專利名稱：：腸應(yīng)激綜合征i的新療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及代謝型谷氨酸受體5(mGluR5)拮抗劑治療腸應(yīng)激綜合征(IBS)的用途。
背景技術(shù)：
：腸應(yīng)激綜合征(IBS)能根據(jù)以下文獻(xiàn)而被定義ThompsonWG，LongstrethGF，DrossmanDA，HeatonKW，IrvineEJ，Mueller-LissnerSA.C.功能性腸紊亂和功能性腹部疼痛(FunctionalBowelDisordersandFunctionalAbdominalPain).InDrossmanDA，TalleyNJ，ThompsonWG，WhiteheadWE，CoraziarriE，eds.RomeII功能性胃腸紊亂診斷、病理生理學(xué)及治療(FunctionalGastrointestinalDisordersDiagnosis，PathophysiologyandTreatment).2ed.McLean，VADegnonAssociates，Inc.；2000351-432和DrossmanDA，CorazziariE，TalleyNJ，ThompsonWG和WhiteheadWE.RomeIIAmultinationalconsensusdoeumentonFunctionalGastrointestinalDisorders.Gut45(Suppl.2)，II1-II81.9-1-1999.這種疾病的病因是未知的?？磥碛卸喾N因素在IBS的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮作用，包括精神社會疾病、遺傳因素、能動性障礙(dysmotility)、急性胃腸道感染后(post-acutegastrointestinalInfection)、異常的腦-腸軸相互作用和內(nèi)臟超敏。目前存在的IBS治療大多是經(jīng)驗(yàn)性的，并致力于緩解突出的癥狀。使用最普遍的療法還包括膨脹劑(bulkingagent)、鎮(zhèn)痙劑和抗抑郁劑。代謝型谷氨酸受體(metabotropicglutamatereceptor)(mGluR)是G-蛋白偶聯(lián)受體，其涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的許多突觸的調(diào)節(jié)和活性。已經(jīng)確定了八個代謝型谷氨酸受體亞型，并基于序列相似性而被細(xì)分為三個組。組I由mGluR1和mGluR5組成。這些受體激活了磷脂酶C并提高了神經(jīng)元的興奮性。組II，其由mGluR2和mGluR3組成，以及組III，其由mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8組成，能抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性并降低突觸傳遞。一些受體還存在不同的同種型(isoforms)，是通過交替剪接而生成的。(Chen，C-Yetal.，JournalofPhysiology(2002)，538.3，pp.773-786；Pin，J-Petal.，EuropeanJournalofPharmacology(1999)，375，pp.277-294；Bruner-Osborne，Hetal.JournalofMedicinalChemistry(2000)，43，pp.2609-2645；Schoepp，D.D，JaneD.E.MonnJ.A.Neuropharmacology(1999)，38，pp.1431-1476).本發(fā)明的目的是尋找治療IBS的新方法。發(fā)明概述現(xiàn)已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，代謝型谷氨酸受體5(mGluR5)拮抗劑能用于治療IBS。因此，本發(fā)明是致力于代謝型谷氨酸受體5拮抗劑在制造用于治療IBS的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面是代謝型谷氨酸受體5拮抗劑在制備用于治療腹瀉為主的IBS的藥物中的用途。本發(fā)明的另一個方面是治療腹瀉為主的IBS的方法，由此將有效量的代謝型谷氨酸受體5拮抗劑給予患有所述疾病的受治者。本發(fā)明的另一個方面是代謝型谷氨酸受體5拮抗劑在制備用于治療便秘為主的IBS的藥物中的用途。本發(fā)明的另一個方面是治療便秘為主的IBS的方法，由此將有效量的代謝型谷氨酸受體5拮抗劑給予患有所述疾病的受治者。本發(fā)明的另一個方面是代謝型谷氨酸受體5拮抗劑在制備用于治療便秘的藥物中的用途。本發(fā)明的另一個方面是治療便秘的方法，由此將有效量的代謝型谷氨酸受體5拮抗劑給予患有所述疾病的受治者。另一個實(shí)施方案是代謝型谷氨酸受體5拮抗劑在制備用于抑制交替排便(alternatingbowelmovement)的藥物中的用途。本發(fā)明的再一個方面是抑制交替排便的方法，由此將有效量的代謝型谷氨酸受體5拮抗劑給予需要此抑制的受治者。另一個實(shí)施方案是代謝型谷氨酸受體5拮抗劑在制備用于抑制交替排便為主的IBS的藥物中的用途。本發(fā)明的再一個方面是抑制交替排便為主的IBS的方法，由此將有效量的代謝型谷氨酸受體5拮抗劑給予需要此抑制的受治者。IBS在本文中被定義為具有特定癥狀的慢性功能性紊亂，其中包括連續(xù)或復(fù)發(fā)性腹痛和不適，伴隨有改變的腸功能，常常伴有腹部氣脹和腹脹。其通常根據(jù)主要的腸模式而被分為3個亞型1-腹瀉為主2-便秘為主3-交替排便。腹痛和不適是IBS的標(biāo)志并出現(xiàn)于這三個亞型中。