專(zhuān)利名稱(chēng)：無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域涉及制備無(wú)定形羅蘇伐他汀(rosuvastatin)鈣的方法。更具體地，本發(fā)明涉及純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣和包含該純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的藥物組合物的制備。本發(fā)明還涉及所述組合物在治療高脂血癥、高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化癥中的用途。
背景技術(shù)：
在化學(xué)上，羅蘇伐他汀鈣是結(jié)構(gòu)式I的(3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]-5-嘧啶基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸的鈣鹽(2∶1)。它是用于治療動(dòng)脈粥樣硬化癥的抗高膽固醇血癥藥物。
結(jié)構(gòu)式I美國(guó)專(zhuān)利號(hào)RE37314揭示了一種制備無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的方法，該方法涉及將羅蘇伐他汀鈉鹽溶解在水中，并加入氯化鈣。
美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6589959揭示了一種通過(guò)加熱在水和乙腈的混合物中的無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣、再冷卻所得溶液來(lái)制備晶形A的羅蘇伐他汀的方法。
從工業(yè)的角度來(lái)看，現(xiàn)有技術(shù)制備無(wú)定形羅蘇伐他汀的方法是不適宜的，因?yàn)闊o(wú)定形產(chǎn)物難以分離，并且無(wú)法得到高純度的產(chǎn)物，這樣使所述方法在工業(yè)上難以實(shí)現(xiàn)。這里的純度是指化合物純度，以及非對(duì)映異構(gòu)體純度。不需要的非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)超過(guò)1％。
為了在工業(yè)規(guī)模上合成無(wú)定形羅蘇伐他汀中使反應(yīng)達(dá)到高效率，需要最大程度地減少非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)的形成。
因此，本發(fā)明提供一種不產(chǎn)生不純的無(wú)定形形式，而是得到非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)小于0.5％的純無(wú)定形形式的方法。由本發(fā)明方法制得的無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣是容易分離和處理的，從而使得該方法適合于在工業(yè)規(guī)模上使用。

發(fā)明內(nèi)容
在一具體方面，本發(fā)明提供一種結(jié)構(gòu)式I的純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣，其由HPLC測(cè)得的純度超過(guò)99％，非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)小于0.5％。
羅蘇伐他汀鈣的無(wú)定形形式可具有例如圖1所示的X射線(xiàn)粉末衍射圖譜。
在另一個(gè)具體方面，本發(fā)明提供一種包含治療有效量的純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣，一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
在另一個(gè)具體方面，本發(fā)明提供一種制備純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的方法。該方法包括得到羅蘇伐他汀鈣在一種或多種溶劑中的溶液；通過(guò)除去溶劑來(lái)回收純無(wú)定形形式的羅蘇伐他汀鈣。
溶劑可以是，例如，一種或多種低級(jí)鏈烷醇、醚、酯、酮、極性非質(zhì)子溶劑、水或它們的混合物。低級(jí)鏈烷醇包括具有1到6個(gè)碳原子的伯醇、仲醇和叔醇中的一種或多種。低級(jí)鏈烷醇可包括甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇中的一種或多種。
酮可包括丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮和二異丁酮中的一種或多種。
酯可包括甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯中的一種或多種。醚的例子包括四氫呋喃和1，4-二噁烷。
極性非質(zhì)子溶劑可包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈和N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。
除去溶劑可包括，例如，蒸餾、真空蒸餾、蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥、凍干、過(guò)濾、真空過(guò)濾、傾析和離心中一種或多種。
可通過(guò)噴霧干燥從溶液中回收無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣?；蛘?，可通過(guò)冷凍干燥從溶液中回收無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。該方法可還包括將所得的產(chǎn)物制成最終的劑型。
也可通過(guò)加入合適的其它溶劑/第二溶劑得到無(wú)定形形式的沉淀、再經(jīng)過(guò)濾、真空過(guò)濾、傾析或離心從其中除去溶劑這樣來(lái)從溶液中回收無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
其它的溶劑/第二溶劑可選自羅蘇伐他汀鈣不溶于或者微溶于其中或者實(shí)際上不溶于或者部分溶于其中且為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的有機(jī)溶劑。
其它/第二溶劑可以是異丙醇、異丁醇、正丁醇、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、己烷、石油醚、庚烷、二乙醚、二異丙醚、水或它們的混合物中的一種或多種。
該方法還包括對(duì)所得產(chǎn)物進(jìn)行干燥。
在一具體方面，可通過(guò)加熱含羅蘇伐他汀鈣的溶劑來(lái)制得羅蘇伐他汀鈣溶液?？杉訜岬郊s40℃至約200℃，例如，約50℃到約150℃?？杉訜?0分鐘至約24小時(shí)。
在另一個(gè)具體方面，可使溶液冷卻，然后過(guò)濾得到產(chǎn)率更佳的純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
該方法可生成純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣，由HPLC測(cè)得其純度高于99％，非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)少于0.5％。具體地，該方法可生成純度高于99.5％、非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)少于0.25％的純羅蘇伐他汀鈣，例如，純度高于99.8％、非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)少于0.15％的純羅蘇伐他汀鈣。
