專利名稱：含有他克莫司的改良釋放組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有他克莫司或其類似物且在進(jìn)行常規(guī)溶解方法(認(rèn)為它反映了活性成分在體內(nèi)釋放的實(shí)際速率和時間)時具有改良的釋放特性的藥物組合物和/或劑型，優(yōu)選口服單位劑型，新型組合物有效降低或甚至消除了CYP3A4代謝的作用。
背景技術(shù)：
他克莫司，也稱為FK-506或FR-900506，具有與C44H69NO12對應(yīng)的如下所示化學(xué)三環(huán)結(jié)構(gòu) 他克莫司以白色晶體或結(jié)晶狀粉末的形式存在。它幾乎不溶于水，任意溶于乙醇，且易溶于甲醇和氯仿。
他克莫司的制備見EP-A-0 184 162，而他克莫司類似物見例如EP-A-0 444 659和US 6,387,918(都收入本文作為參考)。
他克莫司是具有有用的免疫抑制活性、抗微生物活性、和其它藥理學(xué)活性的大環(huán)內(nèi)酯化合物，而且對于器官或組織移植的排斥反應(yīng)、移植物抗宿主疾病、自身免疫疾病、和傳染病的治療或預(yù)防很有價值。他克莫司在肝、腎、心臟、骨髓和小腸和胰腺、肺和氣管、皮膚、角膜、和四肢的動物移植模型中延長了宿主和移植物的存活期。
在動物中，已經(jīng)證明他克莫司抑制某些體液免疫，而且在更大程度上抑制由細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)，諸如同種異體移植物排斥、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、由膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎、實(shí)驗(yàn)性過敏性腦脊髓炎、和移植物抗宿主疾病。
他克莫司抑制T淋巴細(xì)胞激活，盡管確切的作用機(jī)制尚不知道。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，他克莫司與胞內(nèi)蛋白FKBP-12結(jié)合。然后，形成他克莫司-FKBP-12、鈣、鈣調(diào)蛋白、和鈣神經(jīng)素的復(fù)合物，而鈣神經(jīng)素的磷酸酶活性得到抑制。這一結(jié)果可以預(yù)防活化T細(xì)胞的核因子的去磷酸作用和移位作用，而該因子認(rèn)為是啟動用于淋巴因子形成的基因轉(zhuǎn)錄的核成分。最終結(jié)果是T淋巴細(xì)胞激活受到抑制，即免疫抑制。
他克莫司廣泛由腸壁和肝中的CYP3A4同工酶代謝。因此，影響這種同工酶的藥物可以影響他克莫司的吸收和全身性吸收的他克莫司的后續(xù)清除。CYP3A4抑制物可以提高他克莫司水平，而CYP3A4誘導(dǎo)物可以提高他克莫司的代謝并降低他克莫司水平。因此，可以將他克莫司與一種或多種CYP3A4抑制物一起施用以改進(jìn)總體生物利用度。
通常口服施用他克莫司，因而由胃腸道吸收。觀察到吸收受到同時食物攝取的消極影響。因此，他克莫司的吸收速率和程度在禁食條件下是最大的。
一般而言，已知治療活性物質(zhì)的吸收和生物利用度在口服施用時可能受到多種因素的影響。這些因素包括胃腸道中食物的存在，通常存在食物時藥物的胃部停留時間顯著長于禁食狀態(tài)。如果藥物物質(zhì)的生物利用度由于胃腸道中存在食物而受到的影響超過某種程度，那么就說該藥物物質(zhì)展示出食物效應(yīng)(food effect)。食物效應(yīng)是重要的，因?yàn)槲蘸陀纱说难獫{水平會根據(jù)食物攝取而變得高度易變。藥物吸收進(jìn)入血流可以因此受到不利影響，使得患者遭受用于治療施用藥物所為的狀況的藥物吸收不足的風(fēng)險。另一方面，在禁食條件看到的很高的峰值濃度有時可能易于誘發(fā)顯著的腎或神經(jīng)毒性源性副作用，以及胃腸道副作用等。
口服施用他克莫司后的胃腸道吸收較為迅速，平均的時間-峰值濃度(tmax)是對健康受試者或腎或肝移植患者施用后約1-2小時，但是不完全且易變?？诜┯煤蟮纳锢枚韧ǔ？傻瓦_(dá)至多約20％。
經(jīng)常觀察到的副作用有嘔吐和惡心，但是也觀察到諸如震顫、頭痛、高血壓、腎功能障礙、高鉀血、低鎂血、高血糖、失眠、腹瀉、便秘、腹痛、腎中毒、和神經(jīng)中毒的副作用。
對于口服施用，目前將他克莫司配制成含有相當(dāng)于0.5、1、或5mg無水他克莫司的軟明膠膠囊，并進(jìn)行銷售，商品名是Prograf和Protropic。在患者中，推薦的初始口服劑量是約0.1-0.2mg/kg/天。該劑量旨在達(dá)到約5-約20ng/ml的確定波谷血漿水平。Prograf是表示用于在接受異源肝或腎移植物的患者中預(yù)防器官排斥。
仍然需要含有他克莫司且生物利用度得到提高的新型藥物組合物和/或劑型。生物利用度的提高可以容許減少患者服用的劑量單位的數(shù)量，例如降至每天一劑，而且還可以減輕或排除對于與劑型同時攝取的食物的要求，從而容許患者在服藥時更加自由。另外，設(shè)想可以顯著減少血漿濃度對時間特性的波動。另外，生物利用度的提高還可能導(dǎo)致更加可重復(fù)(即不如Prograf易變)的釋放特性。
發(fā)明概述發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在以改良或受控釋放組合物對哺乳動物施用他克莫司時，他克莫司的生物利用度得到顯著提高，所述組合物提供了有效降低或甚至消除CYP3A4代謝的作用的活性成分釋放速率和時間，即體內(nèi)釋放特性。
據(jù)信，常規(guī)體外溶解方法與人體中的實(shí)際體內(nèi)改良釋放特性有聯(lián)系或至少反映了后者。依照本文，在第一個方面，本發(fā)明提供了含有選自他克莫司及其類似物的活性成分的固態(tài)藥物組合物，其中在依照美國藥典攪拌槳法(paddle method)以0.1N HCl作為溶解介質(zhì)進(jìn)行體外溶解測試時，少于20w/w％的活性成分在0.5小時內(nèi)釋放。這種改良的釋放特性是通過提供這樣的藥物組合物而獲得的i)用腸溶衣裹覆；和/或ii)包含活性成分即他克莫司或其類似物在親水性或水可混溶性媒介物中的固態(tài)分散體或優(yōu)選固溶體，以及一種或多種釋放改良劑(releae modifying agent)；和/或iii)包含活性成分即他克莫司或其類似物在兩親性或疏水性媒介物中的固態(tài)分散體或優(yōu)選固溶體，以及可選的一種或多種釋放改良劑。
在另一個方面，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明組合物的固態(tài)劑型，尤其是口服劑型，所述固態(tài)劑型展示改良的釋放特性。他克莫司在十二指腸遠(yuǎn)端的延遲釋放可以減輕藥物相關(guān)的胃腸相關(guān)副作用和胃腸道近端的較高程度的代謝(由CYP3A4介導(dǎo)的代謝)。歸功于本發(fā)明的獨(dú)特組合物，優(yōu)選所含活性成分完全或部分溶解于媒介物中以形成環(huán)境溫度時的固態(tài)分散體和/或固溶體的組合物，可以實(shí)現(xiàn)這一目的且全身生物利用度沒有損失。
在另外一個方面，本發(fā)明涉及此藥物組合物用于提高他克莫司的口服生物利用度的用途，此組合物用于制備藥品或藥劑的用途，尤其是制備有用的固態(tài)劑型。
發(fā)明詳述定義在用于本文時，術(shù)語“活性成分”或“活性藥物成分”指意圖在疾病的診斷、治愈、緩解、治療、或預(yù)防中提供藥理學(xué)活性或其它直接效果或者影響人或其它動物身體的結(jié)構(gòu)或任何功能的任何成分。該術(shù)語包括可能在藥物產(chǎn)品的制造中經(jīng)歷化學(xué)變化且在藥物產(chǎn)品中以意圖提供特定活性或效果的改良形式存在的成分。
在本文中，術(shù)語“親水性”描述某種物質(zhì)“像水一樣”，即親水性分子或分子中的親水性部分是通常在電學(xué)上是極化的，且能夠與水分子形成氫鍵，使之比在油或其它“非極性”溶劑中更易于溶解于水的那些。
在本文中，術(shù)語“兩親性”描述其中極性水溶性基團(tuán)附著于水不溶性烴鏈的分子(作為表面活性劑)。因此，分子的一端是親水性(極性)的，而另一端是疏水性(非極性)的。
在本文中，術(shù)語“疏水性”指示趨于電中性和非極性，因而偏愛其它中性和非極性溶劑或分子環(huán)境的化合物。
在用于本文時，術(shù)語“媒介物”指藥物產(chǎn)品中沒有藥理學(xué)作用的任何溶劑或載體流體。例如，水是xilocaine的媒介物，而丙二醇是許多抗生素的媒介物。
在本文中，術(shù)語“固態(tài)分散體”指以微粒水平分散于固態(tài)惰性媒介物、載體、稀釋劑、或基質(zhì)中的藥物或活性成分或物質(zhì)，即常常是精細(xì)的微粒分散體。
在本文中，術(shù)語“固溶體”指以分子水平溶解于固態(tài)惰性媒介物、載體、稀釋劑、或基質(zhì)中的藥物或活性成分或物質(zhì)。
在用于本文時，術(shù)語“類似物”指與另一種化合物在結(jié)構(gòu)上相似的化學(xué)化合物。
術(shù)語“藥物”指意圖在人或其它動物中用于疾病的診斷、治愈、緩解、治療、或預(yù)防的化合物。
在本文中，術(shù)語“劑型”指對患者遞送藥物的形式。它可以是腸胃外形式、局部形式、片劑、口服劑(液體或溶解的粉劑(dissolvedpowder))、栓劑、吸入劑、經(jīng)皮形式等。
在用于本文時，術(shù)語“生物利用度”指藥物或其它物質(zhì)在施用后能夠?yàn)榘薪M織所利用的程度。
在用于本文時，術(shù)語“生物等效性(bioequivalency)”指無品牌和有品牌的藥物彼此進(jìn)行比較的科學(xué)基礎(chǔ)。例如，若藥物在相似條件下以相似劑量給藥后以相同速率進(jìn)入循環(huán)，則它們是生物等效的。生物等效性研究的常用參數(shù)有tmax、cmax、AUC0-無窮、AUC0-t。其它相關(guān)參數(shù)有W50、W75、和/或MRT。因此，在測定是否存在生物等效性時，可以使用這些參數(shù)中的至少一項(xiàng)。另外，在本文中，若所用參數(shù)的數(shù)值位于在測試中所用Prograf或類似商購可得的含他克莫司產(chǎn)品的參數(shù)數(shù)值的80-125％范圍內(nèi)，則認(rèn)為兩種組合物是生物相當(dāng)?shù)摹?br> 在本文中，“tmax”指施用后達(dá)到最大血漿濃度(cmax)的時間；AUC0-無窮指時間由0至無窮的血漿濃度對時間曲線下的面積；AUC0-t指時間由0至t的血漿濃度對時間曲線下的面積；W50指血漿濃度達(dá)到Cmax的50％或更多的時間；W75指血漿濃度達(dá)到Cmax的75％或更多的時間；和MRT指他克莫司(和/或其類似物)的平均停留時間。
在本文中，術(shù)語“藥品”指用于治療疾病、損傷、或疼痛的化合物。藥品應(yīng)當(dāng)分類為“預(yù)防性的”(即保持健康的領(lǐng)域)和“治療性的”(即恢復(fù)健康的領(lǐng)域)。
在本文中，術(shù)語“受控釋放”和“改良釋放”意欲作為涵蓋由適于在對受試者施用后獲得特定治療或預(yù)防響應(yīng)的本發(fā)明組合物釋放他克莫司的任何類型釋放模式的等價術(shù)語。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道受控釋放/改良釋放與普通片劑或膠囊的釋放的不同之處。術(shù)語“受控方式的釋放”或“改良方式的釋放”具有與如上所述相同的含義。這些術(shù)語包括緩慢釋放(導(dǎo)致Cmax變低和tmax變晚，但t1/2不變)、延長釋放(導(dǎo)致Cmax變低，tmax變晚，但表觀t1/2變長)、延遲釋放(導(dǎo)致Cmax不變，但延遲時間及因此tmax延遲，和t1/2不變)，以及脈沖釋放、爆發(fā)釋放、持續(xù)釋放、拖延釋放、長期最佳釋放、快速釋放(為了獲得增強(qiáng)的作用開始力度)等。這些術(shù)語還包括例如利用體內(nèi)的特定條件，例如不同的酶或pH變化來控制藥物物質(zhì)的釋放。
在本文中，術(shù)語“侵蝕”指材料或結(jié)構(gòu)例如藥片或藥片包衣的表面的逐漸分解。
本發(fā)明提供了用于提高對于他克莫司治療作出響應(yīng)的狀況的治療效果的藥物組合物和固態(tài)劑型，尤其是提供活性成分的改良釋放從而提高其生物利用度的組合物和劑型。
本發(fā)明組合物中的活性成分優(yōu)選為他克莫司或其具有至少與他克莫司(FK-506或FR-900506)相當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)或治療活性的任何類似物或衍生物。然而，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，他克莫司可以是任何物理形式，可以是它的晶體、無定形粉末、任何可能的多晶型物(polymorph)、任何可能的溶劑合物包括水合物、脫水化物(anhydrate)、復(fù)合物等。還包括他克莫司的任何類似物、衍生物、或活性代謝物以及它們的制藥學(xué)可接受鹽、溶劑合物、復(fù)合物、和前藥。
因此，在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有選自他克莫司及其類似物的活性成分的固態(tài)藥物組合物，其中在依照美國藥典攪拌槳法以0.1N HCl作為溶解介質(zhì)進(jìn)行的體外溶解測試中，在0.5小時內(nèi)釋放的活性成分少于20w/w％；優(yōu)選在3小時內(nèi)釋放的活性成分少于20w/w％，更優(yōu)選少于10w/w％。
據(jù)信，這種釋放特性顯著提高他克莫司在哺乳動物中的生物利用度，因?yàn)槭聦?shí)上所有或大部分活性成分以這樣的方式在胃腸道中釋放，即使得CYP3A4代謝基本上消除或至少顯著降低。另外，設(shè)想這種效果與本發(fā)明藥物組合物和/或劑型的體外溶解特性有聯(lián)系或至少反映了后者，所述特性易于在依照例如美國藥典對組合物和/或劑型施行常規(guī)體外溶解方法時發(fā)現(xiàn)。據(jù)信，任何美國藥典體外溶解方法均可用于此目的。
例如，本發(fā)明的固態(tài)藥物組合物在依照美國藥典攪拌槳法以0.1NHCl作為前2個小時的溶解介質(zhì)和然后使用pH6.8的溶解介質(zhì)進(jìn)行體外溶解測試時，在4小時內(nèi)，優(yōu)選在2.5小時內(nèi)至少釋放50w/w％的活性成分。
使用不太常規(guī)的溶解介質(zhì)時，本發(fā)明的組合物在依照美國藥典攪拌槳法在調(diào)至pH4.5并含0.005％羥丙基纖維素的水性溶解介質(zhì)中進(jìn)行體外溶解測試時，在8小時內(nèi)，優(yōu)選在15小時內(nèi)釋放的活性成分少于50w/w％，尤其是少于40w/w％。
可以通過如下方法為藥物組合物提供期望的改良釋放特性i)用腸溶衣裹覆組合物；和/或ii)使用包含活性成分即他克莫司或其類似物在親水性或水可混溶性媒介物中的固態(tài)分散體或固溶體以及一種或多種釋放改良劑的藥物組合物；和/或iii)使用包含活性成分即他克莫司或其類似物在疏水性媒介物中的固態(tài)分散體或固溶體以及可選的一種或多種釋放改良劑的藥物組合物。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，提供了含他克莫司的改良釋放藥物組合物，它如本文所述用腸溶衣裹覆。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，提供了含他克莫司的改良釋放藥物組合物，它如本文所述將活性成分溶解或分散于疏水性媒介物中，優(yōu)選在油、油性物質(zhì)、蠟或脂肪酸衍生物中，更優(yōu)選在低熔點(diǎn)蠟例如甘油單硬脂酸酯中。
在本發(fā)明的另外一個實(shí)施方案中，提供了含他克莫司的改良釋放藥物組合物，它如本文所述將活性成分溶解或分散于親水性或水可混溶性媒介物中，優(yōu)選選自聚乙二醇、聚氧乙烯氧化物、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚甘醇化甘油酯(polyglycolizedglyceride)諸如Gelucire、及其混合物的媒介物，更優(yōu)選聚乙二醇，任選與泊洛沙姆混合。有用混合物的一個具體實(shí)例是70w/w％聚乙二醇6000(PEG6000)與30w/w％泊洛沙姆188的混合物。
在還有一個方面，本發(fā)明涉及含有他克莫司和/或其類似物以及一種或多種制藥學(xué)可接受賦形劑的微粒形式的藥物組合物，其中該組合物在對有所需要的哺乳動物口服施用時展示的AUC/AUCPrograf值至少是約1.3，AUC值是在相似條件下測定的。
由本文實(shí)施例可以看出，施用依照本發(fā)明的組合物后實(shí)現(xiàn)的生物利用度得到了顯著提高。因此，在具體實(shí)施方案中，AUC/AUCPrograf值至少是約1.5，例如約1.75或更大，約1.8或更大，約1.9或更大，約2.0或更大，約2.5或更大，約2.75或更大，約3.0或更大，約3.25或更大，約3.5或更大，約3.75或更大，約4.0或更大，約4.25或更大，約4.5或更大，約4.75或更大，或約5.0或更大，AUC值是在相似條件下測定的。
口服施用依照本發(fā)明的藥物組合物后，設(shè)想血漿濃度對時間特性曲線顯示這樣一長段時間，其中血漿濃度維持在治療窗中(即該血漿濃度產(chǎn)生治療效果)而不產(chǎn)生嚴(yán)重的不希望的副作用。由此，還觀察到峰值濃度降低。因此，本發(fā)明涉及含有他克莫司以及一種或多種制藥學(xué)可接受賦形劑的微粒形式的藥物組合物，其中組合物在對有所需要的哺乳動物口服施用時以受控方式釋放他克莫司，且展示的Cmax至多是Prograf片劑Cmax的約80％，例如至多約75％，至多約70％，至多約65％，至多約60％，至多約55％，至多約50％，至多約45％，或至多約40％。