IBS的癥狀已經(jīng)根據(jù)羅馬標(biāo)準(zhǔn)(Romecriteria)而被分類，隨后被羅馬II標(biāo)準(zhǔn)改進(jìn)。在IBS癥狀描述中的這種一致性已有助于實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)和評價(jià)IBS臨床研究的一致。羅馬II診斷標(biāo)準(zhǔn)是1-腹痛或不適不計(jì)前一年已出現(xiàn)至少12周(不必須是連續(xù)的)2-有以下兩種或多種癥狀a)排便緩解b)出現(xiàn)大便頻率改變c)出現(xiàn)大便稠度改變就本發(fā)明的目的來說，術(shù)語“拮抗劑”應(yīng)該被理解為包括全拮抗劑、逆激動劑(inverseagonists)、非競爭性拮抗劑或競爭性拮抗劑，以及部分拮抗劑，這里，“部分拮抗劑”應(yīng)該被理解為能部分但不是全部鈍化代謝型谷氨酸受體5的化合物。本發(fā)明是致力于對IBS有療效的任何mGluR5拮抗劑的應(yīng)用。術(shù)語“治療”和/或“療法”也包括“預(yù)防”，除非有具體的否定說明。術(shù)語“治療的”和“治療地”也應(yīng)該按此解釋。術(shù)語“療效”在本文被定義為在IBS治療和/或療法上下文中的有利效果。對代謝型谷氨酸受體5有拮抗親合力，從而能根據(jù)本發(fā)明而被使用的化合物的一個實(shí)例是化合物2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(常?？s寫為MPEP)。MPEP在商業(yè)上可以得到，例如由Tocris得到，或者可以根據(jù)公知的步驟合成，例如K.Sonogashira等在TetrahedronLett.(1975)，50，4467-4470中公開的內(nèi)容。藥物制劑對臨床應(yīng)用來說，代謝型谷氨酸受體5拮抗劑根據(jù)本發(fā)明適宜被制成藥物制劑用于口服給藥。直腸、胃腸外或任何其它的給藥途徑也都能夠被制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員所預(yù)期。這樣，代謝型谷氨酸受體5拮抗劑就可用至少一種藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的載體或輔料來配制。載體可以是固體、半固體或液體稀釋劑的形式。在制備根據(jù)本發(fā)明的口服藥物制劑中，將要被配制的代謝型谷氨酸受體5拮抗劑(一種或多種)與固體、粉末成分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物、明膠或其它適宜的成分，以及崩解劑和潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉和聚乙二醇蠟混合。然后將該混合物加工成顆?；驂撼善＼浢髂z膠囊可以由包含本發(fā)明活性化合物(一種或多種)、植物油、脂肪或其它適合軟明膠膠囊的載體的膠囊制備。硬明膠膠囊可以包含與固體粉末成分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠混合的活性化合物。直腸給藥的劑量單位可以被制成(i)栓劑的形式，其包含與中性脂肪基質(zhì)混合的活性物質(zhì)；(ii)明膠直腸膠囊的形式，其包含與植物油、石蠟油或其它適合明膠直腸膠囊的載體混合的活性物質(zhì)；(iii)現(xiàn)成的微灌腸劑(aready-mademicroenema)；或(iv)干的微灌腸劑形式，臨給藥前在適宜的溶劑中重構(gòu)。口服給藥的液態(tài)制劑可以被制成糖漿或混懸液的形式，例如溶液或混懸液，其包含活性化合物和制劑的其余部份，后者由糖或糖醇，以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物組成。如果希望的話，這樣的液態(tài)制劑可以包含著色劑、矯味劑、糖精和羧甲基纖維素或其它的增稠劑?？诜o藥的液態(tài)制劑也可以被制成干粉的形式，在使用前用適宜的溶劑重構(gòu)。用于胃腸外給藥的溶液可以被制成本發(fā)明化合物在藥學(xué)上可接受的溶劑中形成的溶液。這些溶液也可以包含穩(wěn)定成分和/或緩沖成分并被調(diào)配成以安瓿或小瓶形式存在的單位劑量。用于胃腸外給藥的溶液還可以被制成干的制劑，臨使用前用適宜的溶劑重構(gòu)。在本發(fā)明的一個方面中，代謝型谷氨酸受體5拮抗劑可以每日給予一次或兩次，這取決于患者疾病的嚴(yán)重程度。生物學(xué)評價(jià)在這個研究中，研究了在大鼠中急性給予(acuteadministration)化合物時(shí)內(nèi)臟運(yùn)動對等壓結(jié)腸直腸膨脹應(yīng)答的影響(RitchieJ.在腸應(yīng)激綜合征中通過充氣囊由盆腔結(jié)腸膨脹導(dǎo)致的疼痛(Painfromdistensionofthepelviccolonbyinflatingaballoonintheirritablebowelsyndrome).Gut1973；6105-112.NessTJ，GebhartGF.結(jié)腸直腸膨脹作為一種有害的內(nèi)腔刺激在大鼠中假效應(yīng)反射的生理和藥理特征(Colorectaldistensionasanoxiousvisceralstimulusphysiologicalandpharmacologicalcharacterizationofpseudoeffectivereflexesintherat).BrainResearch1988；450153-169)。方法在所有的大鼠(SpragueDawley)中于80mmHg使用12個連續(xù)膨脹(或脈沖)的范例(paradigm)進(jìn)行30秒，每個膨脹之間均有4.5分鐘的間隔(12×80mmHg)，來形成結(jié)腸直腸膨脹(CRD)。