專利名稱：作為蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物的制作方法
有關(guān)申請的交叉參考本申請要求了于2003年7月29日提交的美國臨時專利申請No.60/491,133的優(yōu)先權(quán)。將該申請的全部公開內(nèi)容整體引入作為參考并用于所有目的。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供了一種新類型的化合物、包含這類化合物的藥物組合物和使用這類化合物治療或預(yù)防與激酶活性異?；蚴Э赜嘘P(guān)的疾病或病癥、特別是涉及Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2激酶異?；罨募膊』虿“Y的方法。
背景蛋白激酶代表著一大族蛋白，其在各種細(xì)胞過程的調(diào)節(jié)和保持對細(xì)胞功能的控制中發(fā)揮重要作用。這些激酶的一部分非限制性名單包括受體酪氨酸激酶例如血小板源性生長因子受體激酶(PDGF-R)、干細(xì)胞因子的受體激酶c-kit、神經(jīng)生長因子受體trkB和成纖維細(xì)胞生長因子受體FGFR3；非受體酪氨酸激酶例如Abl和融合激酶BCR-Abl、Fes、Lck和Syk；和絲氨酸/蘇氨酸激酶例如b-RAF、MAP激酶(例如MKK6)和SAPK2β。已經(jīng)在許多疾病狀態(tài)中觀察到激酶活性異常，包括良性的和惡性的增殖性病癥以及免疫和神經(jīng)系統(tǒng)不適當(dāng)活化導(dǎo)致的疾病。
本發(fā)明的新化合物抑制一種或多種蛋白激酶的活性，因此預(yù)計可用于治療與激酶有關(guān)的疾病。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了式I化合物 其中n選自0、1、2、3和4；Z選自N和CH；R1選自氫、-R8、-OR8、-S(O)0-2R8、-NR7R8和-NR7NR7R8；其中R7獨立地選自氫和C1-6烷基；R8選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；或者R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成C3-10雜環(huán)烷基或C5-10雜芳基；其中R8的任何烷基或鏈烯基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和-NR9R10的基團(tuán)所取代；其中R8的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或R7和R8的組合任選地被1至3個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、鹵素-取代的-烷基、鹵素-取代的-烷氧基、-XNR9R10、-XOXNR9R10、-XNR9S(O)0-2R10、-XC(O)NR9R10、-XNR9C(O)XOR9、-XNR9C(O)NR9R10、-XNR9XNR9R10、-XC(O)NR9XNR9R10、-XNR9XOR9、-XOR9、-XNR9C(＝NR9)NR9R10、-XS(O)0-2R11、-XNR9C(O)R9、-XNR9C(O)XNR9R10、-XNR9C(O)R11、-XC(O)R11、-XR11、-XC(O)OR10和-XS(O)0-2NR9R10；其中X為鍵或C1-4亞烷基；R9和R10獨立地選自氫、C1-6烷基和C3-12環(huán)烷基；且R11為C3-10雜環(huán)烷基，其任選地被1至3個選自C1-6烷基、-XNR9R10、-XNR9XNR9R9、XNR9XOR9和-XOR9的基團(tuán)所取代；其中X、R9和R10如上文所述；R2和R3獨立地選自氫和C1-6烷基；或者R1和R2一起形成＝O或＝S；
R4選自氫、羥基、氨基、C1-6烷基、-XOR9、-XC(O)OR9、-XC(O)NR9R10、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；其中X、R9和R10如上文所述；R5選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、鹵素-取代的-C1-4烷基和鹵素-取代的-C1-4烷氧基；R6選自-NR12Y(O)R13和-Y(O)NR12R13；其中Y選自C、P(O)和S(O)；R12選自氫和C1-6烷基；且R13選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基、C3-10雜環(huán)烷基和C1-6烷基；其中R13的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、鹵素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素-取代的-C1-6烷氧基、-XNR9R9、-XNR9XNR9R9、-XNR9C(O)R9、-XC(O)OR9、-XNR9S(O)2R9、-XNR9S(O)R9、-XNR9SR9和-XR14；其中X和R9如上文所定義，且R14選自C5-10雜芳基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；其中R14的任何雜芳基或雜環(huán)烷基任選地被選自C1-6烷基、鹵素-取代的-C1-6烷基-NR9R9和-C(O)OR9的基團(tuán)所取代；其中R9如上文所述；以及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物、單個的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物；以及這類化合物的可藥用的鹽和溶劑合物(例如水合物)。
第二方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、單個的異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物；或其可藥用鹽，以及一種或多種合適的賦形劑。
第三方面，本發(fā)明提供了治療動物的其中抑制激酶活性、特別是Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和/或Tie2活性可預(yù)防、抑制或改善疾病的病理和/或癥狀的疾病的方法，該方法包括給動物施用治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、單個的異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽。
第四方面，本發(fā)明提供了式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療動物的其中激酶活性、特別是Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和/或Tie2活性促成疾病的病理和/或癥狀的疾病。
第五方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物和其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物、單個的異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物以及其可藥用鹽的方法。