在本文中，術(shù)語“受控釋放”和“改良釋放”意欲作為涵蓋由適于在對受試者施用后獲得特定治療或預(yù)防響應(yīng)的本發(fā)明組合物釋放他克莫司的任何類型釋放模式的等價術(shù)語。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道受控釋放/改良釋放與普通片劑或膠囊的釋放的不同之處。術(shù)語“受控方式的釋放”或“改良方式的釋放”具有與如上所述相同的含義。
術(shù)語“受控釋放”/“改良釋放”包括緩慢釋放(導(dǎo)致Cmax變低和tmax變晚，但t1/2不變)、延長釋放(導(dǎo)致Cmax變低，tmax變晚，但表觀t1/2變長)、延遲釋放(導(dǎo)致Cmax不變，但延遲時間及因此tmax延遲，和t1/2不變)，以及脈沖釋放、爆發(fā)釋放、持續(xù)釋放、推延釋放、長期最佳釋放、快速釋放(為了獲得增強(qiáng)的作用開始力度)等。這些術(shù)語還包括例如利用體內(nèi)的特定條件，例如不同的酶或pH變化來控制藥物物質(zhì)的釋放。
更具體地說，對哺乳動物包括人口服施用依照本發(fā)明的含有劑量為5mg的他克莫司的藥物組合物后，他克莫司以受控方式釋放，且展示的Cmax至多是約30ng/ml，例如至多約25ng/ml或至多約20ng/ml。
然而，峰值濃度的降低可以不導(dǎo)致治療效果降低，只要他克莫司的血漿濃度維持在治療窗內(nèi)。因此，本發(fā)明還涉及這樣的藥物組合物，其中W50至少是約2小時，例如至少約3小時，至少約4小時，至少約5小時，至少約6小時，至少約7小時，至少約8小時，至少約9小時，約10小時或更長，約11小時或更長，約12小時或更長，約13小時或約14小時或更長。
此外，依照本發(fā)明的組合物的Cdiff＝Cmax-Ct(t＝12小時)比相同條件下的Prograf低。若將Prograf的Cdiff設(shè)為100，則依照本發(fā)明的組合物的Cdiff通常為90或更低，例如約85或更低，約80或更低，約75或更低，約70或更低，約65或更低，約60或更低，約55或更低，約50或更低，約45或更低，或約40或更低。
更具體地說，對哺乳動物包括人口服施用依照本發(fā)明的含有5mg的他克莫司的藥物組合物后，他克莫司以受控方式釋放，且展示的Cdiff是約20ng/ml或更少，例如約15ng/ml或更少、約13ng/ml或更少、或約10ng/ml或更少。
依照本發(fā)明的藥物組合物以受控方式釋放他克莫司，從而延長他克莫司的治療作用。一方面，釋放可以是pH依賴性的，即釋放主要發(fā)生在經(jīng)過胃以后。這種pH依賴性釋放主要是通過本文所述的腸溶衣材料的手段提供的。釋放還可以是不依賴pH的，例如通過提供具有受控釋放包衣的組合物，例如基于纖維素的包衣，像例如乙基纖維素，或者通過提供基質(zhì)組合物形式的組合物，例如親水性纖維素聚合物基質(zhì)類型，例如基于HPMC的。當(dāng)然也可以采用它們的組合。
一般而言，通常通過在合適動物模型中進(jìn)行的體內(nèi)研究來測定生物利用度的變化和/或其它生物利用度相關(guān)參數(shù)的變化，在該動物模型中測試研究的組合物以及例如Prograf或類似商購可得的含他克莫司的產(chǎn)品。在制藥工業(yè)中通常使用狗模型來獲得某些配劑的生物利用度的證據(jù)。
關(guān)于他克莫司的研究是非隨機(jī)化、交叉研究，其中每只狗是它自身的對照。通常使用四只狗和四種治療方法。因?yàn)闆]有進(jìn)行靜脈內(nèi)注射，所以得到的生物利用度是相對的。
另外，出人意料地發(fā)現(xiàn)，為了確保充分?jǐn)z取他克莫司而對于同時進(jìn)食的要求顯著減輕或甚至完全排除。
由此，依照本發(fā)明的藥物組合物提供了顯著更高的他克莫司生物利用度，這可以減少每日施用的劑量單位的數(shù)量，并減輕或排除對服藥同時進(jìn)食的要求，這為藥物組合物的受者提供了更多自由，進(jìn)而可以顯著提高患者的接受度和/或順從度。另外，組合物顯著減少了副作用，尤其是與高峰值濃度有關(guān)的副作用(例如腎和神經(jīng)中毒、腹瀉、便秘、腹痛、惡心等)，并且延長了他克莫司的釋放，產(chǎn)生更好的治療效果。
如上所述，關(guān)于配制他克莫司組合物的主要挑戰(zhàn)之一是避免不利的食物效應(yīng)。一般而言，不與食物一起口服施用時，他克莫司的吸收要好得多。因此，與或不與食物一起施用后可以看到生物利用度的極大差異。這種依賴性使之難以給出應(yīng)當(dāng)施用多大劑量的精確指示，另外需要告知患者服藥方案。本發(fā)明致力于提供不利食物效應(yīng)得到減輕的組合物。因此，本發(fā)明提供了在對需要這種治療的哺乳動物施用組合物后不展示顯著的不利食物效應(yīng)的組合物，證據(jù)是AUC進(jìn)食/AUC禁食值至少是約0.85，而在較低的90％置信界限至少是0.75。
更具體地說，依照本發(fā)明的藥物組合物的AUC進(jìn)食/AUC禁食值是約0.9或更大，例如約0.95或更大，約0.97或更大，或者是約1或更大，例如可高達(dá)約1.1或可高達(dá)約1.2。
本發(fā)明組合物的另一項(xiàng)優(yōu)勢是有可能以低于傳統(tǒng)口服治療的劑量獲得有效治療響應(yīng)。因此，當(dāng)對有所需要的哺乳動物口服施用時，依照本發(fā)明的藥物組合物以受控方式釋放他克莫司或其類似物，和該組合物在以作為Prograf或類似商購可得含他克莫司產(chǎn)品的形式進(jìn)行施用的他克莫司劑量的至多約85w/w％例如至多約80w/w％、至多約75w/w％、至多約70w/w％、至多約65w/w％、至多約60w/w％、至多約55w/w％、或至多約50w/w％的劑量進(jìn)行施用時，基質(zhì)上與Prograf或類似的商購可得的含他克莫司產(chǎn)品是生物等效的。
生物等效性研究的常用參數(shù)有tmax、cmax、AUC0-無窮、AUC0-t。其它相關(guān)參數(shù)有W50、W75、和/或MRT。因此，在測定是否存在生物等效性時，可以使用這些參數(shù)中的至少一項(xiàng)。另外，在本文中，若所用參數(shù)的數(shù)值位于在測試中所用Prograf或類似商業(yè)購可得的含他克莫司產(chǎn)品的參數(shù)數(shù)值的80-125％范圍內(nèi)，則認(rèn)為兩種組合物是生物等效的。
在本文中，“tmax”指施用后達(dá)到最大血漿濃度(cmax)的時間；AUC0-無窮指時間由0至無窮的血漿濃度對時間曲線下的面積；AUC0-t指時間由0至t的血漿濃度對時間曲線下的面積；W50指血漿濃度達(dá)到Cmax的50％或更多的時間；W75指血漿濃度達(dá)到Cmax的75％或更多的時間；和MRT指他克莫司(和/或其類似物)的平均停留時間。
與使用他克莫司的治療或預(yù)防方法有關(guān)的其它兩項(xiàng)主要缺點(diǎn)是較高的副作用發(fā)生率和較高的個體差異。設(shè)想依照本發(fā)明的組合物將降低副作用。降低可以是發(fā)生頻率的降低或者是嚴(yán)重程度的較低。研究的副作用包括例如腎和神經(jīng)中毒、腹瀉、便秘、腹痛、惡心等。一方面，本發(fā)明關(guān)注含有他克莫司或其類似物以及一種或多種制藥學(xué)可接受賦形劑的微粒形式的藥物組合物，其中組合物在對有所需要的哺乳動物口服施用時以受控方式釋放他克莫司或其類似物，且與相同條件下以產(chǎn)生等效治療效果的劑量施用的Prograf相比減輕了副作用。
生物利用度即曲線下面積(AUC)的提高通常將降低關(guān)于藥物物質(zhì)吸收的內(nèi)部(intra-)和相互間(inter-)可變性。在因水溶性差而使生物利用度低或削弱的任何時候，格外如此。設(shè)想依照本發(fā)明的組合物將提供數(shù)值比Prograf和類似產(chǎn)品顯著更低的曲線下面積數(shù)據(jù)的CV(變化系數(shù))。
如上所述，本發(fā)明的一項(xiàng)基本特征是有可能通過口服施用本發(fā)明的組合物而獲得生物利用度的提高。通常，由于在延長的一段時間里幾乎不可能獲得有效的藥物水平這一事實(shí)，口服施用后藥物物質(zhì)的生物利用度低成為設(shè)計(jì)藥物物質(zhì)的受控或改良釋放組合物的障礙。然而，借助本發(fā)明的技術(shù)有可能獲得顯著提高的生物利用度，從而有可能設(shè)計(jì)受控、改良、或延遲釋放組合物。
他克莫司廣泛由腸壁和肝中的CYP3A4同工酶代謝。因此，合適的受控釋放組合物可以是設(shè)計(jì)成以延遲方式釋放他克莫司從而避免或減輕胃腸道中的CYP3A4代謝的組合物。
延遲釋放主要是通過某些種類的腸溶衣而發(fā)生的。盡管半透性包衣顯示某些種類的延遲釋放，然而它可能不能非常足夠地“延遲”釋放。另外，它需要一定量的時間來釋放內(nèi)容物。為本發(fā)明尋找的包衣是pH依賴性包衣。這種類型的包衣非常地抵抗藥物釋放，直至達(dá)到一定的pH。在很小(0.1)的pH值變化中，膜的特性就會改變，從而變成可滲透的。pH敏感性聚合物(在胃的pH下較為不溶和不可滲透，但在小腸和結(jié)腸的pH下更為可溶和可滲透)的實(shí)例包括但不限于聚丙烯酰胺，鄰苯二甲酸酯衍生物，諸如碳水化合物的酸性鄰苯二甲酸酯、醋酸鄰苯二甲酸直鏈淀粉、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、其它纖維素酯鄰苯二甲酸酯、纖維素醚鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetatephthalate)、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸氫酯(polyvinyl acetatehydrogen phthalate)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素鈉、淀粉酸性鄰苯二甲酸酯，苯乙烯-馬來酸二丁基鄰苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯-馬來酸聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和馬來酸共聚物，聚丙烯酸衍生物諸如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物，蟲膠，以及乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。
特別關(guān)注的pH敏感性聚合物包括蟲膠；鄰苯二甲酸酯衍生物，特別是醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯、和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯；聚丙烯酸衍生物，特別是與丙烯酸和丙烯酸酯共聚物混合的聚甲基丙烯酸甲酯；以及乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。
如果采用例如玉米素(Zein)或甘油單/二酯混合物作為包衣材料，那么由具有延遲釋放包衣的組合物釋放活性物質(zhì)還可以是酶促反應(yīng)。
在對有所需要的哺乳動物包括人口服施用依照本發(fā)明的受控釋放藥物組合物時，得到這種方式的他克莫司釋放，即在至少約24小時的一段時間里血漿濃度至少是約5ng/ml，例如至少約7.5ng/ml或至少約10ng/ml。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案中，峰值血漿濃度與施藥后24小時測量的血漿濃度之間的差異至多是約20ng/ml，例如至多約10ng/ml、至多約7.5ng/ml、或至多約5ng/ml。
在一個特定方面，本發(fā)明提供了較為迅速釋放他克莫司和/或其類似物從而能夠較為迅速發(fā)揮治療效果的藥物組合物或固態(tài)劑型。一方面，本發(fā)明涉及含有他克莫司和/或其類似物以及一種或多種制藥學(xué)可接受賦形劑的微粒形式的藥物組合物，其中該組合物在對有所需要的哺乳動物口服施用時以受控方式在約24小時內(nèi)例如約22小時內(nèi)、約20小時內(nèi)、約18小時內(nèi)、約15小時內(nèi)、或約12小時內(nèi)至少釋放他克莫司或其類似物總量的約50w/w％。
在另一個實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的組合物在對哺乳動物口服施用后15小時，或者在合適的體外溶解測試中于開始測試后15小時至多釋放約60w/w％例如至多62w/w％、至多約65w/w％或至多約70w/w％的他克莫司。
更具體地說，在對有所需要的哺乳動物口服施用時，依照本發(fā)明的組合物在約10小時內(nèi)例如約8小時內(nèi)、約6小時內(nèi)、約4小時內(nèi)、或約3小時內(nèi)至少釋放他克莫司和/或其類似物總量的約50w/w％。
在另一個實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的藥物組合物在對有所需要的哺乳動物口服施用時，在約0.5小時或更長后，例如約0.75小時或更長、約1小時或更長、約2小時或更長、約3小時或更長、約4小時或更長、或約5小時或更長后至少釋放80w/w％的他克莫司；或者在合適的體外溶解測試中于開始測試后約0.5小時或更長，例如約0.75小時或更長、約1小時或更長、約2小時或更長、約3小時或更長、約4小時或更長、或約5小時或更長后至少釋放80w/w％的他克莫司。
在另一個實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的藥物組合物在對有所需要的哺乳動物口服施用時，在約24小時內(nèi)例如約22小時內(nèi)、約20小時內(nèi)、約18小時內(nèi)、約15小時內(nèi)、約12小時內(nèi)、約10小時內(nèi)、約8小時內(nèi)、或約6小時內(nèi)至少釋放他克莫司和/或其類似物總量的約55w/w％例如約60w/w％或更多、約65w/w％或更多、約70w/w％或更多、約75w/w％或更多、或約80w/w％或更多。
另外/或者，在采用含pH7.5緩沖液的溶解介質(zhì)中進(jìn)行體外溶解測試時，他克莫司和/或其類似物總量的至少約50w/w％在約24小時內(nèi)、約22小時內(nèi)、約20小時內(nèi)、約18小時內(nèi)、15小時內(nèi)、約12小時內(nèi)釋放。本文實(shí)施例中描述了合適溶解測試的指導(dǎo)，但是所采用的具體方法和溶解介質(zhì)中所含的成分等方面的變化在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何進(jìn)行合適的溶解測試，例如遵循美國藥典、歐洲藥典等的指引。體外溶解測試的合適條件是采用美國藥典溶解測試法(攪拌槳法)，和以含有2.5％SDS和1g/ml胰酶的pH 7.5緩沖液作為溶解介質(zhì)。
在其它實(shí)施方案中，體外溶解測試達(dá)到如下情形i)在采用含有pH 7.5緩沖液的溶解介質(zhì)于體外溶解測試中進(jìn)行測試時，他克莫司或其類似物總量的至少約50w/w％在約10小時內(nèi)例如約8小時內(nèi)、約6小時內(nèi)、約4小時內(nèi)、約3小時內(nèi)、約2小時內(nèi)、約1小時內(nèi)、約45分鐘內(nèi)、約30分鐘內(nèi)、或約15分鐘內(nèi)釋放；ii)在采用含有pH7.5緩沖液的溶解介質(zhì)于體外溶解測試中進(jìn)行測試時，他克莫司或其類似物總量的至少約50w/w％在約1.5小時內(nèi)例如約1小時內(nèi)、約0.75小時內(nèi)、約0.5小時內(nèi)、或約20分鐘內(nèi)釋放；iii)在采用含有pH7.5緩沖液的溶解介質(zhì)于體外溶解測試中進(jìn)行測試時，他克莫司或其類似物總量的至少約55w/w％例如約60w/w％或更多、約65w/w％或更多、約70w/w％或更多、約75w/w％或更多、或約80w/w％或更多在約15小時內(nèi)例如約12小時內(nèi)、約10小時內(nèi)、8小時內(nèi)、或約6小時內(nèi)釋放；iv)在采用含有pH7.5緩沖液的溶解介質(zhì)于體外溶解測試中進(jìn)行測試時，他克莫司或其類似物總量的至少約55w/w％例如約60w/w％或更多、約65w/w％或更多、約70w/w％或更多、約75w/w％或更多、或約80w/w％或更多在約5小時內(nèi)例如約4小時內(nèi)、約3小時內(nèi)、約2小時內(nèi)、約1小時內(nèi)、或約30分鐘內(nèi)釋放；和/或v)在采用含有pH7.5緩沖液的溶解介質(zhì)于體外溶解測試中進(jìn)行測試時，他克莫司或其類似物總量的至少約20w/w例如至少約25w/w％、至少約30w/w％、至少約35w/w％、或至少約40w/w％在前3小時內(nèi)例如前2小時內(nèi)、或前1小時內(nèi)釋放。
