專(zhuān)利名稱(chēng)：調(diào)節(jié)類(lèi)香草素－1受體(vr1)功能的吲唑－3－酮及其類(lèi)似物和衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，2-二氫-2-(對(duì)位取代的芳基/雜芳基)-5或6-芳基/雜芳基-3H-吲唑-3-酮，及其類(lèi)似物和衍生物，及其可藥用鹽和前藥，其可用作治療用化合物，特別用在通過(guò)調(diào)節(jié)類(lèi)香草素(vanilloid)-1受體(VR1)功能得以改善的疼痛以及其它病癥的治療中。
在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，認(rèn)為辣椒的藥理學(xué)活性成分為酚酰胺辣椒素(capsaicin)。當(dāng)將辣椒素施用于粘膜或當(dāng)進(jìn)行皮內(nèi)注射時(shí)，引起人強(qiáng)烈的類(lèi)似灼燒的疼痛。局部給藥作為止痛藥的辣椒素的有益效果沿用已久。然而，對(duì)介導(dǎo)這些對(duì)辣椒素的反應(yīng)的基礎(chǔ)分子藥理學(xué)的理解卻是最近的事情。
在1997年由Caterina及其同事在UCSF克隆了稱(chēng)作類(lèi)香草素VR1受體的辣椒素受體(Nature，398816，1997)。VR1受體是在感覺(jué)神經(jīng)上發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)離子通道，感覺(jué)神經(jīng)使皮膚、內(nèi)臟、周?chē)M織和脊髓受神經(jīng)支配。VR1的活化引起感覺(jué)纖維中的動(dòng)作電位，其最終產(chǎn)生痛覺(jué)。重要地是，VR1受體不僅被辣椒素活化，而且被酸性pH以及被有毒熱刺激活化。VR1受體還可被許多炎癥遞質(zhì)敏化，從而顯示是疼痛刺激的多模態(tài)集成體。
原型VR1拮抗劑為capsazepine(Walpole 等人，J.Med.Chem.，371942，1994)-VR1 IC50為420nM。最近還報(bào)告了新系列的亞微摩爾級(jí)拮抗劑(Lee等人，Bioorg.Med Chem.，91713，2001)，但是這些報(bào)告沒(méi)有提供體內(nèi)效力的證據(jù)。已經(jīng)從“超強(qiáng)力”激動(dòng)劑resiniferatoxin衍生出了親合力高得多的拮抗劑。碘代resiniferatoxin(Wahl等人，Mol.Pharmacol.599，2001)為VR1的納摩爾級(jí)拮抗劑，但是不具有適合口服藥物的性質(zhì)。由Garcia-Martinez(Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，992374，2002)描述的微摩爾級(jí)肽拮抗劑也不具有適合口服藥物的性質(zhì)。最近的國(guó)際(PCT)專(zhuān)利公開(kāi)WO 02/08221描述了新系列的VR1，據(jù)說(shuō)它們?cè)谠S多動(dòng)物模型中表現(xiàn)出效力。本文描述了另一新系列的VR1調(diào)節(jié)劑。這些主要包括VR1拮抗劑，還包括VR1部分拮抗劑和VR1部分激動(dòng)劑。這些化合物已被證明在疼痛的動(dòng)物模型中有效。
本發(fā)明提供了由下式(I)表示的化合物
其中X和Y各自為CR1或N；R10和R11之一為R1，且另一個(gè)為W；R1各自為氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基或鹵代C1-4烷氧基；W為苯環(huán)或含有1、2或3個(gè)氮原子的六元雜芳環(huán)，所述環(huán)任選被鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、羧基、羥基C1-6烷基或氨基C1-6烷基取代；和Z為苯環(huán)或含有1、2或3個(gè)氮原子的六元雜芳環(huán)，所述環(huán)至少在該環(huán)與分子其余部分的連接點(diǎn)的對(duì)位被鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、羧基、羥基C1-6烷基或氨基C1-6烷基取代；或其可藥用鹽。
R1優(yōu)選為氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、鹵代C1-2烷基或鹵代C1-2烷氧基，R1更優(yōu)選為氟、甲基或氫。R1通常為氫。
X和Y通常為CR1。
W優(yōu)選為未取代的或被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-2烷基氨基、二(C1-2烷基)氨基、鹵代C1-2烷基、鹵代C1-2烷氧基、羥基C1-2烷基或氨基C1-2烷基。更優(yōu)選W任選被氫、C1-2烷基、C1-2烷氧基、鹵代C1-2烷基或鹵代C1-2烷氧基取代。最優(yōu)選任選的取代基為三氟甲基、甲基或甲氧基。W優(yōu)選被單取代。W優(yōu)選在與分子其余部分的連接點(diǎn)的鄰位具有取代基。W最優(yōu)選在與分子其余部分的連接點(diǎn)的鄰位被單取代。
W優(yōu)選為苯基或吡啶基環(huán)。W的具體例子為3-三氟甲基吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基和2-甲氧基苯基。
Z優(yōu)選被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-2烷基氨基、二(C1-2烷基)氨基、鹵代C1-2烷基、鹵代C1-2烷氧基、羥基C1-2烷基和氨基C1-2烷基。更優(yōu)選Z被鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基取代。最優(yōu)選Z被三氟甲基取代。Z可被單取代。Z可被三氟甲基單取代。Z優(yōu)選為被取代的苯基或吡啶基，特別是被取代的苯基。Z的例子為4-三氟甲基苯基。
