專利名稱：用于治療免疫炎性病癥的方法和藥劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及免疫炎性病癥的治療。
免疫炎性疾病狀況的特征在于身體免疫防御的不適當(dāng)激活。該免疫應(yīng)答不是靶向感染性侵入物，而是靶向并破壞身體的自身組織或移植后組織。免疫系統(tǒng)靶向的組織隨病癥的不同而不同。例如，在多發(fā)性硬化中，免疫應(yīng)答針對(duì)神經(jīng)元組織，而在克羅恩氏病中靶向消化道。免疫炎性病癥影響數(shù)百萬個(gè)體，并且其包括疾病狀況如哮喘、變應(yīng)性眼內(nèi)炎性疾病、關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、特應(yīng)性濕疹、糖尿病、溶血性貧血、炎性皮膚病、炎性腸或胃腸機(jī)能紊亂(如，克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、搔癢/炎癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬化、和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
目前的免疫炎性病癥的治療方案典型地依賴免疫抑制劑。這些藥物的有效性可不同并且它們的使用經(jīng)常伴有不良副作用。因此，需要改善的用于治療免疫炎性疾病狀況的治療劑和方法。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的特征在于通過對(duì)有需要的患者單獨(dú)給用抗組胺藥、或聯(lián)合給用抗組胺藥與多種另外藥物中的任一種用于治療免疫炎性疾病的方法。
因此，在一個(gè)方面中，本發(fā)明的特征在于通過對(duì)有需要的患者給用治療免疫炎性疾病的量和持續(xù)時(shí)間的某些抗組胺藥中的任一種以治療患者的免疫炎性疾病的方法。
在另一方面中，本發(fā)明的特征在于包括抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇的藥學(xué)組合物。特別合乎需要的抗組胺藥為溴苯海拉明、克立咪唑、賽庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、馬來酸硫乙拉嗪、和異丙嗪，而特別合乎需要的皮質(zhì)類固醇為潑尼松龍、可的松、地塞米松、氫化可的松、甲基潑尼松龍、氟替卡松、潑尼松、曲安西龍、和二氟拉松。組合物可配制為用于局部給用、或用于系統(tǒng)給用(如，口服給用)。藥物中的一種或兩種都可以低劑量或高劑量存在于組合物中，低劑量和高劑量的定義都參見本文。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的特征在于通過對(duì)患者給用足以減少患者促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的量的抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇從而減少患者的促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，兩種藥劑同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。
在相關(guān)的方面中，本發(fā)明的特征在于通過對(duì)患者給用足以治療該患者的量的抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇以治療被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者的方法，兩種藥劑同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的特征為藥包，其包括(i)包括抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇的組合物；和(ii)對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用該組合物的指導(dǎo)說明。
如果需要，上述方法中的任一種可包括給用一種或多種另外的化合物(如，一糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、NSAID、COX-2抑制劑、DMARD、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動(dòng)劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸。
在相關(guān)的方面中，本發(fā)明的特征為藥包，其包括(i)抗組胺藥；(ii)皮質(zhì)類固醇；和(iii)對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇的指導(dǎo)說明。
在另一方面中，本發(fā)明的特征在于包括抗組胺藥和異丁司特的藥學(xué)組合物。該組合物可配制為用于局部給用、或用于系統(tǒng)給用。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的特征在于通過對(duì)患者給用足以減少患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的量的抗組胺藥和異丁司特以減少患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，兩種藥劑同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。
在相關(guān)的方面中，本發(fā)明的特征在于通過對(duì)患者給用足以治療該患者的量的抗組胺藥和異丁司特以治療被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者的方法，兩種藥劑同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的特征為藥包，其包括(i)包括抗組胺藥和異丁司特的組合物；和(ii)對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用該組合物的指導(dǎo)說明。
在相關(guān)的方面中，本發(fā)明的特征為藥包，其包括(i)抗組胺藥；(ii)異丁司特；和(iii)對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用抗組胺藥和異丁司特的指導(dǎo)說明。
在另一方面中，本發(fā)明的特征在于包括抗組胺藥和咯利普蘭的藥學(xué)組合物。該組合物可配制為用于局部給用、或用于系統(tǒng)給用。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的特征在于通過對(duì)患者給用足以減少患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的量的抗組胺藥和咯利普蘭以減少患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，兩種藥劑同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。
在相關(guān)的方面中，本發(fā)明的特征在于通過對(duì)患者給用足以治療該患者的量的抗組胺藥和咯利普蘭以治療被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者的方法，兩種藥劑同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的特征為藥包，其包括(i)包括抗組胺藥和咯利普蘭的組合物；和(ii)對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用該組合物的指導(dǎo)說明。
在相關(guān)的方面中，本發(fā)明的特征為藥包，其包括(i)抗組胺藥；(ii)咯利普蘭；和(iii)對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用抗組胺藥和咯利普蘭的指導(dǎo)說明。
在另一方面中，本發(fā)明的特征在于包括抗組胺藥和四取代的嘧啶并嘧啶的藥學(xué)組合物。特別合乎需要的四取代的嘧啶并嘧啶為雙嘧達(dá)莫。該組合物可配制為用于局部給用、或用于系統(tǒng)給用。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的特征在于通過對(duì)患者給用足以減少患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的量的抗組胺藥和四取代的嘧啶并嘧啶(如，雙嘧達(dá)莫)以減少患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，兩種藥劑同時(shí)給用或彼此在1 4天內(nèi)給用。
在相關(guān)的方面中，本發(fā)明的特征在于通過對(duì)患者給用足以治療該患者的量的抗組胺藥和四取代的嘧啶并嘧啶(如，雙嘧達(dá)莫)以治療被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者的方法，兩種藥劑同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的特征為藥包，其包括(i)包括抗組胺藥和四取代的嘧啶并嘧啶的組合物；和(ii)對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用該組合物的指導(dǎo)說明。
在相關(guān)的方面中，本發(fā)明的特征為藥包，其包括(i)抗組胺藥；(ii)四取代的嘧啶并嘧啶；和(iii)對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用抗組胺藥和四取代的嘧啶并嘧啶的指導(dǎo)說明。
在另一方面中，本發(fā)明的特征在于包括抗組胺藥和三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥的藥學(xué)組合物。特別合乎需要的三環(huán)或四環(huán)抗憂郁藥為去甲替林、阿莫沙平、和地昔帕明。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗組胺藥不是多塞平，而在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗抑郁藥不是多塞平。該組合物可配制為用于局部給用、或用于系統(tǒng)給用。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的特征在于通過對(duì)患者給用足以減少患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的量的抗組胺藥和三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥以減少患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，兩種藥劑同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗組胺藥不是多塞平，而在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗抑郁藥不是多塞平。
在相關(guān)的方面中，本發(fā)明的特征在于通過對(duì)患者給用足以治療該患者的量的抗組胺藥和三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥以治療被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者的方法，兩種藥劑同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗組胺藥不是多塞平，而在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗抑郁藥不是多塞平。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的特征為藥包，其包括(i)包括抗組胺藥和三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥的組合物；和(ii)對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用該組合物的指導(dǎo)說明。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗組胺藥不是多塞平，而在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗抑郁藥不是多塞平。
在相關(guān)的方面中，本發(fā)明的特征為藥包，其包括(i)抗組胺藥；(ii)三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥；和(iii)對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用抗組胺藥和三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥的指導(dǎo)說明。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的特征為包括抗組胺藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)的藥學(xué)組合物。特別合乎需要的抗組胺藥為溴苯海拉明、克立咪唑、賽庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、馬來酸硫乙拉嗪、和異丙嗪，而特別合乎需要的SSRI為帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、和西酞普蘭。組合物可配制為用于局部給用、或用于系統(tǒng)給用(如，口服給用)。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的特征在于通過對(duì)患者給用足以減少患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的量的抗組胺藥和SSRI以減少患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，兩種藥劑同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。
在相關(guān)的方面中，本發(fā)明的特征在于通過對(duì)患者給用足以治療該患者的量的抗組胺藥和SSRI以治療被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者的方法，兩種藥劑的給用同時(shí)進(jìn)行或彼此在給用的14天內(nèi)進(jìn)行。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的特征為藥包，其包括(i)包括抗組胺藥和SSRI的組合物；和(ii)對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用該組合物的指導(dǎo)說明。
在相關(guān)的方面中，本發(fā)明的特征為藥包，其包括(i)抗組胺藥；(ii)SSRI；和(iii)對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用抗組胺藥和SSRI的指導(dǎo)說明。
在本發(fā)明的任何方法的具體實(shí)施方案中，化合物彼此在10天內(nèi)給用、彼此在5天內(nèi)給用、彼此在24小時(shí)內(nèi)給用、或同時(shí)給用?；衔锟勺鳛閱蝹€(gè)組合物配制在一起、或分別地配制和分開給用。藥物中的一種或兩種化合物都可以低劑量或高劑量給用，低劑量和高劑量的定義都參見本文。如果需要，組合物可包括一種或多種另外的化合物(如，一糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、NSAID、COX-2抑制劑、DMARD、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動(dòng)劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸)。該組合物可配制為例如用于局部給用、或用于系統(tǒng)給用。本發(fā)明的聯(lián)合治療對(duì)于與其它抗細(xì)胞因子藥物或調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答以積極地影響疾病的藥物如阻斷IL-6、IL-2、IL-1、IL-1 2、IL-1 5、或TNFα的藥物(如，依那西普、英夫利昔單抗、和adelimumab)、和影響細(xì)胞粘著的藥物聯(lián)合用于免疫炎性病癥的治療特別有效。在該例子中，聯(lián)合治療減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生，依那西普或英夫利昔單抗作用于炎性細(xì)胞因子的殘余部分，提供增強(qiáng)的治療。
在本發(fā)明的任何方法、組合物、和藥包中，可使用某些化合物的類似物代替化合物本身。抗組胺藥和其它化合物的類似物如本文所述。化合物(如，異丁司特)的結(jié)構(gòu)類似物或化合物類別(如，抗組胺藥)的結(jié)構(gòu)類似物不需要具有與其相關(guān)的化合物或類別相同的活性。因此，SSRI類似物不必須抑制5-羥色胺再攝取。
在本文中提供了可通過本發(fā)明方法治療的免疫炎性病癥，其包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、風(fēng)濕性多肌痛、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、牛皮癬、強(qiáng)直性脊椎炎、和牛皮癬性關(guān)節(jié)炎。
“皮質(zhì)類固醇”是指以氫化的環(huán)戊烷并全氫菲環(huán)系統(tǒng)為特征的任何天然存在的或合成的化合物。天然存在的皮質(zhì)類固醇通常由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生。合成的皮質(zhì)類固醇可被鹵代。示例性的皮質(zhì)類固醇如本文中所述。
“三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥”是指具有下式(I)、(II)、(III)、或(IV)之一所示結(jié)構(gòu)的化合物

其中每個(gè)X獨(dú)立地為H、Cl、F、Br、I、CH3、CF3、OH、OCH3、CH2CH3、或OCH2CH3；Y為CH2、O、NH、S(O)0-2、(CH2)3、(CH)2、CH2O、CH2NH、CHN、或CH2S；Z為C或S；A為支鏈或無支鏈的、飽和或單不飽和的含3-6個(gè)碳(含端值)的烴鏈；各個(gè)B獨(dú)立地為H、Cl、F、Br、I、CX3、CH2CH3、OCX3、或OCX2CX3；并且D為CH2、O、NH、S(O)0-2。在優(yōu)選實(shí)施方案中，各個(gè)X獨(dú)立地為H、Cl、或F；Y為(CH2)2；Z為C；A為(CH2)3；各個(gè)B獨(dú)立地為H、Cl、或F。
“抗組胺藥”是指阻斷組胺作用的化合物?？菇M胺藥的類別包括但不限于乙醇胺類、乙二胺、吩噻嗪、烷基胺類、哌嗪類、和哌啶類。
“SSRI”是指以下化合物類別中的任何一員(i)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元攝入5-羥色胺的化合物，(ii)抑制常數(shù)(Ki)為10nM或更小的化合物、和(iii)對(duì)5-羥色胺的選擇性/對(duì)去甲腎上腺素的選擇性(即，Ki(去甲腎上腺素)/Ki(5-羥色胺)的比)大于100。典型地，當(dāng)用作抗抑郁藥時(shí)，SSRI以每天大于10mg的劑量給用。用于本發(fā)明的示例性SSRI為氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、和文拉法辛。
“非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑”或“NsIDI”是指減少促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生或分泌、結(jié)合免疫親和素、或引起促炎性反應(yīng)下調(diào)的任何非甾體藥物。NsIDI包括鈣依賴磷酸酶抑制劑如環(huán)孢素(cyclosporine)、他克莫司、子囊霉素、吡美莫司(pimecrolimus)，以及抑制鈣依賴磷酸酶的磷酸酶活性的其它藥物(肽、肽片段、化學(xué)修飾的肽、或肽模仿物)。NsIDI還包括雷帕霉素(西羅莫司)和依維莫司(everolimus)，其與FK506-結(jié)合蛋白FKBP-12結(jié)合，并阻斷抗原誘導(dǎo)的白血球增生和細(xì)胞因子分泌。
“小分子免疫調(diào)節(jié)劑”是指減少促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生或分泌、引起促炎性反應(yīng)下調(diào)、或者以獨(dú)立于免疫親和素的方式調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的非甾體、非NsIDI化合物。示例性的小分子免疫調(diào)節(jié)劑為p38 MAP激酶抑制劑如VX 702(Vertex Pharmaceuticals)、SCIO 469(Scios)、doramapimod(Boehringer Ingelheim)、RO 30201195(Roche)、和SCIO 323(Scios)；TACE抑制劑如DPC 333(Bristol Myers Squibb)；ICE抑制劑如pranalcasan(Vertex Pharmaceuticals)；和IMPDH抑制劑如麥考酚酯(mycophenolate)(Roche)和merimepodib(VertexPharamceuticals)。
“低劑量”是指比特定化合物用于任何人類疾病或疾病狀況治療時(shí)的最低標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量低至少5％(如，至少10％、20％、50％、100％、200％、乃至300％)。
“高劑量”是指比特定化合物用于任何人類疾病或疾病狀況治療時(shí)的最高標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量高至少5％(如，至少10％、20％、50％、100％、200％、乃至300％)。
“中等劑量”是指介于低劑量和高劑量之間的劑量。
“治療”是指給用或開出處方指示使用藥物組合物，用于治療或預(yù)防免疫炎性疾病。
“患者”是指任何動(dòng)物(如，人)?？墒褂帽景l(fā)明的方法、組合物、和藥包治療的其它動(dòng)物包括馬、狗、貓、豬、山羊、兔、倉鼠、猴、豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、綿羊、牛、魚、和鳥。
“足以...的量”是指以臨床相關(guān)的方式治療或預(yù)防免疫炎性疾病所要求的本發(fā)明組合中的化合物的量。用于實(shí)踐本發(fā)明的、用于治療由免疫炎性疾病所引起的或促成免疫炎性疾病的疾病狀況的活性物質(zhì)的充足的量取決于給用方式、患者的年齡、體重、和一般健康疾病狀況而定。最終，處方者會(huì)決定適當(dāng)?shù)牧亢徒o用方案。另外，有效量可為本發(fā)明聯(lián)合中的、比管理當(dāng)局(如美國食品與藥物管理局)確定和審批的單獨(dú)的每種藥物都更安全和有效地治療患有免疫炎性疾病的患者的化合物的量。
“更有效的”是指方法、組合物、或藥包表現(xiàn)出更大的效力，具有較小毒性、更安全、更方便、更容易耐受、或更廉價(jià)，或提供比與其比較的另一種方法、組合物、或藥包更多的治療滿意度。效力可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員使用適合于指定適應(yīng)癥的任何標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)量。