發(fā)明詳述定義作為基團(tuán)和作為其它基團(tuán)例如鹵素-取代的-烷基和烷氧基的結(jié)構(gòu)元素的“烷基”可以為直鏈的或支鏈的。C1-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。鹵素-取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”意指單環(huán)的或稠合二環(huán)的芳族環(huán)集合，其含有6-10個環(huán)碳原子。例如，芳基可以為苯基或萘基，優(yōu)選苯基?！皝喎蓟币庵秆苌苑蓟亩r基團(tuán)?！半s芳基”如對芳基所定義，其中一個或多個環(huán)成員為雜原子。例如雜芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、異唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“環(huán)烷基”意指飽和的或部分不飽和的單環(huán)、稠合二環(huán)或橋多環(huán)集合，其含有所述數(shù)量的環(huán)原子。例如C3-10環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等?！半s環(huán)烷基”意指本申請中所定義的環(huán)烷基，條件是所述環(huán)碳中一個或多個被選自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分替換，其中R為氫、C1-4烷基或氮保護(hù)基。例如，在本申請中用于描述本發(fā)明化合物的C3-8雜環(huán)烷基包括嗎啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基(piperidinylone)、2-氧代-吡咯烷-1-基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基等。
“鹵素”(或鹵代)優(yōu)選表示氯或氟，但是也可以為溴或碘。
“治療”意指減輕或緩解疾病和/或其伴隨癥狀的方法。
優(yōu)選實施方案描述融合蛋白BCR-Abl是將Abl原癌基因與Bcr基因融合的相互易位的結(jié)果。然后，BCR-Abl能夠通過促有絲分裂活性的增加而轉(zhuǎn)化B-細(xì)胞。該增加導(dǎo)致對凋亡的敏感性降低以及改變CML祖細(xì)胞的粘連和歸巢。本發(fā)明提供了用于治療與激酶有關(guān)的疾病、特別是與Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2激酶有關(guān)的疾病的化合物、組合物和方法。例如，白血病和其它與BCR-Abl有關(guān)的增殖性病癥可以通過抑制野生型和突變型Bcr-Abl來進(jìn)行治療。
在一個實施方案中，涉及這樣的式I化合物n選自0、1和2；Z選自N和CH；R1選自氫、-R8、-OR8、-S(O)0-2R8、-NR7R8和-NR7NR7R8；其中R7獨立地選自氫和C1-6烷基；R8選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；或者R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成C3-10雜環(huán)烷基或C5-10雜芳基；其中R8的任何烷基或鏈烯基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和-NR9R10的基團(tuán)所取代；其中R8的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或R7和R8的組合任選地被1至3個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、鹵素-取代的-烷基、鹵素-取代的-烷氧基、-XNR9R10、-XOXNR9R10、-XNR9S(O)0-2R10、-XC(O)NR9R10、-XNR9C(O)XOR9、-XNR9C(O)NR9R10、-XNR9XNR9R10、-XC(O)NR9XNR9R10、-XNR9XOR9、-XOR9、-XNR9C(＝NR9)NR9R10、-XS(O)0-2R11、-XNR9C(O)R9、-XNR9C(O)XNR9R10、-XNR9C(O)R11、-XC(O)R11、-XR11、-XC(O)OR10和-XS(O)0-2NR9R10；其中X為鍵或C1-4亞烷基；R9和R10獨立地選自氫、C1-6烷基和C3-12環(huán)烷基；且R11為C3-10雜環(huán)烷基，其任選地被1至3個選自C1-6烷基、-XNR9R10、-XNR9XNR9R9、XNR9XOR9和-XOR9的基團(tuán)所取代；其中X、R9和R10如上文所述；R2和R3獨立地選自氫和C1-6烷基；或者R1和R2一起形成＝O；R4選自氫、C1-6烷基、-XOR9、-XC(O)OR9、-XC(O)NR9R10、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；其中X、R9和R10如上文所述；R5選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C1-6烷氧基；R6選自-NR12C(O)R13和-C(O)NR12R13；其中R12選自氫和C1-6烷基；且R13選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基、C3-10雜環(huán)烷基和C1-6烷基；其中R13的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、鹵素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素-取代的-C1-6烷氧基、-XNR9R9、-XNR9XNR9R9、-XNR9C(O)R9、-XC(O)OR9、-XNR9S(O)2R9、-XNR9S(O)R9、-XNR9SR9和-XR14；其中X和R9如上文所定義，且R14選自C5-10雜芳基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；其中R14的任何雜芳基或雜環(huán)烷基任選地被選自C1-6烷基、鹵素-取代的-C1-6烷基-NR9R9和-C(O)OR9的基團(tuán)所取代；其中R9如上文所述。