在另一個(gè)具體方面，提供一種制備純/無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的方法。該方法包括對(duì)晶體羅蘇伐他汀鈣進(jìn)行研磨，直到所述晶體形式轉(zhuǎn)化為無(wú)定形形式為止。
羅蘇伐他汀鈣的晶體形式可以是，例如，固態(tài)或在溶劑中的漿料。
溶劑可以是異丙醇、異丁醇、正丁醇、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、己烷、石油醚、庚烷、二乙醚、二異丙醚或它們的混合物中的一種或多種。
該方法還可包括對(duì)所得產(chǎn)物進(jìn)行干燥。
在另一個(gè)具體方面，提供一種制備純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的方法。該方法涉及對(duì)結(jié)構(gòu)式II的羅蘇伐他汀甲基銨鹽進(jìn)行內(nèi)酯化，得到結(jié)構(gòu)式III的羅蘇伐他汀內(nèi)酯，然后將該羅蘇伐他汀內(nèi)酯與堿和鈣鹽反應(yīng)，再回收無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣，其中，結(jié)構(gòu)式II和結(jié)構(gòu)式III分別為 結(jié)構(gòu)式II
結(jié)構(gòu)式III內(nèi)酯化反應(yīng)可在溶劑中在酸存在下進(jìn)行。
可用在該反應(yīng)中的酸的例子包括無(wú)機(jī)酸，諸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸；或有機(jī)酸，諸如甲酸、乙酸等；或它們的混合物。
溶劑可以是甲苯、二甲苯、苯、甲乙酮、二異丁酮、甲基異丁基酮、甲基叔丁基醚、二異丙醚、乙酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸異丁酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸戊酯或它們的混合物中的一種或多種。
可用堿和鈣鹽對(duì)羅蘇伐他汀內(nèi)酯進(jìn)行處理。這類(lèi)堿的例子包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸氫鉀。
可使用鈣鹽產(chǎn)生鈣離子。此類(lèi)鈣鹽的例子包括氯化鈣、氫氧化鈣、碳酸鈣、乙酸鈣、硫酸鈣、硼酸鈣、酒石酸鈣、溴化鈣或任何其它能產(chǎn)生鈣離子的化合物。
在一具體方面，在羅蘇伐他汀內(nèi)酯與堿和鈣鹽反應(yīng)后，可通過(guò)共沸蒸餾從反應(yīng)物中除去水。
在另一具體方面，提供一種制備純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的方法。該方法涉及用堿和鈣鹽處理羅蘇伐他汀甲基銨鹽，再回收無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
可用在該反應(yīng)中的堿的例子包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸氫鉀。鈣鹽的例子包括氯化鈣、氫氧化鈣、碳酸鈣、乙酸鈣、硫酸鈣、硼酸鈣、酒石酸鈣和溴化鈣。
在另一個(gè)具體方面，提供一種制備純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的方法。該方法涉及用酸處理羅蘇伐他汀鈣，得到羅蘇伐他?。挥脡A和鈣鹽進(jìn)行處理，將羅蘇伐他汀轉(zhuǎn)化為無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
酸可以是以下所列酸中的一種或多種無(wú)機(jī)酸，諸如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、硝酸或它們的混合物；或有機(jī)酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸或它們的混合物。
該方法還可包括對(duì)所得產(chǎn)物進(jìn)行干燥。
該方法可生成X射線(xiàn)衍射圖譜如圖1所示的無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
在下文中對(duì)本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)描述。從說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中可以清楚地看出本發(fā)明的其它方面、目的和優(yōu)點(diǎn)。


圖1是無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的X射線(xiàn)粉末衍射圖譜。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明人已經(jīng)開(kāi)發(fā)了制備純度高于99％、非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)少于0.5％(由HPLC測(cè)得)的純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的方法。純無(wú)定形形式用圖1所示的X射線(xiàn)粉末衍射圖譜進(jìn)行了表征。本發(fā)明人開(kāi)發(fā)了一種通過(guò)制得羅蘇伐他汀鈣在一種或多種溶劑中的溶液、再通過(guò)除去溶劑來(lái)回收無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣來(lái)制備純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的方法。本發(fā)明人還開(kāi)發(fā)了含有該純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣與一種或多種固體或液體藥物稀釋劑、載體和/或賦形劑的混合物的藥物組合物。
一般來(lái)說(shuō)，可通過(guò)將晶體羅蘇伐他汀鈣溶解在合適的溶劑中來(lái)制得羅蘇伐他汀鈣的溶液?；蛘?，可直接從形成羅蘇伐他汀鈣的反應(yīng)中得到此類(lèi)溶液?？赏ㄟ^(guò)加熱含有晶體羅蘇伐他汀鈣的溶劑來(lái)得到晶體羅蘇伐他汀鈣的溶液?？杉訜岬郊s40℃至約200℃，例如，約50℃至約150℃?？杉訜峒s10分鐘至約24小時(shí)。更具體地，可加熱約2-3小時(shí)?？蛇^(guò)濾溶液，以除去任何未溶解的雜質(zhì)顆粒。
晶體羅蘇伐他汀鈣可通過(guò)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6589959中所述的方法來(lái)制備。
術(shù)語(yǔ)“晶體羅蘇伐他汀鈣”包括所有多晶型物、無(wú)定形形式、溶劑化物、水合物或它們的混合物。
可通過(guò)某項(xiàng)技術(shù)來(lái)從溶液中除去溶劑，該技術(shù)包括，例如，蒸餾、真空蒸餾、蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥、凍干、過(guò)濾、真空過(guò)濾、傾析和離心。
在一個(gè)方面，可對(duì)溶液進(jìn)行濃縮，來(lái)除去溶劑。濃縮可在約100毫米汞柱至0.01毫米汞柱的真空下進(jìn)行。可通過(guò)真空蒸餾溶液，同時(shí)將溶液在約15℃至55℃的溫度下加熱以加快溶劑的除去，這樣來(lái)除去溶劑。