術(shù)語“免疫炎性病癥”包括多種疾病狀況，包括自身免疫疾病、增生性皮膚病、和炎性皮膚病。免疫炎性病癥通過炎性過程引起健康組織的破壞、免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)障礙、和有害的細(xì)胞增生。免疫炎性病癥的例子為尋常痤瘡；急性呼吸窘迫綜合征；阿狄森氏病(Addison′sdisease)；變應(yīng)性鼻炎；變應(yīng)性眼內(nèi)炎性疾病、ANCA相關(guān)的小血管血管炎；強(qiáng)直性脊椎炎；關(guān)節(jié)炎、哮喘；動(dòng)脈粥樣硬化；特應(yīng)性皮炎；自身免疫性溶血性貧血；自身免疫性肝炎；貝切特氏?。幻嫔窠?jīng)癱瘓；大皰性類天皰瘡；腦缺血；慢性阻塞性肺??；硬化；Cogan氏綜合癥；接觸性皮炎；COPD；克羅恩氏??；Cushing氏綜合征；皮膚肌炎；糖尿??；盤狀紅斑狼瘡；嗜酸性筋膜炎；結(jié)節(jié)性紅斑；剝脫性皮炎；纖維肌痛；間灶性腎小球硬化癥；巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎；痛風(fēng)；痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；移植物抗宿主??；手濕疹；亨-舍二氏紫癜；妊娠皰疹；多毛癥；特發(fā)性角膜-鞏膜炎；特發(fā)性肺纖維化；特發(fā)性血小板減少性紫癜；炎性腸或胃腸機(jī)能紊亂、炎性皮膚??；扁平苔癬；狼瘡腎炎；淋巴瘤性氣管支氣管炎；黃斑水腫；多發(fā)性硬化；重癥肌無力；肌炎；骨關(guān)節(jié)炎；胰腺炎；妊娠性類天皰瘡；尋常天皰瘡；結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎；風(fēng)濕性多肌痛；陰囊瘙癢?。簧ΠW/炎癥、牛皮癬；牛皮癬性關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；復(fù)發(fā)性多軟骨炎；由肉狀瘤病引起的紅斑痤瘡；由硬皮病引起的紅斑痤瘡；由斯威特綜合癥引起的紅斑痤瘡；由系統(tǒng)性紅斑狼瘡引起的紅斑痤瘡；由蕁麻疹引起的紅斑痤瘡；由帶狀皰疹相關(guān)疼痛引起的紅斑痤瘡；肉狀瘤病；硬皮病；節(jié)段性腎小球硬化；膿毒性休克綜合癥；肩腱炎或粘液囊炎；舍格倫綜合征；斯提耳病；中風(fēng)誘導(dǎo)的腦細(xì)胞死亡；斯威特病；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；系統(tǒng)性硬化；高安動(dòng)脈炎；顳動(dòng)脈炎；中毒性表皮壞死溶解；肺結(jié)核；1型糖尿病；潰瘍性結(jié)腸炎；葡萄膜炎；血管炎；和眶壞死性肉芽腫病。
“非皮膚的炎性病癥”包括例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘、和慢性阻塞性肺病。
“皮膚炎性病癥”或“炎性皮膚病”包括例如牛皮癬、急性發(fā)熱性噬中性皮病、濕疹(如，干性濕疹、出汗障礙性濕疹、泡狀掌跖膿皰濕疹)、balanitis circumscripta plasmacellularis、龜頭包皮炎、貝切特氏病、離心性環(huán)形紅斑、持久性色素障礙性紅斑、多形性紅斑、環(huán)狀肉芽腫、光澤苔癬、扁平苔癬、萎縮硬化苔癬、慢性單純性苔癬、小棘苔蘚、錢幣形皮炎、壞疽性膿皮病、肉狀瘤病、角質(zhì)層下膿皰性皮膚病、蕁麻疹、和暫時(shí)性棘層松解皮病。
“增生性皮膚病”是指以表皮或真皮中細(xì)胞分裂加速為特征的良性或惡性疾病。增生性皮膚病的例子為牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、非特異性皮炎、原發(fā)性刺激性接觸性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、皮膚的基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌、板層狀魚鱗病、表皮松解性角化過度癥、前惡性角化病、粉刺和皮下脂溢性皮炎。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的，特定的疾病、病癥、或疾病狀況可同時(shí)具有增生性皮膚病和炎性皮膚病的特征。這種疾病的例子為牛皮癬。
“持續(xù)釋放”或“控制釋放”是指治療活性組分以受控制的速率從制劑釋放，使得在延長的時(shí)間段維持組分的治療有益的血液水平(但是低于毒性水平)，例如約12到約24小時(shí)，因此，提供例如12小時(shí)或24小時(shí)的劑型。
在本發(fā)明化合物的一般性描述中，取代基團(tuán)中的具體類型的原子的數(shù)通常以某一范圍給出，例如，包含1到7個(gè)碳原子的烷基或C1-7烷基。所述范圍是指包括處在該具體范圍內(nèi)的整數(shù)個(gè)原子的每一種的基團(tuán)。例如，含1到7個(gè)碳原子的烷基包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、和C7的每個(gè)烷基基團(tuán)，例如，C1-7雜烷基除一個(gè)或多個(gè)雜原子之外還包括1到7個(gè)碳原子?？梢园搭愃品绞奖硎酒渌訑?shù)和其它原子類型。
如本文中使用的，術(shù)語“烷基”和前綴“烷-”同時(shí)包括直鏈和支鏈以及環(huán)狀基團(tuán)，即，環(huán)烷基。環(huán)狀基團(tuán)可為單環(huán)的或多環(huán)的，并且優(yōu)選含3到6個(gè)環(huán)碳原子(含端值)。示例性的環(huán)狀基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、和環(huán)己基。C1-7烷基可為取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氫硫基、烴硫基、芳硫基、鹵素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四價(jià)的氨基、羥烴基、羧烴基、和羧基。C1-7烷基包括但不限于甲基；乙基；正丙基；異丙基；環(huán)丙基；環(huán)丙基甲基；環(huán)丙基乙基；正丁基；異丁基；仲丁基；叔丁基；環(huán)丁基；環(huán)丁基甲基；環(huán)丁基乙基；正戊基；環(huán)戊基；環(huán)戊基甲基；環(huán)戊基乙基；1-甲基丁基；2-甲基丁基；3-甲基丁基；2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基；1，1-二甲基丙基；1，2-二甲基丙基；1-甲基戊基；2-甲基戊基；3-甲基戊基；4-甲基戊基；1，1-二甲基丁基；1，2-二甲基丁基；1，3-二甲基丁基；2，2-二甲基丁基；2，3-二甲基丁基；3，3-二甲基丁基；1-乙基丁基；2-乙基丁基；1，1，2-三甲基丙基；1，2，2-三甲基丙基；1-乙基-1-甲基丙基；1-乙基-2-甲基丙基；和環(huán)己基。
“C2-7烯基”是指包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵并且含2到7個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈的烴基。C2-7烯基可任選包括單環(huán)或多環(huán)，其中期望每個(gè)環(huán)為3-6元環(huán)。C2-7烯基可為取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氫硫基、烴硫基、芳硫基、鹵素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四價(jià)的氨基、羥烴基、羧烴基、和羧基。C2-7烯基包括但不限于乙烯基；烯丙基；2-環(huán)丙基-1-乙烯基；1-丙烯基；1-丁烯基；2-丁烯基；3-丁烯基；2-甲基-1-丙烯基；2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基；2-戊烯基；3-戊烯基；4-戊烯基；3-甲基-1-丁烯基；3-甲基-2-丁烯基；3-甲基-3-丁烯基；2-甲基-1-丁烯基；2-甲基-2-丁烯基；2-甲基-3-丁烯基；2-乙基-2-丙烯基；1-甲基-1-丁烯基；1-甲基-2-丁烯基；1-甲基-3-丁烯基；2-甲基-2-戊烯基；3-甲基-2-戊烯基；4-甲基-2-戊烯基；2-甲基-3-戊烯基；3-甲基-3-戊烯基；4-甲基-3-戊烯基；2-甲基-4-戊烯基；3-甲基-4-戊烯基；1，2-二甲基-1-丙烯基；1，2-二甲基-1-丁烯基；1，3-二甲基-1-丁烯基；1，2-二甲基-2-丁烯基；1，1-二甲基-2-丁烯基；2，3-二甲基-2-丁烯基；2，3-二甲基-3-丁烯基；1，3-二甲基-3-丁烯基；1，1-二甲基-3-丁烯基和2，2-二甲基-3-丁烯基。
“C2-7炔基”是指包含一個(gè)或多個(gè)三鍵并且含2到7個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈的烴基。C2-7炔基可任選包括單環(huán)、二環(huán)、或三環(huán)，其中期望各個(gè)環(huán)為5元或6元。C2-7炔基可為取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氫硫基、烴硫基、芳硫基、鹵素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四價(jià)的氨基、羥烴基、羧烴基、和羧基。C2-7炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5-己烯-1-炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基；1-甲基-2-丙炔基；1-甲基-2-丁炔基；1-甲基-3-丁炔基；2-甲基-3-丁炔基；1，2-二甲基-3-丁炔基；2，2-二甲基-3-丁炔基；1-甲基-2-戊炔基；2-甲基-3-戊炔基；1-甲基-4-戊炔基；2-甲基-4-戊炔基；和3-甲基-4-戊炔基。
“C2-6雜環(huán)基”是指穩(wěn)定的5-7元單環(huán)雜環(huán)或7-14元雙環(huán)雜環(huán)，其為飽和、部分不飽和的、或不飽和的(芳香族的)，并且其包括2到6個(gè)碳原子以及1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O、和S的雜原子，并且包括其中以上定義的雜環(huán)稠合于苯環(huán)的任何雙環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)可為取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氫硫基、烴硫基、芳硫基、鹵素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四價(jià)的氨基、羥烴基、羧烴基、和羧基。氮和硫雜原子可任選被氧化。雜環(huán)可通過產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子共價(jià)連接，如，咪唑啉基環(huán)可在任一環(huán)碳原子位置或氮原子上連接。雜環(huán)中的氮原子可任選被季銨化。優(yōu)選地，當(dāng)雜環(huán)中S和O的總數(shù)超過1時(shí)，則這些雜原子彼此不鄰接。雜環(huán)包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-二噻嗪基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異_唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、1，2-二氮雜萘基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異_唑基、嗎啉基、1，5-二氮雜萘基、八氫異喹啉基、_二唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、_唑烷基、_唑基、_唑烷基萘嵌二氮苯基(oxazolidinylperimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻_基(phenoxathiinyl)、吩_嗪基(phenoxazinyl)、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、呲唑啉基、呲唑基、噠嗪基、吡啶并_唑、呲啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、1，4，5，6-四氫吡啶基、6H-1，2，5-二噻嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并_唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、氧雜蒽基。優(yōu)選的5-10元雜環(huán)包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、_唑烷基、異_唑烷基、苯并三唑基、苯并異_唑基、羥吲哚基、苯并_唑啉基、喹啉基和異喹啉基。優(yōu)選的5-6元雜環(huán)包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑基、1，4，5，6-四氫吡啶基、和四唑基。
“C6-12芳基”是指由具有共軛電子的碳原子構(gòu)成的環(huán)狀系統(tǒng)的芳基(如，苯基)。芳基具有6-12個(gè)碳原子。芳基可任選包括單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中期望各個(gè)環(huán)為5元或6元。芳基可為取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、氫硫基、烴硫基、芳硫基、鹵素、氟代烷基、羧基、羥烴基、羧烴基、氨基、氨基烷基、單取代的氨基、二取代的氨基、和四價(jià)的氨基。
“C7-14烷芳基”是指含7-14個(gè)碳原子、被芳基取代的烷基(如，芐基、苯乙基、或3，4-二氯苯乙基)。
“C3-10烷雜環(huán)基”是指除一個(gè)或多個(gè)雜原子之外還具有7-14個(gè)碳原子的被烷基取代的雜環(huán)基團(tuán)(如，3-呋喃基甲基、2-呋喃基甲基、3-四氫呋喃基甲基、或2-四氫呋喃基甲基)。
“C1-7雜烷基”是指除了1、2、3、或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O、S、和P的雜原子之外還具有1-7個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈的烷基、烯基、或炔基。雜烷基包括但不限于叔胺、仲胺、醚、硫醚、酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、腙、亞胺、磷酸二酯、氨基磷酸酯、磺酰胺、和二硫化物。雜烷基可任選包括單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)，其中期望各個(gè)環(huán)為3-6元。雜烷基可為取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氫硫基、烴硫基、芳硫基、鹵素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四價(jià)的氨基、羥烴基、羥烴基、羧烴基、和羧基。
“?；笔侵甘絉-C(O)-的化學(xué)部分，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、或C1-7雜烷基。
“烷氧基”是指式-OR的化學(xué)取代基，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、或C1-7雜烷基。
“芳氧基”是指式-OR的化學(xué)取代基，其中R為C6-12芳基。
“酰胺基”是指式-NRR′的化學(xué)取代基，其中氮原子為酰胺鍵的一部分(如，-C(O)-NRR′)并且其中R和R′各自獨(dú)立地選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、和C1-7雜烷基，或者-NRR′形成如上定義但是包含至少一個(gè)氮原子的C2-6雜環(huán)基環(huán)，如哌啶子基、嗎啉代、和氮雜雙環(huán)，還有其它環(huán)。
“鹵素”是指溴、氯、碘、或氟。
“氟代烷基”是指被氟取代的烷基。
“全氟烷基”是指只包括碳和氟原子的烷基。
“羧烴基”是指式-(R)-COOH的化學(xué)部分，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、或C1-7雜烷基。
“羥烴基”是指式-(R)-OH的化學(xué)部分，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、或C1-7雜烷基。
“烴硫基”是指式-SR的化學(xué)部分，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、或C1-7雜烷基。
“芳硫基”是指式-SR的化學(xué)取代基，其中R為C6-12芳基。
“四價(jià)的氨基”是指式-(R)-N(R′)(R″)(R_)+的化學(xué)取代基，其中R、R′、R″、和R_各自獨(dú)立地為烷基、烯基、炔基、或芳基。R可為將四價(jià)氨基的氮原子作為取代基連接于其它部分的烷基。氮原子N與烷基和/或芳基的四個(gè)碳原子共價(jià)連接，使得在氮原子上帶正電。
術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”表示那些鹽在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合于接觸人類和低等動(dòng)物的組織而沒有過度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等，并且具有合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比。藥學(xué)可接受的鹽為本領(lǐng)域中公知的。鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中原地制備，或單獨(dú)地通過將游離堿官能團(tuán)與適合的有機(jī)酸反應(yīng)制備。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳二糖酸鹽(lactobionate)、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等等。代表性的堿或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、等的鹽，以及無毒的銨鹽、季銨、和胺陽離子，其包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙胺等等。
本發(fā)明可用的化合物包括本文中所述的那些，其可以任何藥學(xué)可接受的形式存在，包括異構(gòu)體如其非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映體、鹽、酯、酰胺、硫酯、溶劑合物、和多晶型物，以及本文中所述化合物的外消旋混合物和純異構(gòu)體形式。例如“非索非那定”是指其游離堿，及其任何藥學(xué)可接受的鹽(如，鹽酸非索非那定)。
從以下的詳細(xì)說明和從權(quán)利要求可使本發(fā)明的其它特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)變得顯而易見。
詳細(xì)說明 本發(fā)明提供可用于治療免疫炎性病癥的療法。根據(jù)本發(fā)明，可通過單獨(dú)給用有效量的抗組胺藥或其類似物、或聯(lián)合給用有效量的抗組胺藥或其類似物與一種或多種另外的藥物治療任一種前述疾病狀況。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，免疫炎性病癥(如，炎性皮膚病、增生性皮膚病、器官移植排斥、或移植物抗宿主疾病)的治療是通過對(duì)需要這種治療的患者給用抗組胺藥(或其類似物)和皮質(zhì)類固醇而進(jìn)行的。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫炎性病癥的治療是通過對(duì)需要這種治療的患者給用抗組胺藥(或其類似物)和三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥而進(jìn)行的。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，治療是通過對(duì)患有任何前述疾病狀況的患者給用抗組胺藥(或其類似物)和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑而進(jìn)行的。
在其它實(shí)施方案中，治療是通過對(duì)需要這種治療的患者聯(lián)合給用抗組胺藥或抗組胺藥類似物和雙嘧達(dá)莫、異丁司特、咯利普蘭、或這些化合物中任一種的類似物而進(jìn)行的。
用于不同實(shí)施方案的示例性給用途徑可以包括但不限于局部、透皮、和系統(tǒng)給用(如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、吸入、直腸、口頰、陰道、腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、眼、或口服給用)。如本文中使用的，“系統(tǒng)給用”是指所有的非皮膚的給用途徑，并且特別地排除局部和透皮的給用途徑。
可將上述療法的任一項(xiàng)與用于免疫炎性病癥治療的常規(guī)藥物一起給用。
抗組胺藥 抗組胺藥為阻斷組胺作用的化合物。抗組胺藥的類別包括 (1)乙醇胺類(如，溴苯海拉明、卡比沙明、氯馬斯汀、茶苯海明、苯海拉明、二苯拉林、和多西拉敏)； (2)乙二胺類(如，非尼拉敏、美吡拉敏、曲吡那敏、和曲普利啶)； (3)吩噻嗪類(如，二乙嗪、普羅吩胺、甲地嗪、異丙嗪、硫乙拉嗪、和阿利馬嗪)； (4)烷基胺類(如，阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、desbrompheniramine、右氯苯那敏、吡咯他敏、和曲普利啶)； (5)哌嗪類(如，布克力嗪、西替利嗪、氯環(huán)嗪、賽克力嗪、美克洛嗪、羥嗪)； (6)哌啶類(如，阿司咪唑、阿扎他定、賽庚啶、地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定、酮替芬、奧洛他定、苯茚胺、和特非那定)； (7)非典型的抗組胺藥(如，氮_斯丁、左卡巴斯汀、美沙吡林、phenyltoxamine)。
在本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中，可使用非鎮(zhèn)靜性和鎮(zhèn)靜性的抗組胺藥。用于本發(fā)明的方法、組合物、和藥包的特別合乎需要的抗組胺藥為非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，如氯雷他定和地氯雷他定。鎮(zhèn)靜性抗組胺藥也可用于本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中。優(yōu)選用于本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中的鎮(zhèn)靜性抗組胺藥為阿扎他定、溴苯海拉明、氯苯那敏、克立咪唑、賽庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多西拉敏、美克洛嗪、異丙嗪、美吡拉敏、硫乙拉嗪、和曲吡那敏。
適用于本發(fā)明的方法和組合物中的其它抗組胺藥為阿伐斯??；ahistan；安他唑啉；阿司咪唑；氮_斯丁(如，鹽酸氮_斯丁)；巴米品；bepotastine；bietanautine；溴苯那敏(如，馬來酸溴苯吡胺)；卡比沙明(如，馬來酸卡比沙明)；西替利嗪(如，鹽酸西替利嗪)；西托肟；氯環(huán)嗪；氯吡拉敏；氯吡林；氯苯沙明；桂利嗪；氯馬斯汀(如，富馬酸氯馬斯汀)；氯苯西泮；氯苯托品；氯西尼嗪；賽克力嗪(如，鹽酸賽克力嗪；乳酸賽克力嗪)；地普托品；右氯苯那敏；馬來酸右氯苯那敏；二苯拉林；多塞平；依巴斯??；恩布拉敏；依美斯汀(如，依美斯汀富馬酸氫鹽)；依匹斯??；鹽酸乙異丁嗪；非索非那定(如，鹽酸非索非那定)；希司咯定；羥嗪(如，鹽酸羥嗪、雙羥萘酸羥嗪)；異丙美沙嗪；異西噴地；左卡巴斯汀(如，鹽酸左卡巴斯汀)；美海屈林(mebhydroline)；美喹他嗪；美沙呋林；美沙吡林；密特勒恩；咪唑斯汀；奧洛他定(如，鹽酸奧洛他定)；奧芬那君；苯茚胺(如，酒石酸芬寧胺)；非尼拉敏；苯托沙敏；對(duì)甲基苯海拉明；吡咯他敏；司他斯汀；他拉斯??；特非那定；西尼二胺；噻丙銨(如，甲硫酸噻丙銨)；鹽酸桑西胺；托普帕敏；曲普利啶；和曲托喹啉。
根據(jù)本發(fā)明，也可使用抗組胺藥的結(jié)構(gòu)類似物?？菇M胺藥類似物包括但不限于10-哌嗪基丙基吩噻嗪；4-(3-(2-氯吩噻嗪-10-基)丙基)-1-哌嗪乙醇二鹽酸鹽；1-(10-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)-10H-吩噻嗪-2-基)-(9CI)1-丙酮；3-甲氧基賽庚啶；4-(3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基)哌嗪-1-乙醇鹽酸鹽；10，11-二氫-5-(3-(4-乙氧羰基-4-苯基哌啶子基)亞丙基)-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯；醋異丙嗪；醋奮乃靜；alimemazin(如，鹽酸alimemazin)；氨丙嗪；苯并咪唑；布他哌嗪；卡奮乃靜；chlorfenethazine；氯米達(dá)唑；桂拉唑；去甲基阿司咪唑；去甲基賽庚啶；二乙嗪(如，鹽酸二乙嗪)；普羅吩胺(如，鹽酸普羅吩胺)；2-(對(duì)-溴苯基-(p′-甲苯基)甲氧基)-N，N-二甲基-乙基胺鹽酸鹽；N，N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)-乙基胺甲基溴化物；EX-10-542A；芬乙嗪；呋普拉唑；甲基·10-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)吩噻嗪-2-基酮；來立司瓊；甲氧拉敏；美索達(dá)嗪；甲基丙嗪；N-去甲基異丙嗪；尼哌拉唑；去甲硫利達(dá)嗪；奮乃靜(如，庚酸奮乃靜)；10-(3-二甲基氨基丙基)-2-甲硫基-吩噻嗪；4-(二苯并(b，e)硫_-6(11H)-亞基)-1-甲基-哌啶鹽酸鹽；丙氯拉嗪；丙嗪；丙酰馬嗪(如，鹽酸丙酰馬嗪)；羅托沙敏；盧帕他定；Sch 37370；Sch 434；tecastemizole；噻丙銨；醋酸奮乃靜；硫利達(dá)嗪(如，鹽酸甲硫噠嗪)；和3-(10，11-二氫-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯-5-亞基)-托烷。
