專(zhuān)利名稱(chēng)：包含特定的p物質(zhì)拮抗劑的微乳制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及其中的活性劑為P物質(zhì)拮抗劑、特別是5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺的新的藥物組合物，其可用于治療和預(yù)防包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病在內(nèi)的呼吸系統(tǒng)疾病、包括腸易激惹綜合征(IBS)在內(nèi)的腸障礙、尿失禁和咳嗽。
5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑是在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/07694中所描述的一類(lèi)化合物，將該出版物的內(nèi)容引入本文作為參考。
對(duì)于一般施用且特別是蓋侖組合物，5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑、例如在WO 98/07694中公開(kāi)的那些表現(xiàn)出高度特異性的困難，特別是包括藥物生物利用度問(wèn)題以及患者間和患者內(nèi)的劑量響應(yīng)差異性問(wèn)題，這使得需要開(kāi)發(fā)一種非常規(guī)的劑型。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)可獲得含有5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑的穩(wěn)定的藥物組合物，其具有特別令人感興趣的生物利用度特征和降低的個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)生物利用度參數(shù)差異性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些新的組合物可解決或大大減少先前遇到的困難。已經(jīng)證明本發(fā)明的組合物可進(jìn)行有效給藥，同時(shí)可提高生物利用度并降低個(gè)體患者內(nèi)和個(gè)體患者間的吸收/生物利用度水平的差異性。因此，本發(fā)明可以用可耐受劑量水平的這類(lèi)5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑來(lái)實(shí)現(xiàn)有效治療，并且可以使各個(gè)個(gè)體的日劑量需求更接近標(biāo)準(zhǔn)化和優(yōu)化。因此，減少了潛在的不希望的副作用的發(fā)生并可降低總的治療費(fèi)用。
第一方面，本發(fā)明提供了包含5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑的可自發(fā)分散的藥物組合物。
在下文中可自發(fā)分散的藥物組合物也稱(chēng)為“本發(fā)明的組合物”。它優(yōu)選為微乳預(yù)濃縮物(preconcentrate)。
說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)具有以下含意本文所用的“活性劑”是指5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑，例如在WO 98/07694中公開(kāi)的那些。
本文所用的“水溶性差”是指在20℃下在水中的溶解度低于1％，例如0.01％重量/體積，即RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第19版，A.R.Gennaro編輯，Mack Publishing Company，US，1995，第1卷，195頁(yè)中所述的“略溶至極微溶解的藥物”。
在提及組合物時(shí)本文所用的“可生物利用的”是指組合物在使用環(huán)境中提供該組合物中活性劑的最大濃度，該最大濃度至少是包含等量的未分散藥物的對(duì)照的最大濃度的1.5倍。
本文所用的“可自發(fā)分散的藥物組合物”是指含有本文所定義的活性劑的、當(dāng)用水性介質(zhì)例如水稀釋或在胃液中時(shí)能產(chǎn)生膠體結(jié)構(gòu)的組合物。膠體結(jié)構(gòu)可以是固體或優(yōu)選地是液體微粒，包括微滴(droplet)和納米粒?？勺园l(fā)分散的藥物組合物優(yōu)選地為微乳預(yù)濃縮物。
本文所用的“微乳預(yù)濃縮物”是指在水性介質(zhì)、例如在水中自發(fā)形成微乳的組合物，例如當(dāng)以1∶1至1∶300、優(yōu)選1∶1至1∶70、更尤其是1∶1至1∶10稀釋時(shí)或口服應(yīng)用后在胃液中。
本文所用的“微乳”是指當(dāng)其組分與水性介質(zhì)接觸時(shí)自發(fā)地或基本上自發(fā)地形成的略微不透明的、乳白的、非不透明或基本上非不透明的膠體分散物。微乳是熱力學(xué)穩(wěn)定的，通常含有平均直徑小于約200nm(2000)的分散的微滴。一般而言，微乳包含平均直徑小于約150nm(1500)、通常小于100nm、一般大于10nm的微滴或液體納米粒，它們?cè)陂L(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的期間中是穩(wěn)定的。
與粗乳相比，微乳由于自發(fā)形成而更容易制備、是熱力學(xué)穩(wěn)定的、具有透明和美觀的外觀、載藥量增加、通過(guò)生物膜的穿透性提高、生物利用度增加、在藥動(dòng)學(xué)上個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異性更小。微乳的其它特征可在英國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)GB 2,222,770、Rosof，Progress in Surface and MembraneScience，12，405et seq.Academic Press(1975)、Friberg，Dispersion Scienceand Technology，6(3)，317et seq.(1985)和Muller等.Pharm.Ind，50(3)，370et seq.(1988)中找到。
貫穿本說(shuō)明書(shū)和隨后的權(quán)利要求書(shū)，除上下文另有要求外，詞語(yǔ)“包含”或其詞性變體應(yīng)理解為包括所述的整體或步驟或者多個(gè)整體或步驟的組，但不排除任何其它的整體或步驟或者多個(gè)整體或步驟的組。
第二方面，本發(fā)明提供了一種可自發(fā)分散的藥物組合物，其包含作為活性劑的5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑和包含親脂性組分、表面活性劑并任選地包含親水性組分的載體介質(zhì)。
優(yōu)選地，可自發(fā)分散的藥物組合物適于口服施用。
如本文所定義，5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑水溶性差。其水溶解度低于0.001％，例如為0.001至0.0001％。
活性劑優(yōu)選地以游離堿的形式被使用。
第三方面，本發(fā)明提供了一種微乳預(yù)濃縮物，其包含5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑。
第四方面，本發(fā)明提供了一種微乳預(yù)濃縮物，其包含5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑和包含親脂性組分、表面活性劑并任選地包含親水性組分的載體介質(zhì)。
當(dāng)用水稀釋時(shí)，微乳預(yù)濃縮物優(yōu)選形成o/w(水包油型)微乳。
優(yōu)選地親脂性組分、親水性組分和表面活性劑的相對(duì)比例處于常規(guī)三元圖(three way plot graph)的“微乳”區(qū)域內(nèi)。這些相圖可以如例如GB2,222,770或WO 96/13273中所述以常規(guī)方式產(chǎn)生。
第五方面，本發(fā)明提供了一種微乳，其包含5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑。
微乳優(yōu)選為o/w(水包油型)微乳。
第六方面，本發(fā)明提供了一種微乳，其包含5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑、親脂性組分、表面活性劑、水，并任選地包含親水性組分。
當(dāng)將本發(fā)明組合物的組分與水性介質(zhì)接觸時(shí)，例如通過(guò)用手簡(jiǎn)單振搖短時(shí)間、例如10秒進(jìn)行接觸，可自發(fā)或基本上自發(fā)地形成微乳的膠體結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的組合物是熱力學(xué)穩(wěn)定的，例如穩(wěn)定至少15分鐘或長(zhǎng)達(dá)4小時(shí)，甚至長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。通常，它們含有分散的結(jié)構(gòu)，即通過(guò)常規(guī)光散射技術(shù)、例如使用MALVERN ZETASIZER 3000TM粒子表征儀(particlecharacterizing machine)測(cè)量平均直徑小于約200nm(2,000)、例如小于約150nm(1,500)、通常小于100nm(1,000)、一般大于10nm(100)的微滴或液體納米粒。也可以存在平均直徑大于200nm的固體藥物微粒。存在的微粒的比例可能與溫度有關(guān)。