在另一個實施方案中，R1選自氫、-R8、-OR8、-S(O)2R8、-NHR8和-NHNHR8；其中R8選自氫、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嘧啶基、3-羥基-1-甲基-丙基羥基-乙基、苯基、嗎啉代、芐基、[1，2，4]三唑-4-基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、哌嗪基-乙基、哌嗪基-丙基、噻唑基、唑基、吡啶基、吡唑基、哌啶基、噻唑基、乙基-吡咯烷基-甲基、嗎啉代-丙基、二甲基-氨基-丙基、二乙基-氨基-丙基、二乙基-氨基-丁基、乙氧基-羰基-甲基和[1，2，4]三嗪-3-基、[1，3，4]噻二唑基；其中任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)獨立地選自甲基、乙基、氰基、羥基、甲氧基、氨基-羰基-氨基、羥基-甲基、甲基-哌嗪基、甲基-哌嗪基-羰基、乙基-哌嗪基、甲基-哌嗪基-甲基、嗎啉代-磺酰基、甲基-哌嗪基-磺酰基、甲基-哌嗪基-羰基-氨基、甲基-磺?；?氨基、氨基-羰基、氨基-磺酰基、羥基-乙基、羥基-甲基-羰基-氨基、甲?；?氨基、二甲基-氨基、二甲基-氨基-甲基、二甲基-氨基-乙基、異丙基-氨基-乙基、羧基、氨基-乙基-氨基、甲基-氨基-乙基、嗎啉代-乙基、嗎啉代-甲基、氨基-乙基、咪唑基-丙基、哌嗪基-乙基、哌嗪基、三氟甲基、二乙基-氨基-乙基、氟、嗎啉代、二甲基-氨基-乙基-氨基-羰基、二乙基-氨基-乙氧基、2-氨基-丙酰基氨基、二甲基-氨基-吡咯烷基、(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、2-二甲基氨基-1-甲基-乙氧基和二乙基-氨基。
在另一個實施方案中，R6選自-NHC(O)R13和-C(O)NHR13；其中R13選自甲基、苯基、吡唑基和吡啶基；其中任何芳基或雜芳基任選地被1至2個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)獨立地選自三氟甲基、二甲基氨基、硝基、氨基、嗎啉代、甲基-哌嗪基-甲基、乙基-哌嗪基-甲基、甲基-羰基-氨基、甲氧基、甲氧基-羰基、甲基-哌嗪基、乙基-哌嗪基、嗎啉代-甲基、甲基-咪唑基、二甲基氨基-乙氧基、甲基-咪唑基、二乙基-氨基-乙基、[1，2，4]三唑基和吡咯烷基-甲基。
在另一個實施方案中，R4選自氫、甲基、羥基-乙基、環(huán)丙基、羧甲基、甲氧基-羰基-甲基、甲基-氨基-羰基-甲基、乙基、嗎啉代-乙基、吡啶基-乙基、氨基-羰基-甲基、乙基-氨基-羰基-甲基、二甲基-氨基-羰基-甲基、環(huán)丙基-氨基-羰基-甲基和異丙基-氨基-羰基-甲基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物選自N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-芐基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(3-脲基-苯基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-羥基甲基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(3-氨磺?；?苯基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-羥基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(N′-苯基-肼基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-羥基-乙?；被?-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-([1，2，4]三唑-4-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-甲酰基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-{1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-環(huán)丙基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-羥基-乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-(2-羥基-乙基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-異丙基氨基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-甲磺?；?1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-{8-甲基-6-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基}-苯甲酸；N-[3-(7-環(huán)丁基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-環(huán)戊基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-烯丙基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(2-甲基-烯丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-2-氧代-7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基]-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-二甲基氨基-N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-二甲基氨基-N-{3-[7-(3-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-(3-{7-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-氨基-乙基氨基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(2-甲基氨基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[4-(2-氨基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[4-(2-甲基氨基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-氨基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-2-氧代-7-[3-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基氨基]-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-甲基-異唑-5-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-2-氧代-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基氨基]-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(3-哌嗪-1-基甲基-苯基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲氧基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