專利名稱：包含使用et-743和多柔比星來治療癌癥的聯(lián)合療法的制作方法
專利說明包含使用ET-743和多柔比星來治療癌癥的聯(lián)合療法 本發(fā)明涉及治療方法的聯(lián)合，更具體地涉及用于癌癥的聯(lián)合療法。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及將海鞘素-743用于治療癌癥，具體而言，涉及聯(lián)合另一種活性藥物多柔比星來使用海鞘素-743治療癌癥。

背景技術(shù)：
癌癥包括一組惡性腫瘤，其可以被分成兩類，癌(carcinoma)，其包括在臨床上觀察到的大部分病例，和其它較少發(fā)生的癌癥，其包括白血病、淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和肉瘤。癌在上皮組織中具有它們的起源，而肉瘤形成自結(jié)締組織和在中胚層組織中具有它們起源的那些結(jié)構(gòu)。肉瘤可以影響，例如肌肉或骨并且發(fā)生在骨、膀胱、腎、肝、肺、腮腺、脾等中。
癌癥是侵入性的并傾向于轉(zhuǎn)移到新位點(diǎn)。其直接擴(kuò)散到周圍組織中，并還可以通過淋巴和循環(huán)系統(tǒng)散布。
可以獲得用于癌癥的許多治療方法，包括對(duì)定位疾病進(jìn)行外科手術(shù)和輻射，以及藥物。但是，在許多癌癥類型上的可獲得的治療方法的效率是有限的，并且需要顯示臨床益處的新的改進(jìn)形式的治療方法。
這對(duì)于患有晚期和/或轉(zhuǎn)移性疾病的那些患者是尤其適用的。這對(duì)于以前經(jīng)過確定療法治療后復(fù)發(fā)進(jìn)行性疾病的患者也是適用的，對(duì)于所述確定療法，具有相同療法的進(jìn)一步治療由于獲得的抗性通常是無效的或由于相關(guān)的毒性在施用該療法中受到限制。
化學(xué)療法是癌癥治療中的重要部分，因?yàn)榫哂羞h(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移灶的晚期癌癥的治療需要它，并且其通常對(duì)于在外科手術(shù)前減少腫瘤是有幫助的?；诟鞣N作用方式，已經(jīng)開發(fā)了許多抗癌藥物。
最常見使用的抗癌藥劑的類型包括DNA烷化劑(例如，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺)，抗代謝藥(例如，甲氨蝶呤，葉酸拮抗劑，和5-氟尿嘧啶，嘧啶拮抗劑)，微管干擾劑(disrupters)(例如，長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春堿，紫杉醇)，DNA插入劑(例如，多柔比星，柔紅霉素，順鉑)，和激素療法(例如，他莫昔芬，氟他胺)。理想的抗腫瘤藥物將選擇性殺死癌癥細(xì)胞，并對(duì)非-惡性細(xì)胞具有相對(duì)其毒性而言的廣泛的治療指數(shù)。即使在延長(zhǎng)對(duì)藥物的暴露時(shí)間后，其仍將保持針對(duì)惡性細(xì)胞的功效。
不幸的是，目前的化學(xué)療法都不具有理想的模式。大部分具有非常窄的治療指數(shù)并在實(shí)際上每種情況中，暴露于輕微亞致死濃度的化療藥物的癌細(xì)胞將形成對(duì)這種藥劑的抗性，以及對(duì)一些其它抗腫瘤藥的相當(dāng)頻繁的交叉抗性。
所述海鞘素(本文縮寫為ETs)是分離自海洋被囊動(dòng)物Ecteinascidiaturbinata的非常有效的抗腫瘤藥劑。以前在專利和科學(xué)文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道了一些海鞘素。見，例如，美國(guó)專利號(hào)5,089,273，其描述提取自熱帶海洋無脊椎動(dòng)物Ecteinascidia turbinata的新的化合物，并在那里將其稱為海鞘素729，743，745，759A，759B和770。這些化合物在哺乳動(dòng)物中作為抗菌藥和/或抗腫瘤藥是有用的。美國(guó)專利號(hào)5,478,932描述分離自加勒比海被囊動(dòng)物Ecteinascidia turbinata的海鞘素，其提供針對(duì)P388淋巴瘤，B16黑色素瘤，M5076卵巢肉瘤，Lewis肺癌，和LX-1人肺和MX-1人乳腺癌異種移植物的體內(nèi)保護(hù)。