活性劑為神經(jīng)激肽拮抗劑(NK拮抗劑)，因此能預(yù)防尤其是由P物質(zhì)活化NK1受體和神經(jīng)激肽A[＝NKA]活化NK2受體所引起的疾病癥狀。P物質(zhì)拮抗作用可以例如如下證明在體外，例如，根據(jù)H.Bittiger，CibaFoundation Symposium 91(1982)196-199，在放射受體測(cè)定中3H-P物質(zhì)與牛視網(wǎng)膜的結(jié)合被抑制，IC50值為從約0.2nM起。
更具體而言，活性劑為5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑。這類(lèi)化合物在WO 98/07694中有描述。
WO 98/07694中所述的優(yōu)選的活性劑包括(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-環(huán)己基-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-環(huán)己基-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-(N′-甲基-N′-苯甲酰基-氨基)-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-(N′-甲基-N′-苯甲?；?-氨基-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，4，5-三甲氧基-苯甲?；?-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-環(huán)己基-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(4-氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(4-氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(4-氯芐基)-丁-2-烯酸N-環(huán)己基-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-環(huán)己基-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(3，4-二氟芐基)-丁-2-烯酸N-環(huán)己基-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-環(huán)己基酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(4-氯芐基)-2-甲基-丁-2-烯酸[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-乙基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(4-氯苯基)-3-甲基-戊-2-烯酸N-環(huán)己基-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯芐基)-3-甲基-丁-2-烯酸[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(4-氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(3-氟-4-氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(3，4-二氟芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(3，4-二溴芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(3，4，5-三氟芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-4-(4-氟芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-和(4S)-[N′-(3，5-雙三氟甲基-苯甲酰基)-N′-甲基-氨基]-5，5-二苯基-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4S)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-雙三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，和(4S)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺。
尤其優(yōu)選的活性劑是(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，即式I的化合物 在下文中該化合物被稱(chēng)為化合物A。
游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的優(yōu)選的和尤其優(yōu)選的活性劑可以如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/07694中所述進(jìn)行制備。如其中所提及的那樣，它們可以是其水合物形式和/或可以包含其它溶劑，例如用于對(duì)固體化合物進(jìn)行結(jié)晶的溶劑。
根據(jù)本發(fā)明，活性劑可以以不超過(guò)本發(fā)明組合物的約20％重量、例如從約0.05％重量起的量存在?；钚詣﹥?yōu)選以組合物的0.5至15％重量、更優(yōu)選以組合物的1.5至5％重量的量存在。
所述活性劑水溶性差，因此其被載體介質(zhì)中所攜帶。
在本發(fā)明組合物的一些實(shí)施方案中，載體介質(zhì)包含親脂性組分和表面活性劑。在另外的實(shí)施方案中，載體介質(zhì)包含親脂性組分、親水性組分和表面活性劑。
親脂性組分包含一種或多種親脂性物質(zhì)。親水性組分包含一種或多種親水性物質(zhì)。載體介質(zhì)可含有一種或多種表面活性劑。
本發(fā)明的組合物可以包含各種添加劑，包括抗氧劑、抗菌劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑、甜味劑和其它組分如Fiedler，H.P.″Lexikonder Hilf sstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete″，Cantor編輯，D-7960Aulendorf，第4修訂和增補(bǔ)版(1996)中所述的那些。這些添加劑可方便地溶解于載體介質(zhì)中。
本發(fā)明的組合物包含親脂性組分或相?；钚詣┛杀话谠撦d體介質(zhì)的組分中。
親脂性組分(當(dāng)存在時(shí))優(yōu)選地特征在于小于10、例如不超過(guò)8的低HLB值。適宜的親脂性組分包括1)甘油單C6-C14脂肪酸酯這些是通過(guò)用植物油酯化甘油、然后進(jìn)行分子蒸餾獲得的。適合在本發(fā)明的組合物中使用的單甘油酯包括對(duì)稱(chēng)的(即β-單甘油酯)以及不對(duì)稱(chēng)的單甘油酯(α-單甘油酯)。它們還包括均質(zhì)的甘油酯(其中脂肪酸成分主要由單一的脂肪酸組成)以及混合的甘油酯(即其中脂肪酸成分由不同的脂肪酸組成)。脂肪酸成分可包括鏈長(zhǎng)為例如C8-C14的飽和的和不飽和的脂肪酸。特別適宜的是辛酸或月桂酸的單甘油酯，它們是可商購(gòu)獲得的，例如可以分別以商標(biāo)名Imwitor308或Imwitor312從例如sasol商購(gòu)獲得。例如，Imwitor308包含至少80％單甘油酯，并且具有以下的另外的表征數(shù)據(jù)游離甘油最大為6％，酸值最大為3，皂化值為245-265，碘值最大為1，水含量最大為1％。通常其包含1％游離甘油、90％單甘油酯、7％甘油二酯，1％甘油三酯(H.Fiedler，同上，第1卷，第798頁(yè))。另外的實(shí)例是Abitec Corporation的Capmul MCM C8。
2)C6-C18脂肪酸的單甘油酯和甘油二酯的混合物這些包括對(duì)稱(chēng)的(即β-單甘油酯和α，α1-甘油二酯)和不對(duì)稱(chēng)的單甘油酯和甘油二酯(即α-單甘油酯和α，β-甘油二酯)以及它們的乙?；苌铩Ｋ鼈冞€包括均質(zhì)的甘油酯(其中脂肪酸成分主要由單一的脂肪酸組成)以及混合的甘油酯(即其中脂肪酸成分由不同的脂肪酸組成)和它們與乳酸或檸檬酸的任意衍生物。脂肪酸成分可包括鏈長(zhǎng)為例如C8-C10的飽和的和不飽和的脂肪酸。特別適宜的是混合的辛酸和癸酸的單甘油酯和甘油二酯，它們是可商購(gòu)獲得的，例如可以以商標(biāo)名Imwitor742或Imwitor 928從例如sasol商購(gòu)獲得。例如，Imwitor742包含至少45％單甘油酯，并且具有以下的另外的表征數(shù)據(jù)游離甘油最大為2％，酸值最大為2，皂化值為250-280，碘值最大為1，水最大為2％(H.Fiedler，同上，第1卷，第798頁(yè))。其它適宜的混合物包含在甘油中的辛酸/癸酸的單甘油酯/甘油二酯，它們是已知的并且是可商購(gòu)獲得的，例如可以以商標(biāo)名CapmulMCM從例如Abitec Corporation商購(gòu)獲得。CapmulMCM具有以下的另外的表征數(shù)據(jù)酸值最大為2.5，α-單甘油酯(為油酸酯)最小為80％，游離甘油最大為2.5％，碘值最大為1，鏈長(zhǎng)分布己酸(C6)最大為3％，辛酸(C8)最小為75％，癸酸(C10)最小為10％，月桂酸(C12)最大為1.5％，水份(KarlFisher法測(cè)得)最大為0.5％(生產(chǎn)商信息)。用乳酸或檸檬酸另外進(jìn)行衍生化的單甘油酯/甘油二酯的實(shí)例有由sasol以商標(biāo)名Imwitor 375、377或380銷(xiāo)售的那些。此外，脂肪酸成分可包括鏈長(zhǎng)為例如C16-C18的飽和的和不飽和的脂肪酸。適宜的實(shí)例有TeginO(油酸甘油酯)，其具有以下的另外的表征數(shù)據(jù)單甘油酯含量為55-65％，過(guò)氧化值最大為10，水含量最大為1％，酸值最大為2，碘值為70-76，皂化值為158-175，游離甘油最大為2％(生產(chǎn)商信息)。