(6-乙基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(6-乙烯基-吡啶-3-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[6-(2-二乙基氨基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-環(huán)丙基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{3-[1-環(huán)丙基-7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺；{7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基]-2-氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基}-乙酸甲酯；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(哌啶-4-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；{7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基}-乙酸；60N-{4-甲基-3-[1-甲基氨基甲?；谆?7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-環(huán)丙基-7-(4-氟-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-4-乙烯基-苯甲酰胺；N-{3-[1-環(huán)丙基-7-(3-甲基-異唑-5-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{1-環(huán)丙基-7-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-環(huán)丙基-7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-環(huán)丙基-7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-環(huán)丙基-7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{3-[1-環(huán)丙基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-乙基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-甲氧基-5-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-甲氧基-5-{1-甲基-2-氧代-7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基]-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-甲氧基-5-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-甲氧基-5-{1-甲基-2-氧代-7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基]-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-甲氧基-5-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(2-羥基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[7-甲基氨基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-乙基氨基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-環(huán)丙基氨基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[7-(2-甲基-烯丙基氨基)-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-氧代-7-苯基氨基-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-7-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[7-甲基氨基-2-氧代-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-乙基氨基-2-氧代-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-環(huán)丙基氨基-2-氧代-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-異丙基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；{3-[3-甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基]-7-甲基氨基-2-氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基}-乙酸甲酯；N-[3-甲氧基-5-(7-甲基氨基-1-甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；{3-[3-甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-7-甲基氨基-2-氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基}-乙酸；N-[3-(1-氨基甲?；谆?7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基氨基甲酰基甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-二甲基氨基甲?；谆?7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-環(huán)丙基氨基甲?；谆?7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-(異丙基氨基甲?；?甲基)-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-乙基氨基-1-甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基氨基甲?；谆?2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基氨基甲?