在一個感興趣的實(shí)施方案中，組合物設(shè)計(jì)成延遲釋放他克莫司和/或其類似物。因此，本發(fā)明還包括含有他克莫司和/或其類似物以及一種或多種制藥學(xué)可接受賦形劑的微粒形式的藥物組合物，其中該組合物在對有所需要的哺乳動物口服施用時延遲釋放他克莫司和/或其類似物，使得在施用后前2個小時內(nèi)例如前1個小時內(nèi)釋放他克莫司或其類似物總量的至多10w/w％例如至多約7.5w/w％或至多約5w/w％。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，在酸性條件下進(jìn)行的體外溶解測試達(dá)到如下情形i)在采用pH至多約5例如至多約4.5、至多約4、至多約3.5、至多約3、至多約2、或至多約1.5的溶解介質(zhì)的體外溶解測試中，至多約30w/w％例如至多約25w/w％、至多約20w/w％、至多約15w/w％、或至多約10w/w％的他克莫司或其類似物在2小時內(nèi)釋放；ii)在采用pH至多約5例如至多約4.5、至多約4、至多約3.5、至多約3、至多約2、或至多約1.5的溶解介質(zhì)的體外溶解測試中，至多約10w/w％例如至多約7.5w/w％、至多約5w/w％、或至多約2.5w/w％的他克莫司或其類似物在2小時內(nèi)釋放；iii)當(dāng)在采用pH至多約4.5例如至多約4.0、至多約3.5、至多約3、至多約2、或至多約1.5的溶解介質(zhì)的體外溶解測試中進(jìn)行測試時，至多約60w/w％例如至多約50w/w％、至多約40w/w％、或至多約30w/w％的他克莫司或其類似物在15小時內(nèi)例如約12小時內(nèi)釋放；iv)當(dāng)在采用pH至多約4.5例如至多約4.0、至多約3.5、至多約3、至多約2、或至多約1.5的溶解介質(zhì)的體外溶解測試中進(jìn)行測試時，至多約40w/w％例如至多約30w/w％、至多約25w/w％、或至多約20w/w％的他克莫司或其類似物在6小時內(nèi)釋放；和/或v)當(dāng)在采用pH至多約4.5例如至多約4.0、至多約3.5、至多約3、至多約2、或至多約1.5的溶解介質(zhì)的體外溶解測試中進(jìn)行測試時，至多約30w/w％例如至多約25w/w％、至多約20w/w％、或至多約15w/w％的他克莫司或其類似物在4小時內(nèi)釋放。
除了他克莫司以外，本發(fā)明的組合物還可以包含另一種治療性、預(yù)防性、和/或診斷性活性物質(zhì)。特別是，關(guān)注他克莫司與至少一種如下活性物質(zhì)的組合指明與器官移植相關(guān)使用的物質(zhì)，例如類固醇、鈣神經(jīng)素抑制物、和/或抗增殖劑。具體實(shí)例包括潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松、環(huán)孢菌素、麥考酚酸酯、硫唑嘌呤、西羅莫司、依維莫司、麥考酚酸鈉、和FTY720(Novartis)。
可以通過任何方便的方法來制備藥物組合物，例如?；⒒旌?、噴霧干燥等。特別有用的一種方法是WO 03/004001中描述的方法。其中描述了通過受控凝聚法制備微粒材料的方法，即能夠控制顆粒大小生長的方法。該方法牽涉將已經(jīng)熔化的包含例如他克莫司和載體的第一種組合物噴到第二種固態(tài)載體介質(zhì)上。通常，可熔融載體的熔點(diǎn)至少是5℃，但是低于他克莫司的熔點(diǎn)。載體的熔點(diǎn)可以在10℃-150℃范圍內(nèi)，諸如在30℃-100℃范圍內(nèi)，或者最優(yōu)選在40℃-50℃范圍內(nèi)，根據(jù)一般知識和常規(guī)實(shí)驗(yàn)選擇制藥學(xué)可接受的、能夠溶解或至少部分溶解他克莫司、熔點(diǎn)在期望范圍內(nèi)的合適載體在普通從業(yè)人員的能力范圍內(nèi)。WO 03/004001描述了載體的合適候選物(該文獻(xiàn)收入本文作為參考)。
在本文中，合適的載體是例如稱為油或油樣物質(zhì)(正如本文稍后所述)的載體以及WO 03/004001中公開的載體。
使用WO 03/004001中描述的受控凝聚法的好處之一是有可能對微粒材料施加較為大量的熔體，而微粒大小不會發(fā)生不希望的生長。因此，在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，藥物組合物的微粒材料的幾何加權(quán)平均直徑dgw≥10μm，例如≥20μm，約20μm-約2000μm、約30μm-約2000μm、約50μm-約2000μm、約60μm-約2000μm、約75μm-約2000μm，例如約100μm-約1500μm、約100μm-約1000μm或約100μm-約700μm，或者至多約400μm或至多300μm，例如約50μm-約400μm，例如約50μm-約350μm、約50μm-約300μm、約50μm-約250μm或約100μm-約300μm。
通過上述方法獲得的微粒材料在流動性和/或壓縮性方面具有合適的特性，因而適于進(jìn)一步加工成藥物劑型。
他克莫司的固態(tài)分散體和/或固溶體本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中所使用的固態(tài)分散體或固溶體含有選自他克莫司及其類似物的活性成分，所述成分以約0.01w/w％和約15w/w％之間的濃度分散或溶解于熔點(diǎn)(凝固點(diǎn)或傾倒點(diǎn))至少是20℃的親水性或水可混溶性媒介物中，且所述分散體在環(huán)境溫度(室溫)時形成固態(tài)分散體或固溶體。
活性成分在親水性或水可混溶性媒介物中的濃度至多是15w/w％，優(yōu)選至多10w/w％，優(yōu)選至多8w/w％，更優(yōu)選至多6w/w％，更加優(yōu)選至多5w/w％，至多4w/w％，尤其是至多3w/w％，特別是至多2w/w％；和/或至少是約0.05w/w％，優(yōu)選至少約0.1w/w％，更優(yōu)選至少約0.5w/w％，尤其是至少約0.7w/w％，特別是至少約1w/w％。
在物理學(xué)上，活性成分與媒介物的組合可以形成固態(tài)分散體，即活性成分以微粒形式分散于媒介物中，或者可以形成固溶體，即活性成分以分子水平溶解于媒介物中?；钚猿煞趾兔浇槲镞€可以形成其中部分活性成分以分子水平溶解的固態(tài)分散體。可以使用多種技術(shù)來確定分散體和/或溶液的物理狀態(tài)，諸如熱鏡臺顯微術(shù)(Hot StageMicroscopy)(HSM)、差示掃描量熱法(DSC)、任選聯(lián)合能量分散X射線(EDX)的掃描電子顯微術(shù)(SEM)、和X射線粉末衍射。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，活性成分完全溶解于媒介物中而形成環(huán)境溫度時的固溶體。
在依照美國藥典使用水性溶解介質(zhì)進(jìn)行的溶解測試中測試包含分散體或溶液的組合物時，本發(fā)明的固態(tài)分散體展示出非常迅速的他克莫司的立即釋放，而且至少50w/w％的活性藥物成分在約30分鐘內(nèi)、優(yōu)選在20分鐘內(nèi)、更優(yōu)選在15分鐘內(nèi)釋放；諸如至少75w/w％的活性藥物成分在約40分鐘內(nèi)釋放，或者更好的是，至少90w/w％的活性藥物成分在約60分鐘內(nèi)、優(yōu)選在45分鐘內(nèi)釋放。例如，可以依照美國藥典引用的任何方法和任何規(guī)范進(jìn)行測試。因此，可以在水性溶解介質(zhì)中，于中性或近中性pH例如pH 6.8或者模擬胃腸道pH條件的任何酸性pH下進(jìn)行溶解測試。然而，所采用的具體方法和溶解介質(zhì)中所含的成分等方面的變化在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何進(jìn)行合適的溶解測試，例如遵循美國藥典、歐洲藥典等的指引。體外溶解測試的合適條件是采用美國藥典溶解測試法(攪拌槳法)，和以含有2.5％SDS和1g/ml胰酶的pH7.5緩沖液作為溶解介質(zhì)。
依照本發(fā)明使用的親水性或水可混溶性媒介物的熔點(diǎn)(凝固點(diǎn)或傾倒點(diǎn))優(yōu)選至少20℃，更優(yōu)選至少30℃，更優(yōu)選至少40℃，更優(yōu)選至少50℃，更加優(yōu)選至少52℃，更加優(yōu)選至少55℃，更加優(yōu)選至少59℃，尤其是至少61℃，特別是至少65℃。
依照本發(fā)明使用的有用親水性或水可混溶性媒介物的實(shí)例選自下組聚乙二醇、聚氧乙烯氧化物(polyoxyethylene oxide)、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚甘醇化甘油酯(polyglycolizedglyceride)諸如Gelucire、及其混合物。
還設(shè)想某些兩親性媒介物在本發(fā)明中可能是有用的，包括本文公開的除了水可混溶性以外可能也是兩親性的媒介物。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，媒介物是聚乙二醇(PEG)，特別是平均分子量為至少1500、優(yōu)選至少3000、更優(yōu)選至少4000、尤其是至少6000的PEG。聚乙二醇可以有利地與一種或多種其它親水性或水可混溶性媒介物例如泊洛沙姆混合，優(yōu)選比例(以重量/重量計(jì))是1∶3和10∶1之間，優(yōu)選1∶1和5∶1之間，更優(yōu)選3∶2和4∶1之間，尤其是2∶1和3∶1之間，特別是約7∶3。有用混合物的具體實(shí)例是PEG 6000與泊洛沙姆188的7∶3混合物。
對于聚乙二醇(PEG)，熔點(diǎn)(凝固點(diǎn)或傾倒點(diǎn))隨著平均分子量增加而升高。例如，PEG 400在4-8℃范圍內(nèi)，PEG 600在20-25℃范圍內(nèi)，PEG 1500在44-48℃范圍內(nèi)，PEG 2000在約52℃，PEG 4000在約59℃，PEG 6000在約65℃，而PEG 8000在約61℃。
有用的泊洛沙姆(也稱為聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物)是例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、或泊洛沙姆407，或是環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的其它嵌段共聚物，諸如Pluronic和/或Tetronic系列。合適的Pluronic系列嵌段共聚物包括分子量約3,000或更大例如約4,000-約20,000和/或粘度(布氏，Brookfield)約200-約4,000cps例如約250-約3,000cps的聚合物。合適的實(shí)例包括PluronicF38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、P127、10R8、17R8、25R5、25R8等。合適的Tetronic系列嵌段共聚物包括分子量約8,000或更大例如約9,000-約35,000和/或粘度(布氏，Brookfield)約500-約45,000cps例如約600-約40,000的聚合物。上文給出的粘度是在60℃(對于在室溫成糊狀的物質(zhì))和77℃(對于在室溫成固體的物質(zhì))測定的。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，泊洛沙姆是泊洛沙姆188，它的平均分子量是約8400和熔點(diǎn)是約50-54℃。
其它有用的親水性或水可混溶性媒介物可以是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)、聚乙烯醇(PVA)、聚甲基丙烯酸聚合物(Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit NE、Eudragit E)、纖維素衍生物(包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素)、果膠、環(huán)糊精、半乳甘露聚糖、藻酸鹽、角叉菜酸鹽、黃原膠、及其混合物。
“聚甘醇化甘油酯”指甘油單、二和三酯與聚乙二醇(PEG)單和二酯的混合物，優(yōu)選分子量為200-600，根據(jù)需要可以含有游離甘油和游離PEG，通過PEG鏈的長度調(diào)節(jié)其HLB值，以及通過PEG脂肪酸鏈的長度和通過脂肪鏈及由此起始油的飽和程度調(diào)節(jié)其熔點(diǎn)；這種混合物的實(shí)例有Gelucire。Gelucire組合物是惰性半固體蠟樣材料，性質(zhì)上是兩親性的，且可以以不同的物理特征而獲得。它們在本質(zhì)上是表面活性劑，且分散或溶解于水性介質(zhì)中而形成微團(tuán)、顯微球、或囊泡。它們以熔點(diǎn)/HLB值鑒別。熔點(diǎn)表述成攝氏度，而HLB(親水-親脂平衡)是由0延伸至約20的數(shù)字標(biāo)度。較低的HLB值指示更加親脂和疏水的物質(zhì)，而較高的HLB值指示更加親水和疏脂的物質(zhì)。測定化合物對水或油性物質(zhì)的親和力，并通過實(shí)驗(yàn)確定它的HLB值?？梢赃x擇不同等級的Gelucire賦形劑中的一種或混合物以實(shí)現(xiàn)熔點(diǎn)和/或HLB值的期望特征。它們是長鏈(C12-C18)脂肪酸的甘油單、二和/或三酯與長鏈(C12-C18)脂肪酸的PEG(單和/或二)酯的混合物，而且可以含有游離PEG。Gelucire組合物通常描述成甘油脂肪酸酯和PEG酯，或聚甘醇化甘油酯。Gelucire組合物的特征是熔點(diǎn)范圍廣，約33℃-約64℃，最常見的是約35℃-約55℃，且HLB值多變，約1-約14，最常見的是約7-約14。例如，Gelucire50/13表示這個等級的Gelucire熔點(diǎn)是約50℃且HLB值是約13。
制藥學(xué)可接受賦形劑用于依照本發(fā)明的組合物或固態(tài)劑型的合適賦形劑的實(shí)例包括填充劑、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等或其混合物。因?yàn)橐勒毡景l(fā)明的組合物或固態(tài)劑型可能用于不同目的，所以賦形劑的選擇通常要考慮這些不同用途。適用的其它制藥學(xué)可接受賦形劑有例如酸化劑、堿化劑、防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、螯和劑、著色劑、絡(luò)合劑、乳化和/或增溶劑、調(diào)味劑(flavor)和香料(perfume)、保濕劑、增甜劑、潤濕劑等。
合適的填充劑、稀釋劑、和/或粘合劑的實(shí)例包括乳糖(例如噴霧干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose、各種等級的Pharmatose、Microtose、或Fast-Floc)、微晶纖維素(各種等級的Avicel、Elcema、Vivacel、Ming Tai、或Solka-Foc)、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代的)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如Shin-Etsu有限公司的Methocel E、F、和K以及Metolose SH，諸如4,000cps等級的Methocel E和Metolose 60 SH，4,000cps等級的Methocel F和Metolose 65 SH，4,000、15,000、和100,000cps等級的Methocel K，以及4,000、15,000、39,000、和100,000等級的Metolose90SH)、甲基纖維素聚合物(例如Methocel A、Methocel A4C、MethocelA15C、Methocel A4M)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧亞甲基、羧甲基羥乙基纖維素和其它纖維素衍生物、蔗糖、瓊脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麥芽糖糊精、淀粉或改性淀粉(包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、和米淀粉)、磷酸鈣(例如堿式磷酸鈣(basic calciumphosphate)、磷酸氫鈣、磷酸二鈣水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣、藻酸鈉、膠原等。
稀釋劑的具體實(shí)例有例如碳酸鈣、二代磷酸鈣、三代磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉末狀纖維素、右旋糖酐、糊精、右旋糖、果糖、高嶺土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、糖等。
崩解劑的具體實(shí)例有例如藻酸或藻酸鹽、微晶纖維素、羥丙基纖維素和其它纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚克立林(polacrillin)鉀、淀粉羥乙酸鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉(例如Primogel和Explotab)等。
粘合劑的具體實(shí)例有例如阿拉伯膠、藻酸、瓊脂、角叉菜聚糖鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾豆膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、果膠、PEG、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉等。
組合物中還可以包含助流劑和潤滑劑。實(shí)例包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或其它硬脂酸金屬鹽、滑石、蠟和甘油酯、輕質(zhì)礦物油、PEG、山萮酸甘油酯、膠態(tài)硅石、氫化植物油、玉米淀粉、硬脂酰醇富馬酸鈉、聚乙二醇、烷基硫酸鹽、苯甲酸鈉、醋酸鈉等。
本發(fā)明的組合物或固態(tài)劑型中可以包含的其它賦形劑有例如矯味劑、著色劑、掩味劑(taste-masking agent)、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、潤濕劑、濕度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、懸浮劑、吸收增強(qiáng)劑、釋放改良劑等。
依照本發(fā)明的組合物或固態(tài)劑型中的其它添加劑可以是抗氧化劑，像例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、一硫代甘油、焦亞硫酸鉀、沒食子酸丙酯、甲醛合次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚、醋酸生育酚、半琥珀酸生育酚、TPGS、或其它生育酚衍生物等。載體組合物還可以包含例如穩(wěn)定劑。抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑在載體組合物中的濃度通常是約0.1w/w％-約5w/w％。