優(yōu)選R10為R1，R11為W。
本發(fā)明化合物的子集由下式IA表示 其中W為任選被鹵素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、鹵代C1-2烷基或鹵代C1-2烷氧基取代的苯基或吡啶基；和Z為在與分子其余部分的連接點(diǎn)的對(duì)位被鹵素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、鹵代C1-2烷基或鹵代C1-2烷氧基取代的苯基或吡啶基；或其可藥用鹽。
W優(yōu)選在與分子其余部分的連接點(diǎn)的鄰位被取代。W優(yōu)選被單取代。W上的取代基優(yōu)選為三氟甲基、甲基、三氟甲氧基或甲氧基。W最優(yōu)選為甲基、三氟甲基或甲氧基。
Z優(yōu)選被氟、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代。Z優(yōu)選為三氟甲基。Z優(yōu)選為被取代的苯基。
本發(fā)明的具體例子包括1，2-二氫-2-(4-三氟甲基苯基)-6-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-3H-吲唑-3-酮；1，2-二氫-6-(3-甲基-2-吡啶基)-2-(4-三氟甲基苯基)-3H-吲唑-3-酮；1，2-二氫-2-(4-三氟甲基苯基)-5-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-3H-吲唑-3-酮；1，2-二氫-6-(2-甲氧基苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-3H-吲唑-3-酮；和1，2-二氫-6-(3-甲基-2-吡啶基)-2-(4-三氟甲基苯基)-3H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮；或其可藥用鹽。
本文使用的術(shù)語(yǔ)″烷基″或″烷氧基″作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，是指直鏈或支鏈的基團(tuán)。適當(dāng)?shù)耐榛睦影谆?、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。適當(dāng)?shù)耐檠趸睦影籽趸⒁已趸?、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基?br> 本文使用的術(shù)語(yǔ)″羥基C1-6烷基″是指其中一個(gè)或多個(gè)(特別是1-3個(gè)，尤其是1個(gè))氫原子被羥基取代的C1-6烷基。特別優(yōu)選羥基C1-3烷基，例如，CH2OH、CH2CH2OH、CH(CH3)OH或C(CH3)2OH，最優(yōu)選CH2OH?！灏被榛鍖⒁灶?lèi)似方式構(gòu)成。
本文使用的術(shù)語(yǔ)″鹵代C1-6烷基″和″鹵代C1-6烷氧基″是指其中一個(gè)或多個(gè)(特別是1-3個(gè))氫原子被鹵素原子、特別是被氟或氯原子取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。優(yōu)選氟代C1-6烷基和氟代C1-6烷氧基，特別是氟代C1-3烷基和氟代C1-3烷氧基，例如，CF3，CH2CH2F，CH2CHF2，CH2CF3，OCF3，OCH2CH2F，OCH2CHF2或OCH2CF3，最特別為CF3和OCF3。
本文使用的術(shù)語(yǔ)″烯基″和″炔基″作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，是指直鏈和支鏈的基團(tuán)。適當(dāng)?shù)南┗睦影ㄒ蚁┗?vinyl)和烯丙基。適當(dāng)?shù)娜不鶠橐胰不虮不?br> 當(dāng)在本文中使用術(shù)語(yǔ)″鹵素″時(shí)，其是指氟、氯、溴和碘。最優(yōu)選鹵素為氟和氯，特別是氟。
6元雜環(huán)的例子為吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪和三嗪。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，式I的化合物可以可藥用鹽、特別是酸加成鹽的形式制得。
對(duì)于醫(yī)藥應(yīng)用，式I化合物的鹽為無(wú)毒的可藥用鹽。然而，在制備本發(fā)明的化合物或其無(wú)毒的可藥用鹽時(shí)也可使用其它的鹽。本發(fā)明化合物的適當(dāng)?shù)目伤幱名}包括酸加成鹽，所述酸加成鹽可通過(guò)例如將本發(fā)明化合物的溶液與可藥用酸如鹽酸、富馬酸、對(duì)甲苯磺酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸的溶液混合制得。另外的鹽為與苯磺酸形成的酸加成鹽。本發(fā)明化合物的優(yōu)選的可藥用鹽為苯磺酸鹽。胺基的鹽還可包括其中氨基氮原子攜帶適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)基團(tuán)如烷基、烯基、炔基或芳烷基部分的季銨鹽。另外，當(dāng)本發(fā)明的化合物攜帶酸性部分時(shí)，其適當(dāng)?shù)目伤幱名}可包括金屬鹽如堿金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽，以及堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽。
所述鹽可通過(guò)常規(guī)方法制得，如通過(guò)將游離堿形式的式I化合物與一當(dāng)量或更多當(dāng)量的適當(dāng)?shù)乃嵩谄渲兴鳆}不溶解的溶劑或介質(zhì)中反應(yīng)制得，或在諸如水的溶劑中制得，所述溶劑可通過(guò)真空或通過(guò)冷凍干燥除去或通過(guò)使用適當(dāng)?shù)碾x子交換樹(shù)脂上的另一種陰離子交換已有鹽的陰離子制得。