；谆?2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[1-甲基氨基甲?；谆?7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-異丙基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(7-環(huán)丙基氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；3-[1-乙基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；3-(7-環(huán)丙基氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-異丙基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯基]-乙酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，5-二甲氧基-苯基}-乙酰胺；N-[3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯基]-乙酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，5-二-甲氧基-苯基]-乙酰胺；N-[3-(7-環(huán)丙基氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯基]-乙酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(2-乙基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-[4-二甲基-氨基乙基-氨基-羰基-3-(1-甲基-2-氧代-7-對甲苯基氨基-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-羥基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-7-吡啶-3-基-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(5-二甲基氨基甲基-噻唑-2-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-氰基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，4-二甲基-噻唑-5-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1，4-二甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1，4-二甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[7-甲基氨基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-氨基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-乙基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-(3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-環(huán)丙基氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(2-甲基-烯丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-氨基-N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-氨基-丙?；被?-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-(3-{7-[3-(2-氨基-3-甲基-丁?；被?-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；185N-[3-(7-{6-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基氨基}-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(嘧啶-2-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(5，6-二甲基-[1，2，4]三嗪-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡嗪-2-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-甲基-異噻唑-5-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-乙基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[6-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-甲基-吡啶-4-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(6-乙基氨基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-4-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-比唑-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-3-[7-(2，4-二甲基-噻唑-5-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡嗪-2-基氨基)-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-二乙基氨基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-二甲基氨基-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(2-甲基-咪唑-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-環(huán)丙基氨基甲基-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-二乙基氨基甲基-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-4-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-氨基甲?；?苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-甲磺?；被?苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-甲磺?；被?苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-乙酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-氟-苯甲酰胺；