ETs的其中之一，海鞘素-743(ET-743)是一種新的四氫異喹啉生物堿，其在鼠和人腫瘤中具有相當(dāng)大的體外和體內(nèi)抗腫瘤活性，并且目前處于臨床試驗(yàn)中。ET-743具有針對(duì)在無胸腺小鼠生長(zhǎng)的多種人腫瘤異種移植物的有效抗腫瘤活性，所述腫瘤包括黑素瘤和卵巢癌和乳腺癌。
ET-743在癌癥患者中的臨床發(fā)展計(jì)劃起自I期研究，所述I期研究研究了1小時(shí)，3小時(shí)，24小時(shí)和72小時(shí)的靜脈內(nèi)輸注時(shí)間表和每天1小時(shí)×5(d×5)的時(shí)間表(schedule)。在具有肉瘤和乳腺癌和卵巢癌的患者中觀察到了有前景的應(yīng)答。因此，目前在具有多種腫瘤疾病的癌癥患者中，在一些二期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了對(duì)這種新藥物的深入研究。
在WO 0069441中給出了在ET-743用于治療人體癌癥的應(yīng)用中的另外的細(xì)節(jié)，將其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。在第8頁和第9頁，該專利說明書說明ET-743可以與另一種藥物一起用在聯(lián)合療法中。列出了其它藥物的候選物的列表并且提到了多柔比星。
ET-743的最近的綜述，其化學(xué)性質(zhì)，作用機(jī)制和臨床前及臨床發(fā)展可以見于van Kesteren，Ch.等，2003，Anti-Cancer Drugs，14(7)，頁487-502″Yondelis(trabectedin，ET-743)the development of an anticancer agent ofmarine origin″，及其參考。
使用具有不同作用機(jī)制的藥物的聯(lián)合療法是一種被接收的治療方法，其有助于阻止被治療的腫瘤的抗性形成。已經(jīng)研究了與其它抗癌藥劑聯(lián)合的ET-743的體外活性，見，例如WO 02 36135，將其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。特別地，WO 0236135提及ET-743與多柔比星的聯(lián)合。在動(dòng)物模型上的測(cè)試表明了協(xié)同效果。
Meco等在Cancer Chemother Pharmacol(2003)52131-138中報(bào)道“Effectivecombination of ET-743 and doxorubicin in sarcomapreclinical studies”。針對(duì)肉瘤細(xì)胞系和針對(duì)具有移植的人肉瘤的小鼠測(cè)試了所述聯(lián)合。他們報(bào)道了附加效果，并且表明所述聯(lián)合針對(duì)對(duì)于單獨(dú)給出的每種藥物展示低敏感性的腫瘤可以是有效的。
本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供基于ET-743和多柔比星的有效的癌癥聯(lián)合治療方法。
發(fā)明簡(jiǎn)述 按照本發(fā)明，我們提供了用于治療癌癥的聯(lián)合療法，所述療法使用周期性(cyclical)給藥方案應(yīng)用海鞘素-743和多柔比星。提供了典型的給藥方案用于進(jìn)行聯(lián)合療法。從I期臨床試驗(yàn)，根據(jù)抗腫瘤活性的證據(jù)，我們已經(jīng)確定了ET-743和多柔比星的聯(lián)合是可耐受的和可行的。
我們還提供了治療癌癥患者的方法，其包括施用ET-743和多柔比星。ET-743和多柔比星優(yōu)選地在預(yù)定的周期的同一天進(jìn)行施用。
我們還提供將ET-743在藥物制備中的用途，所述藥物用于進(jìn)行治療的方法。我們還提供將多柔比星在藥物制備中的用途，所述藥物用于進(jìn)行治療的方法。我們提供ET-743和多柔比星在藥物制備中的用途，所述藥物用于進(jìn)行治療的方法。
發(fā)明詳述 ET-743是由下式所代表的天然化合物
用于本文時(shí)，術(shù)語“ET-743”延伸為天然和合成的ET-743，并且還覆蓋在施用給接受者后能夠提供(直接或間接)化合物ET-743的任何藥用鹽、酯、溶劑化物、水合物或前藥化合物?？梢园凑毡绢I(lǐng)域已知的方法進(jìn)行鹽和其它衍生物和前藥的制備。
典型地，將ET-743以無菌凍干產(chǎn)品供應(yīng)和貯存，其中ET-743和賦形劑在足以進(jìn)行治療的制劑，特別是包含甘露醇和緩沖到足夠pH的磷酸鹽的制劑中。