本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括上述式I化合物的N-氧化物。通常，所述N-氧化物可在任何可用的氮原子上形成。N-氧化物可通過(guò)常規(guī)方法形成，諸如使式I的化合物與過(guò)硫酸氫鉀制劑(oxone)在濕氧化鋁的存在下反應(yīng)形成。
本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括上述式I化合物的前藥。通常，所述前藥將作為式I化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)可容易地轉(zhuǎn)化為所需的式I化合物。用于選擇和制備適當(dāng)?shù)那八幯苌锏某Ｒ?guī)方法例如在″Designof Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述。
前藥可能是生物活性物質(zhì)(″母體藥物″或″母體分子″)的藥理學(xué)非活性衍生物，其需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化，從而釋放活性藥物，并且與母體藥物分子相比具有改善的遞送性質(zhì)。所述體內(nèi)轉(zhuǎn)化可以是例如某些代謝過(guò)程的結(jié)果，如羧酸酯、磷酸酯或硫酸酯的化學(xué)或酶促水解，或敏感官能度的還原或氧化。
本發(fā)明的范圍內(nèi)包括式I化合物及其鹽的溶劑合物，例如水合物。
本發(fā)明的化合物可具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，并且因此可以對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)物的形式存在?？梢岳斫馑羞@些異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，式I的化合物也可以互變異構(gòu)體的形式存在，并且本發(fā)明的范圍內(nèi)包括分離的單獨(dú)的互變異構(gòu)體和混合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供包括一種或多種式I的化合物與可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選為單位劑型，如片劑、丸劑、膠囊、粉末、顆粒、無(wú)菌腸胃外溶液或懸浮劑、計(jì)量式氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動(dòng)噴射器裝置、栓劑、膏劑或凝膠劑；用于口服、腸胃外、鞘內(nèi)、鼻內(nèi)、舌下、直腸或局部給藥，或用于通過(guò)吸入或吹入給藥。特別優(yōu)選口服組合物如片劑、丸劑、膠囊或糯米紙囊劑(wafer)。對(duì)于制備固體組合物如片劑，將基本活性成分與藥用載體和其它藥用稀釋劑混合，所述藥用載體如常規(guī)壓片用組分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹(shù)膠，以及其它藥用稀釋劑如水，從而形成含有本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽的均一混合物的固體預(yù)配制組合物。當(dāng)認(rèn)為這些預(yù)配制組合物為均一狀態(tài)時(shí)，是指活性成分均勻地分散在整個(gè)組合物中，使得組合物可容易地再分成等效的單位劑型，如片劑、丸劑和膠囊。然后將該固體預(yù)配制組合物再分成上述類(lèi)型的單位劑型，其含有0.1到約500毫克的本發(fā)明的活性成分。有利的單位劑型含有1到500毫克，例如1、5、10、25、50、100、300或500毫克的活性成分。新組合物的片劑或丸劑可進(jìn)行包衣或進(jìn)行復(fù)合以得到賦予延長(zhǎng)作用的優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可包括內(nèi)部劑量組分和外部劑量組分，后者為覆蓋前者的包層形式。兩個(gè)組分可通過(guò)腸溶層分離，腸溶層用以抵抗胃內(nèi)的崩解并允許內(nèi)部組分完好地通過(guò)十二指腸或被延遲釋放?？墒褂酶鞣N物質(zhì)用于所述腸溶層或涂層，所述物質(zhì)包括各種聚合物型酸類(lèi)以及聚合物型酸類(lèi)與例如紫膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的物質(zhì)的混合物。
其中可結(jié)合本發(fā)明的新組合物用于口服或注射給藥的液體劑型包括水溶液、適當(dāng)進(jìn)行調(diào)味的糖漿劑、水懸浮液或油懸浮液、和使用食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油的調(diào)味的乳劑，以及酏劑和類(lèi)似的藥用媒介物。水懸浮液所用的適當(dāng)?shù)姆稚┗驊腋┌ê铣珊吞烊坏臉?shù)膠如黃蓍膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、右旋糖酐、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
在治療如下所列的疼痛狀況時(shí)，適當(dāng)?shù)膭┝克綖槊刻旒s1.0毫克到15克，優(yōu)選每天約5.0毫克到1克、更優(yōu)選每天約5毫克到500毫克，特別是每天10毫克到100毫克。化合物可根據(jù)給藥方案每天給藥1-4次。
可以理解，在任何治療中使用的式I化合物的需要量將不僅隨著選擇的特定化合物或組合物而定，而且隨著給藥途徑、治療病癥的性質(zhì)和患者的年齡和狀況而定，并將最終根據(jù)在場(chǎng)醫(yī)師的判斷而定。
本發(fā)明進(jìn)一步提供在人或動(dòng)物體治療中使用的上述定義的式I的化合物或其可藥用鹽。優(yōu)選地，所述治療用于對(duì)通過(guò)VR1受體的調(diào)節(jié)(優(yōu)選拮抗作用)的治療敏感的病癥。