依照本發(fā)明的藥物組合物或固態(tài)劑型還可以包含一種或多種表面活性劑或具有表面活性特性的物質(zhì)。設(shè)想這些物質(zhì)牽涉略微可溶的活性物質(zhì)的潤濕，從而有助于提高該活性物質(zhì)的溶解特征。用于依照本發(fā)明的組合物或固態(tài)劑型的合適賦形劑有表面活性劑，諸如兩親性表面活性劑，正如以Lipocine公司的名義在WO 00/50007中公開的表面活性劑。合適的表面活性劑的實(shí)例有i)聚乙氧基化脂肪酸，例如聚乙二醇的脂肪酸單或二酯或其混合物，例如聚乙二醇與月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸的單或二酯，和聚乙二醇可以選自PEG 4、PEG 5、PEG 6、PEG 7、PEG8、PEG 9、PEG 10、PEG 12、PEG 15、PEG 20、PEG 25、PEG 30、PEG32、PEG 40、PEG 45、PEG 50、PEG 55、PEG 100、PEG 200、PEG 400、PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG 2000、PEG 3000、PEG 4000、PEG5000、PEG 6000、PEG 7000、PEG 8000、PEG 9000、PEG 1000、PEG 10,000、PEG 15,000、PEG 20,000、PEG 35,000；ii)聚乙二醇甘油脂肪酸酯，即與上文所述類似但是以各脂肪酸的甘油酯形式存在的酯；iii)甘油、丙二醇、乙二醇、PEG、或山梨醇與例如植物油像例如氫化蓖麻油、almond oil、棕櫚仁油、蓖麻油、杏仁油、橄欖油、花生油、氫化棕櫚仁油等的酯；iv)聚甘油化脂肪酸(polyglycerized fatty acid)，像例如聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油蓖麻油酸酯、聚甘油亞油酸酯；v)丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇單月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯等；vi)甘油單和二酯，像例如甘油單油酸酯、甘油二油酸酯、甘油單和/或二油酸酯、甘油辛酸酯、甘油癸酸酯等；vii)固醇和固醇衍生物；viii)聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯(PEG-山梨聚糖脂肪酸酯)，例如上文所述各種分子量的PEG的酯和多種Tween系列；ix)聚乙二醇烷基醚，例如PEG油基醚和PEG月桂基醚；x)糖酯，像例如蔗糖單棕櫚酸酯和蔗糖單月桂酸酯；xi)聚乙二醇烷基酚，像例如TritonX或N系列；xii)聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，例如Pluronic系列、Synperonic系列、Emkalyx、Lutrol、Supronic等。這些聚合物通稱“泊洛沙姆”，本文中的相關(guān)實(shí)例有泊洛沙姆105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403、和407；xiii)山梨聚糖脂肪酸酯，像例如Span系列或Ariacel系列，例如山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖單棕櫚酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯等；xiv)低級醇脂肪酸酯，像例如油酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯等；xv)離子型表面活性劑，包括陽離子、陰離子、和兩性離子型表面活性劑，例如脂肪酸鹽、膽汁鹽、磷脂、磷酸酯、羧酸鹽、硫酸鹽(酯)、和磺酸鹽(酯)等。
當(dāng)本發(fā)明的組合物或固態(tài)劑型中存在表面活性劑或其混合物時，表面活性劑的濃度通常在約0.1-80w/w％范圍內(nèi)，例如約0.1-約20w/w％、約0.1-約15w/w％、約0.5-約10w/w％，或者是約0.10-約80w/w％，例如約10-約70w/w％、約20-約60w/w％、或約30-約50w/w％。
在本發(fā)明的一個具體方面，一種或多種制藥學(xué)可接受賦形劑中的至少一種選自下組硅酸或其衍生物或鹽，包括硅酸鹽、二氧化硅及其聚合物；硅鋁酸鎂(magnesium aluminosilicate)和/或正硅鋁酸鎂(magnesium aluminometasilicate)、膨潤土、高嶺土、三硅酸鎂、蒙脫石、和/或皂石(saponite)。
這些材料在藥品、化妝品、和/或食品中尤其可用作油或油性物質(zhì)的吸著物。在一個具體實(shí)施方案中，將這種材料在藥品中用作油或油性物質(zhì)的吸著物。能夠作為油或油性物質(zhì)的吸著物而發(fā)揮功能的這種材料也稱為“油吸著物”。另外，在本文中，術(shù)語“吸著”用于指“吸收”以及“吸附”。應(yīng)當(dāng)理解，在使用其中一個術(shù)語的任何時候，意圖涵蓋吸收以及吸附現(xiàn)象。
特別是，制藥學(xué)可接受賦形劑可以包含硅酸或其衍生物或鹽，例如二氧化硅或其聚合物作為制藥學(xué)可接受賦形劑。根據(jù)采用的質(zhì)量，二氧化硅可以是潤滑劑，或者可以是油吸著物。滿足后一種功能的質(zhì)量似乎是最重要的。
在一個具體實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的組合物或固態(tài)劑型所包含的制藥學(xué)可接受賦形劑是具有與Aeroperl300(可購自Degussa，法蘭克福，德國)相當(dāng)?shù)奶匦缘亩趸璁a(chǎn)品。由本文實(shí)施例中可以看出，非常合適的材料是Aeroperl300(包括具有與Aeroperl300相似或相當(dāng)?shù)奶匦缘牟牧?。
油吸著物在依照本發(fā)明的組合物或劑型中的使用對于包含油或油性物質(zhì)的藥品、化妝品、營養(yǎng)品、和/或食品組合物的制備而言是非常有利的。好處之一是有可能摻入較為大量的油和油性物質(zhì)且材料仍然保持固態(tài)。因此，通過使用依照本發(fā)明的油吸著物有可能制備含有較為大量的油或油性物質(zhì)的固態(tài)組合物。在藥品領(lǐng)域，能夠在固態(tài)組合物中摻入較為大量的油或油樣物質(zhì)是有利的，尤其是活性物質(zhì)在水溶性(例如水溶性差)、水性介質(zhì)中的穩(wěn)定性(即在水性介質(zhì)中發(fā)生降解)、口服生物利用度(例如生物利用度低)等方面不具有合適特性的情況，或者是期望改變活性物質(zhì)從組合物中的釋放從而獲得活性物質(zhì)的受控、延遲、持續(xù)、和/或脈沖遞送的情況。因此，在一個具體實(shí)施方案中，在藥物組合物的制備中使用了油吸著物。
在加工固體組合物中使用的油吸著物通常吸附約5w/w％或更多例如約10w/w％或更多、約15w/w％或更多、約20w/w％或更多、約25w/w％或更多、約30w/w％或更多、約35w/w％或更多、約40w/w％或更多、約45w/w％或更多、約50w/w％或更多、約55w/w％或更多、約60w/w％或更多、約65w/w％或更多、約70w/w％或更多、約75w/w％或更多、約80w/w％或更多、約85w/w％或更多、約90w/w％或更多、或約95w/w％或更多的油或油性物質(zhì)，且仍然是固態(tài)材料。
本發(fā)明的還有一個方面涉及包含油或油性物質(zhì)的組合物或固態(tài)劑型。
在本文中，術(shù)語“油和油性物質(zhì)”采用廣義，包括油、蠟、半固體材料、和在制藥工業(yè)中通常用作溶劑(諸如有機(jī)溶劑)或共溶劑的材料，該術(shù)語還包括在環(huán)境溫度時是液體形式的治療和/或預(yù)防活性物質(zhì)；另外，該術(shù)語包括乳液，像例如微乳液和納米乳液和懸浮液。可以被吸收的油和油樣物質(zhì)通常在環(huán)境溫度或升高的溫度(出于實(shí)際原因，最高溫度是約250℃)時是液態(tài)的。它們可以是親水性的、親脂性的、疏水性的、和/或兩親性的物質(zhì)。
適用于本文的油和油樣物質(zhì)是熔點(diǎn)至少是約0℃且至多是約250℃的物質(zhì)或材料。
在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，油或油樣物質(zhì)的熔點(diǎn)是約5℃或更高，例如約10℃或更高、約15℃或更高、約20℃或更高、或約25℃或更高。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，油或油樣物質(zhì)的熔點(diǎn)是至少約25℃，例如至少約30℃、至少約35℃、或至少約40℃。出于實(shí)際原因，熔點(diǎn)通常不會太高，因此油或油樣物質(zhì)的熔點(diǎn)通常至多是約300℃，例如至多約250℃、至多約220℃、至多約150℃、或至多約100℃。如果熔點(diǎn)較高，那么在包含例如治療和/或預(yù)防活性物質(zhì)的情況中，較高溫度可能促進(jìn)例如活性物質(zhì)的氧化或其它種類的降解。
在本文中，熔點(diǎn)是通過DSC(差示掃描量熱法)測定的。熔點(diǎn)是作為DSC曲線的線性上升段與溫度軸相交處的溫度而測定的。
受到關(guān)注的油或油樣物質(zhì)通常是在制藥中用作所謂的熔融粘合劑或固態(tài)溶劑(固態(tài)劑型的形式)或者在局部使用藥品中作為共溶劑或成分的物質(zhì)。
它可以是親水性的、疏水性的、和/或具有表面活性特性。通常，親水性和/或疏水性油或油樣物質(zhì)適用于制造這樣的藥物組合物，即該藥物組合物所包含的治療和/或預(yù)防活性物質(zhì)的水溶性較低，和/或當(dāng)由藥物組合物釋放活性物質(zhì)被設(shè)計(jì)成立即或未改良的模式。另一方面，疏水性油或油樣物質(zhì)通常用于制造改良釋放藥物組合物。為了闡述一般原則而簡化了上述考慮，但是在許多情況中油或油樣物質(zhì)的其它組合和其它目的是有聯(lián)系的，因此上述實(shí)例絕非限制本發(fā)明。
通常，合適的親水性油或油樣物質(zhì)選自下組聚醚型二醇，例如聚乙二醇、聚丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆及其混合物，或者它可以選自下組木糖醇、山梨醇、酒石酸鈉鉀、蔗糖三山萮酸酯、葡萄糖、鼠李糖、乳糖醇、山萮酸、對苯二酚一甲醚、乙酸鈉、富馬酸乙酯、肉豆蔻酸、檸檬酸、Gelucire 50/13、其它Gelucire類型例如Gelucire 44/14等、Gelucire 50/10、Gelucire 62/05、Sucro-ester 7、Sucro-ester 11、Sucro-ester 15、麥芽糖、甘露醇、及其混合物。
合適的疏水性油或油樣物質(zhì)選自下組直鏈飽和碳?xì)浠衔?、山梨聚糖酯、石蠟；脂肪和油，例如可可脂、牛脂、豬脂、聚醚型二醇酯；高級脂肪酸，例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸；高級醇，例如鯨蠟醇、硬脂醇；低熔點(diǎn)蠟，例如甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯、氫化脂、肉豆蔻醇、硬脂醇、取代和/或未取代的甘油單酯、取代和/或未取代的甘油二酯、取代和/或未取代的甘油三酯、黃蜂蠟、白蜂蠟、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、野漆樹蠟、乙?；视蛦熙?；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物、或其混合物。
在一個感興趣的實(shí)施方案中，油或油樣物質(zhì)是平均分子量范圍為約400-約35,000，例如約800-約35,000、約1,000-約35,000的聚乙二醇，例如聚乙二醇1,000、聚乙二醇2,000、聚乙二醇3,000、聚乙二醇4,000、聚乙二醇5,000、聚乙二醇6,000、聚乙二醇7,000、聚乙二醇8,000、聚乙二醇9,000、聚乙二醇10,000、聚乙二醇15,000、聚乙二醇20,000、或聚乙二醇35,000。在某些情況中，可以采用的聚乙二醇的分子量是約35,000-約100,000。
在另一個感興趣的實(shí)施方案中，油或油樣物質(zhì)是分子量約2,000-約7,000,000的聚乙二醇，例如約2,000-約100,000、約5,000-約75,000、約10,000-約60,000、約15,000-約50,000、約20,000-約40,000、約100,000-約7,000,000,例如約100,000-約1,000,000、約100,000-約600,000、約100,000-約400,000、或約100,000-約300,000。
在另一個實(shí)施方案中，油或油樣物質(zhì)是泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、或泊洛沙姆407，或者是環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的其它嵌段共聚物，諸如Pluronic和/或Tetronic系列。Pluronic系列的合適嵌段共聚物包括分子量約3,000或更大例如約4,000-約20,000和/或粘度(布氏，Brookfield)約200-約4,000cps例如約250-約3,000cps的聚合物。合適的實(shí)例包括PluronicF38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、17R8、25R5、25R8等。合適的Tetronic系列嵌段共聚物包括分子量約8,000或更大例如約9,000-約35,000和/或粘度(布氏，Brookfield)約500-約45,000cps例如約600-約40,000的聚合物。上文給出的粘度是在60℃(對于在室溫成糊狀的物質(zhì))和77℃(對于在室溫成固體的物質(zhì))測定的。
油或油樣物質(zhì)還可以是山梨聚糖酯，例如山梨聚糖二異硬脂酸酯、山梨聚糖二油酸酯、山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖單異硬脂酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單棕櫚酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯、山梨聚糖倍半異硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖倍半硬脂酸酯、山梨聚糖三異硬脂酸酯、山梨聚糖三油酸酯、山梨聚糖三硬脂酸酯、或其混合物。
油或油樣物質(zhì)當(dāng)然可以包含不同油或油樣物質(zhì)的混合物，例如親水性和/或疏水性物質(zhì)的混合物。
其它合適的油或油樣物質(zhì)可以是溶劑或半固體賦形劑，像例如丙二醇，聚甘醇化甘油酯，包括Gelucire 44/14，植物來源的復(fù)雜脂肪物質(zhì)，包括可可油、巴西棕櫚蠟，植物油，像例如杏仁油、椰子油、玉米油、棉籽油、芝麻油、大豆油、橄欖油、蓖麻油、棕櫚仁油、花生油、菜籽油、葡萄子油等，氫化植物油，例如氫化花生油、氫化棕櫚仁油、氫化棉籽油、氫化大豆油、氫化蓖麻油、氫化椰子油，動物來源的天然脂肪物質(zhì)，包括蜂蠟、羊毛脂，脂肪醇，包括鯨蠟醇、硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇、棕櫚醇、硬脂酸脂肪醇，酯，包括硬脂酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯，液態(tài)酯交換的(interesterified)半合成甘油酯，包括Miglycol 810/812，酰胺或脂肪酸醇酰胺(alcolamide)，包括硬脂酰胺乙醇、脂肪椰子酸的二乙醇酰胺，甘油單和二酯的乙酸酯，甘油單和二酯的檸檬酸酯，甘油單和二酯的乳酸酯，甘油單和二酯，脂肪酸的多甘油酯，多甘油多蓖麻油酸酯，脂肪酸的丙二醇酯，山梨聚糖單硬脂酸酯，山梨聚糖三硬脂酸酯，硬脂酰乳酸鈉(sodium stearoyl lactylate)，硬脂酰乳酸鈣，甘油單和二酯的二乙酰酒石酸酯等。
通常，依照本發(fā)明的藥物組合物或固態(tài)劑型包含油或油樣物質(zhì)的濃度是組合物的約5w/w％或更多，例如約10w/w％或更多、約15w/w％或更多、約20w/w％或更多、約25w/w％或更多、約30w/w％或更多、約35w/w％或更多、約40w/w％或更多、約45w/w％或更多、約50w/w％或更多、約55w/w％或更多、約60w/w％或更多、約65w/w％或更多、約70w/w％或更多、約75w/w％或更多、約80w/w％或更多、約85w/w％或更多、約90w/w％或更多、或約95w/w％或更多。
在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物或固態(tài)劑型中油或油樣物質(zhì)的濃度是約20％-約80w/w％，例如約25％-約75w/w％。
優(yōu)勢之一是有可能摻入較為大量的油和油樣物質(zhì)且材料仍然保持固態(tài)。因此，通過使用依照本發(fā)明的油吸著物有可能制備含有較為大量的油或油樣物質(zhì)的固態(tài)組合物。在藥品領(lǐng)域，能夠在固態(tài)組合物中摻入較為大量的油或油樣物質(zhì)是有利的，尤其是活性物質(zhì)在水溶性(例如水溶性差)、水性介質(zhì)中的穩(wěn)定性(即在水性介質(zhì)中發(fā)生降解)、口服生物利用度(例如生物利用度低)等方面不具有合適特性的情況，或者是期望改變活性物質(zhì)從組合物中的釋放從而獲得活性物質(zhì)的受控、延遲、持續(xù)、和/或脈沖遞送的情況。