目前優(yōu)選通過輸注來施用ET-743。輸注步驟典型地以周期性基礎(chǔ)進(jìn)行重復(fù)，其可以在例如1-35個(gè)周期中適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行重復(fù)。所述周期包括輸注ET-743的階段，并通常還包括不輸注ET-743的階段。典型地，所述周期以數(shù)周進(jìn)行，并且因此所述周期通常包括一周或數(shù)周的ET-743輸注階段，和一周或數(shù)周，來完成所述周期。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選3周的周期。備選地，其可以是2-6周。在每個(gè)周期中，輸注階段本身可以是單一的施用，所述施用為大約1-72小時(shí)，更通常地約1，3或24小時(shí)，或在周期的輸注階段中以每日一次的基礎(chǔ)優(yōu)選地輸注1-5小時(shí)，尤其是1或3小時(shí)。因此，例如ET-743可以在3周周期的前5天的每天進(jìn)行施用。目前，我們優(yōu)選在每個(gè)周期開始的單次施用，或在每個(gè)周期中的兩次施用，例如在每21天的第1天和第8天。
將按照給藥時(shí)間表來選擇劑量，所述時(shí)間表考慮了在劑量限制性毒性上的現(xiàn)存數(shù)據(jù)，對(duì)于其見例如被并入的WO專利說明書，并還見vanKesteren，Ch.等，2003，Anti-Cancer Drugs，14(7)，頁487-502″Yondelis(trabectedin，ET-743)The development of an anticancer agent of marineorigin″。將該文章完全并入本文作為具體參考。
對(duì)于在接近每個(gè)周期起始時(shí)的ET-743的單次施用或兩次施用，我們優(yōu)選在0.2到2mg/m2，更優(yōu)選地0.4到1.5mg/m2，最優(yōu)選地0.5到1.2mg/m2范圍內(nèi)的劑量。對(duì)于該聯(lián)合，我們特別優(yōu)選低于0.8mg/m2的劑量，更優(yōu)選約0.2到約0.775mg/m2的劑量，最優(yōu)選約0.5-約0.75mg/m2的劑量。特別優(yōu)選的是約0.6或約0.7mg/m2的劑量。
如被并入的van Kesteren的文章中所指出，ET-743與地塞米松的聯(lián)合給出了沒有預(yù)料到的優(yōu)勢(shì)。其在肝預(yù)防中具有作用。因此，我們優(yōu)選將地塞米松典型地在接近輸注ET-743的時(shí)間施用給患者。例如，我們優(yōu)選在同一天在給藥ET-743之前施用地塞米松。地塞米松的施用可以被延伸到，例如ET-743之前或之后的一天或數(shù)天。
ET-743與多柔比星一起施用作為聯(lián)合療法的部分。
多柔比星顯示用于治療許多癌癥，包括例如乳腺癌，卵巢癌，移行細(xì)胞膀胱癌，支氣管原肺癌，甲狀腺癌，胃癌，軟組織和骨性肉瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，維爾母斯瘤，惡性淋巴瘤(何杰金氏和非何杰金氏)，急性原粒細(xì)胞白血病，急性原始淋巴細(xì)胞白血病，與獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)相關(guān)的卡波西肉瘤。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，多柔比星的形式?jīng)]有采取以PEG化(pegylated)的脂質(zhì)體形式的多柔比星，諸如可商購的在商標(biāo)名Doxil下的那些。
對(duì)于本發(fā)明，多柔比星優(yōu)選地作為治療患者的周期的部分通過靜脈內(nèi)推注(push)進(jìn)行施用。多柔比星適合以藥用鹽的形式存在，諸如鹽酸鹽。和其它用法一樣，本說明書中的術(shù)語“多柔比星”包括多柔比星的鹽類。
我們優(yōu)選多柔比星與ET-743在同一天進(jìn)行施用，無論在其之前或之后。兩種藥物之間的間隔可以是必需的，優(yōu)選約1小時(shí)的間隔。對(duì)于3周的周期，我們優(yōu)選在第一天施用ET-743。參考該實(shí)施方案，可以設(shè)計(jì)其它的施用方案。