適合用于本發(fā)明中的其它化合物為AD-0261；AHR-5333；alinastine；阿普米定；ATI-19000；哌馬斯汀；bilastin；Bron-12；卡瑞斯汀；氯苯那敏；clofurenadine；corsym；DF-1105501；DF-11062；DF-1111301；EL-301；依巴尼嗪；F-7946T；F-9505；HE-90481；HE-90512；hivenyl；HSR-609；icotidine；KAA-276；KY-234；lamiakast；LAS-36509；LAS-36674；左西替利嗪；左丙替林；甲氧氯普胺；NIP-531；諾柏斯??；奧沙米特；PR-881-884A；奎舒他嗪；rocastine；selenotifen；SK&F-94461；SODAS-HC；他戈利嗪；TAK-427；替美斯汀；UCB-34742；UCB-35440；VUF-K-8707；Wy-49051；和ZCR-2060。
適合用于本發(fā)明的其它化合物在美國專利3,956,296；4,254,129；4,254,130；4,282,833；4,283,408；4,362,736；4,394,508；4,285,957；4,285,958；4,440,933；4,510,309；4,550,116；4,692,456；4,742,175；4,833,138；4,908,372；5,204,249；5,375,693；5,578,610；5,581,011；5,589,487；5,663,412；5,994,549；6,201,124；和6,458,958中有所描述。
標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量 幾個(gè)示例性抗組胺藥的標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量如表1中所示。其它的標(biāo)準(zhǔn)劑量在例如the Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等人，Merck & Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，Medical Economics Staff等人，Medical Economics Co.，2002)中提供。
表1 氯雷他定 氯雷他定(CLARITIN)為起到作為選擇性外周組胺H1-受體拮抗劑作用的三環(huán)哌啶。我們?cè)诒疚闹袌?bào)告，氯雷他定及其結(jié)構(gòu)和功能類似物，如哌啶類、三環(huán)哌啶類、組胺H1-受體拮抗劑可用于本發(fā)明的抗免疫炎性組合中，用于治療免疫炎性病癥、移植器官排斥、和移植物抗宿主疾病。
氯雷他定的功能和/或結(jié)構(gòu)類似物包括其它H1-受體拮抗劑如AHR-11325、阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮_斯丁、溴苯那敏、卡瑞斯汀、西替利嗪、氯苯那敏、氯環(huán)嗪、氯馬斯汀、賽庚啶、脫碳乙氧基(descarboethoxy)氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、二苯拉林、苯海拉明、依巴斯汀、非索非那定、羥嗪、酮替芬、洛度沙胺、左卡巴斯汀、甲地嗪、美喹他嗪、奧沙米特、非尼拉敏、美吡拉敏、異丙嗪、美吡拉敏、司他斯汀、他齊茶堿、替美斯汀、特非那定、阿利馬嗪、曲吡那敏、曲普利啶、utrizine、和類似的化合物(在例如美國專利3,956,296、4,254,129、4,254,130、4,283,408、4,362,736、4,394,508、4,285,957、4,285,958、4,440,933、4,510,309、4,550,116、4,692,456、4,742,175、4,908,372、5,204,249、5,375,693、5,578,610、5,581,011、5,589,487、5,663,412、5,994,549、6,201,124、和6,458,958中描述)。
氯雷他定、西替利嗪、和非索非那定為第二代H1-受體拮抗劑，其沒有許多第一代H1-受體拮抗劑的鎮(zhèn)靜作用。哌啶類H1-受體拮抗劑包括氯雷他定、鹽酸賽庚啶(PERIACTIN)和酒石酸苯茚胺(NOLAHIST)。哌嗪類H1-受體拮抗劑包括鹽酸羥嗪(ATARAX)、雙羥萘酸羥嗪(VISTARIL)、鹽酸賽克力嗪(MAREZINE)、乳酸賽克力嗪、和鹽酸美克洛嗪。
氯雷他定標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量 氯雷他定口服制劑包括片劑、速釋片(Redi-tabs)、和糖漿劑。氯雷他定片劑包含10mg的微粉化氯雷他定。氯雷他定糖漿劑包含1mg/ml微粉化氯雷他定，速釋片(迅速崩解片)在片劑中包含10mg微粉化氯雷他定，該片劑在口中迅速崩解。雖然建議的劑量隨患者疾病狀況而定，但是提供標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量如下。氯雷他定典型地以10mg劑量每天-次給用，不過可用于抗免疫炎性組合的其它每天劑量包括0.01-0.05mg、0.05-1mg、1-3mg、3-5mg、5-10mg、10-15mg、15-20mg、20-30mg、和30-40mg。
氯雷他定在口服給用之后被迅速地吸收。其在肝臟中被細(xì)胞色素P450 3A4和細(xì)胞色素P450 2D6代謝為脫碳乙氧基氯雷他啶。氯雷他啶代謝物也可用于本發(fā)明的抗免疫炎性組合中。
皮質(zhì)類固醇 如果需要，可在本發(fā)明的方法中給用一種或多種皮質(zhì)類固醇、或?qū)⑵渑c抗組胺藥或其類似物配制在本發(fā)明的組合物中。我們的數(shù)據(jù)表明，與不同的皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用的多種抗組胺藥比任一種單獨(dú)的藥物更有效地在體外抑制TNFα。因此，這種組合可能比單獨(dú)的抗組胺藥或皮質(zhì)類固醇更有效地治療免疫炎性疾病，特別是由TNFα水平介導(dǎo)的那些。適合的皮質(zhì)類固醇包括11α，17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮；11β，16α，17，21-四羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮；11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮；11β，17α，21-三羥基-6α-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮；11-脫氫皮質(zhì)甾酮；11-脫氧皮質(zhì)甾醇；11-羥基-1，4-雄甾二烯-3，17-二酮；11-酮睪酮；14-羥基雄甾-4-烯-3，6，17-三酮；15，17-二羥基孕甾酮；16-甲基皮質(zhì)甾醇；17，21-二羥基-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮；17α-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮；17α-羥基孕甾烯酮；17-羥基-16β-甲基-5β-孕甾-9(11)-烯-3，20-二酮；17-羥基-4，6，8(14)-孕甾三烯-3，20-二酮；17-羥基孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮；18-羥基皮質(zhì)甾酮；18-羥基可的松；18-氧代皮質(zhì)甾醇；21-脫氧醛甾酮；21-脫氧可的松；2-脫氧蛻皮素；2-甲基可的松；3-脫氫蛻皮素；4-孕甾烯-17α，20β，21-三醇-3，11-二酮；6，17，20-三羥基孕甾-4-烯-3-酮；6α-羥基可的松；6α-氟潑尼松龍、6α-甲基潑尼松龍、6α-甲基潑尼松龍21-乙酸酯、6α-甲基潑尼松龍21-半琥珀酸酯鈉鹽、6β-羥基皮質(zhì)甾醇、6α，9α-二氟潑尼松龍21-乙酸酯17-丁酸酯、6-羥基皮質(zhì)甾酮；6-羥基地塞米松；6-羥基潑尼松龍；9-氟可的松；阿氯米松二丙酸酯；aldosterone；阿爾孕酮；alphaderm；阿馬地酮；安西奈德；阿那孕酮；雄烯二酮；乙酸anecortave；倍氯米松；二丙酸倍氯米松；二丙酸倍氯米松一水合物；倍他米松17-戊酸酯；倍他米松乙酸酯鈉鹽；倍他米松磷酸鈉；戊酸倍他米松；勃拉睪酮；布地奈德；卡普睪酮；氯地孕酮；氯潑尼松；氯潑尼松乙酸酯；膽固醇；氯倍他索；丙酸氯倍他索；氯倍他松；氯可托龍；特戊酸氯可托龍；氯孕酮；氯潑尼醇；皮質(zhì)酮；皮質(zhì)甾醇；乙酸皮質(zhì)甾醇；丁酸皮質(zhì)甾醇；皮質(zhì)甾醇cypionate；辛酸皮質(zhì)甾醇、皮質(zhì)甾醇磷酸鈉；皮質(zhì)甾醇琥珀酸酯鈉；戊酸皮質(zhì)甾醇；可的松；醋酸可的松；可托多松；daturaolone；地夫可特、21-脫氧可的松、脫氫表雄甾酮；地馬孕酮；脫氧皮質(zhì)甾酮；地潑羅酮；地西龍；地奈德；去羥米松；dexafen；地塞米松；地塞米松21-乙酸酯；醋酸地塞米松；地塞米松磷酸鈉；二氯松；二氟拉松；二氟拉松雙醋酸酯；二氟可龍；二氫elatericina；多潑尼酯；多倍他索；蛻皮激素；蛻皮甾酮；恩甲羥松；甘草次酸；膚輕松(flucinolone)；氟氫可的松；醋酸氟氫可的松；氟孕酮；二氟美松；戊酸二氟美松特；氟莫奈德；氟尼縮松；膚輕松；氟輕松；醋酸氟輕松；9-氟可的松；氟可龍；氟代羥基雄烯二酮；氟米龍；氟米龍乙酸酯；氟甲睪酮；氟潑尼定；氟潑尼龍；氟氫縮松；氟替卡松；丙酸氟替卡松；甲酰勃龍；福美坦；福莫可他；孕諾酮；glyderinine；哈西奈德；hyrcanoside；鹵米松；鹵潑尼松；鹵孕酮；氫化可的松cypionate；氫化可的松；氫化可的松21-丁酸酯；醋丙氫化可的松；醋酸氫化可的松；氫化可的松buteprate；丁酸氫化可的松；氫化可的松cypionate；半琥珀酸氫化可的松；氫化可的松probutate；氫化可的松磷酸鈉；氫化可的松琥珀酸酯鈉；戊酸氫化可的松；羥基孕甾酮；牛膝甾酮；異氟潑尼龍；乙酸異氟潑尼龍；異潑尼定；甲氯松；mecortolon；美屈孕酮；甲羥孕酮；甲羥松；甲地孕酮；乙酸甲地孕酮；美侖孕酮；甲潑尼松；美雄酮；甲基潑尼松龍；醋丙甲基潑尼松龍；乙酸甲基潑尼松龍；半琥珀酸甲基潑尼松龍；甲基潑尼松龍琥珀酸酯鈉；甲基睪酮；美曲勃龍；莫米松；糠酸莫米松；糠酸莫米松一水合物；nisone；諾美孕酮；諾孕美特；諾乙烯酮；羥甲睪酮；帕拉米松；醋酸帕拉米松；松甾酮；潑尼索酯；潑尼松龍；潑尼松龍21-半琥珀酸酯；醋酸潑尼松龍；潑尼松龍farnesylate；半琥珀酸潑尼松龍；潑尼松龍-21(β-D-葡糖苷酸)；潑尼松龍間磺基苯甲酸酯；潑尼松龍磷酸鈉；司替潑尼松龍；潑尼松龍叔丁乙酯；潑尼松龍四氫鄰苯二甲酸酯；潑尼松；prednival；潑尼立定；孕烯諾龍；普西奈德；曲洛奈德；黃體酮；普美孕酮；rhapontisterone；利美索龍；羅昔勃龍；暗紅牛膝甾酮；stizophyllin；替可的松；托普雄酮；曲安西龍；曲安奈德；21-棕櫚酸曲安奈德；雙醋酸曲安西龍；己曲安奈德；曲美孕酮；土耳其筋骨草甾酮和渥曼青霉素。
不同的類固醇/疾病組合的標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量在以下表2中提供。
表2-皮質(zhì)類固醇標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量 其它皮質(zhì)類固醇標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量在例如the Merck Manual ofDiagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等人，Merck & Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，Medical EconomicsStaff等人，Medical Economics Co.，2002)中提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，給用的皮質(zhì)類固醇劑量為相當(dāng)于如本文中定義的潑尼松龍劑量的劑量。例如，皮質(zhì)類固醇的低劑量被認(rèn)為是相當(dāng)于潑尼松龍的低劑量的劑量。
類固醇受體調(diào)節(jié)劑 類固醇受體調(diào)節(jié)劑(如，拮抗劑和激動(dòng)劑)可在本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中用作皮質(zhì)類固醇的替代品或與皮質(zhì)類固醇一起使用。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征為三環(huán)化合物和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑或其它類固醇受體調(diào)節(jié)劑的組合，以及用其治療免疫炎性病癥的方法。
可用于本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中的糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑包括在美國專利6,380,207、6,380,223、6,448,405、6,506,766、和6,570,020、美國專利申請(qǐng)2003/0176478、2003/0171585、2003/0120081、2003/0073703、2002/015631、2002/0147336、2002/0107235、2002/0103217、和2001/0041802和PCT公開WO00/66522中描述的化合物，每個(gè)都被并入本文作為參考。也可用于本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中的其它類固醇受體調(diào)節(jié)劑在美國專利6,093,821、6,121,450、5,994,544、5,696,133、5,696,127、5,693,647、5,693,646、5,688,810、5,688,808、和5,696,130中描述，每個(gè)都被并入本文作為參考。
其它化合物 可在本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中用作皮質(zhì)類固醇的替代品或與皮質(zhì)類固醇一起使用的其它化合物為A-348441(Karo Bio)、腎上腺皮質(zhì)提取物(GlaxoSmithKline)、阿沙克肽(Aventis)、安布可特(Schering AG)、阿洛米松(Taisho)、ATSA(Pfizer)、比托特羅(Elan)、CBP-2011(InKine Pharmaceutical)、西巴西坦(Novartis)、CGP-13774(Kissei)、環(huán)索奈德(Altana)、ciclometasone(Aventis)、丁酸氯倍他松(GlaxoSmithKline)、氯潑尼醇(Hoffmann-La Roche)、collismycin A(Kirin)、葫蘆素E(NIH)、地夫可特(Aventis)、丙酸地潑羅酮(SSP)、乙呋地塞米松(Schering-Plough)、亞油酸地塞米松(GlaxoSmithKline)、戊酸地塞米松(Abbott)、二氟潑尼酯(Pfizer)、多潑尼酯(Hoffmann-La Roche)、依比拉肽(Aventis)、etiprednol dicloacetate(IVAX)、氟扎可特(Vicuron)、氟莫奈德(Hoffmann-La Roche)、Fluocortin butyl(Schering AG)、氟可龍一水合物(Schering AG)、GR-250495X(GlaxoSmithKline)、鹵米松(Novartis)、鹵潑尼松(Dainippon)、HYC-141(Fidia)、醋丁艾可米松(Hovione)、伊曲奈德(AstraZeneca)、L-6485(Vicuron)、Lipocort(Draxis Health)、地西洛可龍(Aventis)、甲氯松(Schering-Plough)、萘非可特(Bristol-MyersSquibb)、NCX-1015(NicOx)、NCX-1020(NicOx)、NCX-1022(NicOx)、尼可奈德(Yamanouchi)、NIK-236(Nikken Chemicals)、NS-126(SSP)、Org-2766(Akzo Nobel)、Org-6632(Akzo Nobel)、P16CM，丙基美睪酮(Schering AG)、RGH-1113(Gedeon Richter)、羅氟奈德(AstraZeneca)、棕櫚酸羅氟奈德(AstraZeneca)、RPR-106541(Aventis)、RU-26559(Aventis)、Sch-19457(Schering-Plough)、T25(Matrix Therapeutics)、TBI-PAB(Sigma-Tau)、丙酸替卡貝松(Hoffmann-La Roche)、替氟朵(Solvay)、替莫貝松(Hoffmann-La Roche)、TSC-5(Takeda)、和ZK-73634(Schering AG)。
異丁司特 我們發(fā)現(xiàn)抗組胺藥與異丁司特聯(lián)合使用比任一種單獨(dú)的藥物更有效地在體外抑制TNFα。因此，抗組胺藥或抗組胺藥類似物的組合可能比任一種單獨(dú)的藥物更有效地治療免疫炎性疾病，特別是由TNFα介導(dǎo)的那些。
抗組胺藥或抗組胺藥類似物可與式(V)定義的異丁司特或異丁司特類似物一起給用或配制。

在式(V)中，R1和R2各自獨(dú)立地選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、和C1-7雜烷基；R3選自H、鹵素、烷氧基、和C1-4烷基；X1選自C＝O、C＝N-NH-R4、C＝C(R5)-C(O)-R6、C＝CH＝CH-C(O)-R6、和C(OH)-R7；R4選自H和酰基；R5選自H、鹵素、和C1-4烷基；R6選自O(shè)H、烷氧基和酰胺基；和R7選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基、和C1-7雜烷基。式(V)的化合物包括在中美國專利3,850,941；4,097,483；4,578,392；4,925,849；4,994,453；和5,296,490中描述的化合物。市售的式(V)的化合物包括異丁司特和KC-764。
用于治療支氣管哮喘的標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量典型地為10mg異丁司特，每天兩次，而在腦血管病癥的情況中，標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量為10mg異丁司特，每天三次。

異丁司特 KC-764(CAS 94457-09-7)據(jù)報(bào)導(dǎo)為血小板聚集抑制劑。

KC-764和其它式(V)的化合物可使用美國專利3,850,941；4,097,483；4,578,392；4,925,849；4,994,453；和5,296,490中所述的合成方法制備。
咯利普蘭 我們發(fā)現(xiàn)抗組胺藥與咯利普蘭組合聯(lián)合使用比使用任一種單獨(dú)的藥物更有效地在體外抑制TNFα。因此，抗組胺藥或抗組胺藥類似物與咯利普蘭或咯利普蘭類似物聯(lián)合使用比使用任一種單獨(dú)的藥物更有效地治療免疫炎性疾病，特別是由TNFα介導(dǎo)的那些。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將抗組胺藥或其類似物與咯利普蘭(4-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮)或咯利普蘭類似物一起給用或配制?？├仗m類似物如美國專利4,193,926的式(I)所述，其被并入本文作為參考。
四取代的嘧啶并嘧啶 我們發(fā)現(xiàn)抗組胺藥與雙嘧達(dá)莫聯(lián)合使用比使用任一種單獨(dú)的藥物更有效地在體外抑制TNFα。因此，抗組胺藥或抗組胺藥類似物與四取代的嘧啶并嘧啶聯(lián)合使用可比使用任一種單獨(dú)的藥物更有效地治療免疫炎性疾病，特別是由TNFα介導(dǎo)的那些。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將抗組胺藥或其類似物與式(VI)的四取代的嘧啶并嘧啶一起給用或配制
其中各個(gè)Z和各個(gè)Z′獨(dú)立地為N、O、C、

或
當(dāng)Z或Z′為O或

時(shí)，則p＝1；當(dāng)Z或Z′為N、

或

則p＝2；當(dāng)Z或Z′為C時(shí)，則p＝＝3。在式(I)中，每個(gè)R1獨(dú)立地為X、OH、N-烷基(其中烷基具有1-20個(gè)，更優(yōu)選為1-5個(gè)碳原子)；具有1-20個(gè)、更優(yōu)選為1-5個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈的烷基；或雜環(huán)，優(yōu)選如以下式(Y)中定義的。或者，當(dāng)p＞1時(shí)，共用Z或Z′原子的兩個(gè)R1基團(tuán)可彼此結(jié)合表示-(CY2)k-，其中k為4到6的整數(shù)(含端值)。每個(gè)X獨(dú)立地為Y、CY3、C(CY3)3、CY2CY3、(CY2)1-5OY、取代的或未取代的結(jié)構(gòu)CnY2n-1的環(huán)烷(其中n＝3-7(含端值))。每個(gè)Y獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、或I。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Z為相同的部分，每個(gè)Z′為相同的部分，并且Z和Z′為不同的部分。
可用于本發(fā)明的方法和組合物中的示例性的四取代的嘧啶并嘧啶包括2，6-二取代的4，8-二芐基氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶。特別有用的四取代的嘧啶并嘧啶包括雙嘧達(dá)莫(又名2，6-雙(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并(5，4-d)嘧啶)；mopidamole；單醋酸雙嘧達(dá)莫；NU3026(2，6-二-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)-甲氧基-4，8-二-哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3059(2，6-雙-(2，3-二甲氧基丙氧基)-4，8-二-哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3060(2，6-雙[N，N-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二-哌啶子基嘧啶并嘧啶)；和NU3076(2，6-雙(二乙醇氨基)-4，8-二-4-甲氧基芐基氨基嘧啶并嘧啶)。其它四取代的嘧啶并嘧啶在美國專利3,031,450中描述，其被并入本文作為參考。
雙嘧達(dá)莫的標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量為300-400mg/天。
三環(huán)和四環(huán)抗憂郁藥 我們發(fā)現(xiàn)抗組胺藥與不同的三環(huán)和四環(huán)抗憂郁藥聯(lián)合使用比使用任一種單獨(dú)的藥物更有效地在體外抑制TNFα。因此，抗組胺藥或抗組胺藥類似物與三環(huán)和四環(huán)抗憂郁藥及其類似物聯(lián)合使用可比使用任一種單獨(dú)的藥物更有效地治療免疫炎性疾病，特別是由TNFα介導(dǎo)的那些。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將抗組胺藥或其類似物與三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物一起給用或配制。“三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥類似物”是指式(I)、(II)、(III)、或(IV)之一的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、酯、酰胺、或衍生物

其中每個(gè)X獨(dú)立地為H、Cl、F、Br、I、CH3、CF3、OH、OCH3、CH2CH3、或OCH2CH3；Y為CH2、O、NH、S(O)0-2、(CH2)3、(CH)2、CH2O、CH2NH、CHN、或CH2S；Z為C或S；A為具有3-6個(gè)碳(含端值)的支鏈的或非支鏈的、飽和或單不飽和的烴鏈；每個(gè)B獨(dú)立地為H、Cl、F、Br、I、CX3、CH2CH3、OCX3、或OCX2CX3；和D為CH2、O、NH、S(O)0-2。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，每個(gè)X獨(dú)立地為H、Cl、或F；Y為(CH2)2，Z為C；A為(CH2)3；和每個(gè)B獨(dú)立地為H、Cl、或F。