3)甘油二-C6-C18-脂肪酸酯這些包括對(duì)稱(chēng)的(即α，α1-甘油二酯)和不對(duì)稱(chēng)的甘油二酯(即α，β-甘油二酯)以及它們的乙?；苌铩Ｋ鼈冞€包括均質(zhì)的甘油酯(其中脂肪酸成分主要由單一的脂肪酸組成)和混合的甘油酯(即其中脂肪酸成分由不同的脂肪酸組成)以及它們的任意乙?；苌?。脂肪酸成分可包括鏈長(zhǎng)為例如C6-C18、例如C6-C16、例如C8-C10、例如C8的飽和的和不飽和的脂肪酸。特別適宜的是辛酸甘油二酯，其是可商購(gòu)獲得的，例如可以以商標(biāo)名SunfatGDC-S例如從Taiyo Kagaku Co.，Ltd商購(gòu)獲得。SunfatGDC-S具有約0.3的酸值為、約78.8％的甘油二酯含量和約8.9的單酯含量。
4)中鏈脂肪酸的甘油三酯這些包括具有6至12個(gè)、例如8至10個(gè)碳原子的飽和脂肪酸的甘油三酯。適宜的中鏈脂肪酸的甘油三酯是已知的并且可以以商標(biāo)名Acomed、Myritol、Captex、NeobeeM 5F、Miglyol810、Miglyol812、Miglyol818、Mazol、Sefsol860、Sefsol870商購(gòu)獲得的那些；最優(yōu)選Miglyol812。Miglyol812是包含辛酸-癸酸甘油三酯、分子量為約520道爾頓的分餾椰子油。脂肪酸組成＝C6最大約3％，C8約50至65％，C10約30至45％，C12最大5％；酸值約0.1；皂化值約330至345；碘值最大為1。Miglyol812可由Condea獲得。NeobeeM 5F是從分餾的辛酸-癸酸甘油三酯，可從椰子油中獲得；酸值最大為0.2；皂化值為約335至360；碘值最大為0.5，水含量最大為0.15％，D.200,930-0,960，nD201,448-1,451(生產(chǎn)商信息)。NeobeeM 5F可由Stepan Europe獲得。其它實(shí)例有還含有與琥珀酸的酯的Miglyol 829。
5)甘油單-C16-C18-脂肪酸酯這些是通過(guò)用植物油酯化甘油、然后進(jìn)行分子蒸餾獲得的。適合在本發(fā)明的組合物中使用的單甘油酯包括對(duì)稱(chēng)的(即β-單甘油酯)以及不對(duì)稱(chēng)的單甘油酯(α-單甘油酯)。它們還包括均質(zhì)的甘油酯(其中脂肪酸成分主要由單一的脂肪酸組成)以及混合的甘油酯(即其中脂肪酸成分由不同的脂肪酸組成)。脂肪酸成分可包括鏈長(zhǎng)為例如C16-C18的飽和的和不飽和的脂肪酸。適宜的實(shí)例包括Estman的GMOrphic、Danisco Ingredients的Rylo MG20蒸餾的單甘油酯或Henkel的Monomuls 90-O18。例如，GMOrphic-80(油酸單甘油酯)具有以下的另外的表征數(shù)據(jù)單甘油酯含量最小為94％，C18∶1含量最小為75％，過(guò)氧化值最大為2.5，C18∶2+C18∶3最大為15％，C16∶0+C18∶0+C20∶0最大為10％，水最大為2％，酸值最大為3，碘值為65-75，皂化值為155-165，游離甘油最大為1％，羥基數(shù)為300-330(生產(chǎn)商信息)。
6)混合的單甘油酯、甘油二酯、甘油三酯這些包括混合的單甘油酯、甘油二酯、甘油三酯，它們可以以商標(biāo)名Maisine從Gattefossé商購(gòu)獲得。它們是玉米油和甘油的酯轉(zhuǎn)移產(chǎn)物。該類(lèi)產(chǎn)物主要由亞油酸和油酸的單甘油酯、甘油二酯和甘油三酯以及少量的棕櫚酸和硬脂酸的單甘油酯、甘油二酯和甘油三酯組成(玉米油本身由約56％重量的亞油酸、30％的油酸、約10％的棕櫚酸和約3％的硬脂酸成分組成)。物理特性是游離甘油最大為10％，單甘油酯約40％，甘油二酯約40％，甘油三酯約10％，游離油酸含量約1％。進(jìn)一步的物理特性是酸值最大為2，碘值為85-105，皂化值為150-175，無(wú)機(jī)酸含量＝0。Maisine的脂肪酸含量通常為棕櫚酸約11％，硬脂酸約2.5％，油酸約29％，亞油酸約56％，其它約1.5％(H.Fiedler，同上，第2卷，第958頁(yè)；生產(chǎn)商信息)。
混合的單甘油酯、甘油二酯、甘油三酯優(yōu)選地包含C8至C10或C12-20脂肪酸的單甘油酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物，尤其是混合的C16-18脂肪酸的單甘油酯、甘油二酯和甘油三酯?；旌系膯胃视王?、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸組分可包含飽和的和不飽和的脂肪酸殘基。然而它們優(yōu)選地主要由不飽和脂肪酸殘基組成；特別是C18的不飽和脂肪酸殘基。適宜地，混合的單甘油酯、甘油二酯、甘油三酯包含至少60％重量、優(yōu)選至少75％重量、更優(yōu)選至少85％重量的C18不飽和脂肪酸(例如亞麻酸、亞油酸和油酸)的單甘油酯、甘油二酯和甘油三酯。適宜地，混合的單甘油酯、甘油二酯、甘油三酯包含小于20％重量、例如約15％或10％重量或更少的飽和脂肪酸(例如棕櫚酸和硬脂酸)的單甘油酯、甘油二酯和甘油三酯?；旌系膯胃视王ァ⒏视投?、甘油三酯優(yōu)選地主要由單甘油酯和甘油二酯組成；例如，以親脂相或親脂性組分的總重量為基礎(chǔ)，單甘油酯和甘油二酯占至少50％、更優(yōu)選至少70％。更優(yōu)選地，單甘油酯和甘油二酯占親脂性組分的至少75％重量、例如約80％或85％重量。以親脂性組分的總重量為基礎(chǔ)，單甘油酯優(yōu)選占混合的單甘油酯、甘油二酯、甘油三酯的約25至約50％。更優(yōu)選地，存在約30至約40％(例如35至40％)單甘油酯。以親脂性組分的總重量為基礎(chǔ)，甘油二酯優(yōu)選占混合的單甘油酯、甘油二酯、甘油三酯的約30至約60％。更優(yōu)選地，存在約40至約55％(例如48至50％)甘油二酯。以親脂性組分的總重量為基礎(chǔ)，甘油三酯適宜占混合的單甘油酯、甘油二酯、甘油三酯的至少5％但小于約25％。更優(yōu)選地，存在約7.5至約15％(例如約9至12％)甘油三酯?；旌系膯胃视王?、甘油二酯、甘油三酯可以通過(guò)將單獨(dú)的單甘油酯、甘油二酯、甘油三酯以適宜的相對(duì)比例進(jìn)行混合來(lái)制備。然而方便地它們包含植物油與甘油的酯轉(zhuǎn)移產(chǎn)物，所述的植物油例如杏仁油、花生油、橄欖油、桃子油(peach oil)、棕櫚油或優(yōu)選地玉米油、葵花油或紅花油，最優(yōu)選玉米油。該類(lèi)酯轉(zhuǎn)移產(chǎn)物一般如GB2257359或WO 94/09211中所述獲得。當(dāng)制備軟明膠膠囊時(shí)，優(yōu)選地首先除去一些甘油以得到“基本上不含甘油的批次”。精制的玉米油和甘油的酯轉(zhuǎn)移產(chǎn)物特別提供了適宜的混合的單甘油酯、甘油二酯和甘油三酯，其在下文中稱(chēng)為“精制油”，可根據(jù)英國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)GB 2,257,359或國(guó)際公開(kāi)專(zhuān)利WO 94/09211制備。
7)乙?；瘑胃视王?C18)這些包括Myvacet 9-45。
8)丙二醇單脂肪酸酯脂肪酸成分可包括鏈長(zhǎng)為例如C8-C12的飽和的和不飽和的脂肪酸。特別適宜的是辛酸和月桂酸的丙二醇單酯，它們實(shí)可商購(gòu)獲得的，例如可以以商標(biāo)名Sefsol218、Capryol90或Lauroglycol90例如從NikkoChemicals Co.，Ltd或Gattefossé商購(gòu)獲得或者以商標(biāo)名Capmul PG-8從Abitec Corporation商購(gòu)獲得。例如，Lauroglycol90具有以下的另外的表征數(shù)據(jù)酸值最大為8，皂化值200-220，碘值最大為5，游離丙二醇含量最大5％，單酯含量最小90％；Sefsol218具有以下的另外的表征數(shù)據(jù)酸值最大為5，羥基值220-280(H.Fiedler，同上，第2卷，第906頁(yè)，生產(chǎn)商信息)。
9)丙二醇單-和二-脂肪酸酯這些包括Laroglycol FCC和Capryol PGMC。
10)丙二醇二酯丙二醇二脂肪酸酯例如丙二醇二辛酸酯(其可以以商標(biāo)名Miglyol840從例如sasol商購(gòu)獲得；H.Fiedler，同上，第2卷，第1008頁(yè))或AbitecCorporation的Captex 200。