多柔比星的劑量?jī)?yōu)選地在30到100mg/m2/天的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地40到80mg/m2/天。在該階段，我們目前優(yōu)選約50mg/m2/天或約60mg/m2/天的劑量。對(duì)于多柔比星，輸注時(shí)間通常是多到6小時(shí)，更優(yōu)選1-3小時(shí)，其中最優(yōu)選1小時(shí)。
根據(jù)腫瘤的類型和疾病的發(fā)展階段，本發(fā)明的治療在阻止形成腫瘤的危險(xiǎn)，在促進(jìn)腫瘤退化，在阻止腫瘤生長(zhǎng)和/或在阻止轉(zhuǎn)移中是有用的。具體而言，本發(fā)明的方法適合于人患者，尤其是對(duì)于以前的化療法復(fù)發(fā)或難治的那些。還預(yù)想了一線治療(first line therapy)。
優(yōu)選地，按照上述時(shí)間表和劑量來將聯(lián)合療法用于治療肉瘤，骨肉瘤，卵巢癌，乳腺癌，黑素瘤，結(jié)腸直腸癌，間皮瘤，腎癌，子宮內(nèi)膜癌和肺癌。最優(yōu)選地，患者是肉瘤患者，尤其是那些具有軟組織肉瘤和乳腺癌的患者。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了與多柔比星聯(lián)合施用ET-743的醫(yī)用試劑盒，其包括按照上述提出的給藥時(shí)間表施用ET-743的印刷的說明書，和以用于至少一個(gè)周期的以劑量單位形式存在的ET-743的供應(yīng)品，其中每個(gè)劑量單位包含如上限定的適量的ET-743和藥用載體。
盡管上面給出了劑量的指導(dǎo)，所述化合物的正確劑量將按照具體的制劑，施用的模式和具體的位點(diǎn)，宿主和被治療的腫瘤而變化。還將考慮其它因素如年齡，體重，性別，飲食，施用的時(shí)間，排泄率，宿主的疾病，藥物組合，反應(yīng)敏感性和疾病的嚴(yán)重性?？梢栽谧畲竽褪軇┝糠秶鷥?nèi)，持續(xù)性或周期性地進(jìn)行施用。
實(shí)施例 實(shí)施例1I期臨床試驗(yàn) 本研究的目標(biāo)是在患者中確定聯(lián)合多柔比星(doxo)的ET-743的最低毒性順序(LTS)和最佳治療劑量，所述患者是患有未治療的轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤(STS)和晚期未使用過蒽環(huán)霉素的預(yù)處理的乳腺癌患者(ABC)。
在該多中心劑量和LTS發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)中，每21天以下列劑量水平，以順序A(ET-743在Doxo之前)或相反順序(B)開始連續(xù)分配患者 當(dāng)患者以施用的相反順序接收藥物時(shí)，在第1個(gè)周期和第2個(gè)周期對(duì)于兩種順序測(cè)定兩種藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。在觀察到劑量限制性毒性[DLT]在進(jìn)入水平觀察到等級(jí)4的血液學(xué)毒性達(dá)超過3天時(shí)，將交互的順序停止。在第一天施用兩種藥物，其中在2種藥物之間有1小時(shí)的間隔(ET-743，3小時(shí)輸注i.v.和Doxo，1小時(shí)輸注i.v，用作為止吐預(yù)防的類固醇&5 HT3拮抗劑推注)。對(duì)于ET-743的口服類固醇前藥物處理在治療日前24小時(shí)施用并其后持續(xù)48小時(shí)。以固定劑量60mg/m2施用Doxo，而ET-743以600μg/m2開始，并其后在至少3個(gè)新病例的隨后的組中升高。患者持續(xù)治療直到疾病進(jìn)展(PD)或不耐受，并且每2個(gè)周期依照其活性對(duì)其進(jìn)行重新分期。
在該研究中，22個(gè)患者參與并是可評(píng)價(jià)的。對(duì)于參于該研究，需要患者具有正常的肝，腎，心血功能和良好的行為能力。將參與者限定為乳腺癌和軟組織肉瘤患者。還應(yīng)用了對(duì)在前的化療的限制如果從結(jié)束開始復(fù)發(fā)≥6個(gè)月并接收最大累積Doxo-等價(jià)劑量≤280mg/m2，在前的輔助治療是允許的。