另一項(xiàng)優(yōu)勢是得到的微粒材料是自由流動的粉末，因而易于加工成例如固態(tài)劑型，諸如片劑、膠囊、或囊劑。通常，微粒材料的特性適于在不添加大量其它添加劑的條件下通過直接壓縮來制造片劑。用于測試微粒材料流動性的合適測試法是歐洲藥典中描述的方法，測量材料流過管口(孔口)直徑為10.0mm的漏斗的流動速率。
在本發(fā)明的一個重要實(shí)施方案中，組合物中的至少部分他克莫司和/或其類似物以固溶體形式存在，包括分子分散體和固態(tài)分散體。通常，組合物中10％和更多，例如20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多，諸如95％或更多或約100w/w％的他克莫司和/或其類似物以固態(tài)分散體形式存在。
可以通過不同方法來獲得固態(tài)分散體，例如通過采用有機(jī)溶劑或者通過將活性物質(zhì)分散或溶解于另一種合適介質(zhì)(例如在室溫或升高的溫度時是液體形式的油或油性物質(zhì))中。
溶劑法通過將活性物質(zhì)(例如藥物物質(zhì))和載體的物理混合物溶解在常用有機(jī)溶劑中，隨后蒸發(fā)掉溶劑來制備固態(tài)分散體。載體常常是親水性聚合物。合適的有機(jī)溶劑包括活性物質(zhì)在其中可溶的制藥學(xué)可接受溶劑，諸如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、或其混合物。
合適的水溶性載體包括諸如聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)(Kollidon VA64)、聚甲基丙烯酸聚合物(Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit NE、和Eudragit E)和聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、和聚環(huán)氧乙烷(PEO)等的聚合物。
含有酸性官能基團(tuán)的聚合物對于在優(yōu)選pH范圍內(nèi)釋放活性物質(zhì)從而在腸中提供可接受吸收水平的固態(tài)分散體可能是合適的。這些聚合物可以是選自下組的一種或多種聚合物鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HMPCP)、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、藻酸鹽、卡波姆、羧甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L和Eudragit S)、蟲膠、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、甘醇酸淀粉、polacrylin、醋酸鄰苯二甲酸甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、醋酸對苯二甲酸纖維素、醋酸間苯二甲酸纖維素、和醋酸偏苯三酸纖維素。
關(guān)于固態(tài)分散體中活性物質(zhì)與聚合物的數(shù)量，活性物質(zhì)與聚合物的重量比可以在約3∶1-約1∶20范圍內(nèi)。然而，也可以使用更窄的范圍，約3∶1-約1∶5，例如約1∶1-約1∶3。
優(yōu)選通過噴霧干燥技術(shù)、受控凝聚、凍干、或裹覆載體顆粒、或任何其它溶劑清除過程來形成固態(tài)分散體。干燥的產(chǎn)品含有以固態(tài)分散體形式存在的活性物質(zhì)，所述固態(tài)分散體包括分子分散體和固溶體。
作為使用有機(jī)溶劑的另一種選擇，可以將藥物和聚合物在升高的溫度下共研磨或擠出(熔體擠出法)。
原則上可以使用本領(lǐng)域已知的用于制備藥物組合物的任何合適規(guī)程來制備含有他克莫司的藥物組合物，其中至少部分是固態(tài)分散體或固溶體形式。
除了使用基于有機(jī)溶劑的方法以外，可以通過將他克莫司分散和/或溶解于受控凝聚法中所使用的載體組合物中來獲得他克莫司和/或其類似物的固態(tài)分散體或固溶體?？梢蕴砑臃€(wěn)定劑等以確保固態(tài)分散體/固溶體的穩(wěn)定性。
在另一個方面，本發(fā)明涉及用于制備依照本發(fā)明的藥物組合物的方法。一般而言，可以采用制藥領(lǐng)域的任何合適方法。然而，為了能夠摻入較為大量的油或油樣物質(zhì)，尤其是WO 03/004001中描述的方法證明是有用的(該文獻(xiàn)收入本文作為參考)。該方法包括將含有第一種媒介物或載體且熔點(diǎn)高于5℃的液體形式的第一種組合物噴到含有第二種支持物或載體材料的第二種組合物上，所述第二種組合物例如處于流化狀態(tài)且溫度低于第一種媒介物或載體的熔點(diǎn)?；钚晕镔|(zhì)可以存在于第一種媒介物或載體組合物中和/或第二種支持物或載體組合物中。然而，在他克莫司和/或其類似物至少部分以固態(tài)分散體的形式存在的情況中，將他克莫司和/或其類似物摻入或溶解于第一種媒介物或載體組合物中是有利的。
固態(tài)劑型依照本發(fā)明的藥物組合物是微粒形式的，而且可以以這種形式使用。然而，在許多情況中，以顆粒、小丸、微球、納米顆粒等的形式或者以固態(tài)劑型(包括片劑、膠囊和囊劑等)的形式提供組合物會更加方便。依照本發(fā)明的固態(tài)劑型可以是單個單位劑型，或者它可以以polydepot劑型包含多個單獨(dú)單位(例如小丸、珠和/或顆粒)。
通常，本發(fā)明的藥物組合物或固態(tài)劑型意圖通過口服、口含、或舌下施用路徑進(jìn)行施用。
本發(fā)明還涉及上文所述呈遞形式。意圖以快速釋放、延遲釋放、或改良釋放方式釋放他克莫司和/或其類似物的組合物/固態(tài)劑型在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所有這些方式認(rèn)為是受控方式。另外，pH依賴性釋放也為術(shù)語“受控方式”所涵蓋。
依照本發(fā)明的固態(tài)劑型包含如上所述微粒形式的藥物組合物。在本發(fā)明這一主要方面下公開的細(xì)節(jié)和詳情加以必要變更后應(yīng)用于本發(fā)明的其它方面。因此，本文關(guān)于微粒形式藥物組合物所描述和/或要求的在生物利用度的提高、生物利用度參數(shù)的改變、不利食物效應(yīng)的減輕、以及他克莫司和/或其類似物的釋放等方面的特性對于依照本發(fā)明的固態(tài)劑型也是類似的。
通常，微粒形式的藥物組合物的濃度在劑型的約5-100w/w％的范圍內(nèi)，例如約10％-約90w/w％，約15％-約85w/w％，約20％-約80w/w％，約25％-約80w/w％，約30％-約80w/w％，約35％-約80w/w％，約40％-約75w/w％，約45％-約75w/w％，或者約50％-約70w/w％。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，微粒形式的藥物組合物的濃度是劑型的50w/w％或更多。
依照本發(fā)明的固態(tài)劑型是通過采用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)加工依照本發(fā)明的微粒材料而獲得的。通常，它還涉及添加本文所大的附聚物破碎。然后可篩分所得的已涂敷SAP顆粒至需要的粒度，如150μm至850μm。
表1樣品所有樣品的SAP粒度150μm-850μm
包衣材料中可以添加增塑劑和其它成分。包衣材料中還可以添加相同或不同的活性物質(zhì)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，固態(tài)劑型設(shè)計(jì)成以受控方式釋放他克莫司和/或其類似物。在本文中，術(shù)語“受控方式”意圖包括與由普通片劑獲得的釋放不同的所有類型的釋放。因此，該術(shù)語包括所謂的“受控釋放”、“改良釋放”、“持續(xù)釋放”、“脈沖釋放”、“拖延釋放”、“爆發(fā)釋放”、“緩慢釋放”、“延長釋放”、以及術(shù)語“延遲釋放”和“pH依賴性釋放”。然而，本發(fā)明的一個具體方面涉及延遲釋放組合物或劑型，其在本文中意圖指在施用后和/或在采用pH至多約3的溶解介質(zhì)的溶解測試開始后，在前2個小時內(nèi)至多釋放10w/w％的活性物質(zhì)的組合物或劑型。
改良釋放系統(tǒng)第一種改良釋放系統(tǒng)包含基質(zhì)系統(tǒng)，其中他克莫司包埋或分散于另一種材料的基質(zhì)中，后者適于延遲將他克莫司釋放到水性環(huán)境(即胃腸道的腔液)中。在將他克莫司分散于這類基質(zhì)中時，藥物的釋放主要從基質(zhì)表面上發(fā)生。由此，藥物在它擴(kuò)散通過基質(zhì)后或者在裝置表面發(fā)生侵蝕而藥物暴露后由具有基質(zhì)的裝置表面釋放。在有些實(shí)施方案中，兩種機(jī)制可能同時運(yùn)作?；|(zhì)系統(tǒng)可以是大個的，即藥片大小的(約1cm)，或者是小個的(＜0.3cm)。系統(tǒng)可以是單一的(例如大丸劑)，可以分成基本上同時施用的數(shù)個亞單位(例如組成單一劑量的數(shù)粒膠囊)，或者可以包含多個顆粒，也稱為多微粒。多微?？梢跃哂性S多配劑應(yīng)用。例如，多微?？梢宰鳛榉勰┯糜谔畛淠z囊殼，或者本身與食物混合以便于攝取。
在一個具體實(shí)施方案中，基質(zhì)多微粒包含多個含他克莫司的顆粒，每個顆粒含有他克莫司和/或其類似物(例如固溶體/固態(tài)分散體的形式)以及選擇用于形成能夠控制他克莫司溶解到水性介質(zhì)中的速率的基質(zhì)的一種或多種賦形劑。可用于此實(shí)施方案的基質(zhì)材料通常是疏水性材料，諸如蠟、某些纖維素衍生物、或其它疏水性聚合物。如果需要，基質(zhì)材料可以任選地用可用作粘合劑或增強(qiáng)劑的疏水性材料配制。可用于制造這些劑型的基質(zhì)材料諸如乙基纖維素、蠟(諸如石蠟)、改性植物油、巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蜂蠟等，以及合成的聚合物，諸如聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯與乙烯的共聚物、聚苯乙烯等。任選可配制入基質(zhì)的水溶性或親水性粘合劑或釋放改良劑包括親水性聚合物，諸如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(PVP)、聚環(huán)氧乙烷(PEO)、聚乙烯醇(PVA)、黃原膠、角叉菜聚糖、和其它這類天然和合成材料。另外，發(fā)揮釋放改良劑功能的材料包括諸如糖或鹽等的水溶性材料。優(yōu)選的水溶性材料包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、和甘露醇，以及親水性聚合物，像例如HPC、HPMC、和PVP。
在一個具體實(shí)施方案中，多微粒產(chǎn)品限定為通過受控凝聚加工的。在這種情況中，將他克莫司溶解或部分溶解于合適的可熔融載體中，并噴到包含基質(zhì)物質(zhì)的載體顆粒上。合適的可熔融載體見本文先前所述。
或者，將他克莫司與基質(zhì)物質(zhì)一起溶解于有機(jī)溶劑中，并噴霧干燥或施加到載體顆粒上，見下文。通常用于該方法的溶劑包括丙酮、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、及兩種或更多種溶劑的混合物。
一旦形成，可以將他克莫司基質(zhì)多微粒與可壓縮賦形劑諸如乳糖、微晶纖維素、磷酸二鈣等混合，并將混合物壓制成片劑。也可采用崩解劑，諸如甘醇酸淀粉鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。通過這種方法制備的片劑在置于水性介質(zhì)(諸如胃腸道)中時崩解，從而暴露多微粒基質(zhì)，由此釋放他克莫司。
在另一個實(shí)施方案中，基質(zhì)系統(tǒng)是含有他克莫司和/或其類似物(例如固態(tài)分散體的形式)以及親水性聚合物的親水性基質(zhì)片劑的形式，其中他克莫司和/或其類似物是作為多微粒產(chǎn)品，親水性聚合物的數(shù)量足以提供對他克莫司溶解的有用程度的控制。可用于形成基質(zhì)的親水性聚合物包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、黃原膠、卡波姆、角叉菜聚糖、和zooglan。優(yōu)選的一種材料是HPMC。也可采用其它類似的親水性聚合物。在使用時，親水性材料在水中溶脹，最終溶解。他克莫司通過從基質(zhì)中的擴(kuò)散和通過基質(zhì)的侵蝕兩種機(jī)制釋放?？梢酝ㄟ^所用親水性聚合物的數(shù)量、分子量、和膠凝強(qiáng)度來控制這些親水性基質(zhì)片劑的他克莫司溶解速率。通常，使用較大量的親水性聚合物來降低溶解速率，正如使用較大分子量的聚合物一樣。使用較小分子量的聚合物通常提高溶解速率?；|(zhì)片劑通常包含約20-90重量％的他克莫司和約80-10重量％的聚合物。
一種優(yōu)選的基質(zhì)片劑包含(以重量計(jì))約30％-約80％含他克莫司和/或其類似物的固態(tài)分散體、約15％-約35％基質(zhì)形成物(例如HPMC)、0％-約35％乳糖、0％-約20％微晶纖維素、和約0.25％-約2％潤滑劑(例如硬脂酸鎂)。
作為一類的基質(zhì)系統(tǒng)常常展示出非恒定的藥物從基質(zhì)中的釋放。這一結(jié)果可能是由于藥物釋放的擴(kuò)散機(jī)制造成的，可以改變劑型的幾何形狀以具有使得藥物釋放速率更恒定的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的第二類他克莫司受控釋放劑型包括膜緩和(membrane-moderated)或儲庫(reservoir)系統(tǒng)。在這一類型中，他克莫司儲庫(例如含于固溶體/固態(tài)分散體中，多微粒產(chǎn)品形式)被速率限制性膜所包圍。他克莫司通過本領(lǐng)域眾所周知的質(zhì)量傳遞機(jī)制橫穿膜，包括但不限于溶解于膜中，隨后擴(kuò)散穿過膜或擴(kuò)散穿過膜中充滿液體的孔。這些單獨(dú)的儲庫系統(tǒng)劑型可以是大個的，正如含單個大儲庫的片劑的情況，或者是多微粒，正如含多個儲庫顆粒(每個都各自裹覆膜)的膠囊或polydepot片劑的情況。包衣可以是無孔的，但對他克莫司是可滲透的(例如他克莫司可以直接擴(kuò)散穿過膜)，或者它可以是多孔的。正如本發(fā)明的其它實(shí)施方案，認(rèn)為具體的輸送機(jī)制并不是關(guān)鍵。
可以采用本領(lǐng)域知道的持續(xù)釋放包衣來制作膜，尤其是聚合物包衣，諸如纖維素酯或醚、丙烯酸聚合物、或聚合物混合物。優(yōu)選的材料包括乙基纖維素、醋酸纖維素、和醋酸丁酸纖維素?？梢砸杂袡C(jī)溶劑中的溶液的形式或以水性分散體或膠乳的形式來運(yùn)用聚合物?？梢栽跇?biāo)準(zhǔn)設(shè)備中進(jìn)行包衣操作，諸如流化床涂料器、Wurster涂料器、或旋轉(zhuǎn)流化床涂料器。
如果需要，可以通過混合兩種或更多種材料來調(diào)節(jié)包衣的通透性。對于調(diào)整包衣的孔隙率特別有用的方法包括向待用的膜形成性聚合物的溶液或分散體(例如水性膠乳)中添加預(yù)定數(shù)量的細(xì)分的水溶性材料諸如糖或鹽或水溶性聚合物。在劑型被攝入到胃腸道的水性介質(zhì)中時，這些水溶性膜添加劑由膜中浸出，留下促進(jìn)藥物釋放的孔。正如本領(lǐng)域知道的，還可以通過添加增塑劑來改良膜包衣。
用于施加膜包衣的方法的一種特別有用的變化是將包衣聚合物溶解于如下選擇的溶劑混合物中在包衣變干時，在所施加的包衣溶液中發(fā)生倒相，產(chǎn)生具有多孔結(jié)構(gòu)的膜。
一般而言，不需要用于以機(jī)械方式加強(qiáng)膜的支持物。
膜的形態(tài)并不重要，只要達(dá)到本文列舉的通透性特征。膜可以是無定形的或晶體的。它可以具有由任何特定方法產(chǎn)生的任何種類的形態(tài)，可以是例如界面聚合的膜(它在多孔支持物上包含速率限制性薄層)、多孔親水膜、多孔疏水膜、水凝膠膜、離子膜、和以針對他克莫司的受控通透性為特征的其它這類材料。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，目標(biāo)是降低胃腸道上端對高濃度他克莫司的暴露。因此，合適的劑型包括在他克莫司受控釋放開始前賦予特定延遲的形式。一個例示性實(shí)施方案是如下片劑(或微粒材料)，它所包含的片芯含有他克莫司，且裹覆有可用于持續(xù)釋放他克莫司的這類聚合材料的第一種包衣和可用于在攝入劑型時延遲釋放藥物的這類材料的第二種包衣。第一種包衣用于施加至藥片或各個顆粒上并包圍它們。第一種包衣用于施加至第一種包衣上并包圍之。
可以通過本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)來制備片劑，它包含治療有效量的他克莫司以及對于通過這些技術(shù)形成片劑所必需的賦形劑。
第一種包衣可以是本領(lǐng)域知道的用于制作膜的持續(xù)釋放包衣，尤其是聚合物包衣，正如上文關(guān)于儲庫系統(tǒng)所述，或者它可以是第二次用延遲釋放材料裹覆的受控釋放基質(zhì)核。
可用于制備藥片上的第二種包衣的材料包括本領(lǐng)域知道作為用于延遲釋放藥品的腸溶衣的聚合物。它們最常見的是pH敏感性材料，諸如醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯、和丙烯酸共聚物(諸如Eudragit L-100(Rhm Pharma))以及相關(guān)材料，更完整的細(xì)節(jié)見下文“延遲釋放”?？梢哉{(diào)節(jié)延遲釋放包衣的厚度以產(chǎn)生期望的延遲特性。通常，較厚的包衣更加耐受侵蝕，因而產(chǎn)生更長且更有效的延遲。優(yōu)選的包衣厚度的范圍是約30μm-約3mm。