適合用于本發(fā)明的方法和組合物中的三環(huán)或四環(huán)抗憂郁藥及其類似物包括10-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并(4，3-b)(1，4)苯并硫氮雜_；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜_；5，10-二氫-7-氯-10-(2-(嗎啉代)乙基)-11H-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜_-11-酮；2-(2-(7-羥基-4-二苯并(b，f)(1，4)硫氮雜_-11-基-1-哌嗪基)乙氧基)乙醇；2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜_；4-(11H-二苯并(b，e)氮雜_-6-基)哌嗪；8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜_-2-醇；8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜_單鹽酸鹽；8-氯-2-甲氧基-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜_；(Z)-2-丁烯二酸酯；7-羥基阿莫沙平；8-羥基阿莫沙平；8-羥基絡(luò)沙平；阿地唑侖；安咪奈??；阿米替林；氧阿米替林；阿莫沙平；布替林；氯米帕明；氯噻平；氯氮平；地美替林；地昔帕明；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)氧氮雜_；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基-二苯并(b，f)(1，4)氧氮雜_；2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)氧氮雜_單鹽酸鹽；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)硫氮雜_；二苯西平；二甲他林；度琉平；多塞平；fluacizine；氟培拉平；丙米嗪；丙米嗪N-氧化物；伊普吲哚；洛非帕明；洛沙平；鹽酸洛沙平；琥珀酸洛沙平；馬普替林；美利曲辛；美他帕明；甲硫平；美曲吲哚；米安色林；米氮平；8-氯-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-嗎吩烷啶；N-乙?；⒛称?；諾米芬辛；去甲氯米帕明；去甲氯氮平；去甲替林；肟替林；奧克替林；奧匹哌醇；羥丙替林；哌拉平；苯噻啶；丙吡西平；普羅替林；喹硫平；奎紐帕明；噻奈普?。煌心魍?；和曲米帕明。其它的在美國專利4,933,438和4,931,435中描述。
幾種三環(huán)抗抑郁藥的標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量在以下表3中提供。其它標(biāo)準(zhǔn)劑量在例如the Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等人，Merck & Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，Medical Economics，Staff等人，Medical Economics Co.，2002)中提供。
表3 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 我們發(fā)現(xiàn)抗組胺藥與不同的SSRI聯(lián)合使用比使用任一種單獨(dú)的藥物更有效地在體外抑制TNFα。因此，抗組胺藥或抗組胺藥與SSRI或它們的類似物聯(lián)合使用可比使用任一種單獨(dú)的藥物更有效地治療免疫炎性疾病，特別是由TNFα介導(dǎo)的那些。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將抗組胺藥或其類似物與SSRI或其類似物一起給用或配制。適合的SSRI和SSRI類似物包括1，2，3，4-四氫-N-甲基-4-苯基-1-萘胺鹽酸鹽；1，2，3，4-四氫-N-甲基-4-苯基-(E)-1-萘胺鹽酸鹽；N，N-二甲基-1-苯基-1-(1，3-二氫異苯并呋喃-1-基)丙胺鹽酸鹽；γ-(4-(三氟甲基)苯氧基)-苯丙胺鹽酸鹽；BP 554；西酞普蘭；氫溴酸西酞普蘭；CP 53261；二去甲基西酞普蘭；依地普侖；乙二酸依地普侖；非莫西??；氟西汀；鹽酸氟西?。环趁?；馬來酸氟戊肟胺；吲達(dá)品；鹽酸茚洛秦；Lu 19005；米那普侖；單去甲基西酞普蘭；N-(3-氟丙基)帕羅西汀；去甲氟西??；O-去甲基文拉法辛；帕羅西??；鹽酸帕羅西??；馬來酸帕羅西??；舍曲林；鹽酸舍曲林；鹽酸他美曲林；文拉法辛；鹽酸文拉法辛；WY 45,818；WY 45,881；和齊美定?？捎糜诒景l(fā)明的方法和組合物中的其它SSRI或SSRI類似物在美國專利3,912,743；4,007,196；4,136,193；4,314,081；和4,536,518中描述，其都被并入本文作為參考。
西酞普蘭 氫溴酸西酞普蘭(CELEXATM)為外消旋的二環(huán)的1，3-二氫異苯并呋喃(phthalane)衍生物，命名為(±)-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃-5-腈氫溴酸鹽。西酞普蘭經(jīng)歷多種代謝，去甲1-西酞普蘭和去甲2-西酞普蘭為主要的代謝物。西酞普蘭以用于口服給用的10mg、20mg、和40mg片劑銷售。CELEXATM口服溶液包含相當(dāng)于2mg/mL西酞普蘭堿的氫溴酸西酞普蘭。CELEXATM典型地以20mg的首次劑量給用，每天一次，通常增加到40mg/天的劑量。劑量增加典型地在不低于一周的間隔以20mg的增量進(jìn)行。
西酞普蘭具有以下結(jié)構(gòu)
西酞普蘭的結(jié)構(gòu)類似物為下式的那些，及其藥學(xué)可接受的鹽
其中每個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自溴、氯、氟、三氟甲基、氰基和R-CO-， 其中R為C1-4烷基。
示例性的西酞普蘭結(jié)構(gòu)類似物(其因此是本發(fā)明的SSRI結(jié)構(gòu)類似物)為1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-溴-(1，3-二氫異苯并呋喃)；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯-(1，3-二氫異苯并呋喃)；1-(4′-溴苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯-(1，3-二氫異苯并呋喃)；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯-(1，3-二氫異苯并呋喃)；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-(1，3-二氫異苯并呋喃)；1-(4′-溴苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-(1，3-二氫異苯并呋喃)；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-(1，3-二氫異苯并呋喃)；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氟-(1，3-二氫異苯并呋喃)；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氟-(1，3-二氫異苯并呋喃)；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-(1，3-二氫異苯并呋喃)腈；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-(1，3-二氫異苯并呋喃)腈；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-(1，3-二氫異苯并呋喃)腈；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯-(1，3-二氫異苯并呋喃)；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-(1，3-二氫異苯并呋喃)；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-(1，3-二氫異苯并呋喃)腈；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-ionyl-(1，3-二氫異苯并呋喃)；1-(4-(氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-丙?；?(1，3-二氫異苯并呋喃)，及其中任何的藥學(xué)可接受的鹽。
氯伏胺 氯伏胺具有以下結(jié)構(gòu)
氯伏胺的結(jié)構(gòu)類似物為下式的那些，及其藥學(xué)可接受的鹽
其中Hal為氯、溴、或氟，和R為氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基、或氰基甲基。
示例性的氯伏胺結(jié)構(gòu)類似物為4′-氯-5-乙氧基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-6-甲氧基苯己酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-6-乙氧基苯己酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-溴-5-甲氧基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-6-氰基苯己酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-5-氰基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-溴-5-氰基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；及其中任一個(gè)的藥學(xué)可接受的鹽。
非莫西汀 非莫西汀具有以下結(jié)構(gòu)
非莫西汀的結(jié)構(gòu)類似物為下式的那些
其中R1表示C1-4烷基或C2-4炔基，或任選被C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、溴、氯、氟、硝基、?；被?、甲基磺酰基、亞甲二氧基、或四氫萘基取代的苯基；R2表示C1-4烷基或C2-4炔基；和R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟烷基、羥基、溴、氯、氟、甲硫基、或芳烷氧基。
示例性的非莫西汀結(jié)構(gòu)類似物在美國專利3,912,743的實(shí)施例7-67中公開，其被并入本文作為參考。
氟西汀 鹽酸氟西汀((±)-N-甲基-3-苯基-3-[((α)，(α)，(α)-三氟-對(duì)-甲苯基)氧基]丙基胺鹽酸鹽)作為PROZACTM銷售，為10mg、20mg、和40mg的口服片劑。氟西汀的主要代謝物為去甲氟西汀。鹽酸氟西汀也可作為相當(dāng)于20mg/5mL氟西汀的口服溶液給用。延遲釋放制劑包含相當(dāng)于90mg的氟西汀的腸溶包衣的鹽酸氟西汀小球。通常推薦的首次劑量為在早晨給用的20mg/天的劑量。如果沒有觀察到臨床上的改善，可在幾個(gè)星期之后考慮劑量增加?？蓪⒊^20mg/天的劑量以每天一次(早晨)給用或以每天兩次的劑量給藥計(jì)劃(如，早晨和中午)給用，并且不應(yīng)超過80mg/天的最大劑量。
氟西汀具有以下結(jié)構(gòu)
氟西汀的結(jié)構(gòu)類似物為下式的那些及其藥學(xué)可接受的鹽
其中每個(gè)R1獨(dú)立地為氫或甲基；R為萘基、或
其中每個(gè)R2和R3獨(dú)立地為溴、氯、氟、三氟甲基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或C3-4烯基；并且每個(gè)n和m獨(dú)立地為0、1或2。當(dāng)R為萘基時(shí)， 其可為α-萘基或β-萘基。
示例性的氟西汀結(jié)構(gòu)類似物為3-(對(duì)異丙氧基苯氧基)-3-苯基丙基胺甲烷磺酸鹽、N，N-二甲基3-(3′，4′-二甲氧基苯氧基)-3-苯基丙基胺對(duì)羥基苯甲酸鹽、N，N-二甲基3-(α-萘氧基)-3-苯基丙基胺溴化物、N，N-二甲基3-(β-萘氧基)-3-苯基-1-甲基丙基胺碘化物、3-(2′-甲基-4′，5′-二氯苯氧基)-3-苯基丙基胺硝酸鹽、3-(對(duì)叔丁基苯氧基)-3-苯基丙基胺戊二酸鹽、N-甲基3-(2′-氯-對(duì)-甲苯氧基)-3-苯基-1-甲基丙基胺乳酸鹽、3-(2′，4′-二氯苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙基胺檸檬酸鹽、N，N-二甲基3-(間-茴香基氧基)-3-苯基-1-甲基丙基胺馬來酸鹽、N-甲基3-(對(duì)-甲苯基氧基)-3-苯基丙基胺硫酸鹽、N，N-二甲基3-(2′，4′-二氟苯氧基)-3-苯基丙基胺2，4-二硝基苯甲酸鹽、3-(鄰-乙基苯氧基)-3-苯基丙基胺磷酸二氫鹽、N-甲基3-(2′-氯-4′-異丙基苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙基胺馬來酸鹽、N，N-二甲基3-(2′-烷基-4′-氟苯氧基)-3-苯基-丙基胺琥珀酸鹽、N，N-二甲基3-(鄰異丙氧基苯氧基)-3-苯基-丙基胺苯基乙酸鹽、N，N-二甲基3-(鄰溴苯氧基)-3-苯基-丙基胺β-苯基丙酸鹽、N-甲基3-(對(duì)-碘苯氧基)-3-苯基-丙基胺丙酸鹽、和N-甲基3-(3-正丙基苯氧基)-3-苯基-丙基胺癸酸鹽。
氟伏沙明 馬來酸氟伏沙明(LUVOXTM)化學(xué)命名為5-甲氧基-4′-(三氟甲基)苯戊酮(E)-O-(2-氨基乙基)肟馬來酸鹽。馬來酸氟伏沙明以50mg和100mg片劑提供。治療典型地從每天一次在就寢時(shí)給用的50mg開始，然后，如果耐受，在幾天以后增加到在就寢時(shí)給用的每天100mg。有效日劑量通常為100到200mg，但是可給用最多為300mg的最大量。
氟伏沙明具有以下結(jié)構(gòu)
氟伏沙明的結(jié)構(gòu)類似物為下式的那些，及其藥學(xué)可接受的鹽
其中R為氰基、氰基甲基、甲氧基甲基、或乙氧基甲基。
吲達(dá)品 吲達(dá)品具有以下結(jié)構(gòu)
吲達(dá)品的結(jié)構(gòu)類似物為下式的那些，或其藥學(xué)可接受的鹽
其中R1為氫原子、C1-4烷基、或其烷基具有1或2個(gè)碳原子的芳烷基，R2為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、羥基、或氨基，后者任選被一個(gè)或兩個(gè)C1-4烷基、?；駽1-4烷基磺?；〈?；A表示-CO或-CH2-基團(tuán)；和n為0、1或2。
示例性的吲達(dá)品結(jié)構(gòu)類似物為(吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(甲氧基-5-吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(氯-5-吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(吲哚基-3)-1(哌啶基-4)-3丙酮；(吲哚基-3)(哌啶基-4)酮；(甲基-1吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(芐基-1吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；[(甲氧基-5吲哚基-3)-2乙基]-哌啶；[(甲基-1吲哚基-3)-2乙基]-4-哌啶；[(吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶；(吲哚基-3甲基)-4哌啶；[(氯-5吲哚基-3)-2 基]-4哌啶；[(吲哚基-b3)-3丙基]-4哌啶；[(芐基-1吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶；以及其中任一種的藥學(xué)可接受的鹽。
茚洛秦 茚洛秦具有以下結(jié)構(gòu)
茚洛秦的結(jié)構(gòu)類似物為下式的那些，及其藥學(xué)可接受的鹽
其中R1和R3各自表示氫、C1-4烷基、或苯基；R2表示氫、C1-4烷基、C4-7環(huán)烷基、苯基、或芐基；虛線中的一個(gè)表示單鍵，另一個(gè)表示雙鍵，或其互變異構(gòu)的混合物。
示例性的茚洛秦結(jié)構(gòu)類似物為2-(7-茚基氧基甲基)-4-異丙基嗎啉；4-丁基-2-(7-茚基氧基甲基)嗎啉；2-(7-茚基氧基甲基)-4-甲基嗎啉；4-乙基-2-(7-茚基氧基甲基)嗎啉；2-(7-茚基氧基甲基)-嗎啉；2-(7-茚基氧基甲基)-4-丙基嗎啉；4-環(huán)己基-2-(7-茚基氧基甲基)嗎啉；4-芐基-2-(7-茚基氧基甲基)-嗎啉；2-(7-茚基氧基甲基)-4-苯基嗎啉；2-(4-茚基氧基甲基)嗎啉；2-(3-甲基-7-茚基氧基甲基)-嗎啉；4-異丙基-2-(3-甲基-7-茚基氧基甲基)嗎啉；4-異丙基-2-(3-甲基-4-茚基氧基甲基)嗎啉；4-異丙基-2-(3-甲基-5-茚基氧基甲基)嗎啉；4-異丙基-2-(1-甲基-3-苯基-6-茚基氧基甲基)嗎啉；2-(5-茚基氧基甲基)-4-異丙基-嗎啉；2-(6-茚基氧基甲基)-4-異丙基嗎啉；和4-異丙基-2-(3-苯基-6-茚基氧基甲基)嗎啉；以及其中任一種的藥學(xué)可接受的鹽。
米那普侖 米那普侖(IXELTM，Cypress Bioscience Inc.)的化學(xué)式為(Z)-1-二乙基氨基羰基-2-氨基乙基-1-苯基-環(huán)丙烷)鹽酸鹽，并且以25mg和50mg的口服片劑提供。其典型地以每天一次25mg、每天兩次25mg、或每天兩次50mg的劑量給用，用于治療重度抑郁。
米那普侖具有以下結(jié)構(gòu)
米那普侖的結(jié)構(gòu)類似物為下式的那些，及其藥學(xué)可接受的鹽
其中每個(gè)R獨(dú)立地表示氫、溴、氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、硝基或氨基；每個(gè)R1和R2獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C6-12芳基或C7-14烷芳基(其任選被取代，優(yōu)選在對(duì)位，被溴、氯、或氟取代)，或R1和R2一起形成具有相鄰氮原子的5或6元雜環(huán)；R3和R4表示氫或C1-4烷基，或R3和R4與相鄰的氮原子形成任選包含選自氮、硫、和氧的另外雜原子的5或6元雜環(huán)。
示例性的米那普侖結(jié)構(gòu)類似物為1-苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-苯基1-乙基氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-苯基1-二乙基氨基羰基2-氨基甲基環(huán)丙烷；1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(4′-氯苯基)環(huán)丙烷羧酰胺；1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(4′-氯芐基)環(huán)丙烷羧酰胺；1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(2-苯基乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(3，4-二氯-1-苯基)2-二甲基氨基甲基N，N-二甲基環(huán)丙烷羧酰胺；1-苯基1-吡咯烷基羰基2-嗎啉代甲基環(huán)丙烷；1-對(duì)氯苯基1-氨基羰基2-氨基甲基環(huán)丙烷；1-鄰氯苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-對(duì)羥基苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-對(duì)硝基苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-對(duì)氨基苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-對(duì)甲苯基1-甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-對(duì)甲氧基苯基1-氨基甲基羰基2-氨基甲基環(huán)丙烷；以及其中任一種的藥學(xué)可接受的鹽。
帕羅西汀 鹽酸帕羅西汀((-)-反式-4R-(4′-氟苯基)-3S-[(3′，4′-亞甲二氧基苯氧基)甲基]哌啶鹽酸鹽半水合物)作為PAXILTM提供?？刂漆尫牌瑒┌喈?dāng)于12.5mg、25mg、或37.5mg劑量帕羅西汀的鹽酸帕羅西汀。片劑的一層包括可降解的屏障層，其它層包含在親水性基質(zhì)中的活性物質(zhì)。PAXILTM的推薦的首次劑量為25mg/天。對(duì)25mg劑量不響應(yīng)的一些患者可得益于12.5mg/天增量的劑量增加，直到62.5mg/天的最大量。劑量改變典型地以至少一周的間隔進(jìn)行。
帕羅西汀具有以下結(jié)構(gòu)
帕羅西汀的結(jié)構(gòu)類似物為下式的那些，及其藥學(xué)可接受的鹽
其中R1表示氫或C1-4烷基，并且氟原子可在任何可利用的位置。
舍曲林 舍曲林((1S-順式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸鹽)作為ZOLOFTTM以25mg、50mg和100mg的口服片劑提供。因?yàn)樯崆纸?jīng)歷顯著的代謝轉(zhuǎn)化為可具有治療活性的多種代謝物，這些代謝物可在本發(fā)明的抗炎組合中代替舍曲林。舍曲林的代謝包括例如氧化的N-去甲基化，以得到N-去甲基舍曲林(去甲舍曲林)。ZOLOFT典型地以每天一次的50mg劑量給用。
舍曲林具有以下結(jié)構(gòu)
舍曲林的結(jié)構(gòu)類似物為下式的那些
其中R1選自氫和C1-4烷基；R2為C1-4烷基；X和Y各自選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-3烷氧基、和氰基；和W選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基、和C1-3烷氧基。優(yōu)選的舍曲林類似物為順式-異構(gòu)的構(gòu)型。術(shù)語“順式-異構(gòu)的”是指環(huán)己烯環(huán)上的NR1R2和苯基部分的相對(duì)取向(即，它們都在環(huán)的相同側(cè)上取向)。因?yàn)?-和4-碳都是不對(duì)稱取代的，每個(gè)順式化合物具有兩個(gè)光學(xué)活性的對(duì)映異構(gòu)形式，表示為(參考1-碳)順式-(1R)和順式-(1S)對(duì)映異構(gòu)體。
特別有用的化合物為(1S)-對(duì)映異構(gòu)形式或(1S)(1R)外消旋形式的化合物，及其藥學(xué)可接受的鹽順式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順式-N-甲基-4-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順式-N-甲基-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順式-N-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順式-N-甲基-4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順式-N，N-二甲基-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順式-N，N-二甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；和順式-N-甲基-4-(4-氯苯基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。所考慮的還有順式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的(1R)-對(duì)映異構(gòu)體。鹽酸西布曲明一水合物 鹽酸西布曲明一水合物(MERIDIATM)為用于治療肥胖癥的口服藥物。鹽酸西布曲明為1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-(α)-(2-甲基丙基)-環(huán)丁烷甲胺鹽酸鹽一水合物的(+)和(-)對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。每個(gè)MERIDIATM膠囊包含5mg、10mg、或15mg的鹽酸西布曲明一水合物。MERIDIATM的推薦的初始劑量為隨或不隨食物給用10mg，每天一次。如果不適當(dāng)?shù)捏w重?fù)p失，可在四周之后將劑量逐漸遞增到每天一次的15mg總量。對(duì)于不能耐受10mg劑量的患者典型地保留5mg的劑量。