在另一個(gè)方面，使用噴霧干燥技術(shù)從溶液中回收無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣?？墒褂肕ini-Spray Dryer(型號(hào)Buchi 190，瑞士)。Buchi 190Mini-SprayerDryer的工作原理是以并流，即噴霧產(chǎn)物和干燥氣體的流動(dòng)方向一致的方式進(jìn)行噴嘴噴霧。干燥氣體可以是空氣或惰性氣體，諸如氮?dú)?、氬氣和二氧化碳。具體地，干燥氣體可以是氮?dú)狻?br> 在另一個(gè)方面，可使用冷凍干燥技術(shù)來(lái)從溶液中回收無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。冷凍干燥機(jī)(型號(hào)Virtis Genesis SQ Freeze Dryer)可使用在該技術(shù)中。Virtis Genesis SQ Freeze Dryer的工作原理是凍干，即以下過(guò)程首先通過(guò)冷凍濕物質(zhì)(水溶液或懸浮液)來(lái)使其穩(wěn)定，然后使冰升華，同時(shí)解吸一些結(jié)合的水分(初步干燥)。除去冰后，解吸可以繼續(xù)(第二干燥)。該過(guò)程可在真空下進(jìn)行。
術(shù)語(yǔ)“合適的溶劑”包括羅蘇伐他汀鈣溶于其中的任何溶劑或溶劑混合物，包括，例如，低級(jí)鏈烷醇、酮、酯、醚、極性非質(zhì)子溶劑、水和它們的混合物。鏈烷醇的例子包括那些具有1到6個(gè)碳原子的伯醇、仲醇和叔醇。合適的低級(jí)鏈烷醇溶劑包括甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇。酮的例子包括如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮和二異丁酮之類(lèi)的溶劑。酯的例子包括如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯之類(lèi)的溶劑。醚的例子包括四氫呋喃和1，4-二噁烷。合適的極性非質(zhì)子溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈和N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。也可以考慮使用所有這些溶劑的混合物。
另一方面，可將合適的其它/第二溶劑加入到透明溶液中，以沉淀出無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。術(shù)語(yǔ)“其它/第二溶劑”包括羅蘇伐他汀鈣不溶于或者微溶于其中或?qū)嶋H上不溶于或部分溶于其中的任何溶劑，包括，例如，異丙醇、異丁醇、正丁醇、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、己烷、石油醚、庚烷、二乙醚、二異丙醚、水或它們的混合物。
可進(jìn)一步或額外干燥所得產(chǎn)物，以達(dá)到所需的水分值。例如，產(chǎn)物可進(jìn)一步或額外在盤(pán)式干燥器干燥、在真空下干燥和/或在Fluid Bed Dryer中干燥。
本發(fā)明人已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一種通過(guò)對(duì)晶體羅蘇伐他汀鈣進(jìn)行研磨直到晶體形式轉(zhuǎn)化為無(wú)定形形式為止，這樣來(lái)制備純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的方法。
一般來(lái)說(shuō)，固態(tài)的晶體羅蘇伐他汀鈣是可以研磨的?；蛘?，也可以對(duì)處于溶劑中的羅蘇伐他汀鈣漿料進(jìn)行研磨。
一般來(lái)說(shuō)，研磨涉及在兩個(gè)表面之間的碾磨作用。研磨可使用傳統(tǒng)的技術(shù)采用杵和研缽的組合進(jìn)行，或者使用本質(zhì)上基于相同原理工作的研磨機(jī)來(lái)進(jìn)行。此類(lèi)研磨機(jī)的例子包括各種構(gòu)造的球磨機(jī)、滾筒研磨機(jī)、旋轉(zhuǎn)式研磨機(jī)等。晶體形式在溶劑中形成的漿料可為約30％至85％w/v。
術(shù)語(yǔ)“溶劑”包括羅蘇伐他汀鈣不溶于或很少溶于或微溶于其中的任何溶劑或溶劑混合物，包括，例如，異丙醇、異丁醇、正丁醇、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、己烷、石油醚、庚烷、二乙醚、二異丙醚或它們的混合物。
本發(fā)明人還開(kāi)發(fā)了一種制備純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的方法，所述方法包括以下步驟使結(jié)構(gòu)式II的羅蘇伐他汀甲基銨鹽內(nèi)酯化得到結(jié)構(gòu)式III的羅蘇伐他汀內(nèi)酯；使所得的羅蘇伐他汀內(nèi)酯與堿和鈣鹽反應(yīng)；回收無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
羅蘇伐他汀甲基銨鹽可通過(guò)PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 01/60814中所述的方法來(lái)制備。
一般來(lái)說(shuō)，用酸在pH約1到5下處理羅蘇伐他汀甲基銨鹽，得到羅蘇伐他汀內(nèi)酯。反應(yīng)可在合適的溶劑存在下、在約-10℃至100℃的溫度進(jìn)行。在反應(yīng)完成后，可分離各層，有機(jī)層在用水和/或鹽水洗滌后可在真空下進(jìn)行完全濃縮。將殘余物加入第二有機(jī)溶劑中。將混合物在約40℃至約150℃的溫度攪拌約1小時(shí)至50小時(shí)，以促進(jìn)內(nèi)酯化反應(yīng)。在內(nèi)酯化反應(yīng)完成后，可在真空下從反應(yīng)物中除去第二有機(jī)溶劑，用第三有機(jī)溶劑處理殘余物，得到羅蘇伐他汀內(nèi)酯。殘余物可在下一步中就這樣使用，而實(shí)際上不分離內(nèi)酯。
酸可包括無(wú)機(jī)酸，諸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或它們的混合物；或有機(jī)酸，諸如甲酸、乙酸等。
用于內(nèi)酯化反應(yīng)的合適的溶劑是水不混溶或部分混溶的溶劑。此類(lèi)溶劑的例子包括甲苯、二甲苯、苯、甲乙酮、二異丁酮、甲基異丁基酮、甲基叔丁基醚、二異丙醚、乙酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸異丁酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸戊酯或它們的混合物。
可使用的第二有機(jī)溶劑包括甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、苯、二異丙醚、正丁醇、乙酸異丁酯、甲乙酮、二異丁酮或它們的混合物。
可加入的第三有機(jī)溶劑包括羅蘇伐他汀不溶于或者很少溶于或者微溶于其中的溶劑。此類(lèi)溶劑的例子包括異丙醇、異丁醇、正丁醇、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、己烷、石油醚、庚烷、二乙醚、二異丙醚或它們的混合物。
可使結(jié)構(gòu)式III的內(nèi)酯溶解在溶劑中，用堿在約10℃至70℃的溫度處理約1小時(shí)至40小時(shí)，以完成內(nèi)酯的水解。在反應(yīng)中可用堿將反應(yīng)物的pH調(diào)節(jié)在約7.5至11的范圍內(nèi)。然后可除去溶劑，將殘余物加入水中。用溶劑洗滌水溶液，然后用鈣離子進(jìn)行處理，得到無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
堿可包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸氫鉀中的一種或多種。
可使用包括例如氯化鈣、氫氧化鈣、碳酸鈣、乙酸鈣、硫酸鈣、硼酸鈣、酒石酸鈣、溴化鈣的鈣化合物或任何能產(chǎn)生鈣離子的其它化合物來(lái)產(chǎn)生鈣離子。
本發(fā)明人還開(kāi)發(fā)了一種通過(guò)用堿和鈣鹽處理羅蘇伐他汀甲基銨鹽、再分離無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣來(lái)制備純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的方法。
可用堿在水存在下對(duì)羅蘇伐他汀甲基銨鹽進(jìn)行處理。該處理也可包括有機(jī)溶劑。反應(yīng)溫度保持在約-5℃至100℃。