11)丙二醇單乙酸酯和丙二醇二乙酸酯12)酯轉(zhuǎn)移的乙氧基化植物油這些包括酯轉(zhuǎn)移的乙氧基化植物油，例如通過(guò)在適當(dāng)催化劑的存在下使各種天然植物油(例如，玉米油、核油、杏仁油、花生油、橄欖油、豆油、葵花油、紅花油和棕櫚油，或它們的混合物)與平均分子量為200至800的聚乙二醇反應(yīng)得到的那些。這些方法在美國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)US 3,288,824中有描述。特別優(yōu)選酯轉(zhuǎn)移的乙氧基化玉米油。
酯轉(zhuǎn)移的乙氧基化植物油是已知的并且可以以商標(biāo)名Labrafil商購(gòu)獲得(H.Fiedler，同上，第2卷，第880頁(yè))。實(shí)例有LabrafilM 2125CS(由玉米油獲得，酸值小于約2，皂化值155至175，HLB值3至4，碘值90至110)和LabrafilM 1944CS(由核油獲得，酸值約2，皂化值145至175，碘值60至90)。也可以使用LabrafilM 2130CS(其為C12-18甘油酯與聚乙二醇的酯轉(zhuǎn)移的產(chǎn)物，熔點(diǎn)約35至40℃，酸值小于約2，皂化值185至200，碘值小于約3)。優(yōu)選的酯轉(zhuǎn)移的乙氧基化植物油是LabrafilM 2125CS，其可以例如從Gattefossé，Saint-Priest Cedex，F(xiàn)rance獲得。
13)失水山梨醇脂肪酸酯此類(lèi)酯包括例如失水山梨醇單C12-18脂肪酸酯或失水山梨醇三C12-18脂肪酸酯，其可以以商標(biāo)名Span從例如uniqema商購(gòu)獲得。這類(lèi)產(chǎn)品中尤其優(yōu)選的是例如Span20(失水山梨醇單月桂酸酯)或Span80(失水山梨醇單油酸酯)(Fiedler，同上，2，第1430頁(yè)；Handbook of PharmaceuticalExcipients，同上，第473頁(yè))。
14)脂肪酸和伯醇的酯化化合物這些包括具有8至20個(gè)碳原子的脂肪酸與具有2至3個(gè)碳原子的伯醇的酯化化合物，例如，肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、亞油酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯等，特別優(yōu)選的是亞油酸與乙醇的酯化化合物，還有肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯。
15)甘油三乙酸酯或(1，2，3)-三醋精這是通過(guò)用乙酸酯化甘油獲得的。甘油三乙酸酯是可商購(gòu)獲得的，例如，Unichema International的Priacetin1580或Eastman的EastmanTMTriacetin，或從Courtaulds Chemicals Ltd.獲得。甘油三乙酸酯具有以下的另外的表征數(shù)據(jù)分子量218,03，D.20，31,159-1,163，nD201,430-1,434，水含量最大為0.2％，粘度(25°)17.4mPa s，酸值最大為0.1，皂化值約766-774，三醋精含量最小為97％(H.Fiedler，同上，第2卷，第1580頁(yè)；Handbook of Pharmaceutical Excipients，同上，第534頁(yè)，生產(chǎn)商信息)。
16)檸檬酸乙酰基三乙酯這是通過(guò)分別將檸檬酸與乙醇進(jìn)行酯化、然后用乙酸酐進(jìn)行乙?；@得的。檸檬酸乙?；阴ナ强缮藤?gòu)獲得的，例如可以以商標(biāo)名CitroflexA-2從例如Morflex Inc商購(gòu)獲得。
17)檸檬酸三丁酯或檸檬酸乙?；□?8)聚甘油脂肪酸酯這些具有例如2至10個(gè)、例如6個(gè)甘油單元。脂肪酸成分可包括鏈長(zhǎng)為例如C8-C18的飽和的和不飽和的脂肪酸。特別適宜的是例如Gattefossé的Plurol Oleique CC497，其具有133-155的皂化值和196-244的皂化值。其它適宜的聚甘油脂肪酸酯包括雙甘油單油酸酯(diglycerol monooleate)(DGMO)和Hexaglyn-5-O，它們是已知的并且是可從例如Nikko ChemicalsCo.，Ltd.商購(gòu)獲得的。
19)PEG-脂肪醇醚這包括Brij 30TM聚氧乙烯(4)十二烷基醚。
20)脂肪醇和脂肪酸脂肪酸可以通過(guò)將各種動(dòng)物和植物脂肪或油例如橄欖油水解、然后分離液體酸來(lái)獲得。脂肪酸/醇成分可以包括鏈長(zhǎng)為例如C6-C20的飽和的和單-或二-不飽和的脂肪酸/脂肪醇。特別適宜的是例如油酸、油醇、亞油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四醇、十二醇或癸醇。油醇可以以商標(biāo)名HD-EutanolV從例如Henkel KGaA商購(gòu)獲得。油醇具有以下的另外的表征數(shù)據(jù)酸值最大為0.1，羥基值約210，碘值約95，皂化值最大為1，D.20約0,849，nD201,462，分子量268，粘度(20°)約35mPa s(生產(chǎn)商信息)。油酸具有以下的另外的表征數(shù)據(jù)分子量282,47，D.200,895，nD201,45823，酸值195-202，碘值85-95，粘度(25°)26mPa s(H.Fiedler，同上，第2卷，第1112頁(yè)；“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第2版，編輯A.Wade和P.J.Weller(1994)，Joint publication of American Pharmaceutical Assoc.，Washington，USA和The Pharmaceutical Press，London，England，第325頁(yè))。
21)生育酚和其衍生物(例如乙酸酯)這些包括Coviox T-70、Copherol 1250、Copherol F-1300、Covitol 1360和Covitol 1100。
22)藥學(xué)上可接受的油或者，親脂性組分包含例如藥學(xué)上可接受的油，優(yōu)選地含有不飽和的組分例如植物油。
23)亞烷基多元醇醚或酯這些包括C3-5亞烷基三元醇、特別是甘油的醚或酯。適宜的C3-5亞烷基三元醇醚或酯包括混合的醚或酯，即，包含其它醚或酯成分的組分，例如C3-5亞烷基三元醇酯與其它單-、二-或多元醇的酯轉(zhuǎn)移產(chǎn)物。特別適宜的亞烷基多元醇醚或酯是混合的C3-5亞烷基三元醇/聚(C2-4亞烷基)二醇脂肪酸酯，尤其是混合的甘油/聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯。
尤其適宜的亞烷基多元醇醚或酯包括可通過(guò)甘油酯例如甘油三酯與聚(C2-4亞烷基)二醇例如聚乙二醇和任選地甘油的酯轉(zhuǎn)移獲得的產(chǎn)物。
此類(lèi)酯轉(zhuǎn)移產(chǎn)物一般是通過(guò)將甘油酯例如甘油三酯在聚(C-2-4亞烷基)二醇例如聚乙二醇和任選地甘油存在下進(jìn)行醇解(即，實(shí)現(xiàn)從甘油酯向聚(亞烷基)二醇/甘油組分的酯轉(zhuǎn)移，即，經(jīng)由聚(亞烷基)二醇解/甘油醇解)獲得的。一般而言，此類(lèi)反應(yīng)是通過(guò)使所示組分(甘油酯、聚(亞烷基)二醇和任選地甘油)在升高的溫度下、在惰性氣氛下、在持續(xù)攪拌下反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的。
優(yōu)選的甘油酯是脂肪酸甘油三酯，例如(C10-22脂肪酸)甘油三酯，包括天然油和氫化油，特別是植物油。適宜的植物油包括例如橄欖油、杏仁油、花生油、椰子油、棕櫚油、豆油和麥胚芽油，特別是富含(C12-18脂肪酸)酯殘基的天然油或氫化油。優(yōu)選的聚(亞烷基)二醇材料是聚乙二醇，特別是分子量為約500至約4,000、例如約1,000至約2,000的聚乙二醇。
適合的亞烷基多元醇醚或酯包括C3-5亞烷基三元醇酯例如不同相對(duì)量的單酯、二酯和三酯與聚(C2-4亞烷基)二醇單-和二-酯以及少量游離C3-5亞烷基三元醇和游離聚(C2-5亞烷基)二醇的混合物。如上文所述，優(yōu)選的亞烷基三元醇部分是甘油基；優(yōu)選的聚(亞烷基)二醇部分包括聚乙二醇，特別是分子量為約500至約4,000的聚乙二醇；優(yōu)選的脂肪酸部分是C10-22脂肪酸酯殘基，特別是飽和的C10-22脂肪酸酯殘基。
特別適合的亞烷基多元醇醚或酯包括天然或氫化植物油與聚乙二醇以及任選地甘油的酯轉(zhuǎn)移產(chǎn)物；或者包含以下成分或由以下成分組成的組合物甘油單-、二-和三-C10-22脂肪酸酯和聚乙二醇單-和二-C10-22脂肪酸酯(任選地還有例如少量的游離甘油和游離聚乙二醇)。
關(guān)于上述定義的優(yōu)選的植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部分和脂肪酸部分如上文所述。
上文所述的用于本發(fā)明的特別適宜的亞烷基多元醇醚或酯包括可以以商標(biāo)名Gelucire從例如Gattefossé商購(gòu)獲得的那些，特別是以下產(chǎn)品a)Gelucire33/01，其m.p.＝約33-37℃，皂化值約230-255；b)Gelucire39/01，m.p.＝約37.5-41.5℃，皂化值＝約225-245；c)Gelucire43/01，m.p.＝約42-46℃，皂化值＝約220-240；上述(a)至(c)的產(chǎn)品均具有最大為3的酸值。本發(fā)明的組合物可以包括此類(lèi)醚或酯的混合物。
24)烴這些包括例如角鯊烯，其可以從例如Nikko Chemicals Co.，Ltd.獲得。