表1顯示患者和研究特征 表1 將第一個(gè)周期劑量限制性毒性(DLT)定義為 a)在超過7天內(nèi)，等級(jí)4的絕對(duì)中性白細(xì)胞數(shù)量(ANC) b)發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少癥 c)等級(jí)4的血小板和血紅蛋白(Hb) d)在超過3天或更多天內(nèi)等級(jí)3的口腔粘膜炎 e)肝堿性磷酸酶(AlkPhos)的升高≥G3和任何等級(jí)的膽紅素/轉(zhuǎn)氨酶/AlkPhos的升高，到第28天恢復(fù)或未恢復(fù)。
表2 顯示劑量增加水平和對(duì)于每個(gè)水平的獲益以及在每個(gè)劑量水平經(jīng)歷的DLTs。
表2 在參與研究的多到700μg/m2的患者中沒有記錄有DLT。劑量被升高到800μg/m2時(shí)，有4個(gè)DLTs，(以序列A施用的2個(gè)，原因是等級(jí)4 ANC＞7天和發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少癥，以順序B施用的2個(gè)中ANC等級(jí)4＞7天加G3衰弱和發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少癥)。比較在接收了兩種順序的患者中的ET-743和多柔比星的血漿情況，沒有揭示任何明顯的藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用。
觀察到了抗腫瘤活性5個(gè)患者具有被證實(shí)的部分反應(yīng)(PR)(2個(gè)在600μg/m2的ET-743劑量水平，1個(gè)在700μg/m2的ET-743劑量水平，和2個(gè)在800μg/m2的ET-743劑量水平)并且5個(gè)患者具有長(zhǎng)期持續(xù)(＞6個(gè)月)的穩(wěn)定疾病(SD)(2個(gè)在600μg/m2的ET-743劑量水平，1個(gè)在700μg/m2的ET-743劑量水平和2個(gè)在800μg/m2的ET-743劑量水平)。表3顯示了抗腫瘤活性數(shù)據(jù)。
表3 TTP(進(jìn)展時(shí)間) 出于本研究的目的，當(dāng)6個(gè)患者中有2個(gè)體驗(yàn)了DLTs時(shí)，達(dá)到最大耐受劑量(MTD)。
將MTD定義為在800μg/m2的ET-743和60mg/m2的Doxo的延長(zhǎng)的等級(jí)4中性白細(xì)胞減少癥/發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少癥。最相關(guān)的非血液學(xué)毒性是在多個(gè)周期后在更高劑量的轉(zhuǎn)氨酶的可逆轉(zhuǎn)變。在起始劑量水平上的等級(jí)4中性白細(xì)胞減少癥使在相同患者中以交互的順序A和B進(jìn)行的施用無效。兩種順序的毒性相似并且施用的順序沒有影響任一藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。在聯(lián)合Doxo的600-700μg/m2的ET-743上觀察到了抗腫瘤活性。
實(shí)施例2I期臨床試驗(yàn) 用ET-743和多柔比星的聯(lián)合進(jìn)行另一個(gè)I期研究。該研究的目標(biāo)是在患有晚期婦科腫瘤和乳腺癌和肉瘤的患者中，確定組合多柔比星(doxo)的ET-743的安全模式和最佳治療劑量。
將ET-743的6個(gè)劑量水平用在該研究的劑量升高階段(300，400，500，600，700和800μg/m2)，而以固定的50mg/m2的劑量施用多柔比星。通過iv.推注來施用Doxo，緊接著以3小時(shí)的輸注施用ET-743。Doxo僅在第1天施用，而ET-743在周期的第1天和第8天都施用。以每21天重復(fù)該周期。
按照觀察到的毒性的類型和程度，在每個(gè)劑量水平對(duì)3-6個(gè)患者的組進(jìn)行處理。主要包括如下的標(biāo)準(zhǔn) -晚期實(shí)體腫瘤(優(yōu)選下列類型的婦產(chǎn)科腫瘤和乳腺癌和軟組織肉瘤) -在前的doxo最大累積劑量≤300mg/m2，在前的表柔比星最大累積劑量≤540mg/m2 -ECOG表現(xiàn)狀況≤1 -正常的肝，腎，心血功能 在該研究中，20個(gè)患者參與并且是可評(píng)價(jià)的。表4顯示患者的獲益和劑量升高狀況。
表4 在該研究結(jié)束的時(shí)候，將MTD限定在ET-743的700μg/m2，和Doxo的50mg/m2。
權(quán)利要求