可使用上述的堿和鈣鹽。
有機(jī)溶劑可包括低級(jí)鏈烷醇、醚、酯、酮、極性非質(zhì)子溶劑、烷基或環(huán)烷基烴、或它們的混合物中的一種或多種。鏈烷醇的例子包括那些具有1到6個(gè)碳原子的伯醇、仲醇和叔醇。合適的低級(jí)鏈烷醇溶劑包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、異丁醇、正丁醇。酮的例子包括如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮和二異丁酮之類(lèi)的溶劑。酯的例子包括如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯之類(lèi)的溶劑。醚的例子包括四氫呋喃、1，4-二噁烷、二乙醚和二異丙醚。合適的極性非質(zhì)子溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈和N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。烷基和環(huán)烷基烴的例子包括環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、己烷、石油醚和庚烷中的一種或多種。也可以考慮使用所有這些溶劑的混合物。
本發(fā)明人還開(kāi)發(fā)了一種制備純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的方法，所述方法通過(guò)以下步驟進(jìn)行使結(jié)構(gòu)式II的羅蘇伐他汀甲基銨鹽進(jìn)行內(nèi)酯化，得到結(jié)構(gòu)式III的羅蘇伐他汀內(nèi)酯；羅蘇伐他汀的內(nèi)酯形式與堿和鈣鹽反應(yīng)；通過(guò)共沸蒸餾從反應(yīng)物中除去水，得到含羅蘇伐他汀鈣的溶液；通過(guò)除去溶劑從所得溶液中回收無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
一般來(lái)說(shuō)，可加入能共沸除去水的合適的有機(jī)溶劑?；蛘?，在用鈣離子處理后，可將能溶解羅蘇伐他汀鈣且與水不相混溶或部分混溶的有機(jī)溶劑加入到反應(yīng)物中?？赏ㄟ^(guò)向水層中加入氯化鈉或氯化鈣使溶劑與水不相混溶。可分離各層，含有羅蘇伐他汀鈣的有機(jī)層可用例如氯化鈣、硫酸鈉或分子篩進(jìn)行干燥，以除去痕量的水。然后可濃縮有機(jī)層，以除去溶劑，得到所需的無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
可使用的有機(jī)溶劑包括四氫呋喃、1，4-二噁烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、甲乙酮、甲基異丁基酮和二異丁酮或它們的混合物中的一種或多種。
本發(fā)明人還開(kāi)發(fā)了一種制備純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的方法，所述方法通過(guò)以下步驟進(jìn)行用酸處理羅蘇伐他汀鈣，得到結(jié)構(gòu)式IV的羅蘇伐他汀，然后用堿和鈣鹽處理將羅蘇伐他汀轉(zhuǎn)化為無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
反應(yīng)可在水存在下進(jìn)行。另外，該方法也可含有有機(jī)溶劑。
可使用的酸包括無(wú)機(jī)酸，諸如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、硝酸等，或它們的混合物；或有機(jī)酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、羧酸酐、甲磺酸、4-甲苯磺酸等。
有機(jī)溶劑可包括低級(jí)鏈烷醇、醚、酯、酮、極性非質(zhì)子溶劑、烷基或環(huán)烷基烴、或它們的混合物中的一種或多種。鏈烷醇的例子包括那些具有1到6個(gè)碳原子的伯醇、仲醇和叔醇。合適的低級(jí)鏈烷醇溶劑包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、異丁醇、正丁醇。酮的例子包括如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮和二異丁酮之類(lèi)的溶劑。酯的例子包括如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯之類(lèi)的溶劑。醚的例子包括四氫呋喃、1，4-二噁烷、二乙醚和二異丙醚。合適的極性非質(zhì)子溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈和N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。烷基和環(huán)烷基烴的例子包括環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、己烷、石油醚和庚烷中的一種或多種。也可以考慮使用所有這些溶劑的混合物。
可濃縮反應(yīng)物，以除去有機(jī)溶劑，并分離出羅蘇伐他汀。或者，用堿和鈣鹽處理反應(yīng)物，得到無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣?？墒褂蒙鲜龅膲A和鈣鹽。
可將所得的純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣配制成常規(guī)劑型，例如，片劑、膠囊、丸劑、溶液等。在這些情況中，藥劑可通過(guò)常規(guī)的方法用常規(guī)的藥物賦形劑來(lái)制備。
組合物包括適用于口服、含服、直腸和胃腸道外(包括皮下、肌內(nèi)和眼部)給藥的劑型?？诜┬涂砂ü腆w劑型，諸如粉劑、片劑、膠囊、栓劑、小藥囊、藥片和錠劑，以及液體懸浮液、乳劑、糊劑和酏劑。胃腸道外劑型可包括輸液劑，用于肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)給藥的無(wú)菌溶液，用于胃腸道外給藥的用無(wú)菌水再形成的干粉等。
可給予無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣，用來(lái)治療溫血?jiǎng)游锏母咧Y、高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化癥。
對(duì)于本公開(kāi)內(nèi)容來(lái)說(shuō)，溫血?jiǎng)游锸蔷哂蟹€(wěn)態(tài)機(jī)制的動(dòng)物領(lǐng)域的成員，包括哺乳動(dòng)物和禽類(lèi)。
用以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，這些實(shí)施例只是作為本發(fā)明的示例，不限制本發(fā)明的范圍。某些修改和等同物對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將是顯而易見(jiàn)的，包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例1無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備步驟a)晶體羅蘇伐他汀鈣的制備在15℃，向水(50毫升)和乙腈(50毫升)的混合物中加入無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣(5.0克)。將該混合物加熱到40℃，得到一溶液。然后將該溶液緩慢冷卻到25-30℃，并攪拌16小時(shí)。在環(huán)境溫度下通過(guò)蒸餾分離晶體產(chǎn)物，并在真空下在50℃進(jìn)行干燥，得到白色的羅蘇伐他汀鈣晶體。