本發(fā)明的化合物將用于預(yù)防或治療其中主要是疼痛和/或炎癥的疾病和病癥，包括慢性和急性疼痛病癥。所述病癥包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；術(shù)后疼痛；肌肉-骨骼疼痛，特別是外傷后的肌肉-骨骼疼痛；脊椎痛；肌筋膜疼痛綜合癥；頭痛，包括偏頭痛，急性或慢性緊張性頭痛，從集性頭痛，顳下頜疼痛和上頜竇疼痛；耳痛；外陰切開(kāi)術(shù)疼痛；灼傷，特別是與其有關(guān)的原發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏；深部疼痛和內(nèi)臟痛，如心痛，肌痛，眼痛，口頜面痛如牙痛，腹痛，婦科痛如痛經(jīng)，與膀胱炎和產(chǎn)痛，慢性骨盆痛，慢性前列腺炎和子宮內(nèi)膜異位病有關(guān)的疼痛；與神經(jīng)和神經(jīng)根損傷有關(guān)的疼痛，如與周?chē)窠?jīng)疾病有關(guān)的疼痛，例如神經(jīng)卡壓和臂叢神經(jīng)撕裂、截肢、周?chē)窠?jīng)病、三叉神經(jīng)痛、非典型性面部疼痛、神經(jīng)根損傷和蛛網(wǎng)膜炎；癢病包括搔癢癥，由于血液透析所致的搔癢，和接觸性皮炎；由于粘膜暴露(如通過(guò)攝取、吸入或眼接觸)于辣椒素和有關(guān)刺激劑如催淚毒氣、辣椒或辣椒噴霧下所致的疼痛(以及支氣管收縮和炎癥)；神經(jīng)病變性疼痛狀況，如糖尿病性神經(jīng)病、化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病和皰疹后遺神經(jīng)痛；“無(wú)痛的”神經(jīng)病；復(fù)合性局部疼痛綜合癥；與癌有關(guān)的疼痛，通常稱(chēng)為癌性疼痛；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛，如由脊髓或腦干損傷所致的疼痛，下腰痛，坐骨神經(jīng)痛和強(qiáng)直性脊柱炎；痛風(fēng)；傷痕痛；過(guò)敏性腸綜合征；炎癥性腸??；尿失禁，包括膀胱逼尿肌反射亢進(jìn)和膀胱超敏；呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)，慢性支氣管炎，囊性纖維化，哮喘和鼻炎，包括過(guò)敏性鼻炎如季節(jié)性鼻炎和常年性鼻炎，和非過(guò)敏性鼻炎以及咳嗽；自身免疫疾?。缓兔庖呷毕菁膊?。本發(fā)明的化合物還可用于治療抑郁癥。它們也可用于治療胃-食管反流病(GERD)，特別是與GERD有關(guān)的疼痛。
因此，根據(jù)另外的方面，本發(fā)明提供用于制備用于治療或預(yù)防可通過(guò)調(diào)節(jié)VR1活性得以改善的生理失調(diào)的藥物的式(I)化合物。
本發(fā)明還提供了用于治療或預(yù)防可通過(guò)調(diào)節(jié)VR1活性得以改善的生理失調(diào)的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者給藥有效量的式I的化合物或包括式I的化合物的組合物。
根據(jù)另外的或替代性的方面，本發(fā)明提供用于制備用于治療或預(yù)防其中疼痛和/或炎癥起支配作用的疾病或病癥的藥物的式I化合物。
本發(fā)明還提供用于治療或預(yù)防其中疼痛和/或炎癥起支配作用的疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者給藥有效量的式I的化合物或包括式I的化合物的組合物。
根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，可希望使用本發(fā)明的化合物與一種或多種其它適于治療特定病癥的藥理活性劑聯(lián)合治療任何上述病癥。式I的化合物和其它藥理活性劑可對(duì)患者同時(shí)地、順序地或組合地給藥。
因此，例如，為了治療或預(yù)防疼痛和/或炎癥，本發(fā)明的化合物可與以下的其它藥物結(jié)合使用，所述其它藥物為鎮(zhèn)痛藥，如對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)，阿司匹林及其它NSAIDs，包括選擇性環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑，以及鴉片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，特別是嗎啡，NR2B拮抗劑，緩激肽拮抗劑，抗偏頭痛藥，抗驚厥藥如奧卡西平和卡馬西平，抗抑郁藥(如TCA、SSRI、SNRI、P物質(zhì)拮抗劑等等)，脊椎麻醉藥，加巴噴丁，普瑞巴林和哮喘治療藥(如θ2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑或白細(xì)胞三烯D4拮抗劑(如孟魯司特)。
具體的抗炎藥包括雙氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、萘丁美酮、酮洛芬、萘普生、吡羅昔康和舒林酸、依托度酸、美洛昔康、羅非昔布、塞來(lái)昔布、依他昔布、帕瑞昔布、伐地昔布和替利昔布。與本發(fā)明化合物組合使用的適當(dāng)?shù)镍f片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥包括嗎啡、可待固、雙氫可待因、二乙酰嗎啡、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、羥嗎啡酮、阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、芬太尼、舒芬太尼、哌替啶、美沙酮、納布啡、右丙氧芬和噴他佐辛；或其可藥用鹽。與本發(fā)明的化合物組合使用的適當(dāng)?shù)目蛊^痛藥包括CGRP拮抗劑、麥角胺或5-HT1激動(dòng)劑，特別是舒馬普坦、那拉曲坦、佐馬曲坦(zolmatriptan)或利扎曲普坦。