在使用疏水性基質(zhì)材料像甘油單硬脂酸酯時，延遲包衣不是必需的。片劑將不會釋放他克莫司，直至到達(dá)酶促降解的區(qū)域，更具體的說就是在十二指腸以后。
在咽下后，兩次包衣的片劑通過胃，在那里第二種包衣阻止他克莫司在優(yōu)勢酸性條件下釋放。在片劑離開胃而進(jìn)入pH較高的小腸時，第二種包衣根據(jù)所選材料的物理化學(xué)特性而發(fā)生侵蝕或溶解。在第二種包衣侵蝕或溶解時，第一種包衣阻止他克莫司的立即或迅速釋放，并調(diào)節(jié)釋放從而預(yù)防產(chǎn)生高峰值濃度，從而將副作用降至最低。
另一個優(yōu)選實(shí)施方案包括多微粒，其中每個顆粒如上文關(guān)于片劑所述進(jìn)行雙重包衣，首先使用設(shè)計(jì)用于產(chǎn)生緩慢釋放他克莫司的聚合物，然后使用設(shè)計(jì)用于在攝入劑型時延遲在胃腸道環(huán)境中的釋放開始的聚合物。
由持續(xù)釋放包衣多微粒(即接受延遲釋放包衣前的多微粒)釋放他克莫司的速率和調(diào)節(jié)包衣的方法也受到上文關(guān)于儲庫系統(tǒng)他克莫司多微粒所述的因素的控制。
雙重包衣多微粒的第二種膜或包衣是施加在第一種持續(xù)釋放包衣上的延遲釋放包衣，正如上文關(guān)于片劑所述，而且可以由相同材料形成。應(yīng)當(dāng)注意，使用所謂“腸溶性”材料以實(shí)現(xiàn)此實(shí)施方案的用法與它們生產(chǎn)常規(guī)腸溶劑型的用法顯著不同。對于常規(guī)腸溶形式，目標(biāo)是延遲釋放藥物，直至劑型經(jīng)過胃，然后在十二指腸中遞送藥物劑量。然而由于本發(fā)明試圖降至最低或避免的副作用，可能并不希望直接和完全地對十二指腸施用他克莫司。因此，如果要使用常規(guī)腸溶性聚合物來實(shí)現(xiàn)此實(shí)施方案，可能必需以比常規(guī)實(shí)踐顯著更大的厚度來使用它們以延遲藥物釋放直至劑型到達(dá)胃腸道下端。然而，也有可能在延遲釋放包衣溶解或侵蝕后實(shí)現(xiàn)他克莫司的持續(xù)或受控釋放，因此可以通過延遲釋放特征與持續(xù)釋放特征的適當(dāng)組合來實(shí)現(xiàn)此實(shí)施方案的優(yōu)勢，而延遲釋放部分單獨(dú)可能必需或不必符合美國藥典的腸溶性標(biāo)準(zhǔn)?？梢哉{(diào)節(jié)延遲釋放包衣的厚度以獲得期望的延遲特性。通常，較厚的包衣更加耐受侵蝕，因而產(chǎn)生更久的延遲。
依照本發(fā)明的第一個延遲釋放實(shí)施方案是“pH依賴性包衣劑型”，例如片劑或膠囊。在片劑的情況中，它包括片芯，該片芯含有他克莫司(例如在固溶體和/或固態(tài)分散體中而作為多微粒產(chǎn)品)、受控釋放基質(zhì)(例如HPMC)、崩解劑、潤滑劑、以及一種或多種制藥學(xué)載體，這樣的片芯由某種材料裹覆，優(yōu)選在胃的pH下基本不溶且不可滲透但在小腸的pH下更為可溶且可滲透的聚合物。優(yōu)選的是，包衣聚合物在pH＜5.0時基本不溶且不可滲透，而在pH＞5.0時可溶于水。片芯可以用足夠數(shù)量的聚合物裹覆以確保基本不發(fā)生從劑型中釋放出他克莫司，直至劑型離開胃而在小腸中停留約15分鐘或更長、優(yōu)選約30分鐘或更長，從而確保最低限度的他克莫司在十二指腸釋放。也可以采用pH敏感性聚合物與水不溶性聚合物的混合物。用一定量的聚合物裹覆藥片，聚合物的重量是含他克莫司的片芯的約10％-約80％。優(yōu)選的是，用一定量的聚合物裹覆藥片，聚合物的重量是他克莫司片芯的約15％-約50％。
在胃的pH下極其不溶且不可滲透但在小腸和結(jié)腸的pH下更為可溶且可滲透的pH敏感性聚合物包括聚丙烯酰胺、鄰苯二甲酸酯衍生物諸如碳水化合物的酸性鄰苯二甲酸酯、醋酸鄰苯二甲酸直鏈淀粉、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、其它纖維素酯鄰苯二甲酸酯、纖維素醚鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸氫酯、醋酸鄰苯二甲酸纖維素鈉、淀粉酸性鄰苯二甲酸酯、苯乙烯-馬來酸二丁基鄰苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯-馬來酸聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和馬來酸共聚物、聚丙烯酸衍生物諸如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、以及乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。
優(yōu)選的pH敏感性聚合物包括蟲膠；鄰苯二甲酸酯衍生物，特別是醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯、和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素；聚丙烯酸衍生物，特別是與丙烯酸和丙烯酸酯共聚物混合的聚甲基丙烯酸甲酯；以及乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。
通過選擇包衣中的Eudragit-L和Eudragit-S的相對數(shù)量和包衣的厚度，可以控制“pH依賴性包衣片劑”劑型離開胃之后、釋放他克莫司之前的延遲時間。Eudragit-L膜在pH6.0以上溶解，Eudragit-S的膜在pH7.0以上溶解，而混合物在中間pH溶解。因?yàn)槭改c的pH大致是6.0而結(jié)腸的pH大致是7.0，所以由Eudragit-L和Eudragit-S混合物組成的包衣為他克莫司提供針對十二指腸的保護(hù)。如果希望延遲他克莫司的釋放直至含他克莫司的“pH依賴性包衣片劑”到達(dá)結(jié)腸，那么可以使用Eudragit-S作為包衣材料，正如Dew等，Br.J.Clin.Pharmac.14405-408，1982中所述。為了將他克莫司的釋放延遲至劑型離開胃后約15分鐘或更長、優(yōu)選30分鐘或更長，優(yōu)選的是，包衣包含約9∶1至1∶9的Eudragit-L/Eudragit-S，更優(yōu)選約9∶1至1∶4的Eudragit-L/Eudragit-S。包衣的重量可以是無包衣片芯的約3％-約70％。優(yōu)選的是，包衣的重量是片芯的約5％-約50％。
用途本發(fā)明的固態(tài)分散體和/或固溶體或者本發(fā)明的藥物組合物可用于制備固態(tài)口服劑型，諸如片劑、膠囊、或囊劑；或者用于制備顆粒、小丸、微球、或納米顆粒。
優(yōu)選的是，固態(tài)分散體或固溶體用于制備立即釋放固態(tài)劑型或延遲釋放固態(tài)劑型。
本發(fā)明固態(tài)分散體或固溶體的其它用途為用于制備局部劑型。
本發(fā)明組合物的另一項(xiàng)優(yōu)勢是有可能以低于傳統(tǒng)口服治療的劑量獲得有效治療響應(yīng)。因此，設(shè)想本發(fā)明的固態(tài)劑型在以作為Prograf或類似商購可得含他克莫司產(chǎn)品的形式進(jìn)行施用的他克莫司劑量的至多約85w/w％例如至多約80w/w％、至多約75w/w％、至多約70w/w％、至多約65w/w％、至多約60w/w％、至多約55w/w％、或至多約50w/w％的劑量對有所需要的哺乳動物口服施用后，基質(zhì)上與Prograf或類似的商購可得的含他克莫司產(chǎn)品是生物等效的。
本發(fā)明的任何含他克莫司的劑型、組合物、分散體或溶液可以改進(jìn)對他克莫司治療作出應(yīng)答的狀況的治療。
他克莫司被指明(或建議)用于治療例如下列疾病諸如心、腎、肝、骨髓、皮膚、角膜、肺、胰腺、小腸、四肢、肌肉、神經(jīng)、椎間盤、氣管、成肌細(xì)胞、軟骨等器官或組織移植的排斥反應(yīng)；骨髓移植后的移植物抗宿主反應(yīng)；自身免疫疾病，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、I型糖尿??；由致病微生物(例如煙曲霉(Aspergillus fumigatus)、尖孢鐮孢(Fusarium oxysporum)、星形發(fā)癬菌(Trichophyton asteroides)等)引起的感染；炎性或過增殖性皮膚病或免疫學(xué)介導(dǎo)的疾病的皮膚表現(xiàn)(例如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹樣皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、vasculitides、紅斑、皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多、紅斑狼瘡、痤瘡、和斑禿(alopecia areata))；眼的自身免疫疾病(例如角膜結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、與貝切特病有關(guān)的葡萄膜炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、錐體(conical)角膜炎、角膜上皮營養(yǎng)不良、角膜白斑、眼天皰瘡(premphigus)、莫倫潰瘍、鞏膜炎、格雷夫斯眼病、伏-小柳-原田綜合征、干燥性角膜結(jié)膜炎(干眼病)、小水皰、虹膜睫狀體炎、肉樣瘤病、內(nèi)分泌性眼病等)；可逆阻塞性氣道疾病[哮喘(例如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)因性哮喘、外因性哮喘、和塵埃性哮喘)，特別是慢性或頑固性哮喘(例如晚期哮喘和氣道高反應(yīng)性)支氣管炎等；粘膜或脈管炎癥(例如胃潰瘍、局部缺血性或血栓性血管損傷、局部缺血性腸病、腸炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、與熱灼傷有關(guān)的腸損傷、白三烯B4介導(dǎo)的疾病)；腸炎癥/過敏癥(例如腹部疾病、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多癥、克羅恩病、和潰瘍性結(jié)腸炎)；具有遠(yuǎn)離胃腸道的癥狀表現(xiàn)的食物相關(guān)過敏性疾病(例如偏頭痛、鼻炎、和濕疹)；腎病(例如間質(zhì)腎炎、古德帕斯徹綜合征、溶血性尿毒性綜合征、和糖尿病腎病)；神經(jīng)疾病(例如多發(fā)性肌炎、格-巴綜合征、梅尼埃病、多神經(jīng)炎、單發(fā)性神經(jīng)炎、腦梗死、阿爾茨海海默病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、和神經(jīng)根病)；腦缺血病(例如顱腦損傷、腦部出血(例如蛛網(wǎng)膜下出血、腦內(nèi)出血)、腦血栓形成、腦栓塞、心搏停止、中風(fēng)、短暫性缺血發(fā)作(TIA)、高血壓腦病、腦梗死)；內(nèi)分泌疾病(例如甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和巴塞多病)；血液病(例如單純紅細(xì)胞再生障礙、再生障礙性貧血、再生不良性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、惡性貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血、和紅細(xì)胞發(fā)生不能)；骨病(例如骨質(zhì)疏松癥)；呼吸疾病(例如肉樣瘤病、肺纖維化、和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎)；皮膚病(例如皮肌炎、尋常白斑病、尋常鱗癬、光過敏、和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤)；循環(huán)疾病(例如動脈硬化、動脈粥樣硬化、主動脈炎綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎、和心肌病)；膠原疾病(例如硬皮病、韋格納壞死性肉芽腫、和斯耶格倫綜合征)；肥胖癥；嗜酸細(xì)胞性筋膜炎；牙周病(例如牙齦、牙周膜、牙槽骨、或牙骨質(zhì)損傷)；腎病綜合征(例如腎小球腎炎)；男性型脫發(fā)、老年性脫發(fā)；肌營養(yǎng)不良；膿皮病和塞扎里綜合征；染色體異常相關(guān)疾病(例如唐氏綜合征)；阿狄森?。换钚匝踅閷?dǎo)的疾病(例如器官損傷(例如與保存、移植、或局部缺血性疾病(例如血栓形成、心梗死等)有關(guān)的器官(例如心、肝、腎、消化道等)局部缺血性循環(huán)紊亂)；腸病(例如內(nèi)毒素休克、假膜性結(jié)腸炎、和藥物或輻射誘發(fā)的結(jié)腸炎)；腎病(例如局部缺血性急性腎機(jī)能不全、慢性腎衰竭)；肺病(例如由肺部氧或藥物(例如paracort、博來霉素等)引起的中毒、肺癌、和肺氣腫)；眼病(例如白內(nèi)障、鐵貯積病(眼球鐵質(zhì)沉著)、視網(wǎng)膜炎、色素變性(pigmentosa)、老年斑、玻璃體瘢痕形成、角膜堿灼傷)；皮炎(例如多形性紅斑、線性免疫球蛋白A大皰性皮炎、cementdermatitis)；和其它疾病(例如牙齦炎、牙周炎、敗血癥、胰腺炎、和由環(huán)境污染(例如空氣污染)、衰老、致癌物、癌轉(zhuǎn)移、和低氣壓病引起的疾病)]；由組胺釋放或白三烯C4釋放引起的疾?。谎艹尚涡g(shù)和預(yù)防術(shù)后粘連之后的冠狀動脈再狹窄；自身免疫病和炎性狀況(例如原發(fā)性粘膜水腫、自身免疫性萎縮性胃炎、過早絕經(jīng)、男性不育、青少年型糖尿病、尋常天皰瘡、類天皰瘡、交感性眼炎、晶狀體性葡萄膜炎、特發(fā)性白細(xì)胞減少、慢性活動性肝炎、特發(fā)性硬化、盤狀紅斑狼瘡、自身免疫性睪丸炎、關(guān)節(jié)炎(例如變形性關(guān)節(jié)炎)、或多軟骨炎)；人免疫缺陷病毒(HIV)感染、AIDS；過敏性結(jié)膜炎；由外傷、燒傷、或手術(shù)引起的肥大性瘢痕和瘢痕瘤。
另外，三環(huán)大環(huán)內(nèi)酯像例如他克莫司具有肝再生活性和/或刺激肝細(xì)胞肥大和增生的活性。因此，本發(fā)明的藥物組合物可用于提高治療和/或預(yù)防肝病[例如免疫性疾病(例如慢性自身免疫肝病，諸如自身免疫肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬變、或硬化性膽管炎)、部分肝切除、急性肝壞死(例如由毒素、病毒性肝炎、休克、或缺氧引起的壞死)、乙型肝炎、非甲非乙型肝炎、肝硬化、和肝衰竭(例如暴發(fā)性肝炎、晚發(fā)作肝炎、和“acute-on-chronic”肝衰竭(慢性肝病的急性肝衰竭))]的效果。
另外，由于三環(huán)大環(huán)內(nèi)酯的有用藥理學(xué)活性，本發(fā)明的組合物可用于提高預(yù)防和/或治療多種疾病的效果，諸如提高化療效果的活性、細(xì)胞肥大病毒感染的活性、抗炎活性、針對肽基脯氨酸異構(gòu)酶或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶的抑制活性、抗瘧活性、抗腫瘤活性等等。
材料和方法材料他克莫司(由Eurotrade提供)；批號RD 03-111乳糖單水合物200目(來自DMV)粒化的硅氧化物，Aeroperl300(Degussa)聚乙二醇6000，PluracolE6000(來自BASF)泊洛沙姆188，PluronicF-68(來自BASF)單硬脂酸甘油酯，RyloMD50(來自Danisco Cultor)，歐洲藥典級；批號4010056276Avicel PH200(微晶纖維素)(來自FMC)乳糖DCL 11(來自DMV)硬脂酸鎂交聯(lián)羧甲纖維素鈉，Ac-Di-Sol(來自FMC)EudragitL30D.55(來自Degussa)；批號1220314079檸檬酸三乙酯(來自Merck)；批號RD03-122防沫乳液(來自Unikem)微細(xì)滑石(micro talc)HPMC指來自ShinEtsu的可以以多種聚合程度(粘度3-100,000cP)而獲得的Metolose 90SH(2910、2208型)或Metolose 60SH(2910型)。
片劑、膠囊、或顆粒都可以用不同類型的聚合物作為腸溶衣，諸如醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(Aqoat)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、或甲基丙烯酸共聚物諸如Eudragit L30D、Eudragit 100/S、Eudragit 100/L。
用于體內(nèi)研究的現(xiàn)有技術(shù)他克莫司配劑的比較Prograf硬明膠膠囊，由Fujisawa愛爾蘭有限公司制造
方法重量變化的測定依照歐洲藥典，將本文實(shí)施例中制備的片劑就重量變化進(jìn)行測試。
平均片劑硬度的測定采用Schleuniger 6D型裝置并依照該裝置的一般性指導(dǎo)，將本文實(shí)施例中制備的片劑就片劑硬度進(jìn)行測試。
崩解時間的測定依照歐洲藥典，測定片劑的崩解時間，崩解即分解成顆?；驁F(tuán)聚物。
幾何加權(quán)平均直徑dgw的測定采用激光衍射的方法，將得到的微粒材料(或起始物質(zhì))在空中分散，測定幾何加權(quán)平均直徑。在Sympatec Helos設(shè)備中于1巴分散壓力下進(jìn)行測量，該設(shè)備記錄等效球形直徑(equivalent sphericaldiameter)的分布。將此分布擬合成對數(shù)常態(tài)體積-大小分布。
在用于本文時，“幾何加權(quán)平均直徑”指對數(shù)常態(tài)體積-大小分布的平均直徑。
體外溶解測試將如下測試方法用于本發(fā)明的組合物和劑型。