產(chǎn)量3.4克(68％)步驟b)將晶體羅蘇伐他汀鈣轉(zhuǎn)化為無(wú)定形形式在約25-30℃將晶體羅蘇伐他汀鈣(4.0克)溶解在四氫呋喃(12.0毫升)中。將該溶液通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，并用四氫呋喃(2.0毫升)洗滌該床。將透明的濾液和洗滌物混合，并在25-30℃在劇烈攪拌下在30分鐘內(nèi)緩慢倒入環(huán)己烷(120毫升)中。在上述溫度下將所得的混合物繼續(xù)攪拌2.0小時(shí)。過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，并于45℃在真空下干燥，得到白色的無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣產(chǎn)物。
產(chǎn)量3.05克(76％)(圖1所示的XRD表明該產(chǎn)物是無(wú)定形物質(zhì))HPLC純度99.72％實(shí)施例2無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備在約25-30℃將晶體羅蘇伐他汀鈣(5.0克)溶解在四氫呋喃(15.0毫升)中。將該溶液通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，并用四氫呋喃(2.0毫升)洗滌該床。將透明的濾液和洗滌物混合，并在劇烈攪拌下、在25-30℃于30分鐘內(nèi)緩慢倒入正己烷(150毫升)中。將所得的混合物在25-30℃繼續(xù)攪拌3.0小時(shí)。過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，并在45℃的真空下干燥，得到白色的無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣產(chǎn)物。
產(chǎn)量3.6克(72％)實(shí)施例3無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備在約25-30℃將晶體羅蘇伐他汀鈣(5.0克)溶解在四氫呋喃(15.0毫升)中。將該溶液通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，并用四氫呋喃(2.0毫升)洗滌該床。將透明的濾液和洗滌物混合，并在劇烈攪拌下、在25-30℃于30分鐘內(nèi)緩慢倒入庚烷(120毫升)中。將所得的混合物在25-30℃繼續(xù)攪拌3.0小時(shí)。過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，并在45℃的真空下(約5毫米汞柱至10毫米汞柱)干燥，得到白色的無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣產(chǎn)物。
產(chǎn)量3.2克(64％)實(shí)施例4無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備在約25-30℃將晶體羅蘇伐他汀鈣(1.0克)溶解在四氫呋喃(3.0毫升)中。將該溶液通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，并用四氫呋喃(0.5毫升)洗滌該床。將透明的濾液和洗滌物混合，并在劇烈攪拌下、在20℃于30分鐘內(nèi)緩慢倒入二乙醚(25毫升)中。將所得的混合物在20℃繼續(xù)攪拌1.0小時(shí)。過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，并在45℃的真空下(約5毫米汞柱至10毫米汞柱)干燥，得到白色的無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣產(chǎn)物。
產(chǎn)量0.80克(80％)HPLC純度99.62％實(shí)施例5無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備在約25-30℃將晶體羅蘇伐他汀鈣(1.0克)溶解在四氫呋喃(3.0毫升)中。將該溶液通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，并用四氫呋喃(0.5毫升)洗滌該床。將透明的濾液和洗滌物混合，并在劇烈攪拌下、在20℃于30分鐘內(nèi)緩慢倒入異丙醇(25毫升)中。將所得的混合物在20℃繼續(xù)攪拌1.0小時(shí)。過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，并在45℃的真空下(約5毫米汞柱至10毫米汞柱)干燥，得到白色的無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣產(chǎn)物。
產(chǎn)量0.6克(60％)實(shí)施例6無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備在約25-30℃將晶體羅蘇伐他汀鈣(2.0克)溶解在四氫呋喃(6.0毫升)中。將該溶液通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，并用四氫呋喃(0.5毫升)洗滌該床。將透明的濾液和洗滌物混合，并在劇烈攪拌下、在25℃-30℃于20分鐘內(nèi)緩慢倒入乙酸異丙酯(60.0毫升)中。將所得的混合物在25℃至30℃繼續(xù)攪拌5分鐘。立刻過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，并在45℃的真空下(約5毫米汞柱至10毫米汞柱)干燥，得到白色的無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣產(chǎn)物。
產(chǎn)量0.7克(35％)實(shí)施例7無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備在約30-35℃將晶體羅蘇伐他汀鈣(2.0克)溶解在二甲亞砜(6.0毫升)中。將該溶液通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，并且該床。在劇烈攪拌下、在25℃至30℃于30分鐘內(nèi)將透明濾液緩慢倒入水(15.0毫升)中。將所得的混合物在25℃至30℃繼續(xù)攪拌2.0小時(shí)。過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，并在45℃的真空下(約5毫米汞柱至10毫米汞柱)干燥，得到白色的無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣產(chǎn)物。
產(chǎn)量1.5克(75％)實(shí)施例8無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備在約25-30℃將晶體羅蘇伐他汀鈣(5.0克)溶解在四氫呋喃(25.0毫升)中。將該溶液通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，并用四氫呋喃(2.0毫升)洗滌該床。將透明溶液以約2.5毫升/分鐘的流速在25℃至30℃、600牛頓升/小時(shí)氮?dú)饬髦羞M(jìn)行噴霧干燥。從接受器中回收物質(zhì)，并在40℃至45℃的真空(約5毫米汞柱至10毫米汞柱)下干燥6小時(shí)，得到無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
產(chǎn)量4.0克(80％)實(shí)施例9無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備在約25-30℃將晶體羅蘇伐他汀鈣(100克)溶解在二氯甲烷(500毫升)中。將該溶液通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，并用二氯甲烷(40毫升)洗滌該床。將透明溶液以約15-20毫升/分鐘的流速在38℃至40℃、600牛頓升/小時(shí)氮?dú)饬髦羞M(jìn)行噴霧干燥。從接受器中回收物質(zhì)，并在40℃至45℃的真空(約5毫米汞柱至10毫米汞柱)下干燥6小時(shí)，得到無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