因此，在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了包括本發(fā)明的化合物和止痛藥以及至少一種可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
在本發(fā)明的另外的或替代性的方面，提供包括本發(fā)明的化合物和止痛藥的產(chǎn)品作為同時(shí)地、分開(kāi)地或順序地使用的聯(lián)合制劑，用在治療或預(yù)防其中主要是疼痛和/或炎癥的疾病或病癥中。
式I的化合物可通過(guò)式II的化合物與式III的化合物反應(yīng)制得
其中，W、X、Y和Z的定義同式I，P為氫或保護(hù)基，R10和R11之一為如上定義的R1，且另一個(gè)為L(zhǎng)1，L和L1之一為Cl或Sn(烷基)3如Sn(甲基)3或Sn(正丁基)3，且另一個(gè)為溴或氯，之后，如有必要，通過(guò)所得化合物的脫保護(hù)制得。當(dāng)L或L1為Cl時(shí)，其最初可在適合Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛鶊F(tuán)B(OH)2(綜述參見(jiàn)例如A.Suzuki，PureAppl.Chem.，1991，63，419-422)，例如，在鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、(1，1′-二(二二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀或二氯-(1，4-二(二苯基膦基)丁烷)鈀的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缑杨?lèi)如乙二醇二甲醚或二氧雜環(huán)己烷或芳烴例如甲苯中，在升高的溫度下和在堿如碳酸鈉的存在下反應(yīng)。當(dāng)L或L1為Sn(烷基)3時(shí)，反應(yīng)可在適于Stille偶聯(lián)反應(yīng)的條件下方便地實(shí)現(xiàn)(綜述參見(jiàn)例如J.K Stille，Angew.Chem.Int.Ed.，1986，25，508-524)，例如，在鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)或二(三苯基膦)氯化鈀(II)的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缑杨?lèi)如二氧雜環(huán)己烷或芳烴如甲苯中，在升高的溫度下和在催化劑如LiCl和CuI的存在下反應(yīng)制得。反應(yīng)可在150℃到160℃在微波下進(jìn)行10到15分鐘。
在反應(yīng)過(guò)程中可存在保護(hù)基如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基?？赏ㄟ^(guò)在強(qiáng)堿如氫氧化鈉的存在下、在溶劑如四氫呋喃中、在約室溫下在惰性氣氛中與其氯化物反應(yīng)插入所述基團(tuán)?？赏ㄟ^(guò)使用酸如鹽酸在溶劑如乙醇中加熱到約回流溫度反應(yīng)通常約1小時(shí)除去所述基團(tuán)。
式II的化合物可通過(guò)式IV的化合物
其中X、Y和Z的定義同式I，并且R10和R11的定義如上，與堿如氫氧化鉀在溶劑如甲醇中、通常在約150℃的溫度下在微波中反應(yīng)約15分鐘制得。
式IV的化合物可通過(guò)式V的化合物 其中X、Y和Z的定義同式I，并且R10和R11的定義如上，與關(guān)環(huán)試劑如亞硫酰氯，通常在回流溫度下反應(yīng)約24小時(shí)制得。
式V的化合物可通過(guò)式VI的化合物與式VII的化合物 其中X、Y和Z的定義同式I，并且R10和R11的定義如上，通常在催化劑如4-二甲基氨基吡啶的存在下、在溶劑如二氯甲烷中在約室溫下反應(yīng)1小時(shí)制得。
式VI的化合物可通過(guò)式VIII的化合物
其中X和Y的定義同式I，并且R10和R11的定義如上，與氮化劑如亞硫酰氯通常在回流溫度下反應(yīng)約2小時(shí)制得。
式VIII的化合物可通過(guò)式IX的化合物 其中X和Y的定義同式I并且R10和R11的定義如上，首先與酸如鹽酸和亞硝酸鹽如亞硝酸鈉的混合物、通常在溶劑如水中在約5℃反應(yīng)，然后與疊氮化物如疊氮化鈉在化合物如乙酸鈉的存在下、在溶劑如水中在約室溫下反應(yīng)約30分鐘制得。
在替代性方法中，式I的化合物可通過(guò)式IV的化合物在上述用于Suzuki或Stille偶聯(lián)反應(yīng)的條件下與式III的化合物反應(yīng)，隨后與堿如氫氧化鉀在溶劑如甲醇中在約160℃在微波中反應(yīng)約2分鐘制得。
其中X為CR1，Y為N，R10為R1且R11為W的式I的化合物，可通過(guò)式X的化合物與式XI的化合物反應(yīng)制得
其中R1、W和Z的定義同式I，L2為離去基團(tuán)如二甲氨基。反應(yīng)通常在溶劑如吡啶中在約回流溫度下反應(yīng)約三小時(shí)。
式XI的化合物可通過(guò)式XII的化合物與式XIII的化合物 其中Z的定義同式I，通常在溶劑如甲苯中在約回流溫度下反應(yīng)約1小時(shí)制得。
式XII的化合物可通過(guò)前體酯與弱堿如碳酸鉀在溶劑如醚類(lèi)中在約0℃反應(yīng)制得。
式I的化合物可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌氖絀化合物。
當(dāng)未描述中間原料和起始原料的合成時(shí)，這些化合物為市售的，或在文獻(xiàn)中已知，或可從市售化合物或在文獻(xiàn)中已知的化合物通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法制得。
在上述任何合成順序中，可能有必要和/或希望保護(hù)所關(guān)心的任何分子上的敏感基團(tuán)或活性基團(tuán)。這可通過(guò)常規(guī)的保護(hù)基實(shí)現(xiàn)，所述保護(hù)基例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中描述的那些。保護(hù)基可在隨后的方便階段中使用本領(lǐng)域已知方法除去。