齊美定 齊美定具有以下結(jié)構(gòu)
齊美定的結(jié)構(gòu)類似物為下式的那些化合物，及其藥學(xué)可接受的鹽
其中吡啶核在鄰、間或?qū)ξ唤Y(jié)合于相鄰的碳原子，并且其中R1選自H、氯、氟、和溴。
示例性的齊美定類似物為(e)-和(z)-3-(4′-溴苯基-3-(2″-吡啶基)-二甲基烯丙基胺；3-(4′-溴苯基)-3-(3″-吡啶基)-二甲基烯丙基胺；3-(4′-溴苯基)-3-(4″-吡啶基)-二甲基烯丙基胺；及其中任一種的藥學(xué)可接受的鹽。
在本文中考慮任一種上述SSRI的結(jié)構(gòu)類似物作為SSRI類似物，因此可用于本發(fā)明的任一種方法、組合物、和藥包中。
代謝物 任一種上述SSRI的藥理學(xué)活性代謝物也可用于本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中。示例性的代謝物為二去甲基西酞普蘭、去甲基西酞普蘭、去甲基舍曲林、和去甲氟西汀。
類似物 SSRI的功能類似物也可用于本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中。示例性的SSRI功能類似物如以下提供的。SSRI類似物的一個(gè)類別包括SNRI(選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑)，其包括文拉法辛、度洛西汀、和4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-哌嗪并噻吩并[2，3-d]嘧啶。
文拉法辛 鹽酸文拉法辛(EFFEXORTM)為口服給用的抗抑郁藥。其命名為(R/S)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽或(±)-1-[(α)-[(二甲基-氨基)甲基]-對(duì)甲氧基芐基]環(huán)己醇鹽酸鹽。壓制片包含相當(dāng)于25mg、37.5mg、50mg、75mg、或100mg文拉法辛的鹽酸文拉法辛。文拉法辛的推薦初始劑量為75mg/天，以兩個(gè)或三個(gè)分開的劑量隨食物給用。取決于耐受性和對(duì)進(jìn)一步的臨床作用的需要，劑量可增加到150mg/天。如果需要，劑量可進(jìn)一步增加直到225mg/天。當(dāng)增加劑量時(shí)，典型地以不低于四天的間隔進(jìn)行最多75mg/天的增量。
文拉法辛具有以下結(jié)構(gòu)
文拉法辛的結(jié)構(gòu)類似物為下式的那些化合物，及其藥學(xué)可接受的鹽
其中A為下式的部分

或
其中虛線表示非必要的不飽和度；R1為氫或烷基；R2為C1-4烷基；R4為氫、C1-4烷基、甲酰基或烷?；?；R3為氫或C1-4烷基；R5和R6獨(dú)立地為氫、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰氧基、氰基、硝基、烷基巰基、氨基、C1-4烷基氨基、二烷基氨基、C1-4烷基酰胺基、鹵代、三氟甲基，或一起形成亞甲二氧基；和n為0、1、2、3或4。
度洛西汀 度洛西汀具有以下結(jié)構(gòu)
度洛西汀的結(jié)構(gòu)類似物為美國專利4,956,388公開的化學(xué)式描述的那些化合物，其被并入本文作為參考。
其它SSRI類似物為4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-哌嗪并噻吩并[2，3-d]嘧啶、1，2，3，4-四氫-N-甲基-4-苯基-1-萘胺鹽酸鹽；1，2，3，4-四氫-N-甲基-4-苯基-(E)-1-萘胺鹽酸鹽；N，N-二甲基-1-苯基-1-(1，3-二氫異苯并呋喃)丙基胺鹽酸鹽；γ-(4-(三氟甲基)苯氧基)-苯丙胺鹽酸鹽；BP 554；CP 53261；O-去甲基文拉法辛；WY 45,818；WY 45,881；N-(3-氟丙基)帕羅西??；Lu 19005；和PCT公開WO04/004734中所述的SNRI。
SSRI標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量 示例性的SSRI的標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量在以下表4中提供。其它標(biāo)準(zhǔn)劑量在例如the Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版MH Beers等人，Merck & Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，Medical Economics Staff等人，Medical Economics Co.，2002)中提供。
表4 其它化合物 除一種或多種上述化合物之外，還可通過使用一種或多種選自甲氨蝶呤、羥氯喹、柳氮磺吡啶、他克莫司、西羅莫司、嗎乙麥考酚酯和/或甲基潑尼松龍的化合物實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的抑制和對(duì)免疫炎性病癥的治療。過度增生性皮膚病(如，牛皮癬)通常用局部藥物包括煤焦油、卡泊三烯、和/或皮質(zhì)類固醇治療。
非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑 我們發(fā)現(xiàn)抗組胺藥與不同的非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑(NsIDI)聯(lián)合使用比使用任一種單獨(dú)的藥物更有效地在體外抑制TNFα。因此，抗組胺藥或抗組胺藥類似物與免疫親和素依賴性免疫抑制劑及其類似物聯(lián)合使用可比使用任一種單獨(dú)的藥物更有效地治療免疫炎性疾病，特別是由TNFα介導(dǎo)的那些。
在一個(gè)實(shí)施方案中，NsIDI為環(huán)孢素，并且其以每天每千克體重為0.05到50毫克的量給用(如，以每天每千克體重為0.1到12毫克的量口服給用)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，NsIDI為他克莫司并且其以每天每千克體重為0.0001到20毫克的量給用(如，以每天每千克體重為0.01到0.2毫克的量口服給用)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，NsIDI為雷帕霉素，并且其以每天0.1-502毫克的量給用(如，6mg/天的單次加載劑量，隨后為2mg/天的維持劑量)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，NsIDI為依維莫司，其以0.75-8mg/天的劑量給用。在其它實(shí)施方案中，NsIDI為以每天0.1到200毫克給用的吡美莫司(如，作為1％霜?jiǎng)?每天兩次用于治療特應(yīng)性皮炎或一天60mg用于治療牛皮癬)，或者NsIDI為以足以治療患者的量和頻率給用的鈣依賴磷酸酶結(jié)合肽。兩種或多種NsIDI可以同時(shí)給用。
在健康個(gè)體中，免疫系統(tǒng)使用細(xì)胞效應(yīng)器如B和T細(xì)胞，靶向感染性微生物和異常細(xì)胞類型，而保持正常細(xì)胞完好。在具有自身免疫病癥或移植器官的個(gè)體中，活化的T細(xì)胞破壞健康組織。鈣依賴磷酸酶抑制劑(如，環(huán)孢素、他克莫司、吡美莫司)和雷帕霉素靶向多種類型的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞包括T細(xì)胞，并抑制器官移植和自身免疫病癥中的免疫應(yīng)答。
環(huán)孢素 環(huán)孢素為包括起免疫抑制劑作用的一類環(huán)狀低聚肽的真菌代謝物。環(huán)孢素A為由十一個(gè)氨基酸組成的疏水性環(huán)狀多肽。其與細(xì)胞內(nèi)受體親環(huán)蛋白結(jié)合并形成復(fù)合物。環(huán)孢素/親環(huán)蛋白復(fù)合物與鈣依賴磷酸酶結(jié)合并抑制鈣依賴磷酸酶，鈣依賴磷酸酶為Ca2+-鈣調(diào)素依賴性絲氨酸-蘇氨酸-特異性蛋白質(zhì)磷酸酶。鈣依賴磷酸酶介導(dǎo)T細(xì)胞活化需要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件(在Schreiber等人Cell 70365-368，1991中綜述)。環(huán)孢素及其功能和結(jié)構(gòu)類似物通過抑制抗原-觸發(fā)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而抑制T細(xì)胞依賴性免疫應(yīng)答。這種抑制減少了促炎細(xì)胞因子如IL-2的表達(dá)。
由真菌產(chǎn)生多種不同的環(huán)孢素(如，環(huán)孢素A、B、C、D、E、F、G、H、和I)。環(huán)孢素A可購自Novartis，商品名NEORAL。環(huán)孢素A的結(jié)構(gòu)和功能類似物包括具有一個(gè)或多個(gè)氟化氨基酸的環(huán)孢素(在例如美國專利5,227,467中描述)；具有修飾氨基酸的環(huán)孢素(在例如美國專利5,122,511和4,798,823中描述)；和氘化的環(huán)孢素如ISAtx247(在美國專利公開20020132763中描述)。另外的環(huán)孢素類似物在美國專利6,136,357、4,384,996、5,284,826、和5,709,797中描述。環(huán)孢素類似物包括但不限于D-Sar(α-SMe)3Val2-DH-Cs(209-825)、Allo-Thr-2-Cs、正纈氨酸-2-Cs、D-Ala(3-乙?；被?-8-Cs、Thr-2-Cs、和D-MeSer-3-Cs、D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs、和D-Ser-8-Cs，其在Cruz等人(Antimicrob.Agents Chemother.，44143-149，2000)中描述。環(huán)孢素為高度疏水性，并且在水的存在下(如接觸體液)容易沉淀。提供具有改善的生物利用度的環(huán)孢素制劑的方法在美國專利4,388,307、6,468,968、5,051,402、5,342,625、5,977,066、和6,022,852中描述。環(huán)孢素微乳組合物在美國專利5,866,159、5,916,589、5,962,014、5,962,017、6,007,840、和6,024,978中描述。
環(huán)孢素可以靜脈內(nèi)或口服給用，但是優(yōu)選口服給用。為了克服環(huán)孢素A的疏水性，靜脈內(nèi)注射的環(huán)孢素A通常在乙醇-聚氧乙基化蓖麻油介質(zhì)中提供，必須在給用之前將其稀釋。環(huán)孢素A可作為例如微乳劑以25mg或100mg的片劑中提供，或以100mg/ml口服溶液(NEORAL)的形式提供。
典型地，患者口服環(huán)孢素的劑量根據(jù)患者的疾病狀況而定，但是在本文中提供了一些標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量。經(jīng)歷器官移植的患者典型地接受12到15mg/kg/天的量的口服環(huán)孢素A初始劑量。然后劑量每周逐減5％，直到達(dá)到7-12mg/kg/天的維持劑量。對(duì)于靜脈內(nèi)給用，對(duì)大多數(shù)患者來說優(yōu)選2-6mg/kg/天。對(duì)于被診斷患有克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎的患者，通常給予6-8mg/kg/天的劑量。對(duì)于被診斷患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者，通常給予2.2-6.0mg/kg/天的劑量。對(duì)于牛皮癬或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，典型的劑量為0.5-4mg/kg/天。建議的劑量給藥方案如表5中所示。其它有用的劑量包括0.5-5mg/kg/天、5-10mg/kg/天、10-15mg/kg/天、15-20mg/kg/天、或20-25mg/kg/天。環(huán)孢素經(jīng)常與其它免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素聯(lián)合給用。
表5 表例 CsA＝環(huán)孢素A RA＝類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 UC＝潰瘍性結(jié)腸炎 SLE＝系統(tǒng)性紅斑狼瘡 他克莫司 他克莫司(FK506)為靶向T細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的免疫抑制劑。他克莫司結(jié)合于與親環(huán)蛋白沒有結(jié)構(gòu)相關(guān)性的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)FK506結(jié)合蛋白(FKBP-12)(Harding等人，Nature 341758-7601，1989；Siekienka等人，Nature 341755-757，1989；和Soltoff等人，J.Biol.Chem.，26717472-17477，1992)。FKBP/FK506復(fù)合物結(jié)合于鈣依賴磷酸酶并抑制鈣依賴磷酸酶的磷酸酶活性。這種抑制阻止了活化的T細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子(NFAT)的脫磷酸化和核易位，NFAT為啟動(dòng)促炎細(xì)胞因子(如，IL-2、γ干擾素)產(chǎn)生和T細(xì)胞活化所需的基因轉(zhuǎn)錄的核組分。因此他克莫司抑制T細(xì)胞活化。
他克莫司為由筑波鏈霉菌(Streptomyces tsukubaensis)產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)脂類抗菌素。其抑制免疫系統(tǒng)并延長移植器官的存活。其現(xiàn)用劑型為口服和注射制劑。他克莫司膠囊在膠囊殼內(nèi)包含0.5mg、1mg、或5mg的無水他克莫司。注射制劑包含在蓖麻油和乙醇中的5mg無水他克莫司，在注射之前將其用0.9％氯化鈉或5％葡萄糖稀釋。雖然優(yōu)選口服給用，但是沒有能力服用口服膠囊的患者可接受注射給用的他克莫司。首次劑量應(yīng)該在移植之后的不短于六小時(shí)通過持續(xù)靜脈內(nèi)輸注給用。
他克莫司和他克莫司類似物在Tanaka等人(J.Am.Chem.Soc.，1095031，1987)和在美國專利4,894,366、4,929,611、和4,956,352中描述。FK506相關(guān)的化合物，包括FR-900520、FR-900523、和FR-900525在美國專利5,254,562中描述；O-芳基、O-烷基、O-烯基、和O-炔基大環(huán)內(nèi)酯在美國專利5,250,678、5,532,248、5,693,648中描述；氨基O-芳基大環(huán)內(nèi)酯在美國專利5,262,533中描述；亞烷基大環(huán)內(nèi)酯在美國專利5,284,840中描述；N-雜芳基、N-烷基雜芳基、N-烯基雜芳基、和N-炔基雜芳基大環(huán)內(nèi)酯在美國專利5,208,241中描述；氨基大環(huán)內(nèi)酯及其衍生物在美國專利5,208,228中描述；氟代大環(huán)內(nèi)酯在美國專利5,189,042中描述；氨基O-烷基、O-烯基、O-炔基大環(huán)內(nèi)酯在美國專利5,162,334中描述；和鹵代大環(huán)內(nèi)酯在美國專利5,143,918中描述。
雖然建議的劑量隨患者的疾病狀況而定，提供標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量如下。典型地，被診斷患有克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎的患者給用口服他克莫司0.1-0.2mg/kg/天。移植器官的患者典型地接受0.1-0.2mg/kg/天的口服他克莫司劑量。正在接收類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的患者典型地接受1-3mg/天的口服他克莫司。對(duì)于牛皮癬的治療，對(duì)患者給用0.01-0.15mg/kg/天的口服他克莫司?？梢酝ㄟ^對(duì)患病區(qū)域每天兩次應(yīng)用0.03-0.1％他克莫司的霜?jiǎng)┲委熖貞?yīng)性皮炎。接受口服他克莫司膠囊的患者典型地在移植之后不短于六小時(shí)或在靜脈內(nèi)輸注他克莫司中止之后不短于8-12小時(shí)接受第一劑量。其它的建議的他克莫司劑量包括0.005-0.01mg/kg/天、0.01-0.03mg/kg/天、0.03-0.05mg/kg/天、0.05-0.07mg/kg/天、0.07-0.10mg/kg/天、0.10-0.25mg/kg/天、或0.25-0.50mg/kg/天。
他克莫司通過混合功能氧化酶系統(tǒng)，特別是細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)，大量地代謝。主要的代謝機(jī)制為去甲基化和羥基化。雖然不同的他克莫司代謝物很可能表現(xiàn)出免疫抑制的生物活性，但是據(jù)報(bào)道13-去甲基代謝物具有與他克莫司同樣的活性。
吡美莫司 吡美莫司為大環(huán)內(nèi)酰胺子囊霉素(ascomyin)的33-表-氯衍生物。吡美莫司的結(jié)構(gòu)和功能類似物在美國專利6,384,073中描述。吡美莫司對(duì)于特應(yīng)性皮炎的治療特別有用?，F(xiàn)用的吡美莫司為1％霜?jiǎng)＝ㄗh的吡美莫司劑量給藥方案如表5中所示。雖然個(gè)體劑量隨患者的疾病狀況而定，以下提供一些標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量?？诜撩滥究梢砸?0-60mg/天的量給用用于牛皮癬或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。對(duì)于克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎的治療，可以給用80-160mg/天的量的吡美莫司。器官移植的患者可以給用160-240mg/天的吡美莫司。被診斷患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者可以給用40-120mg/天的吡美莫司。其它有用的吡美莫司劑量包括0.5-5mg/天、5-10mg/天、10-30mg/天、40-80mg/天、80-120mg/天、乃至120-200mg/天。
雷帕霉素 雷帕霉素為由吸水鏈霉菌(Streptomyces hygroscopicus)產(chǎn)生的環(huán)狀內(nèi)酯。雷帕霉素為抑制T細(xì)胞活化和增生的免疫抑制劑。與環(huán)孢素和他克莫司一樣，雷帕霉素與免疫親和素FKBP-12形成復(fù)合物，但是雷帕霉素-FKBP-12復(fù)合物不抑制鈣依賴磷酸酶的磷酸酶活性。雷帕霉素免疫親和素復(fù)合物結(jié)合并抑制哺乳動(dòng)物的雷帕霉素激酶靶(mTOR)。mTOR為細(xì)胞周期進(jìn)行所需的激酶。mTOR激酶活性的抑制阻斷了T細(xì)胞活化和促炎細(xì)胞因子分泌。
雷帕霉素的結(jié)構(gòu)和功能類似物包括單和二酰化的雷帕霉素衍生物(美國專利4,316,885)；雷帕霉素水溶性前藥(美國專利4,650,803)；羧酸酯(PCT公開WO92/05179)；氨基甲酸酯(美國專利5,118,678)；酰胺酯(美國專利5,118,678)；生物素酯(美國專利5,504,091)；氟化的酯(美國專利5,100,883)；縮醛(美國專利5,151,413)；甲硅烷基醚(美國專利5,120,842)；雙環(huán)衍生物(美國專利5,120,725)；雷帕霉素二聚體(美國專利5,120,727)；O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基衍生物(美國專利5,258,389)；和氘化的雷帕霉素(美國專利6,503,921)。另外的雷帕霉素類似物在美國專利5,202,332和5,169,851中描述。
現(xiàn)用的雷帕霉素制劑為口服給用的液體和片劑制劑。RAPAMUNE液體包含1mg/mL雷帕霉素，在給用之前在水或橙汁中稀釋。包含1或2mg雷帕霉素的片劑也有銷售。優(yōu)選在移植之后盡可能快地給予雷帕霉素，每天一次。其在口服給用之后迅速并完全地吸收。典型地，雷帕霉素的劑量根據(jù)患者的疾病狀況而定，但是以下提供了一些標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量。雷帕霉素的初始加載劑量為6mg。隨后的維持劑量典型地為0.5-2mg/天?；蛘?，可使用3mg、5mg、10mg、15mg、20mg、或25mg的加載劑量，和每天1mg、3mg、5mg、7mg、或10mg的維持劑量。在體重小于40kg的患者中，通常根據(jù)體表面積調(diào)節(jié)雷帕霉素劑量；通常使用3mg/m2/天的加載劑量和1mg/m2/天的維持劑量。
肽部分 削弱由鈣依賴磷酸酶介導(dǎo)的脫磷酸作用和NFAT的核易位的肽、肽模擬物、肽片段，無論天然的、合成的或化學(xué)改性的，都適合用于實(shí)踐本發(fā)明。通過抑制NFAT活化和NFAT轉(zhuǎn)錄因子起鈣依賴磷酸酶抑制劑作用的肽的例子如Aramburu等人(Science 2852129-2133，1999)和Aramburu等人(Mol.cell，1627-637，1998)所述。作為一類鈣依賴磷酸酶抑制劑，這些藥物可用于本發(fā)明的方法中。
療法 本發(fā)明的特征在于將抑制促炎細(xì)胞因子分泌作為治療免疫炎性病癥、增生性皮膚病、器官移植排斥、或移植物抗宿主疾病的手段的方法。
在本發(fā)明的任一方法的具體實(shí)施方案中，化合物彼此在10天內(nèi)給用、彼此在5天內(nèi)給用、彼此在24小時(shí)內(nèi)給用、或同時(shí)給用?；衔锟勺鳛閱蝹€(gè)組合物配制在一起、或分別地配制并分開給用。一化合物或兩化合物都可以低劑量或高劑量給用，低劑量和高劑量都的定義參見本文。可期望對(duì)患者給用其它化合物如皮質(zhì)類固醇、NSAID(如，萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水楊酸膽堿鎂、水楊酸鈉、水楊酰水楊酸、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯滅酸鈉、美洛昔康、奧沙普秦、舒林酸、和托美丁)、COX-2抑制劑(如，羅非昔布、塞來昔布、伐地昔布、和lumiracoXib)、糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、或DMARD。本發(fā)明的與其它藥物組合的聯(lián)合治療對(duì)于免疫炎性病癥的治療特別有用，其它藥物為調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答以積極地影響疾病的生物制品或小分子。這種藥物包括消耗關(guān)鍵炎性細(xì)胞、影響細(xì)胞粘著、或影響免疫應(yīng)答中涉及的細(xì)胞因子的那些。最后一類包括模擬或增加抗炎的細(xì)胞因子如IL-10的作用的藥物，以及抑制促炎性細(xì)胞因子如IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或TNFα的活性的藥物。抑制TNFα的藥物包括依那西普、adelimumab、英夫利昔單抗、和CDP-870。在這個(gè)例子(阻斷TNFα作用的藥物)中，聯(lián)合治療減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生，依那西普或英夫利昔單抗作用于炎性細(xì)胞因子的殘余部分，提供增強(qiáng)的治療。小分子免疫調(diào)節(jié)劑包括例如，p38 MAP激酶抑制劑如VX 702、SCIO469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323；TACE抑制劑如DPC 333；ICE抑制劑如pranalcasan；和IMPDH抑制劑如麥考酚酯和merimepodib。
本發(fā)明的治療可單獨(dú)進(jìn)行或與另一種治療組合，并且其可以在家、在醫(yī)生辦公室、診所、醫(yī)院門診部、或醫(yī)院提供。治療任選從醫(yī)院開始，以便醫(yī)生可以密切地觀察治療效果并進(jìn)行必要的調(diào)節(jié)，或者其可以從門診患者開始。治療的持續(xù)時(shí)間取決于要治療的疾病或病癥的類型、患者的年齡和疾病狀況、患者疾病的階段和類型、和患者對(duì)治療的響應(yīng)。另外，具有更大的發(fā)展成炎性疾病風(fēng)險(xiǎn)的人(如，經(jīng)歷年齡相關(guān)性激素改變的人)可接受治療以抑制或延遲癥狀的開始。
用于不同實(shí)施方案的給用途徑可以包括但不限于局部、透皮、鼻、和系統(tǒng)給用(如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、吸入、直腸、口頰、陰道、腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、眼、或口服給用)。如本文中使用的，“系統(tǒng)給用”是指所有的非皮膚途徑的給用途徑，并且特別地排除局部和透皮給用途徑。