產(chǎn)量85克(85％)實(shí)施例10無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備在約25-30℃將晶體羅蘇伐他汀鈣(1.0克)溶解在四氫呋喃(6.0毫升)中。將該溶液通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，并用四氫呋喃(0.5毫升)洗滌該床。將透明溶液在45℃的真空下濃縮，得到固體，然后將該固體在40℃至45℃的真空(約5毫米汞柱至10毫米汞柱)下干燥6小時(shí)，得到無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
產(chǎn)量0.9克(90％)HPLC純度99.71％實(shí)施例11無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備將晶體羅蘇伐他汀鈣(2.0克)在環(huán)己烷(10毫升)中配制成漿料，將該漿料放置在玻璃研缽中。用杵對(duì)漿料進(jìn)行研磨，直到晶體形式完全轉(zhuǎn)化為無(wú)定形形式為止。然后對(duì)漿料進(jìn)行過(guò)濾，在40℃至45℃的真空下干燥固體，得到無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
產(chǎn)量1.3克(65％)實(shí)施例12無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備使用瑪瑙杵和研缽對(duì)晶體羅蘇伐他汀鈣(2.0克)進(jìn)行研磨，直到晶體形式完全轉(zhuǎn)化為無(wú)定形形式為止。
產(chǎn)量1.70克(85％)實(shí)施例13無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備在約30-35℃將晶體羅蘇伐他汀鈣(1.0克)溶解在1，4-二噁烷(5.0毫升)中。在-20℃的溫度對(duì)該透明溶液進(jìn)行冷凍干燥，得到固體，然后將該固體在-20℃至10℃的真空(小于0.1毫米汞柱)下干燥3小時(shí)，得到無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
產(chǎn)量0.98克(98％)實(shí)施例14無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備步驟a)由羅蘇伐他汀甲基銨鹽制備羅蘇伐他汀內(nèi)酯在25℃至30℃將羅蘇伐他汀甲基銨鹽(20克)加入到乙酸乙酯(100毫升)和水(200毫升)的混合物中，并用6N鹽酸將反應(yīng)物的pH調(diào)節(jié)到約3.0。分離各層，用水(50毫升)洗滌有機(jī)層。在真空下濃縮有機(jī)層，得到油狀的粗產(chǎn)物，將該產(chǎn)物與甲苯(50毫升)混合。使反應(yīng)物回流約6小時(shí)，在60℃的真空下除去溶劑。對(duì)所得的剩余物與己烷(100毫升)一起攪拌，過(guò)濾分離出的固體。將產(chǎn)物在40-45℃的真空下干燥到恒重，得到羅蘇伐他汀內(nèi)酯。
步驟b)將羅蘇伐他汀內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣將步驟a)中得到的羅蘇伐他汀內(nèi)酯溶解在甲醇(100毫升)和水(100毫升)中。向此溶液中加入8％的氫氧化鈉溶液，直到反應(yīng)物的pH值約為8.5至8.7為止，并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。在通過(guò)TLC測(cè)試確保不存在羅蘇伐他汀內(nèi)酯后，在真空下除去溶劑，用甲基叔丁基醚(80毫升)洗滌水層。在真空下除去痕量的甲基叔丁基醚，在劇烈攪拌和20-22℃下向水層中加入二水合氯化鈣(4.5克)的水(25毫升)溶液。在加完后，將混合物在20-22℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，用水(20毫升)洗滌濾餅三次，然后在45℃的真空下干燥，得到無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
產(chǎn)量15.3克(83％)。
實(shí)施例15無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備將實(shí)施例13的步驟a)中得到的羅蘇伐他汀內(nèi)酯溶解在甲醇(100毫升)和水(100毫升)中。向此溶液中加入8％的氫氧化鈉溶液，直到反應(yīng)物的pH值約為8.5至8.7為止，并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。在通過(guò)TLC測(cè)試確保不存在羅蘇伐他汀內(nèi)酯后，在真空下除去溶劑，用甲基叔丁基醚(80毫升)洗滌水層。在真空下除去痕量的甲基叔丁基醚，在劇烈攪拌和20-22℃下向水層中加入乙酸鈣(4.0克)的水(25毫升)溶液。在加完后，將混合物在20-22℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，用水(20毫升)洗滌濾餅三次，然后在45℃的真空下干燥，得到無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
產(chǎn)量13.8克(75％)。
實(shí)施例16無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備將羅蘇伐他汀甲基銨鹽(10克)加入到水(50毫升)中，并在25-30℃向其加入氫氧化鈉溶液(8％，9.0毫升)，并攪拌20分鐘。將該溶液通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，并用水(20毫升)清洗該床。通過(guò)在約60℃真空蒸餾從所得的透明濾液中除去水(約40毫升)。向該所得的溶液中，在劇烈攪拌和20-22℃的條件下，加入水(40毫升)和乙酸鈣(2克)的水(10毫升)溶液。固體羅蘇伐他汀鈣從反應(yīng)物中沉淀出來(lái)。向該反應(yīng)物中加入四氫呋喃(50毫升)，并攪拌10分鐘。向該反應(yīng)物中加入氯化鈉(2.0克)，并繼續(xù)攪拌10分鐘。分離各層，用粉末狀的分子篩(10克)干燥有機(jī)層。通過(guò)過(guò)濾除去分子篩，共沸蒸餾所得的溶液以除去水。在水被完全除去后，加入四氫呋喃(50毫升)，并將溶液通過(guò)硅藻土床進(jìn)行過(guò)濾。然后將透明的濾液在真空下進(jìn)行濃縮，得到無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣，該產(chǎn)物在45℃的真空下干燥。
產(chǎn)量7.6克實(shí)施例17無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備在室溫下將晶體羅蘇伐他汀鈣(10.0克)加入到乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)的混合物中。然后在25℃加入稀鹽酸將所得溶液的pH值調(diào)節(jié)到約4.0至4.2。分離各層，并用水洗滌有機(jī)層。將溶劑在真空下濃縮，得到油狀殘余物。
在室溫下將以上得到的油狀殘余物溶解在甲醇(35毫升)和水(50毫升)中。用氫氧化鈉(8％的水溶液)將溶液的pH值調(diào)節(jié)到約8.5至9.0，將所得的反應(yīng)產(chǎn)物在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。在真空下除去甲醇。油狀剩余物在水中(50毫升)重新形成，在劇烈攪拌和20℃至22℃的條件下向該水溶液中加入乙酸鈣(2.1克)的水(10毫升)溶液。在加完后，將混合物在20℃至22℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，用水(20毫升)洗滌濾餅三次，然后在45℃的真空下干燥，得到無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