以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備。
實(shí)施例11，2-二氫-2-(4-三氟甲基苯基)-6-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-3H-吲唑-3-酮步驟12-疊氮基-4-溴苯甲酸向2-氨基-4-溴苯甲酸(8.4g，0.039mol)在濃HCl(70mL)和H2O(100mL)的混合物中的溶液中加入NaNO2(2.8g，0.044mol)在H2O(40mL)中的溶液，使得反應(yīng)溫度不高于5℃。加入完畢后，得到的淤漿攪拌15分鐘，然后在室溫下向NaN3(2.5g，0.039mol)和NaOAc(38g，0.47mol)在H2O(80mL)的溶液中分份加入所述冷的混合物。得到的淤漿攪拌30分鐘，然后過(guò)濾收集固體，得到6.4g(68％收率)的產(chǎn)品，為黃褐色粉末。1H NMR(360MHz，DMSO)7.46(1H，dd，J1.4和7.5Hz)，7.57(1H，d，J 1.4Hz)，7.70(1H，d，J 7.5Hz)。
步驟22-疊氮基-4-溴-N-(4-三氟甲基苯基)-苯甲酰胺將步驟1的產(chǎn)物(6.4g，0.026mol)在SOCl2(30mL)中加熱回流2小時(shí)。然后蒸發(fā)過(guò)量的試劑，并用甲苯(2×10mL)蒸帶試劑。將殘余物溶于無(wú)水CH2Cl2(20mL)中，然后滴加到在冰中冷卻的4-(二甲基氨基)吡啶(3.2g，0.026mol)和4-氨基三氟甲苯(4.3g，0.026mol)的CH2Cl2(40mL)溶液中。加入完畢(10分鐘)后，攪拌混合物并在1小時(shí)內(nèi)回溫到室溫，然后用2N HCl(15mL)、2N Na2CO3溶液(15mL)、鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到8.4g(84％收率)產(chǎn)物，為淺黃色固體。1HNMR(360MHz，CDCl3)7.40(1H，d，J1.4Hz)，7.44(1H，dd，J 1.4和8.5Hz)，7.63(2H，d，J 8.5Hz)，7.80(2H，d，J 8.5Hz)，8.14(1H，d，J 8.5Hz)。
步驟36-溴-3-氯-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吲唑?qū)⒉襟E2的產(chǎn)物(3g，0.0078mol)的SOCl2(15mL)溶液加熱回流24小時(shí)。然后濃縮混合物，將殘余物在醚(3×20mL)和Na2CO3溶液(10mL)之間分配。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)并濃縮，得到2.5g(85％收率)的產(chǎn)物，為棕黃色粉末。1H NMR(360MHz，CDCl3)7.25(1H，d，J 8.9Hz)，7.37(1H，d，8.9Hz)，7.80-7.95(5H，m)。
步驟41，2-二氫-6-溴-2-(4-三氟甲基苯基)-3H-吲唑-3-酮步驟3的產(chǎn)物(2.4g，0.0064mol)在1M KOH-MeOH(16mL)中的溶液在密封管中通過(guò)微波輻照在150℃加熱15分鐘。然后濃縮混合物，用H2O稀釋?zhuān)?N HCl酸化，過(guò)濾收集得到的沉淀物，得到1.0g(44％收率)的產(chǎn)物，1H NMR(360MHz，CDCl3)7.37(1H，dd，J 1.4和8.5Hz)，7.66(1H，d，1.4Hz)，7.73(1H，d，8.5Hz)，7.89(2H，d，8.5Hz)，8.13(2H，d，8.5Hz)，11.0(1H，s)。
步驟56-溴-1，2-二氫-2-(4-三氟甲基苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3H-吲唑-3-酮在室溫下在N2下將NaH在礦物油中的懸浮液(60％，0.17g，0.0041mol)分份加入到步驟4的產(chǎn)物(1.3g，0.0035mol)在無(wú)水THF(50mL)中的溶液中。20分鐘后，加入SEM氯化物(0.68g，0.0041mol)在THF(15mL)中的溶液，得到的淤漿在室溫下攪拌過(guò)夜?；旌衔镉名}水(10mL)淬滅，并提取到醚(3×20mL)中。有機(jī)相用1N HCl(10mL)、2N NaOH(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗品，為油狀物。
步驟6；1，2-二氫-2-(4-三氟甲基苯基)-6-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-3H-吲唑-3-酮將步驟5的產(chǎn)物(1.3g，2.6mmol)溶于二氧雜環(huán)己烷(10mL)中并用N2吹洗。加入雙戊酰二硼(680mg，2.6mmol)、二(二苯基膦基)二茂鐵基二氯化鈀(II)(60mg)和KOAc(380mg，3.9mmol)?；旌衔镌?00℃攪拌過(guò)夜。加入2-氯-3-三氟甲基吡啶(470mg，2.6mmol)、二(二苯基膦基)二茂鐵基二氯化鈀(II)(20mg)和飽和Na2CO3溶液(1mL)，混合物進(jìn)一步加熱回流18小時(shí)。通過(guò)柱色譜法純化，得到0.2g產(chǎn)物，為油狀物。
MS(ES(M+1))554。
步驟71，2-二氫-2-(4-三氟甲基苯基)-6-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-3H-吲唑-3-酮步驟6的產(chǎn)物(0.2g)在濃HCl(2mL)和EtOH(3mL)的混合物中加熱回流1小時(shí)。濃縮混合物，殘余物從EtOH/H2O結(jié)晶，得到70mg產(chǎn)物，為無(wú)色固體。1H NMR(360MHz，CDCl3)7.33(1H，s)，7.39(1H，d，J 8.0Hz)，7.43(1H，s)，7.5-7.55(1H，m)，7.73(2H，d，J 8.0Hz)，7.99(1H，d，J 8.0Hz)，8.09(2H，d，J 8.0Hz)，8.14(1H，d，J 8.0Hz)，8.9(1H，d，J 8.0Hz)。