25)乙二醇酯這些包括Monthyle(乙二醇單硬脂酸酯)，其可以例如從Gattefossé獲得。
26)季戊四醇(pentaerythriol)脂肪酸酯和聚烷撐二醇醚這些包括例如季戊四醇二油酸酯、季戊四醇二硬脂酸酯、季戊四醇單月桂酸酯、季戊四醇聚乙二醇醚和季戊四醇單硬脂酸以及季戊四醇脂肪酸酯(Fiedler，同上，2，第1158-1160頁(yè)，將其引入本文作為參考)。
這些中的一些例如(1-3，5-6，8-9，12-13，19)顯示出表面活性劑樣性質(zhì)，也可以被稱(chēng)作助表面活性劑。
親脂性組分(當(dāng)存在時(shí))優(yōu)選地占本發(fā)明組合物的5至85％重量，例如10至85％重量；優(yōu)選15至60％重量，更優(yōu)選約20至約40％重量。
對(duì)于那些其中載體介質(zhì)除了親脂性組分和表面活性劑之外還包含親水性組分的實(shí)施方案，親脂性組分、親水性組分和表面活性劑的相對(duì)比例處于常規(guī)三元圖的“微乳”區(qū)域內(nèi)。
本發(fā)明的組合物可以包含親水性組分或相。
適宜的親水性化合物包括1)聚乙二醇甘油C6-C10脂肪酸酯脂肪酸酯可以包括單和/或二和/或三脂肪酸酯。其任選地包括鏈長(zhǎng)為例如C8-C10的飽和的和不飽和的脂肪酸。聚乙二醇可以具有例如5至10個(gè)[CH2-CH2-O]單元，例如7個(gè)該單元。特別適宜的脂肪酸酯是聚乙二醇(7)甘油單椰子油酸酯(monococoate)，其是可商購(gòu)獲得的，例如可以以商標(biāo)名CetiolHE例如從Henkel KGaA商購(gòu)獲得。CetiolHE的D.(20°)為1,05，酸值小于5，皂化值約95，羥基值約180，碘值小于5(H.Fiedler，同上，第1卷，第337頁(yè))或Lipestrol E-810。
2)N-烷基吡咯烷酮特別適合的是例如N-甲基-2-吡咯烷酮，例如其可以以商標(biāo)名PharmasolveTM從例如International Specialty Products(ISP)商購(gòu)獲得。N-甲基吡咯烷酮具有以下的另外的表征數(shù)據(jù)分子量99,1，D.251,027-1,028，純度(以GC的面積％表示)(包括甲基異構(gòu)體)最少為99.85％(H.Fiedler，同上，第2卷，第1004頁(yè)，生產(chǎn)商信息)。
3)苯甲醇這是可以從例如Merck商購(gòu)獲得的或者可以通過(guò)將芐基氯與碳酸鉀或碳酸鈉一起進(jìn)行蒸餾獲得。苯甲醇具有以下的另外的表征數(shù)據(jù)分子量108,14，D.1,043-1,049，nD 1,538-1,541(H.Fiedler，同上，第1卷，第238頁(yè)；Handbook of Pharmaceutical Excipients，同上，第35頁(yè))。
4)檸檬酸三乙酯這是通過(guò)將檸檬酸和乙醇進(jìn)行酯化獲得的。檸檬酸三乙酯可以例如以商標(biāo)名Citroflex2商購(gòu)獲得或者可以以名稱(chēng)TEC-PG/N從例如MorflexInc.商購(gòu)獲得藥用級(jí)的檸檬酸三乙酯。特別適宜的是如下的檸檬酸三乙酯分子量276,3，比重1,135-1,139，折射率1,439-1,441，粘度(25°)35,2mPa s，含量(無(wú)水)99,0-100,5％，水最大為0,25％(Fiedler，H.P.，同上，第1卷，第371頁(yè)；“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，同上，第540頁(yè))。
其它適宜的親水性化合物包括乙二醇單乙基醚(transcutol)(C2H5-[O-(CH2)2]2-OH)、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)(又名四氫糠醇聚乙二醇醚)、1，2-丙二醇、二甲基異山梨醇(Arlasolve)、聚乙二醇、三甘醇(triethylenglycol)、乙酸乙酯和乳酸乙酯。
親水性組分可以占本發(fā)明組合物的5至60％重量，例如10至50％重量；優(yōu)選10至40％重量，更優(yōu)選約10至約30％重量。
親水性組分可以包含兩種或多種親水性組分的混合物。
本發(fā)明的組合物可含有低級(jí)烷醇例如乙醇作為親水性輔助組分(co-component)。雖然在組合物中使用乙醇不是必須的，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)將組合物制備成軟明膠包封形式時(shí)使用乙醇特別有利。這是因?yàn)榭梢愿纳破滟A存特性，特別是減少包封操作之后活性劑沉淀的風(fēng)險(xiǎn)。因此，通過(guò)使用乙醇或一些其它這類(lèi)輔助組分作為另外的組合物的成分可以延長(zhǎng)貯藏期穩(wěn)定性。乙醇可以占組合物的0至60％重量；優(yōu)選5至約30％重量，更優(yōu)選約5至20％重量。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選地含有一種或多種表面活性劑以減少界面張力，從而提供熱力學(xué)穩(wěn)定性。表面活性劑可以是含有其制備中所涉及的副產(chǎn)物或未反應(yīng)的起始產(chǎn)物的復(fù)合混合物，例如通過(guò)聚氧乙烯化作用制備的表面活性劑可以含有另一種副產(chǎn)物如聚乙二醇。這種或各種表面活性劑優(yōu)選地具有8至17、尤其是10至17的親水-親油平衡(HLB)值。HLB值優(yōu)選地是平均HLB值。
適宜的表面活性劑包括1)天然或氫化蓖麻油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物天然或氫化蓖麻油可以與環(huán)氧乙烷以約1∶35至約1∶60的摩爾比反應(yīng)，任選地從產(chǎn)物中除去聚乙二醇組分。各種此類(lèi)表面活性劑是可商購(gòu)獲得的。特別適宜的表面活性劑包括聚乙二醇-氫化蓖麻油，其可以以下商標(biāo)名獲得Cremophor；CremophorRH 40，其皂化值約50至60，酸值小于1，水含量(Fischer)小于約2％，nD60約1.453-1.457，HLB約14-16；CremophorRH 60，其皂化值約40-50，酸值小于1，碘值小于約1，水含量(Fischer)約4.5-5.5％，nD60約1.453-1.457，HLB約15至17。
此類(lèi)產(chǎn)品中尤其優(yōu)選的是CremophorRH40。此類(lèi)產(chǎn)品中其它有用的產(chǎn)品可以以下商標(biāo)名獲得Nikkol(例如NikkolHCO-40和HCO-60)，Mapeg(例如MapegCO-40h)，Incrocas(例如Incrocas40)，Tagat(例如聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯例如TagatRH40)和Simulsol OL-50(PEG-40蓖麻油，其皂化值約55至65，酸值最大為2，碘值25至35，水含量最大為8％，HLB約13，可從Seppic獲得)。這些表面活性劑在Fiedler(同上)中有進(jìn)一步描述。
此類(lèi)表面活性劑中的其它適宜的表面活性劑包括聚乙二醇蓖麻油如可以以商標(biāo)名CremophorEL獲得的、分子量(通過(guò)蒸汽滲透壓測(cè)定法測(cè)定)約1630、皂化值約65至70、酸值約2、碘值約28至32、nD25約1.471的聚乙二醇蓖麻油。
2)聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯這些包括已知的且可以以商標(biāo)名Tween(Fiedler，同上，第1615ff頁(yè))從Uniqema商購(gòu)獲得的類(lèi)型的單-和三-月桂酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯和油酸酯，包括以下產(chǎn)品Tween20[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯]，Tween21[聚氧乙烯(4)失水山梨醇單月桂酸酯]，Tween40[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單棕櫚酸酯]，
Tween60[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單硬脂酸酯]，Tween65[聚氧乙烯(20)失水山梨醇三硬脂酸酯]，Tween80[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯]，Tween81[聚氧乙烯(5)失水山梨醇單油酸酯]，和Tween85[聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯]。
此類(lèi)產(chǎn)品中尤其優(yōu)選的是Tween20和Tween80。
3)聚氧乙烯脂肪酸酯這些包括已知的且可以以商標(biāo)名Myrj從Uniqema商購(gòu)獲得的類(lèi)型的聚氧乙烯硬脂酸酯(Fiedler，同上，2，第1042頁(yè))。此類(lèi)產(chǎn)品中尤其優(yōu)選的是Myrj52，其D25約1.1，熔點(diǎn)約40至44℃，HLB值約16.9，酸值約0至1，皂化值約25至35。