測試1依照美國藥典方法A，延遲釋放相關(guān)條目(美國藥典攪拌槳法；旋轉(zhuǎn)速度50rpm；37℃；在酸性介質(zhì)中2小時后，將介質(zhì)換成pH6.8的磷酸鹽緩沖液)的體外溶解測試。
測試2調(diào)至pH4.5的水性溶解介質(zhì)中的體外溶解測試(900ml水，含0.005％HPC(羥丙基纖維素)，調(diào)至pH4.5；37℃；美國藥典攪拌槳法；旋轉(zhuǎn)速度50rpm)。
在Beagle狗中進(jìn)行的體內(nèi)研究使用Beagle狗進(jìn)行測定生物利用度的體內(nèi)研究，其目的是比較本發(fā)明組合物的生物利用度和商購可得的他克莫司產(chǎn)品即Prograf的生物利用度。
實(shí)驗(yàn)工作是在丹麥?zhǔn)褂眯坌訠eagle狗進(jìn)行的，每只體重12-18kg(起始體重)。研究以開放、非隨機(jī)化、交叉方式進(jìn)行。將狗用Primperan注射液(5mg/ml，止吐)進(jìn)行術(shù)前用藥，并口服施用0.5-4mg他克莫司。將狗在服藥前禁食10小時(隨意供應(yīng)水)，并在服藥5小時后喂食(隨意供應(yīng)水)。每只狗服用特定劑量的他克莫司，不考慮狗的體重。
在如下時間點(diǎn)由頸外靜脈采集血液樣品服藥前，以及服藥后1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小時。采集4ml血液，與EDTA混勻，并將樣品凍存于-80℃。使用聯(lián)機(jī)提取LC/MS分析血液樣品，并給出單位為ng/ml的結(jié)果。
使用藥動學(xué)軟件WinNonlin(Pharsight；加利福尼亞；美國)處理測得的他克莫司的全血濃度特性曲線，計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)。所有數(shù)據(jù)都經(jīng)劑量調(diào)整。
在Gttingen小型豬中進(jìn)行的體內(nèi)研究使用Gttingen小型豬進(jìn)行體內(nèi)研究的目的是測定本發(fā)明組合物的生物利用度，并與商購可得的他克莫司產(chǎn)品即Prograf的生物利用度進(jìn)行比較。
實(shí)驗(yàn)工作是在丹麥?zhǔn)褂么菩孕⌒拓i進(jìn)行的，每只體重15-18kg(起始體重)。研究以開放、非隨機(jī)化、交叉方式進(jìn)行。每只動物作為其自身的對照。施用1mg口服劑量的他克莫司。
將小型豬在服藥前禁食24小時(隨意供應(yīng)水)，并在服藥24小時后允許進(jìn)食。每只小型豬服用特定劑量的他克莫司，不考慮小型豬的體重。
在如下時間點(diǎn)由頸外靜脈采集血液樣品服藥前，以及服藥后1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小時。采集4ml血液，與EDTA混勻，并將樣品凍存于-80℃。使用聯(lián)機(jī)提取LC/MS分析血液樣品，并給出單位為ng/ml的結(jié)果。
使用藥動學(xué)軟件winNonlin(Pharsight；加利福尼亞；美國)處理測得的他克莫司的全血濃度特性曲線，計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)。所有數(shù)據(jù)都經(jīng)劑量調(diào)整。
下面的實(shí)施例是出于舉例說明本發(fā)明的目的，而非意圖限制本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明的藥物組合物和劑型例示于實(shí)施例1-16中。本發(fā)明組合物和劑型的體外溶解測試結(jié)果列于實(shí)施例17中。在Beagle狗中進(jìn)行的體內(nèi)比較研究的結(jié)果(血漿濃度)列于實(shí)施例18中，而在Gttingen小型豬中進(jìn)行的體內(nèi)比較研究的結(jié)果(血漿濃度)列于實(shí)施例19中。
實(shí)施例1基于羥丙基纖維素的溶脹水膠體(hydrocolloid)基質(zhì)的改良釋放polydepot膠囊物質(zhì) ％ mg他克莫司 0.50 1.00HPMC 20.00 40.00
乳糖200目30.0060.00PEG 6000 34.6569.30泊洛沙姆188 14.8529.70合計(jì) 100.00 200.00將他克莫司于70℃溶解于聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(w/w比為70∶30)中。將溶液噴到流化床Strea-1中的150g乳糖和100g HPMC混合物上。將粒狀產(chǎn)品用0.7mm篩網(wǎng)篩分，并填充到硬明膠膠囊(200mg)中。
實(shí)施例2基于羥丙基纖維素的溶脹水膠體基質(zhì)的改良釋放polydepot膠囊物質(zhì) ％mg他克莫司 0.50 1.00HPMC 2910 3cp20.00 40.00乳糖200目30.00 60.00甘油單硬脂酸酯 49.50 99.00合計(jì) 100.00200.00將他克莫司于70℃溶解于甘油單硬脂酸酯中。在流化床Strea-1中將溶液噴到150g乳糖和100g HPMC混合物上。將粒狀產(chǎn)品用0.7mm篩網(wǎng)篩分，并填充到硬明膠膠囊(200mg)中。
實(shí)施例3基于羥丙基纖維素的溶脹水膠體基質(zhì)的改良釋放基質(zhì)片劑物質(zhì)％ mg他克莫司0.501.00HPMC19.90 40.00乳糖200目 29.85 60.00PEG 600034.48 69.30泊洛沙姆188 14.78 29.70硬脂酸鎂0.501.01
合計(jì) 100.00201.01將他克莫司于70℃溶解于聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(w/w比為70∶30)中。在流化床Strea-1中將溶液噴到250g乳糖上。將得到的粒狀產(chǎn)品用0.7mm篩網(wǎng)篩分，并與HPMC和硬脂酸鎂在Turbula混合器中混合0.5分鐘。
將混合物壓制成含1mg活性成分的8mm片劑(200mg片劑，復(fù)合杯(compound cup)形)。
平均崩解時間20分鐘。硬度45N。
實(shí)施例4基于甘油單硬脂酸酯的親脂性基質(zhì)的改良釋放基質(zhì)片劑物質(zhì)％ mg他克莫司0.50 1.00乳糖200目 49.75100.00甘油單硬脂酸酯 49.2599.00硬脂酸鎂0.50 1.01100.00 201.01將他克莫司于70℃溶解于甘油單硬脂酸酯中。在流化床Strea-1中將溶液噴到250g乳糖上。將粒狀產(chǎn)品用0.7mm篩網(wǎng)篩分，并與硬脂酸鎂在Turbula混合器中混合0.5分鐘。
將得到的混合物壓制成含1mg活性成分的8mm片劑(200mg片劑，復(fù)合杯形)。
平均崩解時間20分鐘。硬度45N。
實(shí)施例5基于甘油單硬脂酸酯的親脂性基質(zhì)的改良釋放polydepot膠囊物質(zhì) ％mg他克莫司 0.50 1.00乳糖200目 49.75 100.00甘油單硬脂酸酯49.25 99.00
硬脂酸鎂0.501.01100.00 201.01將他克莫司于70℃溶解于甘油單硬脂酸酯中。在流化床Strea-1中將溶液噴到250g乳糖上。將粒狀產(chǎn)品用0.7mm篩網(wǎng)篩分，并填充到硬明膠膠囊(200mg)中。
實(shí)施例6基于Gelucire44/14的親脂性基質(zhì)的改良釋放polydepot片劑物質(zhì)％mg他克莫司0.50 1.00Aeroperl300 49.75 100.00Gelucire44/1449.25 99.00硬脂酸鎂0.50 1.01100.00201.01將他克莫司于70℃溶解于Gelucire。在流化床Strea-1中將溶液噴到250g Aeroperl上。將粒狀產(chǎn)品用0.7mm篩網(wǎng)篩分，并填充到硬明膠膠囊(200mg)中。
將得到的顆粒壓制成含1mg活性成分的8mm片劑(片劑重200mg)。片劑成杯形。
平均崩解時間25分鐘。硬度43N。
實(shí)施例7腸溶衣隨后用如下腸溶衣裹覆實(shí)施例1、2、3、5、和6的膠囊和片劑以獲得活性成分在施用后的延遲釋放。
如下制備裹覆懸浮液將乙酰檸檬酸三乙酯、防沫乳液、和純水在Ultra Turrax裝置中以9500rpm混合30分鐘。1分鐘后添加滑石。將混合物用300號篩網(wǎng)篩分，并用磁力攪拌器攪拌。將Eudragit用300號篩網(wǎng)篩分，并添加入混合物中，攪拌5分鐘。
裹覆過程的加工條件如下入口氣溫40℃，出口氣溫31℃，入口氣流140cbm/小時，裹覆時間約50分鐘(300g包衣材料)。裹覆了大約400g片劑或200克膠囊。
將薄膜裹覆的片劑和膠囊在溶解測試前于30℃硬化(cure)48小時。
實(shí)施例8基于甘油單硬脂酸酯的親脂性基質(zhì)的改良釋放基質(zhì)片劑物質(zhì) ％mg他克莫司0.95 2.00HPMC，Pharmacoat 6066.75 14.29乳糖單水合物，乳糖125目 6.75 14.29甘油單硬脂酸酯，RyloMD50 30.56 64.67硬脂酸鎂0.5 1.06滑石4.5 9.52乳糖單水合物，PharmatoseDCL 14 50.00 105.8100.00211.64將他克莫司在80℃以上的溫度溶解于甘油單硬脂酸酯中。在流化床Phast FB100中使用加料裝置Phast FS1.7將溶液噴到60g乳糖和60gHPMC上。將粒狀產(chǎn)品在加熱爐中于50℃硬化4小時。將得到的粒狀產(chǎn)品用0.71mm篩網(wǎng)篩分，并與乳糖在Turbula混合器中混合3分鐘。
將硬脂酸鎂和滑石用300號篩網(wǎng)篩分，并在Turbula混合器中混合3分鐘。將顆粒與硬脂酸鎂和滑石的混合物(1∶9)在Turbula混合器中混合0.5分鐘。
將最終的混合物壓制成含2mg活性成分的8mm片劑(210mg片劑，復(fù)合杯形)。
平均崩解時間2小時。硬度50N。
實(shí)施例9具有基于PEG 6000/泊洛沙姆188的核和基于EudragitL30D55的腸溶衣的腸溶衣片劑片芯組成
如下制備他克莫司片芯將他克莫司于高于80℃的溫度溶解于PEG6000。添加泊洛沙姆188，并將溶液加熱至高于80℃的溫度。在流化床Phast FB100中使用加料裝置Phast FS1.7將溶液噴到200g乳糖單水合物上。將得到的顆粒用Comill 1397號篩網(wǎng)以4500rpm進(jìn)行篩分，并在Turbula混合器中與交聯(lián)羧甲纖維素鈉混合3分鐘。
將硬脂酸鎂和滑石用300號篩網(wǎng)篩分，并在Turbula混合器中混合3分鐘。將顆粒與硬脂酸鎂和滑石(1∶9)在Turbula混合器中混合0.5分鐘。
將得到的混合物壓制成含2mg活性成分的6mm片劑(100mg片劑，復(fù)合杯形)。
平均崩解時間7分鐘。硬度65N。
腸溶衣腸溶衣以丙烯酸聚合物Eudragit L30D-55為基礎(chǔ)。Eudragit L30D以水性膠乳懸浮液的形式提供，在裹覆過程中當(dāng)蒸發(fā)掉水后形成水不溶性薄膜。聚合物在低于5.0的pH值是不溶的，而在高于6.0的pH值是易溶的。薄膜包衣的組成如下
所施加的薄膜聚合物(Eudragit)的用量是基于每cm2片劑表面上的薄膜聚合物的mg數(shù)來計(jì)算的。腸溶衣的厚度是80μm。所施加的薄膜厚度的確認(rèn)是基于用數(shù)字測微計(jì)對藥片高度增量的測量。薄膜裹覆過程是在配備了Wurster樣插入物的Phast FB100流化床中進(jìn)行的。加工條件如下入口氣溫50℃，入口氣流100m3/小時，產(chǎn)品溫度38℃，加料速率15g/分鐘。
裹覆后，正常的薄膜形成需要將包衣藥片在烘箱中于30℃硬化(cure)48小時?；蛘?，可以將包衣藥片更加高效地于40℃硬化(cure)24小時。
實(shí)施例10基于HPMC基質(zhì)的受控釋放PEG 6000/泊洛沙姆188片劑片劑組成
將他克莫司于高于80℃的溫度溶解于PEG 6000。添加泊洛沙姆188，并將溶液加熱至高于80℃的溫度。在流化床Phast FB100中使用加料裝置Phast FS1.7將溶液噴到200g乳糖單水合物上。將粒狀產(chǎn)品用Comill 1397號篩網(wǎng)以4500rpm篩分，并在Turbula混合器中與羥丙基甲基纖維素混合3分鐘。
將硬脂酸鎂和滑石用300號篩網(wǎng)篩分，并在Turbola混合器中混合3分鐘。將顆粒與硬脂酸鎂滑石(1∶9)在Turbula混合器中混合0.5分鐘。
將混合物壓制成強(qiáng)度為2mg的8mm片劑(165mg片劑，復(fù)合杯形)。
平均崩解時間2小時34分鐘。硬度50N。
實(shí)施例11腸溶衣片劑配制。濕法?；湍c溶衣片片劑組成
片劑配制是以高剪切混合器Pellmix 1/8中的濕法?；癁榛A(chǔ)的。將16g微粉化的他克莫司與640g乳糖(125目)和80g月桂基硫酸鈉在高剪切混合器中混合。用泵將粘合劑Kolllldon VA64的15％水溶液抽到混合物中，葉輪速度500rpm，加料速率20g/分鐘，隨后以相同速度捏和3分鐘。將顆粒在盤式干燥器中干燥，并用0.7mm篩網(wǎng)篩分。
將顆粒與240g Avicel PH200混合3分鐘，并在添加4g硬脂酸鎂后再混合0.5分鐘。將混合物在單次沖壓壓片機(jī)Diaf TM20上壓制成片劑。
藥片直徑6mm。藥片形狀圓形，復(fù)合杯。
隨后，如實(shí)施例9中所述給藥品裹覆丙烯酸型腸溶衣。
所施加的薄膜聚合物(Eudragit)的用量應(yīng)當(dāng)基于每cm2片劑表面上的薄膜聚合物的mg數(shù)來計(jì)算。腸溶衣的厚度應(yīng)當(dāng)是50-80μm。所施加的薄膜厚度的確認(rèn)是基于用數(shù)字測微計(jì)對藥片高度增量的測量。薄膜裹覆過程是在配備了Wurster插入物的Stre-1流化床中進(jìn)行的，加工條件如下
裹覆后，正常的薄膜形成需要將包衣藥片在烘箱中于30℃硬化(cure)48小時?；蛘撸梢詫滤幤痈咝У赜?0℃硬化(cure)24小時。
實(shí)施例12基于侵蝕性HPMC基質(zhì)的受控釋放片劑配制。添加HPMC作為顆粒外相的一部分。濕法粒化。
片劑組成
片劑配制是以高剪切混合器Pellmix 1/8中的濕法?；癁榛A(chǔ)的。將16g微粉化的他克莫司與640g乳糖(125目)和80g月桂基硫酸鈉在高剪切混合器中混合。用泵將粘合劑Kolllidon VA64的15％水溶液抽到混合物中，葉輪速度500rpm，加料速率20g/分鐘，隨后以相同葉輪速度捏和3分鐘。將顆粒在盤式干燥器中干燥，并用0.7mm篩網(wǎng)篩分。
將顆粒與240g Avicel PH200和480g羥丙基甲基纖維素MetoloseSH 90 100cP混合3分鐘，并在添加8g硬脂酸鎂后再混合0.5分鐘。將混合物在單次沖壓壓片機(jī)Diaf TM20上壓制成片劑。
藥片直徑7mm。藥片形狀圓形，復(fù)合杯。
實(shí)施例13基于侵蝕性HPMC基質(zhì)的受控釋放片劑配制。添加HPMC作為顆粒內(nèi)相的一部分。濕法?；?br> 片劑組成
表1
值得注意的是，對于Favor 880和Dow 2035超吸收性材料的每一種，凝膠勁度指數(shù)低于0.8，而SXM 9543超吸收性材料的凝膠勁度指數(shù)適合地為大于大約0.8，并且更具體地為大約0.93。
通過將表面處理劑施加到三種不同的超吸收性材料的每一種上生產(chǎn)了表面處理的吸收性材料。更特別地，在100毫升燒杯中制備了包含蒸餾水和可以型號CATIOFAST PR8106購自北卡羅來納，Charlotte的BASF的含水溶液的水溶液。CATIOFAST PR8106是在水中包含25重量百分?jǐn)?shù)聚乙烯胺(其是陽離子聚合物)的水溶液。CATIOFAST PR8106的相應(yīng)的量和蒸餾水的量是基于處理30克重的干燥超吸收性材料，并且取決于要被施加于超吸收性材料上的聚乙烯胺聚合物的目標(biāo)濃度以及目標(biāo)溶脹比率。
作為一個例子，對于占超吸收性材料為大約2.5重量百分?jǐn)?shù)的所希望的聚乙烯胺(表面處理劑聚合物)濃度，需要大約0.75克重聚乙烯胺。因?yàn)镃ATIOFAST PR8106包含在水中的25重量百分?jǐn)?shù)的聚乙烯胺，因此加入燒杯中的CATIOFAST PR8106的量是大約3克重量(例如，其中0.75克是聚乙烯胺，而2.25克是水)。對于大約2.5的希望的溶脹比率，在燒杯中形成的水溶液包含大約75克重量的水。因?yàn)镃ATIOFAST PR8106已經(jīng)包含2.25克重量的水，因此將附加的72.75克重量的蒸餾水加入燒杯，并且將混合物攪拌形成水溶液。
然后將三十克要被處理的干燥超吸收性材料加入所述燒杯，并且進(jìn)行手工劇烈攪拌，直到所有水溶液被吸收。將處理的超吸收性材料放入8英寸乘10英寸盤中，然后在Baxter恒溫烘箱(DK-63型)(可購
實(shí)施例5-6分析在引發(fā)劑體系中作為電子供體的芳基亞磺酸鹽(自固化和光固化模式)實(shí)施例5和6是從兩部分糊狀物/糊狀物成分制備的″自粘合劑″組合物。通過混合表2中所示濃度的成分，制備糊狀物A1和糊狀物A2(每種含有可聚合的成分，EDMAB和CBSA TBA電子供體，和填料)。通過混合表3中所示濃度的成分，制備糊狀物B(含有酸性和非酸性可聚合的成分，CPQ敏化劑，Cu(II)Ac和NaP氧化劑(即，電子受體)，和填料)。
在表1中的根據(jù)七個等級中的一個對香味強(qiáng)度進(jìn)行的評價中，非常弱的香味被評為-3，弱香味被評為-2，稍微弱的香味被評為-1，不弱也不強(qiáng)被評為0，稍微強(qiáng)的香味被評為+1，強(qiáng)香味被評為+2，非常強(qiáng)的香味被評為+3。在表1中的綜合評價中，味道和香味的綜合質(zhì)量評價非常差被評為-3，差被評為-2，稍微差被評為-1，不差也不好被評為0，稍微好被評為+1，好被評為+2，非常好被評為+3。根據(jù)表1的結(jié)果，證實(shí)實(shí)施例1的咖啡飲料的香味明顯好于比較例1的咖啡飲料的香味。而且，在綜合評價中，證實(shí)實(shí)施例1的咖啡飲料好于比較例1的咖啡飲料。