產(chǎn)量7.50克(75％)(圖1所示的XRD表明該產(chǎn)物是無(wú)定形物質(zhì))HPLC純度99.59％分析99.6％w/w雖然已經(jīng)根據(jù)具體的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是某些修改和等同物對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將是顯而易見(jiàn)的，也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I的無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣， 結(jié)構(gòu)式I其由HPLC測(cè)得的純度超過(guò)99％，非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)少于0.5％。
2.如權(quán)利要求1所述的無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣，其特征在于，所述羅蘇伐他汀鈣具有圖1所示的X射線(xiàn)衍射圖譜。
3.一種藥物組合物，其含有治療有效量的無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣，其由HPLC測(cè)得的純度超過(guò)99％，非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)少于0.5％；一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述羅蘇伐他汀鈣具有圖1所示的X射線(xiàn)衍射圖譜。
5.無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣，其由HPLC測(cè)得的純度超過(guò)99.5％，非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)少于0.25％。
6.無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣，其由HPLC測(cè)得的純度超過(guò)99.8％，非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)少于0.15％。
7.一種純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備方法，所述方法包括制得羅蘇伐他汀鈣在一種或多種溶劑中的溶液；通過(guò)除去溶劑從其溶液中回收無(wú)定形形式的羅蘇伐他汀鈣。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述溶劑包括低級(jí)鏈烷醇、酮、醚、酯、極性非質(zhì)子溶劑、水或它們的混合物中的一種或多種。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述低級(jí)鏈烷醇包括具有1到6個(gè)碳原子的伯醇、仲醇和叔醇中的一種或多種。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述低級(jí)鏈烷醇包括甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇中的一種或多種。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述酮包括丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮和二異丁酮中的一種或多種。
12.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述醚包括四氫呋喃和1，4-二噁烷中的一種或兩種。
13.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述酯包括甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯中的一種或多種。
14.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述極性非質(zhì)子溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈和N-甲基吡咯烷酮的一種或多種。
15.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述除去溶劑包括蒸餾、真空蒸餾、蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥、凍干、過(guò)濾、真空過(guò)濾、傾析和離心中的一種或多種。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，還包括在除去溶劑前加入其它/第二溶劑。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述其它/第二溶劑包括異丙醇、異丁醇、正丁醇、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、己烷、石油醚、庚烷、二乙醚、二異丙醚、水或它們的混合物中的一種或多種。
18.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，通過(guò)蒸餾從溶液中回收所述無(wú)定形形式的羅蘇伐他汀鈣。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述蒸餾在真空下進(jìn)行。
20.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，通過(guò)噴霧干燥從溶液中回收所述無(wú)定形形式的羅蘇伐他汀鈣。
21.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，通過(guò)過(guò)濾從溶液中回收所述無(wú)定形形式的羅蘇伐他汀鈣。
22.如權(quán)利要求7所述的方法，還包括對(duì)所得的產(chǎn)物進(jìn)行額外的干燥。
23.如權(quán)利要求7所述的方法，還包括將所得產(chǎn)物制成為成品劑型。
24.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述羅蘇伐他汀鈣具有圖1所示的X射線(xiàn)衍射圖譜。
25.一種純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備方法，所述方法包括對(duì)晶體羅蘇伐他汀鈣進(jìn)行研磨，直到所述晶體形式轉(zhuǎn)化為無(wú)定形形式為止。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所用的晶體形式為固態(tài)。
27.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，使用晶體形式在溶劑中形成的漿料。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述溶劑包括異丙醇、異丁醇、正丁醇、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、己烷、石油醚、庚烷、二乙醚、二異丙醚或它們的混合物中的一種或多種。
29.如權(quán)利要求25所述的方法，還包括對(duì)所得的產(chǎn)物進(jìn)行額外的干燥。
30.如權(quán)利要求25所述的方法，還包括將所得產(chǎn)物制成為成品劑型。