在聯(lián)合治療中，組合中每個(gè)組分的給用劑量和頻率可以獨(dú)立地進(jìn)行控制。例如，一化合物可以每天給用三次，而第二化合物可每天給用一次。聯(lián)合治療可以包括休息期的給用-停藥循環(huán)(on-and-offcycle)給予，以便患者的身體有機(jī)會(huì)從到尚未預(yù)見到的副作用恢復(fù)。也可將化合物配制在一起，使得一次遞送兩化合物。
理想地是，本發(fā)明的方法、組合物、和藥包比其它方法、組合物、和藥包更有效?！案行А笔侵阜椒?、組合物、或藥包表現(xiàn)出更大的效力，具有較少的毒性、更安全、更方便、更易耐受、或更廉價(jià)，或提供比與其比較的另一種方法、組合物、或藥包更多的治療滿意度。
慢性阻塞性肺病 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法、組合物、和藥包用于慢性阻塞性肺病(COPD)的治療。如果需要，可將典型地用于治療COPD的一種或多種藥物用作本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中的皮質(zhì)類固醇的替代品或與之一起使用。這種藥物包括黃嘌呤類(如，茶堿)、抗膽堿能化合物(如，異丙托溴銨(ipratropium)、噻托溴銨(tiotropium))、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、和β受體激動(dòng)劑/支氣管擴(kuò)張劑(如，硫酸異丁特羅、甲磺酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異丙腎上腺素、鹽酸左旋沙丁胺醇、硫酸奧西那林、醋酸吡布特羅(pirbuterol scetate)、昔萘酸沙美特羅、和特布他林)。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征為三環(huán)化合物與支氣管擴(kuò)張藥的組合，以及用其治療COPD的方法。
牛皮癬 本發(fā)明的方法、組合物、和藥包可用于牛皮癬的治療。如果需要，可將典型地用于治療牛皮癬的一種或多種抗牛皮癬藥物用作本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中皮質(zhì)類固醇的替代品或與之一起使用。這種藥物包括生物制品(如，阿來塞普(alefacept)、英夫利昔單抗、adelimumab、依法利珠單抗(efalizumab)、依那西普、和CDP-870)；小分子免疫調(diào)節(jié)劑(如，VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麥考酚酯、和merimepodib)；非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑(如，環(huán)孢素、他克莫司、吡美莫司、和ISAtx247)；維生素D類似物(如，卡泊三烯、卡泊三醇)；補(bǔ)骨脂素類(如，甲氧沙林)；類視黃醇(如，阿維A、tazoretene)；DMARD(如，甲氨蝶呤)；和地蒽酚。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于三環(huán)化合物與抗牛皮癬藥物的組合，以及用其治療牛皮癬的方法。
炎性腸病 本發(fā)明的方法、組合物、和藥包可用于炎性腸病的治療。如果需要，可將典型地用于治療炎性腸病的一種或多種藥物用作本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中的皮質(zhì)類固醇的替代品或與之一起使用。這種藥物包括生物制品(如，英夫利昔單抗、adelimumab、和CDP-870)；小分子免疫調(diào)節(jié)劑(如，VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麥考酚酯、和merimepodib)；非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑(如，環(huán)孢素、他克莫司、吡美莫司、和ISAtx247)；5-氨基水楊酸(如，美塞拉明(mesalamine)、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉、和奧沙拉秦鈉)；DMARD(如，甲氨蝶呤和硫唑嘌呤)；和阿洛司瓊。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于三環(huán)化合物與任何前述藥物的組合，以及用其治療炎性腸病的方法。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 本發(fā)明的方法、組合物、和藥包可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。如果需要，可將典型地用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一種或多種藥物用作本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中的皮質(zhì)類固醇的替代品或與之一起使用。這種藥物包括NSAID(如，萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水楊酸膽堿鎂、水楊酸鈉、水楊酰水楊酸(雙水楊酯)、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸鈉、美洛昔康、奧沙普秦、舒林酸、和托美丁)；COX-2抑制劑(如，羅非昔布、塞來昔布、伐地昔布、和lumiracoxib)；生物制品(如，英夫利昔單抗、adelimumab、依那西普、CDP-870、利妥西單抗(rituximab)、和atlizumab)；小分子免疫調(diào)節(jié)劑(如，VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麥考酚酯、和merimepodib)；非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑(如，環(huán)孢素、他克莫司、吡美莫司、和ISAtx247)；5-氨基水楊酸(如，美塞拉明、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉、和奧沙拉秦鈉)；DMARD(如，甲氨蝶呤、來氟米特、米諾環(huán)素、金諾芬、金硫丁二鈉、金硫葡糖、和硫唑嘌呤)；硫酸羥氯喹、和青霉胺。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于三環(huán)化合物與任何前述藥物的組合，以及用其治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法。
哮喘 本發(fā)明的方法、組合物、和藥包可用于哮喘的治療。如果需要，可將典型地用于治療哮喘的一種或多種藥物用作本發(fā)明的方法、組合物、和藥包中的皮質(zhì)類固醇的替代品或與之一起使用。這種藥物包括β2激動(dòng)劑/支氣管擴(kuò)張藥/白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑(如，扎魯司特、孟魯司特、和齊留通)；生物制品(如，奧馬佐單抗(omalizumab))；小分子免疫調(diào)節(jié)劑；抗膽堿能化合物；黃嘌呤類；麻黃堿；愈創(chuàng)甘油醚；色甘酸鈉；奈多羅米鈉；和碘化鉀。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于三環(huán)化合物與任何前述藥物的組合，以及用其治療哮喘的方法。
藥學(xué)組合物的制劑 適當(dāng)?shù)慕o用方式包括局部或透皮、口服、直腸、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、吸入、陰道、腹膜內(nèi)(IP)、關(guān)節(jié)內(nèi)、和眼給用。
本發(fā)明還可作為藥學(xué)組裝的組合件提供?？蓪伤幬锱渲圃谝黄鸹蛞詥为?dú)的劑量分別地配制。
組合中的每個(gè)組分的給用可通過有效治療免疫炎性病癥、增生性皮膚病、器官移植排斥、或移植物抗宿主疾病的任何適當(dāng)?shù)姆绞??；衔锱c適合的載體物質(zhì)混合，并通常以組合物總重量的0.1-95重量％的量存在。組合物可以適合于口服、非腸道(如，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下)、直腸、透皮、鼻、陰道、吸入、或眼給用的劑型提供。因此，組合物可為例如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、凝膠劑(包括水凝膠)、糊劑、軟膏劑、霜?jiǎng)⒂哺鄤?、灌服劑、遞送裝置、栓劑、灌腸劑、注射劑、植入物、噴霧劑、或氣霧劑的劑型。藥學(xué)組合物可根據(jù)常規(guī)的藥學(xué)實(shí)踐配制(參見例如，RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy，(第20版)ed.A.R.Gennaro，2000，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，PA.；和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-2002，Marcel Dekker，New York)。
可將本發(fā)明的藥學(xué)組合物配制為基本上在給用后立即釋放活性物質(zhì)、或使用控釋制劑在給用之后的任何預(yù)置時(shí)間段釋放活性物質(zhì)。
化合物以控制釋放制劑形式的給用可用于其中化合物，單獨(dú)的或組合的化合物，具有(i)窄的治療指數(shù)(如，引起有害副作用或中毒反應(yīng)的血漿濃度和引起治療作用的血漿濃度之間的差異??；通常，治療指數(shù)TI定義為半數(shù)致死量(LD50)與半數(shù)有效量(ED50)的比)；(ii)在胃腸道中的窄的吸收窗；或(iii)短的生物半衰期，使得需要一天中頻繁給藥以維持處在治療水平的血漿水平。
可采用多種策略以獲得其中治療化合物的釋放速率勝過代謝速率的控制釋放。例如，可通過適當(dāng)選擇制劑參數(shù)和成分，包括，例如適當(dāng)?shù)目刂漆尫沤M合物和涂層，獲得控制釋放。其例子包括單元或多元的片劑或膠囊組合物、油狀液、混懸劑、乳劑、微膠囊、微球體、納米粒子、貼片、和脂質(zhì)體。
口服用固體劑型 口服用制劑包括片劑，其包含與無毒的藥學(xué)可接受的賦形劑混合的活性組分。這些賦形劑可為例如惰性的稀釋劑或填料(如，蔗糖和山梨醇)、潤滑劑、助流劑和防粘劑(如，硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、二氧化硅、氫化植物油、或滑石)。
可將兩化合物在片劑或其它介質(zhì)中混合在一起，或可隔開布置。在一個(gè)實(shí)施例中，第一化合物包含在片劑內(nèi)部，第二化合物位于外部，使得在第一化合物釋放之前釋放顯著部分的第二化合物。
口服用制劑也可作為咀嚼片的形式提供，或者作為其中活性組分與惰性固體稀釋劑混合的硬膠囊的形式提供，或者作為其中活性組分與水或油介質(zhì)混合的軟膠囊形式提供。
局部制劑 對(duì)于適合于局部使用的組合物，局部介質(zhì)包含0.1％到25％(w/w)或更多的抗組胺藥或類似物和/或另外的藥物，優(yōu)選0.1％到10％(w/w)，更優(yōu)選0.05％到4％(w/w)的活性劑。霜?jiǎng)┛梢悦刻焓┯靡坏剿拇?，或根?jù)需要施用。
例如，對(duì)于適合于局部給用的潑尼松龍，局部介質(zhì)包含0.01％到5％(w/w)，優(yōu)選0.01％到2％(w/w)，更優(yōu)選0.01％到1％(w/w)的潑尼松龍。
進(jìn)行本文中所述的方法時(shí)，優(yōu)選將包含抗組胺藥或抗組胺藥類似物化合物、和/或另外的藥物的局部介質(zhì)施用于受試者的不適部位上。例如，可將霜?jiǎng)┦┯糜诨加惺种戈P(guān)節(jié)炎的受試者的手上，而局部滴眼劑可施用于患者的眼睛以治療葡萄膜炎。
劑量 考慮到本發(fā)明組合的增強(qiáng)的效力，應(yīng)該理解，可使用低劑量(定義參見本文)的抗組胺藥和/或另外的藥物。這些劑量取決于患者的健康和疾病狀況而定。因此，可使用中等劑量乃至高劑量的一或兩藥物。組合中的每種藥物的給用可獨(dú)立地為每天一到四次，持續(xù)一天到一年，并且可能持續(xù)患者的一生。在很多情況下需要延續(xù)的、長期的給用。
另外的應(yīng)用 本發(fā)明的化合物還可用作篩選工具。本發(fā)明的單個(gè)藥物和組合可用于抗增殖性試驗(yàn)或機(jī)理試驗(yàn)中，以使用本領(lǐng)域中通常已知的試驗(yàn)確定其它組合或單個(gè)的藥物是否與所述組合在抑制促炎細(xì)胞因子(如，TNFα、IL-2等等)增生方面一樣有效，該試驗(yàn)具體的非限制性例子在實(shí)施例部分中描述。例如，將候選化合物與本文中所述的抗組胺藥(或抗組胺藥類似物)或另外的藥物組合，應(yīng)用于受到刺激的PBMC，并且在適合的時(shí)間之后檢查細(xì)胞的抗增生活性、TNFα或用于促炎細(xì)胞因子分泌的其它分析。將組合彼此之間、和對(duì)單個(gè)藥物的相對(duì)作用進(jìn)行比較，并且鑒定有效的化合物和組合。該篩選方法可用于根據(jù)試驗(yàn)中的相對(duì)活性比較新的單個(gè)藥物或新的藥物(其為新的或已知的藥物)組合的活性。
本發(fā)明的組合還是有用的工具，用于闡明炎癥中涉及的生物學(xué)途徑或新的靶的機(jī)理信息。這種信息可引起用于抑制促炎細(xì)胞因子分泌的新的組合或單個(gè)藥物(抗組胺藥或相伴化合物的機(jī)理和/或結(jié)構(gòu)類似物)的開發(fā)。本領(lǐng)域中已知的確定生物學(xué)途徑的方法可用于通過用本發(fā)明的化合物接觸被刺激產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的細(xì)胞來確定受影響的途徑、或途徑的網(wǎng)絡(luò)。這種方法可包括分析在接觸本發(fā)明的化合物之后表達(dá)或受抑制的細(xì)胞組分，與未經(jīng)處理的、陽性的或陰性的對(duì)照化合物、和/或新的單個(gè)藥物和組合相比較；或分析細(xì)胞的一些其它代謝活動(dòng)如酶活性、營養(yǎng)吸收、和增殖。被分析的細(xì)胞構(gòu)成可包括基因轉(zhuǎn)錄、和蛋白表達(dá)。適當(dāng)?shù)姆椒砂?biāo)準(zhǔn)的生物化學(xué)技術(shù)、放射性標(biāo)記本發(fā)明的化合物(如14C或3H標(biāo)記)、和觀察與蛋白質(zhì)結(jié)合的化合物(例如使用2dgels、基因表達(dá)曲線。一經(jīng)鑒定，這種化合物可用于體內(nèi)模型以進(jìn)一步驗(yàn)證該工具或開發(fā)新的抗炎藥。
實(shí)施例 以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明。
方法 TNFα分泌試驗(yàn) 在從用佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯和伊屋諾霉素刺激的人血沉棕黃層獲得的白血球中，如下分析試驗(yàn)化合物組合對(duì)TNFα分泌的作用。將得自血沉棕黃層的人白血球在介質(zhì)(RPMI；GibcoBRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL#25140-097)、2％青霉素/鏈霉素(Gibco BRL#15140-122)中以1∶50稀釋，并將50μL的稀釋后的白血球置于分析板的每個(gè)孔中。加入藥物到標(biāo)示濃度。在含5％CO2的濕潤培養(yǎng)箱中在37℃培養(yǎng)16-18小時(shí)之后，將板離心并將上清液轉(zhuǎn)移到涂有抗TNFα抗體(PharMingen，#551220)的白色的不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)上。在培養(yǎng)兩小時(shí)之后，將板用含0.1％吐溫20的PBS洗滌(Tecan Powerwasher 384)并與用生物素標(biāo)記的抗TNFα抗體(PharMingen，#554511)和結(jié)合于抗生物素蛋白鏈菌素的HRP(PharMingen#13047E)再培養(yǎng)另外的一小時(shí)。然后將板再一次用0.1％的吐溫20/PBS洗滌。將HRP熒光底物加入到每個(gè)孔中，并使用板式光度計(jì)測(cè)量每個(gè)孔的光強(qiáng)度。
IL-2分泌試驗(yàn) 在從用佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯刺激的人血沉棕黃層獲得的白血球中，如下分析試驗(yàn)化合物組合對(duì)IL-2分泌的作用。將得自血沉棕黃層的人白血球在介質(zhì)(RPMI；Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL#25140-097)、2％青霉素/鏈霉素(Gibco BRL#15140-122))中以1∶50稀釋，并將50μL的稀釋后的白血球置于上節(jié)所述最終分析板的每個(gè)孔中。在濕潤培養(yǎng)箱中在37℃培養(yǎng)16-18小時(shí)之后，將板離心并將上清液轉(zhuǎn)移到涂有抗IL-2抗體(PharMingen，#555051)的白色的不透明384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)上。在培養(yǎng)兩小時(shí)之后，將板用含0.1％吐溫20的PBS洗滌(Tecan Powerwasher384)并與生物素標(biāo)記的抗IL-2抗體(Endogen，M600B)和結(jié)合于抗生物素蛋白鏈菌素的辣根過氧化物酶(PharMingen#13047E)再培養(yǎng)另外的一小時(shí)。然后將板再一次用0.1％的吐溫20/PBS洗滌并將HRP熒光底物加入到每個(gè)孔中。然后使用板式光度計(jì)測(cè)量光強(qiáng)度。
抑制百分率 使用下式計(jì)算每個(gè)孔的抑制百分率(％I) ％I＝[(未處理孔的平均值-處理孔)/(未處理孔的平均值)]×100未處理的孔的平均值為得自用單獨(dú)介質(zhì)處理的相同分析板的40個(gè)孔的算術(shù)平均值。負(fù)的抑制值源于與未處理孔相比的處理孔中的局部變化。
所述化合物的不同組合減少TNFα分泌的結(jié)果在表6-79中表示，而不同組合減少IL-2分泌的結(jié)果在表80-115中表示。單個(gè)化合物或當(dāng)與另一化合物組合使用時(shí)的不同濃度的作用在單獨(dú)表中表示。例如，表6表示不同濃度的潑尼松龍、以及地氯雷他定與潑尼松龍分組合的作用。將這些結(jié)果與對(duì)照孔相比。這些孔為用佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯和伊屋諾霉素刺激的，但是沒有接受地氯雷他定或潑尼松龍。單獨(dú)的藥物和組合中的藥物的作用表示為對(duì)TNFα分泌的抑制百分率。
其它實(shí)施方案 對(duì)本發(fā)明所述方法和系統(tǒng)的多種改進(jìn)和變化對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，其沒有脫離本發(fā)明的范圍和精神實(shí)質(zhì)。雖然已經(jīng)結(jié)合特定的所需方案描述了本發(fā)明，但是應(yīng)該理解，要求保護(hù)的本發(fā)明不受這些具體實(shí)施方案的過度的限制。實(shí)際上，對(duì)于醫(yī)學(xué)、免疫學(xué)、藥理學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、或相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的對(duì)所述執(zhí)行本發(fā)明的方式的多種改進(jìn)都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本說明書中提及的所有出版物都被以每個(gè)獨(dú)立的出版物被具體地和分別地并入本文的相同程度并入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.包括抗組胺藥或抗組胺藥類似物和皮質(zhì)類固醇的組合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗組胺藥為溴苯海拉明、克立咪唑、賽庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、馬來酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或異丙嗪。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述皮質(zhì)類固醇為潑尼松龍、可的松、地塞米松、氫化可的松、甲基潑尼松龍、氟替卡松、潑尼松、曲安西龍、或二氟拉松。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗組胺藥為地氯雷他定或氯雷他定，并且所述皮質(zhì)類固醇為潑尼松龍。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物配制為用于局部給用。
6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物配制為用于系統(tǒng)給用。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的組合物，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述皮質(zhì)類固醇以低劑量存在于所述組合物中。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的組合物，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述皮質(zhì)類固醇以高劑量存在于所述組合物中。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物另外包括一非甾體抗炎藥(NSAID)、COX-2抑制劑、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、改進(jìn)疾病的抗風(fēng)濕藥物(DMARD)、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動(dòng)劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述NSAID為布洛芬、雙氯芬酸、或萘普生。
11.權(quán)利要求9的組合物，其中所述COX-2抑制劑為羅非昔布、塞來昔布、伐地昔布、或lumiracoxib。
12.權(quán)利要求9的組合物，其中所述生物制品為adelimumab、依那西普、或英夫利昔單抗。
13.權(quán)利要求9的組合物，其中所述DMARD為甲氨蝶呤或來氟米特。
14.權(quán)利要求9的組合物，其中所述黃嘌呤為茶堿。
15.權(quán)利要求9的組合物，其中所述抗膽堿能化合物為異丙托溴銨(ipratropium)或噻托溴銨(tiotropium)。
16.權(quán)利要求9的組合物，其中所述β受體激動(dòng)劑為硫酸異丁特羅、甲磺酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異丙腎上腺素、鹽酸左旋沙丁胺醇、硫酸奧西那林、醋酸吡布特羅(pirbuterolscetate)、昔萘酸沙美特羅、或特布他林。
17.權(quán)利要求9的組合物，其中所述維生素D類似物為卡泊三烯或卡泊三醇。
18.權(quán)利要求9的組合物，其中所述補(bǔ)骨脂素為甲氧沙林。
19.權(quán)利要求9的組合物，其中所述類視黃醇為阿維A或tazoretene。
20.權(quán)利要求9的組合物，其中所述5-氨基水楊酸為美塞拉明、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉、或奧沙拉秦鈉。
21.權(quán)利要求9的組合物，其中所述小分子免疫調(diào)節(jié)劑為VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麥考酚酯、或merimepodib。
22.減少患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，所述方法包括對(duì)患者給用足以減少所述患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的量的抗組胺藥或其類似物和皮質(zhì)類固醇，所述抗組胺藥或其類似物和所述皮質(zhì)類固醇同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。