4)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物或泊洛沙姆這些包括已知的且可以以商標(biāo)名Pluronic和Emkalyx商購(gòu)獲得的類(lèi)型(Fiedler，同上，2，第1203頁(yè))。此類(lèi)產(chǎn)品中尤其優(yōu)選的是BASF的PluronicF68(泊洛沙姆188)，其熔點(diǎn)約52℃，分子量約6800至8975。此類(lèi)產(chǎn)品中還優(yōu)選的是Uniqema的SynperonicPE L44(泊洛沙姆124)。
5)飽和的C10至C22的聚氧乙烯單酯這些包括C18的被取代的例如羥基脂肪酸；例如12羥基硬脂酸PEG酯，例如約例如600-900、例如660道爾頓MW的PEG的酯，例如BASF，Ludwigshafen，Germany的SolutolHS。根據(jù)BASF的技術(shù)活頁(yè)，MEF151E(1986)包含約70％重量的聚乙氧基化12-羥基硬脂酸酯和約30％重量的未酯化的聚乙二醇組分。Solutol HS 15氫化值(hydrogenation value)為90至110，皂化值為53至63，酸值最大為1，最大水含量為0.5％重量。
6)聚氧乙烯烷基醚這些包括C12至C18醇的聚乙二醇醚，例如聚乙二醇2-，10-或20-鯨蠟醇醚或聚乙二醇23-月桂醇醚，或聚乙二醇20-油醇醚，或聚乙二醇2-，10-，20-或100-硬脂醇醚，它們是已知的并且可以例如以商標(biāo)Brij從Uniqema商購(gòu)獲得。此類(lèi)產(chǎn)品中尤其優(yōu)選的是例如Brij35(聚乙二醇23月桂醇醚)或Brij98(聚乙二醇20油醇醚)(Fiedler，同上，1，第259頁(yè)；Handbook ofPharmaceutical Excipients，同上，第367頁(yè))。類(lèi)似地，適宜的產(chǎn)品包括聚氧乙烯-聚氧丙烯-烷基醚，例如C12至C18醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯-醚，例如已知的并且可以以商標(biāo)Nikkol PBC34從例如Nikko Chemicals Co.，Ltd.商購(gòu)獲得的聚氧乙烯-20-聚氧丙基烯-4-鯨蠟醇醚(Fiedler，同上，第2卷，第1239頁(yè))。聚氧丙烯脂肪酸醚例如AccononE也是適合的。
7)烷基硫酸鈉和烷基磺酸鈉，烷基芳基磺酸鈉這些包括月桂基硫酸鈉，其又稱(chēng)為十二烷基硫酸鈉，是可商購(gòu)獲得的，例如可以以商標(biāo)名Texapon K12從Henkel KGaA商購(gòu)獲得。
8)水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)這些包括聚合數(shù)(polymerization number)約1000的那些，例如可以從Eastman Fine Chemicals Kingsport，Texas，USA獲得的那些。
9)脂肪酸聚甘油酯這些包括具有例如10至20個(gè)、如10個(gè)甘油單元的那些。脂肪酸成分可以包括鏈長(zhǎng)為例如C8-C18的飽和的和不飽和的脂肪酸。特別適宜的是例如十聚甘油單月桂酸酯或十聚甘油單肉豆蔻酸酯，它們是已知的并且可以分別以商標(biāo)Decaglyn1-L或Decaglyn1-M或Decaglyn 1-O從例如NikkoChemicals Co.，Ltd商購(gòu)獲得(Fiedler，同上，第2卷，第1228頁(yè))。
10)亞烷基多元醇醚或酯這些包括C3-5亞烷基三元醇、特別是甘油的醚或酯。適宜的C3-5亞烷基三元醇醚或酯包括混合的醚或酯，即，包含其它醚或酯成分的組分，例如C3-5亞烷基三元醇酯與其它單-、二-或多-元醇的酯轉(zhuǎn)移產(chǎn)物。特別適宜的亞烷基多元醇醚或酯是混合的C3-5亞烷基三元醇/聚(C2-4亞烷基)二醇脂肪酸酯，尤其是混合的甘油/聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯。
尤其適宜的亞烷基多元醇醚或酯包括可通過(guò)甘油酯例如甘油三酯與聚-(C2-4亞烷基)二醇例如聚乙二醇和任選地甘油的酯轉(zhuǎn)移獲得的產(chǎn)物。
此類(lèi)酯轉(zhuǎn)移產(chǎn)物一般是通過(guò)將甘油酯例如甘油三酯在聚(C-2-4亞烷基)二醇例如聚乙二醇和任選地甘油存在下進(jìn)行醇解(即，實(shí)現(xiàn)從甘油酯向聚(亞烷基)二醇/甘油組分的酯轉(zhuǎn)移，即，經(jīng)由聚(亞烷基)二醇解/甘油醇解)獲得的。一般而言，此類(lèi)反應(yīng)是通過(guò)使所示組分(甘油酯、聚(亞烷基)二醇和任選地甘油)在升高的溫度下、在惰性氣氛下、在持續(xù)攪拌下反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的。
優(yōu)選的甘油酯是脂肪酸甘油三酯，例如(C10-22脂肪酸)甘油三酯，包括天然油和氫化油，特別是植物油。適宜的植物油包括例如橄欖油、杏仁油、花生油、椰子油、棕櫚油、豆油和麥胚芽油，特別是富含(C12-18脂肪酸)酯殘基的天然油或氫化油。
優(yōu)選的聚(亞烷基)二醇材料是聚乙二醇，特別是分子量為約500至約4,000、例如約1,000至約2,000的聚乙二醇。
適合的亞烷基多元醇醚或酯包括C3-5亞烷基三元醇酯例如不同相對(duì)量的單酯、二酯和三酯與聚(C2-4亞烷基)二醇單-和二-酯以及少量游離C3-5亞烷基三元醇和游離聚(C2-5亞烷基)二醇的混合物。如上文所述，優(yōu)選的亞烷基三元醇部分是甘油基；優(yōu)選的聚(亞烷基)二醇部分包括聚乙二醇，特別是分子量為約500至約4,000的聚乙二醇；優(yōu)選的脂肪酸部分是C10-22脂肪酸酯殘基，特別是飽和的C10-22脂肪酸酯殘基。
特別適合的亞烷基多元醇醚或酯包括天然或氫化植物油與聚乙二醇以及任選地甘油的酯轉(zhuǎn)移產(chǎn)物；或者包含以下成分或由以下成分組成的組合物甘油單-、二-和三-C10-22脂肪酸酯和聚乙二醇單-和二-C10-22脂肪酸酯(任選地還有例如少量的游離甘油和游離聚乙二醇)。
關(guān)于上述定義的優(yōu)選的植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部分和脂肪酸部分如上文所述。
上文所述的用于本發(fā)明的特別適宜的亞烷基多元醇醚或酯包括可以以商標(biāo)名Gelucire從例如Gattefossé商購(gòu)獲得的那些，特別是以下產(chǎn)品a)Gelucire44/14，m.p.＝約42.5-47.5℃，皂化值＝約79-93；b)Gelucire50/13，m.p.＝約46-51℃，皂化值＝約67-81；以上的產(chǎn)品(a)至(c)均具有最大為2的酸值。
一般優(yōu)選碘值最大為2的亞烷基多元醇醚或酯。本發(fā)明的組合物可以包含此類(lèi)醚或酯的混合物。
Gelucire產(chǎn)品是具有兩親特性的惰性半固體蠟狀材料。它們通過(guò)其熔點(diǎn)和HLB值進(jìn)行鑒別。大部分Gelucire類(lèi)是可通過(guò)天然氫化植物油與聚乙二醇的聚乙二醇解(polyglycolysis)獲得的飽和聚乙二醇化的甘油酯。它們由單-、二-和三-甘油酯和聚乙二醇的單-和二-脂肪酸酯的混合物組成。特別適宜的是標(biāo)稱(chēng)熔點(diǎn)為44℃且HLB為14的Gelucire44/14。它是通過(guò)使氫化棕櫚仁油和/或氫化棕櫚油與聚乙二醇1500反應(yīng)獲得的。其由約20％的單-、二-和三-甘油酯、72％的聚乙二醇1500的單-和二-脂肪酸酯和8％的游離聚乙二醇1500組成。Gelucire44/14的脂肪酸分布如下4-10C8，3-9C10，40-50C12，14-24C14，4-14C16，5-15C18。Gelucire44/14具有以下的另外的表征數(shù)據(jù)酸值最大為2，碘值最大為2，皂化值79-93，羥基值36-56，過(guò)氧化值最大為6，堿雜質(zhì)最大為80，水含量最大為0.50，游離甘油含量最大為3，單甘油酯含量3.0-8.0。(H.Fiedler，同上，第1卷，第676頁(yè)；生產(chǎn)商信息)。
11)聚乙二醇甘油脂肪酸酯脂肪酸酯可以包括單-和/或二-和/或三-脂肪酸酯。脂肪酸成分可以包括鏈長(zhǎng)為例如C12-C18的飽和的和不飽和的脂肪酸。聚乙二醇可以具有例如10至40個(gè)[CH2-CH2-O]單元，例如15或30個(gè)該單元。特別適宜的是聚乙二醇(15)甘油單硬脂酸酯，其是可商購(gòu)獲得的，例如可以以商標(biāo)名TGMS-15例如從Nikko Chemicals Co.，Ltd.商購(gòu)獲得。其它適宜的甘油脂肪酸酯包括聚乙二醇(30)甘油單油酸酯(其是可商購(gòu)獲得的，例如可以以商標(biāo)名TagatO例如從Goldschmidt商購(gòu)獲得(H.Fiedler，同上，第2卷，第1502-1503頁(yè)))和Tagat O2(聚乙二醇(20)甘油單油酸酯，以及Tagat L(聚乙二醇(30)甘油單月桂酸酯)和Tagat L2(聚乙二醇(20)甘油單月桂酸酯)，它們均可例如從Goldschmidt獲得(H.Fiedler，同上，第2卷，第1502-1503頁(yè))。另外的適宜的聚乙二醇甘油脂肪酸酯有Tagat-TO。
12)甾醇和其衍生物這些包括膽固醇和其衍生物，特別是植物甾醇，例如包含以下物質(zhì)的產(chǎn)品谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇，和它們的環(huán)氧乙烷加成物，例如大豆甾醇和其衍生物，例如聚乙二醇甾醇，例如聚乙二醇植物甾醇或聚乙二醇大豆甾醇。這些聚乙二醇可以具有例如10至40個(gè)[CH2-CH2-O]單元，例如25或30個(gè)該單元。特別適宜的是聚乙二醇(30)植物甾醇，其是可商購(gòu)獲得的，例如可以以商標(biāo)名Nikkol BPS-30例如從Nikko Chemicals Co.，Ltd.商購(gòu)獲得。其它適宜的有聚乙二醇(25)大豆甾醇，其是可商購(gòu)獲得的，例如可以以商標(biāo)名Generol122E 25例如從Henkel商購(gòu)獲得(H.Fiedler，同上，第1卷，第680頁(yè))。