31.一種純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備方法，所述方法包括制得羅蘇伐他汀鈣在一種或多種溶劑中的溶液；通過(guò)冷凍干燥或凍干從其溶液中回收無(wú)定形形式的羅蘇伐他汀鈣。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述溶劑包括低級(jí)鏈烷醇、酮、醚、酯、極性非質(zhì)子溶劑、水或它們的混合物中的一種或多種。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于，所述溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、四氫呋喃、1，4-二噁烷、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、二異丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈和N-甲基吡咯烷酮。
34.一種純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備方法，所述方法包括a)使結(jié)構(gòu)式II的羅蘇伐他汀甲基銨鹽進(jìn)行內(nèi)酯化，得到結(jié)構(gòu)式III的羅蘇伐他汀內(nèi)酯，其中結(jié)構(gòu)式II和結(jié)構(gòu)式III分別為 結(jié)構(gòu)式II 結(jié)構(gòu)式III；b)使羅蘇伐他汀內(nèi)酯與堿和鈣鹽反應(yīng)，以及c)回收無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述內(nèi)酯化反應(yīng)在溶劑中在酸存在下進(jìn)行。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述酸包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸中的一種或兩種。
37.如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述酸包括鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸或它們的混合物中的一種或多種。
38.如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述溶劑包括甲苯、二甲苯、苯、甲乙酮、二異丁酮、甲基異丁基酮、甲基叔丁基醚、二異丙醚、乙酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸異丁酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸戊酯或它們的混合物中的一種或多種。
39.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，分離出所述羅蘇伐他汀內(nèi)酯。
40.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸氫鉀中的一種或多種。
41.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述鈣鹽包括氯化鈣、氫氧化鈣、碳酸鈣、乙酸鈣、硫酸鈣、硼酸鈣、酒石酸鈣和溴化鈣中的一種或多種。
42.如權(quán)利要求34所述的方法，還包括對(duì)所得產(chǎn)物進(jìn)行額外的干燥。
43.如權(quán)利要求34所述的方法，還包括將所得產(chǎn)物制成為成品劑型。
44.一種純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備方法，所述方法包括用堿和鈣鹽處理羅蘇伐他汀甲基銨鹽；以及回收無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其特征在于，所述堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸氫鉀中的一種或多種。
46.如權(quán)利要求44所述的方法，其特征在于，所述鈣鹽包括氯化鈣、氫氧化鈣、碳酸鈣、乙酸鈣、硫酸鈣、硼酸鈣、酒石酸鈣和溴化鈣中的一種或多種。
47.一種純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備方法，所述方法包括a)使結(jié)構(gòu)式II的羅蘇伐他汀甲基銨鹽進(jìn)行內(nèi)酯化，得到結(jié)構(gòu)式III的羅蘇伐他汀內(nèi)酯，其中結(jié)構(gòu)式II和結(jié)構(gòu)式III分別為 結(jié)構(gòu)式II 結(jié)構(gòu)式III；b)使羅蘇伐他汀的內(nèi)酯形式與堿和鈣鹽反應(yīng)，c)通過(guò)共沸蒸餾從反應(yīng)物中除去水，得到含有羅蘇伐他汀鈣的溶液，以及d)通過(guò)除去溶劑從所得溶液中回收無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
48.一種純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備方法，所述方法包括a)用酸處理羅蘇伐他汀鈣，得到結(jié)構(gòu)式IV的羅蘇伐他汀， 結(jié)構(gòu)式IV，b)通過(guò)用堿和鈣鹽進(jìn)行處理，將所述羅蘇伐他汀轉(zhuǎn)化為無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述酸包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸中的一種或兩種。
50.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述酸包括鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸或它們的混合物中的一種或多種。
51.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述鈣鹽包括氯化鈣、氫氧化鈣、碳酸鈣、乙酸鈣、硫酸鈣、硼酸鈣、酒石酸鈣和溴化鈣中的一種或多種。
52.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，分離出所述羅蘇伐他汀。
53.如權(quán)利要求48所述的方法，還包括將所得產(chǎn)物制成為成品劑型。
54.一種治療溫血?jiǎng)游锔咧Y、高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化癥的方法，其包括給予包含純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的藥物組合物，所述純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣由HPLC測(cè)得的純度超過(guò)99％，非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)少于0.5％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的方法。更具體地，本發(fā)明涉及純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣和包含該純無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的藥物組合物的制備。本發(fā)明還涉及所述組合物在治療高脂血癥、高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化癥中的應(yīng)用。結(jié)構(gòu)式(I)為上式。
文檔編號(hào)A61P3/06GK1886383SQ200480034855
公開(kāi)日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2004年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月22日
發(fā)明者Y·庫(kù)馬, M·雷夫克, S·迪, S·沙希亞納拉亞納 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司