23.治療診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者的方法，所述方法包括對(duì)患者給用足以治療所述患者的量的抗組胺藥或其類似物和皮質(zhì)類固醇，所述抗組胺藥或其類似物和所述皮質(zhì)類固醇同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述免疫炎性病癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、風(fēng)濕性多肌痛、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、牛皮癬、強(qiáng)直性脊椎炎、硬化、或牛皮癬性關(guān)節(jié)炎。
25.權(quán)利要求22-24中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥為溴苯海拉明、克立咪唑、賽庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、馬來酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或異丙嗪。
26.權(quán)利要求22-25中任一項(xiàng)的方法，其中所述皮質(zhì)類固醇為潑尼松龍、可的松、地塞米松、氫化可的松、甲基潑尼松龍、氟替卡松、潑尼松、曲安西龍、或二氟拉松。
27.權(quán)利要求22-26中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述皮質(zhì)類固醇彼此在10天內(nèi)給用。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述皮質(zhì)類固醇彼此在5天內(nèi)給用。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述皮質(zhì)類固醇彼此在24小時(shí)內(nèi)給用。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述皮質(zhì)類固醇同時(shí)給用。
31.權(quán)利要求22-30中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述皮質(zhì)類固醇以低劑量給用。
32.權(quán)利要求22-30中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述皮質(zhì)類固醇以高劑量給用。
33.權(quán)利要求22-32中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括給用一NSAID、COX-2抑制劑、生物制品、DMARD、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動(dòng)劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸。
34.治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述方法包括對(duì)所述患者相伴地給用抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇，其量為使得兩者在一起比在沒有所述抗組胺藥條件下給用所述皮質(zhì)類固醇更有效地治療所述免疫炎性病癥。
35.治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述方法包括對(duì)所述患者相伴地給用抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇，其量為使得兩者在一起比在沒有所述皮質(zhì)類固醇條件下給用所述抗組胺藥更有效地治療所述免疫炎性病癥。
36.治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述方法包括
(a)對(duì)所述患者給用皮質(zhì)類固醇；和
(b)對(duì)所述患者給用抗組胺藥；
其中
(i)皮質(zhì)類固醇和抗組胺藥為相伴地給用和
(ii)對(duì)所述患者給用的各自量的所述皮質(zhì)類固醇和所述抗組胺藥有效產(chǎn)生比在沒有所述抗組胺藥條件下給用所述皮質(zhì)類固醇時(shí)或在沒有所述皮質(zhì)類固醇條件下給用所述抗組胺藥時(shí)更長的持續(xù)效力。
37.用于治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的單元?jiǎng)┝啃问降乃帉W(xué)組合物，所述組合物包括
(a)皮質(zhì)類固醇；和
(b)抗組胺藥；
其中當(dāng)對(duì)患者給藥時(shí)，各自量的所述皮質(zhì)類固醇和所述抗組胺藥有效產(chǎn)生比在沒有所述抗組胺藥條件下給用所述皮質(zhì)類固醇時(shí)或在沒有所述皮質(zhì)類固醇條件下給用所述抗組胺藥時(shí)更長的持續(xù)效力。
38.藥包，其包括
(i)包括抗組胺藥或其類似物和皮質(zhì)類固醇的組合物；和
(ii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述組合物的指導(dǎo)說明。
39.藥包，其包括
(i)抗組胺藥或其類似物；
(ii)皮質(zhì)類固醇；和
(iii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述抗組胺藥和所述皮質(zhì)類固醇的指導(dǎo)說明。
40.藥包，其包括
(i)抗組胺藥或其類似物；和
(ii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述抗組胺藥或其類似物和皮質(zhì)類固醇的指導(dǎo)說明。
41.藥包，其包括
(i)皮質(zhì)類固醇；和
(ii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述皮質(zhì)類固醇和抗組胺藥或其類似物的指導(dǎo)說明。
42.包括抗組胺藥或抗組胺藥類似物和異丁司特或其類似物的組合物。
43.權(quán)利要求42的組合物，其中所述抗組胺藥為溴苯海拉明、克立咪唑、賽庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、馬來酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或異丙嗪。
44.權(quán)利要求42的組合物，所述組合物包括(i)地氯雷他定或氯雷他定和(ii)異丁司特。
45.權(quán)利要求42-44中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物配制為用于局部給用。
46.權(quán)利要求42-44中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物配制為用于系統(tǒng)給用。
47.權(quán)利要求42-46中任一項(xiàng)的組合物，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述異丁司特或其類似物以低劑量存在于所述組合物中。
48.權(quán)利要求42-46中任一項(xiàng)的組合物，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述異丁司特或其類似物以高劑量存在于所述組合物中。
49.權(quán)利要求42-48中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包括一NSAID、COX-2抑制劑、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、DMARD、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動(dòng)劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸。
50.減少患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，所述方法包括對(duì)患者給用足以減少所述患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的量的抗組胺藥或其類似物和異丁司特或其類似物，所述抗組胺藥或其類似物和所述異丁司特或其類似物同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。
51.治療診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者的方法，所述方法包括對(duì)患者給用足以治療所述患者的量的抗組胺藥或其類似物和異丁司特或其類似物，所述抗組胺藥或其類似物和所述異丁司特或其類似物同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述免疫炎性病癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、風(fēng)濕性多肌痛、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、牛皮癬、強(qiáng)直性脊椎炎、硬化、或牛皮癬性關(guān)節(jié)炎。
53.權(quán)利要求50-52中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥為溴苯海拉明、克立咪唑、賽庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、馬來酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或異丙嗪。
54.權(quán)利要求50-53中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述異丁司特或其類似物彼此在10天內(nèi)給用。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述異丁司特或者類似物彼此在24小時(shí)內(nèi)給用。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述異丁司特或其類似物同時(shí)給用。
57.權(quán)利要求50-56中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述異丁司特或其類似物以低劑量給用。
58.權(quán)利要求50-56中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述異丁司特或其類似物以高劑量給用。
59.權(quán)利要求50-58中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括給用一NSAID、COX-2抑制劑、生物制品、DMARD、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動(dòng)劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸。
60.治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述方法包括
(a)對(duì)所述患者給用異丁司特或其類似物；和
(b)對(duì)所述患者給用抗組胺藥或其類似物；
其中
(i)異丁司特或其類似物和抗組胺藥或其類似物為相伴地給用和
(ii)對(duì)所述患者給用的各自量的所述異丁司特或其類似物和所述抗組胺藥或其類似物有效產(chǎn)生比在沒有所述抗組胺藥或其類似物條件下給用所述異丁司特或其類似物時(shí)或在沒有所述異丁司特或其類似物條件下給用所述抗組胺藥或其類似物時(shí)更長的持續(xù)效力。
61.用于治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的單元?jiǎng)┝啃问降乃帉W(xué)組合物，所述組合物包括
(a)異丁司特或其類似物；和
(b)抗組胺藥或其類似物；
其中當(dāng)對(duì)所述患者給用時(shí)，各自量的所述異丁司特或其類似物和所述抗組胺藥或其類似物有效產(chǎn)生比在沒有所述抗組胺藥或其類似物條件下給用所述異丁司特或其類似物時(shí)或在沒有所述異丁司特或其類似物條件下給用所述抗組胺藥或其類似物時(shí)更長的持續(xù)效力。
62.藥包，其包括
(i)包括抗組胺藥或其類似物和異丁司特或其類似物的組合物；和
(ii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述組合物的指導(dǎo)說明。
63.藥包，其包括
(i)抗組胺藥或其類似物；
(ii)異丁司特或其類似物；和
(iii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述抗組胺藥或其類似物和所述異丁司特或其類似物的指導(dǎo)說明。
64.藥包，其包括
(i)抗組胺藥或其類似物；和
(ii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述抗組胺藥或其類似物和異丁司特或其類似物的指導(dǎo)說明。
65.藥包，其包括
(i)異丁司特或其類似物；和
(ii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述異丁司特或其類似物和抗組胺藥或其類似物的指導(dǎo)說明。
66.包括抗組胺藥或抗組胺藥類似物和咯利普蘭或其類似物的組合物。
67.權(quán)利要求66的組合物，其中所述抗組胺藥為溴苯海拉明、克立咪唑、賽庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、馬來酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或異丙嗪。
68.權(quán)利要求66的組合物，所述組合物包括地氯雷他定或氯雷他定和咯利普蘭。
69.權(quán)利要求66-68中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物配制為用于局部給用。
70.權(quán)利要求66-68中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物配制為用于系統(tǒng)給用。
71.權(quán)利要求66-70中任一項(xiàng)的組合物，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述咯利普蘭或其類似物以低劑量存在于所述組合物中。
72.權(quán)利要求66-70中任一項(xiàng)的組合物，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述咯利普蘭或其類似物以高劑量存在于所述組合物中。
73.權(quán)利要求66-72中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物另外包括一NSAID、COX-2抑制劑、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、DMARD、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動(dòng)劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸。
74.減少患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，所述方法包括對(duì)患者給用足以減少所述患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的量的抗組胺藥或其類似物和咯利普蘭或其類似物，所述抗組胺藥或其類似物和所述咯利普蘭或其類似物同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。
75.治療被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者的方法，所述方法包括對(duì)患者給用足以治療所述患者的量的抗組胺藥或其類似物和咯利普蘭或其類似物，所述抗組胺藥或其類似物和所述咯利普蘭或其類似物同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。
76.權(quán)利要求75的方法，其中所述免疫炎性病癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、風(fēng)濕性多肌痛、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、牛皮癬、強(qiáng)直性脊椎炎、硬化、或牛皮癬性關(guān)節(jié)炎。
77.權(quán)利要求74-76中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥為溴苯海拉明、克立咪唑、賽庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、馬來酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或異丙嗪。
78.權(quán)利要求74-77中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述咯利普蘭或其類似物彼此在10天內(nèi)給用。
79.權(quán)利要求78的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述咯利普蘭或其類似物彼此在5天內(nèi)給用。
80.權(quán)利要求79的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述咯利普蘭或其類似物彼此在24小時(shí)內(nèi)給用。
81.權(quán)利要求80的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述咯利普蘭或其類似物同時(shí)給用。
82.權(quán)利要求74-81中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述咯利普蘭或其類似物以低劑量給用。
83.權(quán)利要求74-81中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述咯利普蘭或其類似物以高劑量給用。
84.權(quán)利要求74-83中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括給用一NSAID、COX-2抑制劑、生物制品、DMARD、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動(dòng)劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸。
85.治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述方法包括
(a)對(duì)所述患者給用咯利普蘭或其類似物；和
(b)對(duì)所述患者給用抗組胺藥或其類似物；
其中
(i)咯利普蘭或其類似物和抗組胺藥或其類似物為相伴地給用和
(ii)對(duì)所述患者給用的各自量的所述咯利普蘭或其類似物和所述抗組胺藥或其類似物有效產(chǎn)生比在沒有所述抗組胺藥或其類似物條件下給用所述咯利普蘭或其類似物時(shí)或在沒有所述咯利普蘭或其類似物條件下給用所述抗組胺藥或其類似物時(shí)更長的持續(xù)效力。
86.用于治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的單元?jiǎng)┝啃问降乃帉W(xué)組合物，所述組合物包括
(a)咯利普蘭或其類似物；和
(b)抗組胺藥或其類似物；
其中當(dāng)對(duì)所述患者給用時(shí)，各自量的所述咯利普蘭或其類似物和所述抗組胺藥或其類似物有效產(chǎn)生比在沒有所述抗組胺藥或其類似物條件下給用所述咯利普蘭或其類似物時(shí)或在沒有所述咯利普蘭或其類似物條件下給用所述抗組胺藥或其類似物時(shí)更長的持續(xù)效力。
87.藥包，其包括
(i)包括抗組胺藥或其類似物和咯利普蘭或其類似物的組合物；和
(ii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述組合物的指導(dǎo)說明。
88.藥包，其包括
(i)抗組胺藥或其類似物；
(ii)咯利普蘭或其類似物；和
(iii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述抗組胺藥或其類似物和所述咯利普蘭或其類似物的指導(dǎo)說明。
89.藥包，其包括
(i)抗組胺藥或其類似物；和
(ii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述抗組胺藥或其類似物和咯利普蘭或其類似物的指導(dǎo)說明。
90.藥包，其包括
(i)咯利普蘭或其類似物；和
(ii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述咯利普蘭或其類似物和抗組胺藥或其類似物的指導(dǎo)說明。
91.包括抗組胺藥或抗組胺藥類似物和四取代的嘧啶并嘧啶的組合物。
92.權(quán)利要求91的組合物，其中所述抗組胺藥為溴苯海拉明、克立咪唑、賽庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、馬來酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或異丙嗪。
93.權(quán)利要求91或92的組合物，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶為雙嘧達(dá)莫。
94.權(quán)利要求93的組合物，所述抗組胺藥為地氯雷他定或氯雷他定，并且所述四取代的嘧啶并嘧啶為雙嘧達(dá)莫。
95.權(quán)利要求91-94中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物配制為用于局部給用。
96.權(quán)利要求91-94中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物配制為用于系統(tǒng)給用。
97.權(quán)利要求91-96中任一項(xiàng)的組合物，其中所述抗組胺藥或其類似物或四取代的嘧啶并嘧啶以低劑量存在于所述組合物中。
98.權(quán)利要求91-96中任一項(xiàng)的組合物，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述四取代的嘧啶并嘧啶以高劑量存在于所述組合物中。
99.權(quán)利要求91-98中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包括一NSAID、COX-2抑制劑、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、DMARD、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動(dòng)劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸。
100.減少患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，所述方法包括對(duì)患者給用足以減少所述患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的量的抗組胺藥或其類似物和四取代的嘧啶并嘧啶，所述抗組胺藥或其類似物和所述四取代的嘧啶并嘧啶同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。
101.治療被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者的方法，所述方法包括對(duì)患者給用足以治療所述患者的量的抗組胺藥或其類似物和四取代的嘧啶并嘧啶，所述抗組胺藥或其類似物和所述四取代的嘧啶并嘧啶同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。
102.權(quán)利要求101的方法，其中所述免疫炎性病癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、風(fēng)濕性多肌痛、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、牛皮癬、強(qiáng)直性脊椎炎、硬化、或牛皮癬性關(guān)節(jié)炎。
103.權(quán)利要求100-102中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥為溴苯海拉明、克立咪唑、賽庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、馬來酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或異丙嗪。
104.權(quán)利要求100-103中任一項(xiàng)的方法，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶為雙嘧達(dá)莫。