內(nèi)臟運(yùn)動的應(yīng)答通過定量氣囊壓力的階段改變來確定，這可通過具體設(shè)計(jì)的計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行。將化合物溶解在鹽水中并以1、3和10μmol/kg的劑量給予?；衔镌诘谌偷谒膫€膨脹之間由靜脈內(nèi)給予，給藥體積為1mL/kg。結(jié)果MPEP當(dāng)在結(jié)腸直腸膨脹期間靜脈注射給予代謝型谷氨酸受體亞型5(mGluR5)拮抗劑2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(MPEP)(10μmol/kg)時(shí)，其能降低內(nèi)臟運(yùn)動的應(yīng)答(圖1)。用MPEP處理的大鼠的平均應(yīng)答小于在用載體處理的大鼠中觀察到的應(yīng)答的一半(46±11％對100±19，圖1)。3μmol/kg僅在少數(shù)的膨脹中具有適度作用(圖2)。在1μmol/kg的劑量下沒有作用(圖3)。圖4概述了MPEP的劑量依賴性作用。在所有分析中，數(shù)據(jù)都以平均值±平均標(biāo)準(zhǔn)誤差表示，n＝8。圖中的虛線表示基線應(yīng)答，在每次膨脹前30秒內(nèi)測定。3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-5-甲氧基甲基-芐腈代謝型谷氨酸受體亞型5(mGluR5)拮抗劑3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-5-甲氧基甲基-芐腈(1μmol/kg)，其根據(jù)WO02/068417記載的步驟被制備，在大鼠中使VMR對CRD產(chǎn)生短暫的抑制作用(圖5)?？傊?，對mGluR5受體的拮抗作用能降低對直腸結(jié)腸膨脹的內(nèi)臟運(yùn)動應(yīng)答。權(quán)利要求1.代謝型谷氨酸受體5拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或其旋光異構(gòu)體，在制備用于治療腸應(yīng)激綜合征(IBS)的藥物中的用途。2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中IBS是腹瀉為主的IBS。3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中IBS是便秘為主的IBS。4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中IBS是交替排便為主的IBS。5.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中代謝型谷氨酸受體5拮抗劑是2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶。6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中代謝型谷氨酸受體5拮抗劑是2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶的鹽酸鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)的用途，其中代謝型谷氨酸受體5拮抗劑是3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-5-甲氧基甲基-芐腈。8.治療腸應(yīng)激綜合征(IBS)的方法，由此給予需要這種治療的受治者藥學(xué)上或藥理學(xué)上有效量的代謝型谷氨酸受體5拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或其旋光異構(gòu)體。9.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中IBS是腹瀉為主的IBS。10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中IBS是便秘為主的IBS。11.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中IBS是交替排便為主的IBS。12.根據(jù)權(quán)利要求9-12任意一項(xiàng)的方法，其中代謝型谷氨酸受體5拮抗劑是2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶。13.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中代謝型谷氨酸受體5拮抗劑是2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶的鹽酸鹽。14.根據(jù)權(quán)利要求9-12任意一項(xiàng)的方法，其中代謝型谷氨酸受體5拮抗劑是3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-5-甲氧基甲基-芐腈。全文摘要本發(fā)明涉及代謝型谷氨酸受體5(mGluR5)拮抗劑用于治療腸應(yīng)激綜合征(IBS)的用途。文檔編號A61K31/4427GK1897943SQ200480036670公開日2007年1月17日申請日期2004年12月8日優(yōu)先權(quán)日2003年12月17日發(fā)明者E·林德斯特倫,H·拉松,A·勒曼申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司,Nps藥物有限公司