實(shí)施例21，2-二氫-6-(3-甲基-2-吡啶基)-2-(4-三氟甲基苯基)-3H-吲唑-3-酮將實(shí)施例1步驟4的產(chǎn)物(0.35g，1mmol)、二(二苯基膦基)二茂鐵基二氯化鈀(II)(40mg)、CuI(19mg，0.1mmol)、LiCl(126mg，3mmol)、3-甲基-2-(三正丁基甲錫烷基)吡啶(530mg，1.4mmol)和二氧雜環(huán)己烷(4mL)在150℃在微波輻照下加熱15分鐘。得到的混合物通過(guò)柱色譜法純化(二氧化硅；EtAc∶己烷＝1∶2-＞EtAc)，得到0.2g(54％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體，1H NMR(360MHz，DMSO)2.5(3H，s)，7.30-7.40(2H，m)，7.50(1H，m)，7.78(1H，d，J7.7Hz)，7.85(1H，d，J8.0Hz)，7.90(2H，d，J8.5Hz)，8.19(2H，d，J 8.5Hz)，8.53(1H，d，J4.6Hz)，10.8(1H，s)。
實(shí)施例31，2-二氫-2-(4-三氟甲基苯基)-5-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-3H-吲唑-3-酮根據(jù)實(shí)施例1所述制備該化合物，在步驟2中使用2-疊氮基-5-溴苯甲代替2-疊氮基-4-溴苯甲酸。1H NMR(360MHz，DMSO)7.52(1H，d，J8.0Hz)，7.65-7.75(1H，m)，7.76(1H，dd，J1.2和8.0Hz)，7.83(1H，s)，7.91(2H，d，J8.0Hz)，8.18(2H，d，J8.0Hz)，8.34(1H，d，J8.0Hz)，8.9(1H，d，J8.0Hz)，11.1(1H，s)。
實(shí)施例41，2-二氫-6-(2-甲氧基苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-3H-吲唑-3-酮步驟13-氯-6-(2-甲氧基苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吲唑?qū)嵤├?步驟3的產(chǎn)物(100mg，0.26mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(50mg，0.33mmol)、二(二苯基膦基)二茂鐵基二氯化鈀(II)(20mg)、飽和Na2CO3溶液(1mL)和二氧雜環(huán)己烷(2mL)的混合物通過(guò)微波輻照在160℃加熱10分鐘。然后標(biāo)題化合物通過(guò)二氧化硅制備薄層色譜法純化，用EtAc∶己烷＝1∶5洗脫。MS(ES(M+1))403，405。
步驟21，2-二氫-6-(2-甲氧基苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-3H-吲唑-3-酮將步驟1的產(chǎn)物(100mg)溶于1N KOH-MeOH(2mL)中并通過(guò)微波輻照在160℃加熱2分鐘。濃縮得到的黃色溶液，用水稀釋?zhuān)⒂?N HCl酸化。收集沉淀物并從EtOH/H2O重結(jié)晶，得到21mg產(chǎn)物，為無(wú)色針狀物，1H NMR(500MHz，DMSO)3.81(3H，s)，7.08(1H，t，J7.4Hz)，7.18(1H，d J7.4Hz)，7.31(1H，dd，J1.2和8.0Hz)，7.38(1H，dd，J 1.2和8.0Hz)，7.39-7.42(1H，m)，7.44(1H，s)，7.79(1H，d，J8.0Hz)，7.89(2H，d，J8.5Hz)，8.18(2H，d，J8.5Hz)，10.76(1H，s)。
實(shí)施例51，2-二氫-6-(3-甲基-2-吡啶基)-2-(4-三氟甲基苯基)-3H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮步驟15-氨基-2，4-二氫-2-(4-三氟甲基苯基)-3H-吲唑-3-酮將3-氨基-3-乙氧基-2-丙烯酸乙酯鹽酸鹽(10g，0.05mol)加入到在冰冷卻下的40％K2CO3水溶液(70mL)和醚(50mL)的混合物中。有機(jī)相用醚(2×50mL)提取，干燥提取物(K2CO3)并濃縮，得到7g粘性固體。加入4-三氟甲基苯基肼(7.7g，0.043mol)的甲苯(50mL)溶液，混合物加熱回流1小時(shí)。濃縮混合物，殘余物用新制備的NaOEt-EtOH(Na(1.9g，0.082mol)、EtOH(50mL))處理，并加熱回流1小時(shí)。濃縮后，將殘余物在醚(2×30mL)和H2O(50mL)之間分配。水相酸化并再次用醚提取，得到6.0g產(chǎn)物，為橙色固體。1H NMR(360MHz，CDCl3)3.5(2H，s)，4.5(2H，s)，7.60(2H，d，J8.5Hz)，8.00(2H，d，J8.5Hz)。
步驟21，2-二氫-6-(3-甲基-2-吡啶基)-2-(4-三氟甲基苯基)-3H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮將步驟1的產(chǎn)物(1.68g，0.0074mol)和3-(二甲基氨基)-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(EP-A-0233461)(1.4g，0.0074mol)在吡啶(20mL)中的混合物加熱回流3小時(shí)。濃縮混合物并研磨，得到固體，其從iPrOH重結(jié)晶，得到0.64g(23％收率)產(chǎn)物，為黃色粉末。1H NMR(360MHz，DMSO)2.6(3H，s)，7.45-7.55(1H，m)，7.55-7.65(1H，m)，7.85-7.95(3H，m)，8.20(2H，d，J8.5Hz)，8.39(1H，d，J8.0Hz)，8.61(1H，d，J 4.6Hz).