105.權(quán)利要求100-104中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述四取代的嘧啶并嘧啶彼此在10天內(nèi)給用。
106.權(quán)利要求105的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述四取代的嘧啶并嘧啶彼此在5天內(nèi)給用。
107.權(quán)利要求106的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述四取代的嘧啶并嘧啶彼此在24小時(shí)內(nèi)給用。
108.權(quán)利要求107的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述四取代的嘧啶并嘧啶同時(shí)給用。
109.權(quán)利要求100-108中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述四取代的嘧啶并嘧啶以低劑量給用。
110.權(quán)利要求100-109中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述四取代的嘧啶并嘧啶以高劑量給用。
111.權(quán)利要求100-110中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括給用一NSAID、COX-2抑制劑、生物制品、DMARD、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動(dòng)劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸。
112.治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述方法包括對(duì)所述患者相伴地給用抗組胺藥或其類似物和四取代的嘧啶并嘧啶，其量為使得兩者在一起比在沒有所述抗組胺藥或其類似物條件下給用所述四取代的嘧啶并嘧啶時(shí)更有效地治療所述免疫炎性病癥。
113.治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述方法包括對(duì)所述患者相伴地給用抗組胺藥和四取代的嘧啶并嘧啶，其量為使得兩者在一起比在沒有所述四取代的嘧啶并嘧啶條件下給用所述抗組胺藥時(shí)更有效地治療所述免疫炎性病癥。
114.治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述方法包括
(a)對(duì)所述患者給用四取代的嘧啶并嘧啶；和
(b)對(duì)所述患者給用抗組胺藥或其類似物；
其中
(i)四取代的嘧啶并嘧啶和抗組胺藥或其類似物為相伴地給用和
(ii)對(duì)所述患者給用的各自量的所述四取代的嘧啶并嘧啶和所述抗組胺藥或其類似物有效產(chǎn)生比在沒有所述抗組胺藥或其類似物條件下給用所述四取代的嘧啶并嘧啶時(shí)或在沒有所述四取代的嘧啶并嘧啶條件下給用所述抗組胺藥或其類似物時(shí)更長的持續(xù)效力。
115.用于治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的單元?jiǎng)┝啃问降乃帉W(xué)組合物，所述組合物包括
(a)四取代的嘧啶并嘧啶；和
(b)抗組胺藥或其類似物；
其中當(dāng)對(duì)所述患者給用時(shí)，各自量的所述四取代的嘧啶并嘧啶和所述抗組胺藥或其類似物有效產(chǎn)生比在沒有所述抗組胺藥或其類似物條件下給用所述四取代的嘧啶并嘧啶時(shí)或在沒有所述四取代的嘧啶并嘧啶條件下給用所述抗組胺藥或其類似物時(shí)更長的持續(xù)效力。
116.藥包，其包括
(i)包括抗組胺藥或其類似物和四取代的嘧啶并嘧啶的組合物；和
(ii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述組合物的指導(dǎo)說明。
117.藥包，其包括
(i)抗組胺藥或其類似物；
(ii)四取代的嘧啶并嘧啶；和
(iii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述抗組胺藥或其類似物和所述四取代的嘧啶并嘧啶的指導(dǎo)說明。
118.藥包，其包括
(i)抗組胺藥或其類似物；和
(ii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述抗組胺藥或其類似物和四取代的嘧啶并嘧啶的指導(dǎo)說明。
119.藥包，其包括
(i)四取代的嘧啶并嘧啶；和
(ii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述四取代的嘧啶并嘧啶和抗組胺藥或其類似物的指導(dǎo)說明。
120.包括抗組胺藥或抗組胺藥類似物和三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物的組合物。
121.權(quán)利要求120的組合物，其中所述抗組胺藥為溴苯海拉明、克立咪唑、賽庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、馬來酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或異丙嗪。
122.權(quán)利要求120或121的組合物，其中所述三環(huán)抗抑郁藥為去甲替林、阿莫沙平、或地昔帕明。
123.權(quán)利要求120-122中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物配制為用于局部給用。
124.權(quán)利要求120-122中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物配制為用于系統(tǒng)給用。
125.權(quán)利要求120-124中任一項(xiàng)的組合物，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物以低劑量存在于所述組合物中。
126.權(quán)利要求120-124中任一項(xiàng)的組合物，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物以高劑量存在于所述組合物中。
127.權(quán)利要求120-126中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包括一NSAID、COX-2抑制劑、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、DMARD、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動(dòng)劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸。
128.減少患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，所述方法包括對(duì)患者給用足以減少所述患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的量的抗組胺藥或其類似物和三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物，所述抗組胺藥或其類似物和所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。
129.治療被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者的方法，所述方法包括對(duì)患者給用足以治療所述患者的量的抗組胺藥或其類似物和三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物，所述抗組胺藥或其類似物和所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。
130.權(quán)利要求129的方法，其中所述免疫炎性病癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、風(fēng)濕性多肌痛、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、牛皮癬、強(qiáng)直性脊椎炎、硬化、或牛皮癬性關(guān)節(jié)炎。
131.權(quán)利要求128-130中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥為溴苯海拉明、克立咪唑、賽庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、馬來酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或異丙嗪。
132.權(quán)利要求128-131中任一項(xiàng)的方法，其中所述三環(huán)抗抑郁藥為去甲替林、阿莫沙平、或地昔帕明。
133.權(quán)利要求128-132中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物彼此在10天內(nèi)給用。
134.權(quán)利要求133的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物彼此在5天內(nèi)給用。
135.權(quán)利要求134的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物彼此在24小時(shí)內(nèi)給用。
136.權(quán)利要求135的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物同時(shí)給用。
137.權(quán)利要求128-136中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物以低劑量給用。
138.權(quán)利要求128-136中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物以高劑量給用。
139.權(quán)利要求128-138中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括給用一NSAID、COX-2抑制劑、生物制品、DMARD、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動(dòng)劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸。
140.治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述方法包括對(duì)所述患者相伴地給用抗組胺藥或其類似物和三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物，其量為使得兩者在一起比在沒有所述抗組胺藥或其類似物條件下給用所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物時(shí)更有效地治療所述免疫炎性病癥。
141.治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述方法包括對(duì)所述患者相伴地給用抗組胺藥或其類似物和三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物，其量為使得兩者在一起比在沒有所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物條件下給用所述抗組胺藥或其類似物時(shí)更有效地治療所述免疫炎性病癥。
142.治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述方法包括
(a)對(duì)所述患者給用三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物；和
(b)對(duì)所述患者給用抗組胺藥或其類似物；
其中
(i)三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物和抗組胺藥或其類似物為相伴地給用和
(ii)對(duì)所述患者給用的各自量的所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物和所述抗組胺藥或其類似物有效產(chǎn)生比在沒有所述抗組胺藥或其類似物條件下給用所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物時(shí)或在沒有所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物條件下給用所述抗組胺藥或其類似物時(shí)更長的持續(xù)效力。
143.用于治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的單元?jiǎng)┝啃问降乃帉W(xué)組合物，所述組合物包括
(a)三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物；和
(b)抗組胺藥或其類似物；
其中當(dāng)對(duì)所述患者給用時(shí)，各自量的所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物和所述抗組胺藥或其類似物有效產(chǎn)生比在沒有所述抗組胺藥或其類似物條件下給用所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物時(shí)或在沒有所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物條件下給用所述抗組胺藥或其類似物時(shí)更長的持續(xù)效力。
144.藥包，其包括
(i)包括抗組胺藥或其類似物和三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物的組合物；和
(ii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述組合物的指導(dǎo)說明。
145.藥包，其包括
(i)包括抗組胺藥或其類似物；
(ii)三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物；和
(iii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述抗組胺藥或其類似物和所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物的指導(dǎo)說明。
146.藥包，其包括
(i)抗組胺藥或其類似物；和
(ii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述抗組胺藥或其類似物和三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥的指導(dǎo)說明。
147.藥包，其包括
(i)三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥；和
(ii)對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥和抗組胺藥或其類似物的指導(dǎo)說明。
148.包括抗組胺藥或抗組胺藥類似物和SSRI或其類似物的藥學(xué)組合物。
149.權(quán)利要求148的組合物，其中所述抗組胺藥為溴苯海拉明、克立咪唑、賽庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、馬來酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或異丙嗪。
150.權(quán)利要求148或149的組合物，其中所述SSRI為帕羅西汀或氟西汀。
151.權(quán)利要求148-150中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物配制為用于局部給用。
152.權(quán)利要求148-150中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物配制為用于系統(tǒng)給用。
153.權(quán)利要求148-152中任一項(xiàng)的組合物，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述SSRI或其類似物以低劑量存在于所述組合物中。
154.權(quán)利要求148-152中任一項(xiàng)的組合物，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述SSRI或其類似物以高劑量存在于所述組合物中。
155.權(quán)利要求148-154中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包括一非甾體抗炎藥(NSAID)、COX-2抑制劑、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、改進(jìn)疾病的抗風(fēng)濕藥物(DMARD)、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動(dòng)劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸。
156.減少患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，所述方法包括對(duì)患者給用足以減少所述患者中促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的量的抗組胺藥或其類似物和SSRI或其類似物，所述抗組胺藥或其類似物和所述SSRI或其類似物同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。
157.治療被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者的方法，所述方法包括對(duì)患者給用足以治療所述患者的量的抗組胺藥或其類似物和SSRI或其類似物，所述抗組胺藥或其類似物和所述SSRI或其類似物同時(shí)給用或彼此在14天內(nèi)給用。
158.權(quán)利要求157的方法，其中所述免疫炎性病癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、風(fēng)濕性多肌痛、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、牛皮癬、強(qiáng)直性脊椎炎、硬化、或牛皮癬性關(guān)節(jié)炎。
159.權(quán)利要求156-158中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥為溴苯海拉明、克立咪唑、賽庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、馬來酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或異丙嗪。
160.權(quán)利要求156-159中任一項(xiàng)的方法，其中所述SSRI為帕羅西汀或氟西汀。
161.權(quán)利要求156-160中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述SSRI或其類似物彼此在10天內(nèi)給用。
162.權(quán)利要求161的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述SSRI或其類似物彼此在5天內(nèi)給用。
163.權(quán)利要求162的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述SSRI或其類似物彼此在24小時(shí)內(nèi)給用。
164.權(quán)利要求163的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物和所述SSRI或其類似物同時(shí)給用。
165.權(quán)利要求156-164中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述SSRI或其類似物以低劑量給用。
166.權(quán)利要求156-164中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗組胺藥或其類似物或所述SSRI或其類似物以高劑量給用。
167.權(quán)利要求133-137中任一項(xiàng)的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包括一NSAID、COX-2抑制劑、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、DMARD、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動(dòng)劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體免疫親和素依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、類視黃醇、或5-氨基水楊酸。
168.治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述方法包括對(duì)所述患者相伴地給用抗組胺藥或其類似物和SSRI或其類似物，其量為使得兩者在一起比在沒有所述抗組胺藥或其類似物條件下給用所述SSRI或其類似物時(shí)更有效地治療所述免疫炎性病癥。
169.治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述方法包括對(duì)所述患者相伴地給用抗組胺藥或其類似物和SSRI或其類似物，其量為使得兩者在一起比在沒有所述SSRI或其類似物條件下給用所述抗組胺藥或其類似物時(shí)更有效地治療所述免疫炎性病癥。
170.治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的方法，所述方法包括
(a)對(duì)所述患者給用SSRI或其類似物；和
(b)對(duì)所述患者給用抗組胺藥或其類似物；
其中
(i)所述SSRI或其類似物和所述抗組胺藥或其類似物為相伴地給用和
(ii)對(duì)所述患者給用的各自量的所述SSRI或其類似物和所述抗組胺藥或其類似物有效產(chǎn)生比在沒有所述抗組胺藥或其類似物條件下給用所述SSRI或其類似物時(shí)或在沒有所述SSRI或其類似物條件下給用所述抗組胺藥或其類似物時(shí)更長的持續(xù)效力。
171.用于治療有需要的患者中的免疫炎性病癥的單元?jiǎng)┝啃问降乃帉W(xué)組合物，所述組合物包括
(a)SSRI或其類似物；和
(b)抗組胺藥或其類似物；
其中當(dāng)對(duì)所述患者給用時(shí)，各自量的所述SSRI或其類似物和所述抗組胺藥或其類似物有效產(chǎn)生比在沒有所述抗組胺藥或其類似物條件下給用所述SSRI時(shí)或在沒有所述三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或其類似物條件下給用所述抗組胺藥或其類似物時(shí)更長的持續(xù)效力。
172.藥包，其包括
(i)包括抗組胺藥或其類似物和SSRI或其類似物的組合物；和
(ii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述組合物的指導(dǎo)說明。
173.藥包，其包括
(i)抗組胺藥或其類似物；
(ii)SSRI或其類似物；和
(iii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述抗組胺藥或其類似物和所述SSRI或其類似物的指導(dǎo)說明。
174.藥包，其包括
(i)抗組胺藥或其類似物；和
(ii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述抗組胺藥或其類似物和SSRI或其類似物的指導(dǎo)說明。
175.藥包，其包括
(i)SSRI或其類似物；和
(ii)用于對(duì)被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者給用所述SSRI或其類似物和抗組胺藥或其類似物的指導(dǎo)說明。
全文摘要
本發(fā)明的特征在于通過對(duì)患者單獨(dú)給用抗組胺藥、或聯(lián)合給用抗組胺藥與一種或多種另外的藥物治療被診斷患有免疫炎性病癥或處在發(fā)展成免疫炎性病癥危險(xiǎn)下的患者的方法。本發(fā)明的特征還在于包含抗組胺藥與一種或多種另外的藥物組合的藥學(xué)組合物。
文檔編號(hào)A61K31/5415GK101102760SQ200480033648
公開日2008年1月9日 申請(qǐng)日期2004年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月15日
發(fā)明者E·R·喬斯特-普賴斯, B·B·布拉希爾, T·W·查佩爾, P·曼尼瓦薩坎, N·薩赫斯, B·史密斯, B·A·奧斯皮茨, M·S·斯拉沃尼克 申請(qǐng)人:康賓納特克斯公司