(實(shí)施例2)將300g市售的制茶后的綠茶葉(Kabuse-Cha)裝入可密閉的提取容器中。隨后，用氮?dú)?常壓)置換上述提取容器內(nèi)部的空氣。然后，從茶葉下方將100℃的飽和水蒸汽連續(xù)注入到該容器中，以使飽和水蒸汽直接與茶葉接觸。然后，收集并冷卻從上述提取容器上部流出的蒸汽以回收液體揮發(fā)性組分(Brix 0.07)。當(dāng)獲得300毫升揮發(fā)性組分時，停止注入上述飽和水蒸汽。接著，在提取上述揮發(fā)性組分后，用60℃熱水對茶葉進(jìn)行水提取。從而，獲得9升包含300mg/100mL丹寧酸的綠茶水提取物。最后，將300mL所得到的揮發(fā)性組分、6升提水提取物、7.8g碳酸氫鈉和12.0g維生素C混合，并用水將總體積調(diào)節(jié)到30升。從而，獲得含有60mg/100mL丹寧酸的綠茶飲料。將該綠茶飲料裝入金屬罐中并密封后，通過在119℃滅菌20分鐘制得罐裝綠茶飲料。
(比較例2)將300g市售的制茶后的綠茶葉(Kabuse-Cha)裝入可密閉的提取容<p>
氬氣下，在Schlenk管中，引入45mg(0.068毫摩爾)的雙亞胺-咪唑(BF4-)，隨后引入5mL二氯甲烷。然后加入25.25mg(0.081毫摩爾)的(DME)NiBr2，該混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物用20mL的乙醚洗滌2次。然后該殘留物溶于5mL的丙酮中以形成沉淀。過濾并干燥該沉淀，生成50mg的紅色粉末，產(chǎn)率為91％。
乙烯的聚合所有實(shí)施例的聚合條件相同，如下所示-將5微摩爾的催化劑組分溶于60ml的正庚烷中；-加入300摩爾當(dāng)量的甲基鋁氧烷(MAO)；-T＝25℃；-p＝4巴，-t＝2小時-聚合物用酸化甲醇(acid methanol)(10體積％HCl)處理。
聚合結(jié)果見表1。
表1
使用作為載體的離子液體可制備容易注入反應(yīng)器的沉淀。
配劑的體外溶解測試(溶解介質(zhì)900ml水性介質(zhì)，調(diào)至pH4.5，含0.005％HPC；美國藥典攪拌槳法；旋轉(zhuǎn)速度50rpm)給出如下結(jié)果
如上文在方法中所述，在Beagle狗中進(jìn)行0.5mg這種配劑的體內(nèi)研究，相對于Prograf4×1mg(批號1C56050)，結(jié)果如下施用了如下配劑后編號F1183的狗中的血液濃度(ng/ml)
基于AUC的相對生物利用度(本發(fā)明/Prograf)151％。
B.制備了如下他克莫司配劑
將他克莫司于80℃溶解于甘油單硬脂酸酯中。在流化床Strea-1中將溶液以38g/分鐘的加料速率噴到100g Aeroperl300(正硅酸鋁鎂)和100g羥丙基甲基纖維素Pharmacoat 606的混合物上。將粒狀產(chǎn)品用0.7mm篩網(wǎng)篩分，并填充到硬明膠膠囊中(114mg)。
如上文在方法中所述，在Beagle狗中進(jìn)行0.5mg這種配劑的體內(nèi)研究，相對于Prograf4×1mg(批號1C56050)，結(jié)果如下施用了如下配劑后編號F1184狗中的血液濃度(ng/ml)
基于AUC的相對生物利用度(本發(fā)明/Prograf)130％。
實(shí)施例19體內(nèi)數(shù)據(jù)(血漿濃度；Gttingen小型豬)制備了如下他克莫司配劑
將他克莫司于80℃溶解于甘油單硬脂酸酯中。在流化床Strea-1中將溶液以43g/分鐘的加料速率噴到100g乳糖和100g羥丙基甲基纖維素Pharmacoat 606的混合物上。將粒狀產(chǎn)品用0.7mm篩網(wǎng)篩分，并與40％Avicel PH200在Turbula混合器中混合3分鐘，隨后與1％硬脂酸鎂混合0.5分鐘。在單次沖壓壓片機(jī)Diaf TM20上壓制190mg的片劑。藥片直徑8mm。藥片形狀圓形，復(fù)合杯。藥片硬度42N。崩解時間＞55分鐘。
配劑的體外溶解測試(溶解介質(zhì)900ml水性介質(zhì)，調(diào)至pH4.5，含0.005％HPC；美國藥典攪拌槳法；旋轉(zhuǎn)速度50rpm)給出如下結(jié)果
如上文在方法中所述，在雌性Gttingen小型豬中進(jìn)行1mg(測定法0.91mg)這種配劑的體內(nèi)研究，相對于Prograf1mg(批號1C5605D)，結(jié)果如下施用了如下配劑后編號108003的豬中的血液濃度(ng/ml)
基于AUC的相對生物利用度(本發(fā)明/Prograf)177％。
權(quán)利要求
1.含有選自他克莫司及其類似物的活性成分的固態(tài)藥物組合物，其中在依照美國藥典攪拌槳法以0.1N HCl作為溶解介質(zhì)進(jìn)行體外溶解測試時，0.5小時內(nèi)釋放的活性成分少于20w/w％。
2.依照權(quán)利要求1的固態(tài)藥物組合物，其中3小時內(nèi)釋放的活性成分少于20w/w％。
3.依照權(quán)利要求1的固態(tài)藥物組合物，其中3小時內(nèi)釋放的活性成分少于10w/w％。
4.依照權(quán)利要求1的固態(tài)藥物組合物，其中在依照美國藥典攪拌槳法以0.1N HCl作為前2個小時的溶解介質(zhì)和然后使用pH6.8的溶解介質(zhì)進(jìn)行體外溶解測試時，至少50w/w％的活性成分在4小時內(nèi)釋放。
5.依照權(quán)利要求1的固態(tài)藥物組合物，其中在依照美國藥典攪拌槳法以0.1N HCl作為前2個小時的溶解介質(zhì)和然后使用pH6.8的溶解介質(zhì)進(jìn)行體外溶解測試時，至少50w/w％的活性成分在2.5小時內(nèi)釋放。
8.依照權(quán)利要求1的固態(tài)藥物組合物，其中在依照美國藥典攪拌槳法在調(diào)至pH4.5并含0.005％羥丙基纖維素的水性溶解介質(zhì)中進(jìn)行體外溶解測試時，在8小時內(nèi)，優(yōu)選在15小時內(nèi)釋放的活性藥物成分少于50w/w％。
9.依照權(quán)利要求8的組合物，其中在8小時內(nèi)，優(yōu)選在15小時內(nèi)釋放的活性藥物成分少于40w/w％。
10.依照權(quán)利要求1的組合物，其設(shè)計(jì)成在口服施用時基本上消除胃腸道中的CYP3A4代謝。
11.依照權(quán)利要求10的組合物，其中該組合物裹覆有腸溶衣。
12.依照權(quán)利要求1的組合物，包含活性成分在親水性或水可混溶性媒介物中的固態(tài)分散體或固溶體以及一種或多種釋放改良劑。
13.依照權(quán)利要求1的組合物，其中活性成分分散或溶解于疏水性媒介物中。
14.依照權(quán)利要求13的組合物，其中疏水性媒介物是油、油性物質(zhì)、蠟、或脂肪酸衍生物。
15.依照權(quán)利要求14的組合物，其中疏水性媒介物選自下組直鏈飽和碳?xì)浠衔铩⑸嚼婢厶酋?、石蠟；脂肪和油，諸如可可脂、牛脂、豬脂、聚醚型二醇酯；高級脂肪酸，諸如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸；高級醇，諸如鯨蠟醇、硬脂醇；低熔點(diǎn)蠟，諸如甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯、氫化脂、肉豆蔻醇、硬脂醇、取代和/或未取代的甘油單酯、取代和/或未取代的甘油二酯、取代和/或未取代的甘油三酯、黃蜂蠟、白蜂蠟、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、野漆樹蠟、乙?；视蛦熙?；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物；及其混合物。
16.依照權(quán)利要求15的組合物，其中疏水性媒介物是甘油單硬脂酸酯(GMS)。
17.依照權(quán)利要求12的組合物，其中親水性或水可混溶性媒介物選自下組聚乙二醇、聚氧乙烯氧化物、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚甘醇化甘油酯諸如Gelucire、及其混合物。
18.依照權(quán)利要求12的組合物，其中親水性或水可混溶性媒介物選自下組聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)，聚乙烯醇(PVA)，聚甲基丙烯酸聚合物(Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit NE、Eudragit E)，纖維素衍生物，包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素，果膠，環(huán)糊精，半乳甘露聚糖，藻酸鹽，角叉菜酸鹽，黃原膠，及其混合物。
19.依照權(quán)利要求12的組合物，其中媒介物是聚乙二醇(PEG)。
20.依照權(quán)利要求12的組合物，其中聚乙二醇的平均分子量至少是1500。
21.依照權(quán)利要求12的組合物，包含兩種或多種親水性或水可混溶性媒介物的混合物。
22.依照權(quán)利要求12的組合物，其中混合物包含聚乙二醇和泊洛沙姆，比例為1∶3和10∶1之間，優(yōu)選1∶1和5∶1之間，更優(yōu)選3∶2和4∶1之間，尤其是2∶1和3∶1之間，特別是約7∶3。
23.依照權(quán)利要求12的組合物，其中泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
24.依照權(quán)利要求12的組合物，其中聚乙二醇的平均分子量是約6000(PEG 6000)。
25.依照權(quán)利要求1的組合物，還包含一種或多種選自下組的釋放改良劑水可混溶性聚合物、水不溶性聚合物、油和油性物質(zhì)。
26.依照權(quán)利要求25的組合物，其中水不溶性聚合物選自下組乙基纖維素、醋酸纖維素、硝酸纖維素、及其混合物。
27.依照權(quán)利要求26的組合物，其中油或油性物質(zhì)是親水性的，且選自下組聚醚型二醇，諸如聚丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆；聚甘醇化甘油酯，諸如Gelucire；及其混合物。
28.依照權(quán)利要求27的組合物，其中Gelucire選自下組Gelucire50/13、Gelucire44/14、Gelucire50/10、Gelucire62/05、及其混合物。
29.依照權(quán)利要求25的組合物，其中油或油性物質(zhì)是疏水性的，且選自下組直鏈飽和碳?xì)浠衔铩⑸嚼婢厶酋?、石蠟；脂肪和油，諸如可可脂、牛脂、豬脂、聚醚型二醇酯；高級脂肪酸，諸如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸；高級醇，諸如鯨蠟醇、硬脂醇；低熔點(diǎn)蠟，諸如甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯、氫化脂、肉豆蔻醇、硬脂醇、取代和/或未取代的甘油單酯、取代和/或未取代的甘油二酯、取代和/或未取代的甘油三酯、黃蜂蠟、白蜂蠟、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、野漆樹蠟、乙酰化甘油單酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物；及其混合物。
30.依照權(quán)利要求25的組合物，其中油或油性疏水性物質(zhì)的熔點(diǎn)至少是約20℃。
31.依照權(quán)利要求25的組合物，其中水可混溶性聚合物是選自下組的纖維素衍生物羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物PVP-PVA、聚甲基丙烯酸聚合物、聚乙烯醇(PVA)、聚環(huán)氧乙烷(PEO)、及其混合物。
32.依照權(quán)利要求31的組合物，其中聚甲基丙烯酸聚合物選自下組EudragitRS、EudragitRL、EudragitNE、和EudragitE。
33.依照權(quán)利要求11的組合物，其使用在水中具有pH依賴性溶解性的水可混溶性聚合物作為腸溶衣。
34.依照權(quán)利要求33的組合物，其中水可混溶性聚合物選自下組聚丙烯酰胺；鄰苯二甲酸酯衍生物，諸如碳水化合物的酸性鄰苯二甲酸酯，包括醋酸鄰苯二甲酸直鏈淀粉、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸對苯二甲酸纖維素、醋酸間苯二甲酸纖維素、其它纖維素酯鄰苯二甲酸酯、纖維素醚鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HMPCP)、鄰苯二甲酸甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸甲基纖維素、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸氫酯、醋酸鄰苯二甲酸纖維素鈉、淀粉酸性鄰苯二甲酸酯；其它化合物的鄰苯二甲酸酯，包括聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)；其它纖維素衍生物，包括醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、羧甲基纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素；藻酸鹽；卡波姆；聚丙烯酸衍生物，諸如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物(例如EudragitL和EudragitS)；苯乙烯-馬來酸二丁基鄰苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯-馬來酸聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和馬來酸共聚物；蟲膠、甘醇酸淀粉；polacrylin；乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物；及其混合物。
35.依照權(quán)利要求1的組合物，還包含一種或多種制藥學(xué)可接受賦形劑。
36.依照權(quán)利要求35的藥物組合物，其中制藥學(xué)可接受賦形劑選自下組填充劑、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、和潤滑劑。
37.依照權(quán)利要求35的藥物組合物，其為顆粒形式，例如粉末形式。
38.依照權(quán)利要求35的藥物組合物，其中所述顆粒的幾何加權(quán)平均直徑dgw是約10μm-約2000μm，優(yōu)選約20μm-約2000μm，尤其是約50μm-約300μm。
39.依照權(quán)利要求35的藥物組合物，其中顆粒的幾何加權(quán)平均直徑dgw是約50μm-約300μm。
40.包含依照權(quán)利要求35的藥物組合物的劑型，其為固態(tài)口服劑型。
41.依照權(quán)利要求40的劑型，其為單位劑型。
42.依照權(quán)利要求40的劑型，還包含選自下組的制藥學(xué)可接受添加劑矯味劑、著色劑、掩味劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、潤濕劑、濕度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、懸浮劑、和吸收增強(qiáng)劑。
43.依照權(quán)利要求40的劑型，其中至少一種制藥學(xué)可接受賦形劑選自下組硅酸或其衍生物或鹽，包括硅酸鹽、二氧化硅及其聚合物；硅鋁酸鎂和/或正硅鋁酸鎂、膨潤土、高嶺土、三硅酸鎂、蒙脫石、和/或皂石。
44.依照權(quán)利要求40的劑型，其中至少一種制藥學(xué)可接受賦形劑是硅酸或其衍生物或鹽。
45.依照權(quán)利要求40的劑型，其中至少一種制藥學(xué)可接受賦形劑是二氧化硅或其聚合物。
46.依照權(quán)利要求45的劑型，其中二氧化硅產(chǎn)品具有與Aeroperl300(可購自Degussa，法蘭克福，德國)相當(dāng)?shù)奶匦浴?br> 47.依照權(quán)利要求1的口服藥物組合物用于提高他克莫司的口服生物利用度的用途。
48.依照權(quán)利要求1的固態(tài)組合物用于制備口服劑型，優(yōu)選片劑、膠囊或囊劑的用途。
49.依照權(quán)利要求1的固態(tài)組合物用于制備顆粒、小丸、微球、或納米顆粒的用途。
50.依照權(quán)利要求1的固態(tài)組合物用于制備受控或改良釋放固態(tài)劑型的用途。
51.依照權(quán)利要求1的固態(tài)組合物用于制備延遲釋放固態(tài)劑型的用途。
52.依照權(quán)利要求1的固態(tài)組合物用于制備局部劑型的用途。
53.用于制備依照權(quán)利要求12的組合物的方法，所述方法包括如下步驟將他克莫司或其類似物溶解和/或分散于親水性媒介物中以獲得環(huán)境溫度時的固溶體或固態(tài)分散體。
全文摘要
含有他克莫司的改良釋放組合物在依照美國藥典攪拌槳法以0.1N HCl作為溶解介質(zhì)進(jìn)行的體外溶解測試中，在0.5小時內(nèi)釋放的活性成分少于20w/w％，且通過有效降低或甚至消除CYP 3A4代謝的作用而提高了生物利用度。改良組合物可以用腸溶衣裹覆；和/或可以包含他克莫司在親水性或水可混溶性媒介物中的固態(tài)分散體或固溶體以及一種或多種釋放改良劑；和/或可以包含他克莫司在兩親性或疏水性媒介物中的固態(tài)分散體或固溶體以及可選的一種或多種釋放改良劑。
文檔編號A61P37/06GK1859910SQ200480028353
公開日2006年11月8日 申請日期2004年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月29日
發(fā)明者P·赫爾姆, T·諾靈 申請人:生命周期藥物公司