N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(4-甲基-噻唑-2-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；(2-{8-甲基-6-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；N-{3-[7-(3-氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-環(huán)己基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-嗎啉-4-基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基氨基-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-間氨基甲?；郊姿?isophthalamic acid)甲酯；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-2，5-雙-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-甲基-苯甲酰胺；
N-{3-[7-(3-羥基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并]4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-甲基-哌嗪-1-甲酸(3-{8-甲基-6-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基}-苯基)-酰胺；N-(3-{7-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡啶-4-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-二甲基氨基-吡啶-4-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(嘧啶-5-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-乙?；被?N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；和2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物在下文的實施例和表I中有詳細(xì)描述。
藥理學(xué)和效用本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)蛋白酪氨酸激酶的活性，因此可用于治療其中蛋白酪氨酸激酶、特別是Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2激酶促成疾病的病理和/或癥狀的疾病或病癥。
Abelson酪氨酸激酶(即Abl、c-Abl)參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)、細(xì)胞對遺傳毒性應(yīng)力的響應(yīng)以及通過整聯(lián)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行的關(guān)于細(xì)胞環(huán)境的信息傳遞?？傮w上，似乎Abl蛋白作為細(xì)胞組件(module)發(fā)揮復(fù)雜的作用，其整合來自各種細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)來源的信號，影響細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡方面的決定。Abelson酪氨酸激酶包括亞型衍生物，如具有失控的酪氨酸激酶活性的嵌合融合物(癌蛋白)BCR-Abl或v-Abl。BCR-Abl在95％的慢性髓性白血病(CML)和10％的急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病機(jī)理中是至關(guān)重要的。STI-571(Gleevec)是致癌的BCR-Abl酪氨酸激酶的抑制劑，用于治療慢性髓性白血病(CML)。但是，由于BCR-Abl激酶的突變，一些CML原始細(xì)胞危象階段的患者對STI-571有抗性。迄今為止已經(jīng)報導(dǎo)了超過22種的突變，最常見的是G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。
本發(fā)明的化合物抑制abl激酶，尤其是v-abl激酶。本發(fā)明的化合物還抑制野生型BCR-Abl激酶和BCR-Abl激酶的突變體，因此適合用于治療Bcr-abl-陽性的癌癥和腫瘤疾病，如白血病(尤其是慢性髓性白血病和急性原始淋巴細(xì)胞白血病，其中尤其是發(fā)現(xiàn)了凋亡作用機(jī)理的白血病)，其還對白血病干細(xì)胞亞類具有影響，并且具有在取出這些細(xì)胞(例如取出骨髓)后對所述細(xì)胞進(jìn)行體外純化并在清除掉癌細(xì)胞后將這些細(xì)胞重新植入(例如重新植入純化的骨髓細(xì)胞)的潛能。
PDGF(血小板源生長因子)是一種非常常見的生長因子，其在正常生長和病理性細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用，如在癌發(fā)生和在血管平滑肌細(xì)胞疾病、例如在動脈粥樣硬化和血栓形成中所看到的那樣。本發(fā)明的化合物能抑制PDGF受體(PDGFR)的活性，因此適合用于治療腫瘤疾病，如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤、前列腺腫瘤以及結(jié)腸、乳腺和卵巢的腫瘤。
本發(fā)明的化合物不僅可用作抑制腫瘤的物質(zhì)，例如在小細(xì)胞肺癌中，而且可作為活性劑用于治療非惡性增殖性病癥，如動脈粥樣硬化、血栓形成、銀屑病、硬皮病和纖維化，用于保護(hù)干細(xì)胞，例如對抗化療劑如5-氟尿嘧啶的血毒素作用，以及用于治療哮喘。本發(fā)明的化合物尤其可用于治療對PDGF受體激酶抑制有響應(yīng)的疾病。
本發(fā)明的化合物在由移植、例如同種異體移植導(dǎo)致的病癥的治療中具有有益作用，尤其是組織排斥反應(yīng)，例如尤其是閉塞性細(xì)支氣管炎(OB)，即同種異體肺移植的慢性排斥反應(yīng)。與沒有OB的患者不同，具有OB的患者常常表現(xiàn)出支氣管肺泡灌注液中的PDGF濃度升高。
本發(fā)明的化合物還對與血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖有關(guān)的疾病(其中PDGF和PDGF-R常常也發(fā)揮作用)有效，例如再狹窄和動脈粥樣硬化。本發(fā)明的化合物在體外和體內(nèi)對血管平滑肌細(xì)胞增殖或遷移的這些影響和結(jié)果可以通過施用本發(fā)明的化合物來證明，還可以通過研究其在體內(nèi)對機(jī)械損傷后血管內(nèi)膜增厚的影響來證明。