13)酯轉(zhuǎn)移的聚氧乙基化的辛酸-癸酸甘油酯這些包括可以以商標(biāo)名Labrasol從例如Gattefossé商購(gòu)獲得的那些。Labrasol的酸值最大為1，皂化值90-110，碘值最大為1(H.Fiedler，同上，第2卷，第880頁(yè))。
14)糖脂肪酸酯這些包括C12-C18脂肪酸的糖酯，例如蔗糖單月桂酸酯，例如RyotoL-1695，其可從例如Mitsubishi-Kasei Food Corp.，Tokyo，Japan商購(gòu)獲得。
15)PEG甾醇醚這些包括具有例如5至35個(gè)[CH2-CH2-O]單元、例如20至30個(gè)該單元的那些，例如SolulanC24，其可從例如Amerchol商購(gòu)獲得。
16)琥珀酸二辛酯磺酸鈉其可以以商標(biāo)Aerosol OT從例如American Cyanamid Co.商購(gòu)獲得(Fiedler，同上，1，第118頁(yè))，或琥珀酸二[2-乙基己基]酯(Fiedler，同上，第1卷，第487頁(yè))。
17)磷脂這些特別是包括卵磷脂(Fiedler，同上，第2卷，第910，1184頁(yè))。適宜的卵磷脂特別是包括大豆卵磷脂。
18)脂肪酸鹽，脂肪酸硫酸鹽和磺酸鹽這些包括例如C6-C18脂肪酸、-脂肪酸硫酸鹽和磺酸鹽，它們是已知的，并且可從令人Fluka商購(gòu)獲得。
19)酰化氨基酸鹽這些包括C6-C18的?；被岬柠}，例如月桂酰肌氨酸鈉，其可從例如Fluka商購(gòu)獲得。
20)中鏈或長(zhǎng)鏈烷基例如C6-C18烷基的銨鹽這些包括C6-C18的酰化氨基酸，例如十六烷基三甲基溴化銨，其可從例如E.Merck AG商購(gòu)獲得。
這些表面活性劑可以占本發(fā)明組合物的5至90％重量；優(yōu)選15至85％重量，更優(yōu)選20至60％重量，甚至更優(yōu)選約35％至約55％重量。
本發(fā)明組合物的某些實(shí)施方案包含添加劑，例如抗氧劑、抗菌劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑、甜味劑和其它組分，如Fiedlerm，H.P.，(同上)中所描述的那些。
優(yōu)選的抗氧劑包括棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)和生育酚。尤其優(yōu)選的是抗氧劑α-生育酚(維生素E)。
這些添加劑或成分可以占組合物總重量的約0.05至5％重量。以組合物的總重量為基礎(chǔ)，抗氧劑、抗菌劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑或防腐劑通常占不超過(guò)約0.05至1％重量。以組合物的總重量為基礎(chǔ)，甜味劑或矯味劑通常占不超過(guò)約2.5或5％重量。
上述添加劑還可以包括固化液體微乳預(yù)濃縮物(MEPC)的組分。這些包括固體聚乙二醇(PEG)和GelucireTM產(chǎn)品，優(yōu)選例如象GelucireTM44/14或GelucireTM50/13等作為另外的表面活性劑發(fā)揮作用的那些物質(zhì)。
第七方面，本發(fā)明提供了制備含有作為活性劑的5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑的可自發(fā)分散的藥物組合物的方法，該方法包括使活性劑與包含(1)親脂性組分、(2)表面活性劑和任選地(3)親水性組分的載體介質(zhì)形成均勻的(intimate)混合物。
載體介質(zhì)可以在將活性劑與載體介質(zhì)形成均勻混合物之前單獨(dú)制備。或者，將載體介質(zhì)的兩種或兩種以上的組分與活性劑混合在一起。
可自發(fā)分散的藥物組合物優(yōu)選地是本文所定義的微乳預(yù)濃縮物。
當(dāng)用水性介質(zhì)例如水稀釋值1∶1至1∶300、例如1∶1至1∶70、尤其是1∶10至1∶70、更尤其是例如1∶10的稀釋液時(shí)或口服應(yīng)用后在患者的胃液中時(shí)，可自發(fā)分散的藥物組合物優(yōu)選地自發(fā)或基本上自發(fā)地形成o/w(水包油型)乳劑，例如微乳。
第八方面，本發(fā)明提供了制備含有作為活性劑的5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑的微乳的方法，該方法包括(i)使活性劑與包含(1)親脂性組分、(2)表面活性劑和任選地(3)親水性組分的載體形成均勻的混合物，以形成可自發(fā)分散的藥物組合物；和(ii)用水性介質(zhì)稀釋可自發(fā)分散的藥物組合物，以形成微乳。
如上所述，活性劑可以以不超過(guò)本發(fā)明組合物的約20％重量的量存在，例如從約0.05％重量起?；钚詣﹥?yōu)選地以組合物的0.5至15％重量、更優(yōu)選地以組合物的1.5至5％重量的量存在。
親脂性組分優(yōu)選地占本發(fā)明組合物的5至85％重量，例如10至85％重量；優(yōu)選15至60％重量，更優(yōu)選約20至約40％重量。
親水性組分(當(dāng)存在時(shí))可以占本發(fā)明組合物的5至60％重量，例如10至50％重量；優(yōu)選10至40％重量，更優(yōu)選約10至約30％重量。它可以包含兩種或兩種以上親水性組分的混合物。主要的親水性組分與親水性輔助組分的比例通常為約0.5∶1至約2∶1。
表面活性劑可以占本發(fā)明組合物的5至90％重量；優(yōu)選15至85％重量，更優(yōu)選20至60％重量，甚至更優(yōu)選約35％至約55％重量。
活性劑、親脂性組分、表面活性劑和親水性組分(當(dāng)存在時(shí))的相對(duì)比例優(yōu)選地處于常規(guī)三元圖的“微乳”區(qū)域內(nèi)。因此，該組合物具有高度的穩(wěn)定性，在加到水性介質(zhì)中后能夠提供微乳，例如平均粒徑＜200nm的微乳。
當(dāng)本發(fā)明的組合物是微乳預(yù)濃縮物時(shí)，可將其與水或水性溶劑介質(zhì)混合以獲得乳劑，例如微乳。乳劑或微乳可以腸內(nèi)、例如口服施用，例如以可飲用溶液的形式腸內(nèi)施用。
當(dāng)本發(fā)明的組合物是微乳預(yù)濃縮物時(shí)，優(yōu)選用一個(gè)單元?jiǎng)┝康奈⑷轭A(yù)濃縮物填充可口服施用的膠囊殼。所述膠囊殼可以是軟或硬膠囊殼，例如由明膠制成的軟或硬膠囊殼。每個(gè)單元?jiǎng)┝窟m宜地含有0.1至100mg的活性劑，例如0.1mg、10mg、15mg、25mg或50mg、優(yōu)選10至100mg的活性劑，更優(yōu)選10至50mg的活性劑；例如15、20、25或50mg、更優(yōu)選5至20mg、最優(yōu)選5或10mg的活性劑。此類(lèi)單元?jiǎng)┝啃问竭m于每天施用1至5次，這取決于特定的治療目的、治療階段等。然而，如果需要，該組合物可以是飲用溶液的形式，并且可以包含水或任何其它水性系統(tǒng)，例如果汁、牛奶等，以提供適于飲用的膠體系統(tǒng)，例如當(dāng)以約1∶10至約1∶100稀釋時(shí)。
如常規(guī)穩(wěn)定性試驗(yàn)所示的那樣，本發(fā)明的組合物、例如以下實(shí)施例中的那些組合物可顯示出良好的穩(wěn)定性，例如具有長(zhǎng)達(dá)一年、兩年或三年、甚至更長(zhǎng)的貯藏期穩(wěn)定性。本發(fā)明的一組組合物是高度穩(wěn)定的，當(dāng)加到水中后能夠提供平均粒徑＜200nm(2,000)、例如＜150nm(1,500)、例如＜100nm(1,000)的水性微乳。
當(dāng)口服施用時(shí)，本發(fā)明的組合物表現(xiàn)出特別有利的性質(zhì)；例如在常規(guī)生物利用度試驗(yàn)中獲得的一致性和高水平的生物利用度。
藥動(dòng)學(xué)參數(shù)例如藥物的吸收和所測(cè)量的例如血藥濃度也變得令人驚訝地更可預(yù)測(cè)，并且可以消除或減少在施用中與不穩(wěn)定吸收相關(guān)的問(wèn)題。另外，這些藥物組合物對(duì)胃腸道中存在的生物表面活性劑或表面活性物質(zhì)(tenside)例如膽汁鹽也是有效的。也就是說(shuō)，本發(fā)明的藥物組合物在包含此類(lèi)天然表面活性物質(zhì)的水性系統(tǒng)中可完全分散，因此能夠原位提供穩(wěn)定的乳劑或微乳系統(tǒng)和/或微粒系統(tǒng)?？诜┯煤笏幬锝M合物的功能在任何特定的時(shí)間或?qū)τ谌魏谓o定的個(gè)體而言均基本不受膽汁鹽相對(duì)存在或不存在影響和/或不被其損害。本發(fā)明的組合物還可減少患者間和患者內(nèi)劑量響應(yīng)的差異性。
在產(chǎn)生治療有效的活性劑血藥濃度的劑量下，本發(fā)明的組合物對(duì)例如活性劑的已知適應(yīng)癥的功效可以在常規(guī)臨床試驗(yàn)中觀察到。可在常規(guī)動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中觀察到本發(fā)明組合物的任何增加的生物利用度。
本發(fā)明的組合物中的活性劑劑量與含有該活性劑的已知組合物中所用的劑量處于相同的級(jí)別或不超過(guò)其一半。本發(fā)明的組合物在約0.1mg至約40mg/天、優(yōu)選約0.1至約20mg/天、例如對(duì)于呼吸系統(tǒng)疾病狀態(tài)而言最優(yōu)選約0.1至約1mg/天的活性劑濃度下表現(xiàn)出活性。