1.一種治療人體癌癥的方法，其包括聯(lián)合劑量范圍在0.5和1mg/m2之間的ET-743施用有效治療量的多柔比星。
2.一種治療人體癌癥的方法，其包括聯(lián)合劑量范圍在40和80mg/m2之間的多柔比星施用有效治療量的ET-743。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中多柔比星和ET-743被提供為單獨(dú)的藥物來在不同的時(shí)間進(jìn)行施用。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中多柔比星在ET-743的施用之前進(jìn)行施用。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中多柔比星和ET-743通過靜脈內(nèi)注射進(jìn)行施用。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中靜脈內(nèi)注射的輸注時(shí)間是對(duì)于多柔比星多至3小時(shí)而對(duì)于ET-743多至24小時(shí)。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中對(duì)于靜脈內(nèi)注射的輸注時(shí)間是對(duì)于多柔比星約1小時(shí)而對(duì)于ET-743約3小時(shí)。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中以1-6周的間隔進(jìn)行所述輸注。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中兩種藥物的輸注每21天進(jìn)行一次。
10.按照權(quán)利要求8的方法，其中在每21天的第1天進(jìn)行多柔比星的輸注而在每21天的第1天和第8天進(jìn)行ET-743的輸注。
11.按照權(quán)利要求9或10的方法，其中多柔比星以多至60mg/m2的劑量進(jìn)行施用，隨后以多至0.7mg/m2的劑量施用ET-743。
12.按照權(quán)利要求11的方法，其中其中多柔比星以約60mg/m2的劑量進(jìn)行施用，隨后以約0.7mg/m2的劑量施用ET-743。
13.按照權(quán)利要求11的方法，其中多柔比星以約50mg/m2的劑量進(jìn)行施用，隨后以約0.6mg/m2的劑量施用ET-743。
14.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述患者患有選自肉瘤，骨肉瘤，卵巢癌，乳腺癌，黑素瘤，結(jié)腸直腸癌，間皮瘤，腎癌，子宮內(nèi)膜癌和肺癌的癌癥。
15.按照權(quán)利要求14的方法，其中所述患者患有選自肉瘤，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的癌癥。
16.多柔比星在藥物制備中的應(yīng)用，所述藥物用于權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的方法。
17.ET-743在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的方法。
18.一種聯(lián)合多柔比星施用ET-743的醫(yī)用試劑盒，所述試劑盒包括用于至少一個(gè)周期的以劑量單位形式存在的ET-743供應(yīng)品和按照劑量給藥時(shí)間表施用ET-743的印刷說明書，在所述供應(yīng)品中，每個(gè)劑量單位包含適當(dāng)量的用于治療的ET-743和藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療人體癌癥的方法。在一方面，聯(lián)合劑量范圍在0.5到1mg/m2之間的ET-743來施用有效治療量的多柔比星。在相關(guān)方面，聯(lián)合劑量范圍在40和80mg/m2之間的多柔比星來施用有效治療量的ET-743。
文檔編號(hào)A61K31/7028GK101123966SQ200480033696
公開日2008年2月13日 申請(qǐng)日期2004年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月14日
發(fā)明者L·詹尼, M·丁卡利, F·德布勞德, S·馬爾索尼, J·M·希梅諾多納克, L·洛佩斯拉薩羅 申請(qǐng)人:馬爾藥品公司