上述舉例說(shuō)明的本發(fā)明的化合物已經(jīng)在以下試驗(yàn)中進(jìn)行檢驗(yàn)，并且通常具有＜0.5μM的IC50，在大多數(shù)情況下，具有＜200nM的IC50。
生物學(xué)方法體外活性測(cè)定穩(wěn)定表達(dá)重組人VR1受體并鋪板在黑色壁384-孔板中的CHO細(xì)胞用試驗(yàn)緩沖液(用Hepes緩沖的鹽水)洗滌兩次然后與luM Fluo-3-AM在暗處培養(yǎng)60分鐘。在與含有辣椒素和試驗(yàn)化合物的板一起放置在Molecular Devices FLIPR中之前，再洗滌細(xì)胞兩次以除去過(guò)量的染料。FLIPR同時(shí)進(jìn)行自動(dòng)化藥理學(xué)加合并記錄來(lái)自Fluo-3的熒光發(fā)射。在所有試驗(yàn)中，在加入試驗(yàn)化合物和隨后加入預(yù)定濃度的引起最大應(yīng)答的80％的辣椒素之前，記錄基礎(chǔ)熒光。相對(duì)于相同板上的在無(wú)試驗(yàn)化合物條件下加入辣椒素的孔，由辣椒素抑制引起的胞內(nèi)[Ca2+]的增加得到表達(dá)。在單獨(dú)加入試驗(yàn)化合物后，在加入辣椒素之前發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]的增加允許測(cè)定固有的激動(dòng)劑活性或部分激動(dòng)劑活性，如果存在的話(huà)。
權(quán)利要求
1.由下式(I)表示的化合物或其可藥用鹽 其中X和Y各自為CR1或N；R10和R11之一為R1，另一個(gè)為W；R1各自為氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基或鹵代C1-4烷氧基；W為苯環(huán)或含有1、2或3個(gè)氮原子的六元雜芳環(huán)，所述環(huán)任選被鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、羧基、羥基C1-6烷基或氨基C1-6烷基取代；和Z為苯環(huán)或含有1、2或3個(gè)氮原子的六元雜芳環(huán)，所述環(huán)至少在該環(huán)與分子其余部分的連接點(diǎn)的對(duì)位被鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、羧基、羥基C1-6烷基或氨基C1-6烷基取代。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其由式(IA)表示， 其中W為任選被鹵素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、鹵代C1-2烷基或鹵代C1-2烷氧基取代的苯基或吡啶基；和Z為在與分子其余部分的連接點(diǎn)的對(duì)位被鹵素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、鹵代C1-2烷基或鹵代C1-2烷氧基取代的苯基或吡啶基。
3.選自以下的化合物1，2-二氫-2-(4-三氟甲基苯基)-6-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-3H-吲唑-3-酮；1，2-二氫-6-(3-甲基-2-吡啶基)-2-(4-三氟甲基苯基)-3H-吲唑-3-酮；1，2-二氫-2-(4-三氟甲基苯基)-5-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-3H-吲唑-3-酮；1，2-二氫-6-(2-甲氧基苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-3H-吲唑-3-酮；和1，2-二氫-6-(3-甲基-2-吡啶基)-2-(4-三氟甲基苯基)-3H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮；或其可藥用鹽。
4.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的一種或多種化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或賦形劑。
5.用于人體或動(dòng)物體的治療的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。
6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防可通過(guò)調(diào)節(jié)VR1活性得以改善的生理失調(diào)的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物、或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防其中主要是疼痛和/或炎癥的疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。
8.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，該方法包括(A)使式(II)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)； 其中W、X、Y和Z的定義同權(quán)利要求1，P為氫或保護(hù)基，R10和R11之一為權(quán)利要求1中定義的R1且另一個(gè)為L(zhǎng)1，L和L1之一為Cl或Sn(烷基)3且另一個(gè)為溴或氯；(B)使式(IV)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng) 其中X、Y和Z的定義同權(quán)利要求1，R10和R11的定義如上；或(C)對(duì)于其中X為CR1、Y為N、R10為R1且R11為W的化合物，使式(X)的化合物與式(XI)的化合物反應(yīng) 其中R1、W和Z的定義同權(quán)利要求1，L2為離去基團(tuán)。
9.用于治療或預(yù)防可通過(guò)調(diào)節(jié)VR1活性得以改善的生理失調(diào)的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物或包括權(quán)利要求1的化合物的組合物。
10.用于治療或預(yù)防其中主要是疼痛和/或炎癥的疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物或包括權(quán)利要求1的化合物的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物，其可用作治療用化合物，特別用在可通過(guò)調(diào)節(jié)類(lèi)香草素－1受體(VR1)的功能而得以改善的疼痛及其它病癥的治療中。
文檔編號(hào)A61P25/04GK1882564SQ200480033693
公開(kāi)日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2004年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月14日
發(fā)明者F·伯坎普, S·R·弗萊徹爾 申請(qǐng)人:默沙東有限公司