本發(fā)明的組合物可用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，例如哮喘和慢性支氣管炎。對(duì)于這些適應(yīng)癥，適合的劑量當(dāng)然將根據(jù)例如所使用的本發(fā)明的特定組合物、接受主體、施用方式以及所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性而變化。
對(duì)于哮喘和慢性支氣管炎，活性劑的通常劑量為0.1至1mg/天。
因此，第九方面，本發(fā)明提供了治療患有可用5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑治療的障礙的個(gè)體的方法，其包括給需要此類(lèi)治療的個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。
通過(guò)以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說(shuō)明。
實(shí)施例在以下實(shí)施例中，藥學(xué)活性劑是化合物A，即(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-雙三氟甲基-苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺。
實(shí)施例1填充膠囊(或口服溶液)該配方含有化合物A20mgCremophor RH 40215mgC8/C10單-/二-甘油酯130mg檸檬酸三乙酯85mg乙醇50mg實(shí)施例2填充膠囊(或口服溶液)該配方含有
化合物A 10mgCremophor RH 40219mg玉米油甘油酯174mg丙二醇27mg乙醇75mg生育酚0.5mg實(shí)施例3口服溶液該配方含有化合物A 10mg/mlCremophor RH 40439mg玉米油甘油酯343mg丙二醇88mg乙醇99mg生育酚1.0mg所有三個(gè)實(shí)施例中的組合物均通過(guò)以下方法制備將載體組分混合，在攪拌下將活性成分溶解于其中。實(shí)施例1和2的配方的混合物填充至硬明膠膠囊中，使用Quali-SealTM密封技術(shù)進(jìn)行密封。
相似地，如下制備其它實(shí)施例賦形劑mg/1gCremophor RH40423玉米油甘油酯253.8PEG400169.2乙醇94化合物A 60
Cremophor RH40423玉米油甘油酯253.8檸檬酸三乙酯169.2乙醇94化合物A 60Cremophor RH40418.5C8/C10單-/二-甘油酯251.1PEG400167.4乙醇93化合物A 70Cremophor RH40400.5C8/C10單-/二-甘油酯240.3丙二醇160.2乙醇89化合物A 110Cremophor RH40480C8/C10單-/二-甘油酯288檸檬酸三乙酯192化合物A 40PEG-20甘油油酸酯380C8/C10單-/二-甘油酯285檸檬酸三乙酯190乙醇95化合物A 50
Cremophor RH40432丙二醇單辛酸酯345.6Span 8086.4檸檬酸三乙酯96化合物A 40Cremophor RH40405C8/C10單-/二-甘油酯180丙二醇單辛酸酯180乙醇135化合物A 100Cremophor RH40405C8/C10單-/二-甘油酯180丙二醇單辛酸酯90檸檬酸三乙酯90乙醇135化合物A 100Cremophor EL 480Capryol 90288檸檬酸三乙酯192化合物A 40以上任何組合物澄清至少4小時(shí)，沒(méi)有觀察到相分離或沉淀。
2.生物利用度實(shí)施例1的在犬研究中的生物利用度分析表明，與以微乳(制劑B)形式給予時(shí)相比，以使用微粉化DS的常規(guī)膠囊制劑形式(制劑A)給予20mg化合物A的單個(gè)口服劑量導(dǎo)致顯著更低的化合物A血漿水平(～50％)。關(guān)于數(shù)據(jù)的闡釋?zhuān)?qǐng)參見(jiàn)下表和附圖
。
形式A在膠囊中的粉末，形式B微乳
3.實(shí)施方案一般而言，對(duì)于我們的微乳，最優(yōu)選的實(shí)施方案是軟明膠膠囊。這是由于很多微乳賦形劑例如丙二醇與硬明膠膠囊不相容，使得它們易碎。軟明膠膠囊含有大量的軟化劑，因此相容性較好。
權(quán)利要求
1.一種可自發(fā)分散的藥物組合物，其包含5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑。
2.一種可自發(fā)分散的藥物組合物，其包含5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑以及包含親脂性組分、表面活性劑并任選地包含親水性組分的載體介質(zhì)。
3.權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑是(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺。
4.一種藥物組合物，其包含作為活性劑的(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺以及包含親脂性組分、表面活性劑并任選地包含親水性組分的載體介質(zhì)，所述組合物為適于口服施用的形式。
5.權(quán)利要求2或4所述的組合物，其中親脂性組分包含C8-C10脂肪酸單甘油酯和甘油二酯或精制的甘油-酯轉(zhuǎn)移玉米油。
6.權(quán)利要求2、4和5中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中親水性組分包含丙二醇。
7.權(quán)利要求2、4、5和6中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中表面活性劑包含聚乙二醇-氫化蓖麻油。
8.一種可自發(fā)分散的藥物組合物，其包含約0.05至約20％重量的(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-雙三氟甲基-苯甲?；?氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]-酰胺，約5至約85％重量的親脂性組分，約5至約90％重量的表面活性劑，并任選地包含約5至約60％重量的親水性組分，所有重量均以總組合物為基礎(chǔ)。
9.權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的組合物，其為微乳預(yù)濃縮物的形式。
10.權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的組合物，其為微乳的形式。
11.以上任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其為單元?jiǎng)┝啃问健?br> 12.權(quán)利要求11所述的組合物，其為軟或硬明膠包封形式。
13.治療患有可用5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑治療的障礙的個(gè)體的方法，其包括給需要此類(lèi)治療的個(gè)體施用治療有效量的以上任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物組合物。
14.制備含有5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑作為活性劑的可自發(fā)分散的藥物組合物的方法，該方法包括使活性劑與包含(1)親脂性組分、(2)表面活性劑并任選地包含(3)親水性組分的載體介質(zhì)形成均勻的混合物。
15.制備含有5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑作為活性劑的微乳的方法，該方法包括(i)使活性劑與包含(1)親脂性組分、(2)表面活性劑并任選地包含(3)親水性組分的載體形成均勻的混合物，以形成可自發(fā)分散的藥物組合物；和(ii)用水性介質(zhì)稀釋可自發(fā)分散的藥物組合物，以形成微乳。
16.一種可自發(fā)分散的藥物組合物，其包含5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物質(zhì)拮抗劑，基本如本文任意一個(gè)實(shí)施例中所述。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種其中的活性劑為P物質(zhì)拮抗劑、特別是5－芳基－4(R)－芳基羰基氨基－戊－2－烯酸酰胺的可自發(fā)分散的藥物組合物，其可用于治療和預(yù)防包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病在內(nèi)的呼吸系統(tǒng)疾病、包括腸易激惹綜合征(IBS)在內(nèi)的腸障礙、尿失禁和咳嗽。
文檔編號(hào)A61K31/164GK1929817SQ200580008103
公開(kāi)日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2005年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月6日
發(fā)明者B·呂克爾, W·比布, I·奧汀格爾, T·萊恩哈特, A·里斯 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司