本發(fā)明的化合物還抑制與干細(xì)胞因子(SCF，也稱作c-kit配體或青灰因子)有關(guān)的細(xì)胞過程，例如抑制SCF受體(kit)自磷酸化和SCF-刺激的MAPK激酶(促分裂原活化蛋白激酶)活化。MO7e細(xì)胞是人幼巨核細(xì)胞白血病細(xì)胞系，它的增殖依賴于SCF。本發(fā)明的化合物能抑制SCF受體的自磷酸化。
trk家族的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體(trkA、trkB、trkC)促進(jìn)神經(jīng)元和非神經(jīng)元組織的存活、生長和分化。TrkB蛋白在小腸和結(jié)腸的神經(jīng)內(nèi)分泌型細(xì)胞中、在胰腺的α細(xì)胞中、在淋巴結(jié)和脾的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中、在表皮的顆粒層中表達(dá)(Shibayama和Koizumi，1996)。TrkB蛋白的表達(dá)已經(jīng)被與Wilms腫瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的惡化發(fā)展相關(guān)聯(lián)。此外，TkrB在前列腺癌細(xì)胞中表達(dá)，但是在正常細(xì)胞中不表達(dá)。trk受體的信號通路下游包括通過Shc、活化的Ras、ERK-1和ERK-2基因進(jìn)行的MAPK活化級聯(lián)和PLC-γ轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(Sugimoto等，2001)。
激酶c-Src傳輸許多受體的致癌信號。例如，EGFR或HER2/neu在腫瘤中的過量表達(dá)導(dǎo)致c-sre的組成性活化，這是惡性細(xì)胞的特征，但是在正常細(xì)胞中不存在。另一方面，c-src表達(dá)缺失的小鼠表現(xiàn)出骨硬化表型，顯示c-src在破骨細(xì)胞的功能中具有至關(guān)重要的參與作用，并且可能與有關(guān)病癥有關(guān)。
Tec家族激酶Bmx是一種非受體蛋白酪氨酸激酶，其控制乳腺上皮癌細(xì)胞的增殖。
已經(jīng)證明成纖維細(xì)胞生長因子受體3對骨生長發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用并對軟骨細(xì)胞增殖具有抑制作用。致死性發(fā)育不良是由成纖維細(xì)胞生長因子受體3的不同突變導(dǎo)致的，一種突變體、即TDII FGFR3具有組成性酪氨酸激酶活性，其可活化轉(zhuǎn)錄因子Stat1，導(dǎo)致細(xì)胞周期抑制劑的表達(dá)、生長受阻和異常骨發(fā)育(Su等，Nature，1997，386，288-292)。FGFR3還經(jīng)常在多發(fā)性骨髓瘤類癌癥中表達(dá)。
血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的激酶(SGK)活性與受干擾的離子通道活性有關(guān)，特別是鈉和/或鉀通道，本發(fā)明的化合物可用于治療高血壓。
Lin等(1997)J.Clin.Invest.100，82072-2078和P.Lin(1998)PNAS95，8829-8834已經(jīng)證明在乳腺腫瘤和黑素瘤異種移植模型中，在腺病毒感染期間或在注射Tie-2胞外結(jié)構(gòu)域(Tek)期間，腫瘤生長和血管形成受到抑制，還使肺轉(zhuǎn)移減少。Tie2抑制劑可用于其中不適當(dāng)?shù)匕l(fā)生新血管形成的情況(即糖尿病性視網(wǎng)膜病變、慢性炎癥、銀屑病、卡波西肉瘤、由于黃斑變性引起的慢性新血管形成、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、嬰兒性血管瘤和癌癥)。
Lek在T-細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮作用。缺失Lck基因的小鼠發(fā)育胸腺細(xì)胞的能力差。Lck作為T-細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的正性活化劑的功能表明Lck抑制劑可用于治療自身免疫性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
JNK連同其它MAPK參與介導(dǎo)細(xì)胞對癌癥、凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝集、免疫缺陷性疾患、自身免疫性疾病、細(xì)胞死亡、變態(tài)反應(yīng)、骨質(zhì)疏松癥和心臟病的響應(yīng)的作用。與JNK通路活化有關(guān)的治療靶標(biāo)包括慢性髓性白血病(CML)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、骨關(guān)節(jié)炎、局部缺血、癌癥和神經(jīng)變性疾病。由于與肝臟疾病或肝臟局部缺血發(fā)作有關(guān)的JNK活化的重要性，本發(fā)明的化合物還可用于治療各種肝臟病癥。還報導(dǎo)了JNK在心血管疾病如心肌梗塞或充血性心力衰竭中的作用，已經(jīng)表明JNK介導(dǎo)對各種形式心臟應(yīng)力的肥大性響應(yīng)。已經(jīng)證明JNK級聯(lián)還在T-細(xì)胞的活化中發(fā)揮作用，包括IL-2啟動子的活化。因此，JNK抑制劑在改變病理免疫響應(yīng)方面可能具有治療價值。JNK活化在各種癌癥中的作用已經(jīng)被確立，表明了JNK抑制劑在癌癥上的潛在用途。例如，組成性活化的JNK與HTLV-1介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生有關(guān)[Oncogene 13135-42(1996)]。JNK可能在卡波西肉瘤(KS)中發(fā)揮作用。在KS增殖中涉及到的其它細(xì)胞因子如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、IL-6和TNF□的其它增殖影響可能也是由JNK介導(dǎo)的。另外，p210BCR-ABL轉(zhuǎn)化細(xì)胞中c-jun基因的調(diào)節(jié)與JNK的活性相應(yīng)，表明JNK抑制劑可在慢性髓性白血病(CML)的治療中發(fā)揮作用[Blood 922450-60(1998)]。
某些異常增殖狀態(tài)被認(rèn)為與raf表達(dá)有關(guān)，因此，認(rèn)為它們對raf表達(dá)的抑制有響應(yīng)。raf蛋白異常高水平的表達(dá)還與轉(zhuǎn)化和異常細(xì)胞增殖有關(guān)。認(rèn)為這些異常增殖狀態(tài)也對raf表達(dá)的抑制有響應(yīng)。例如，認(rèn)為c-raf蛋白的表達(dá)在異常細(xì)胞增殖中發(fā)揮作用，因為已有報導(dǎo)稱所有肺癌細(xì)胞系的60％表達(dá)非常高水平的c-rafmRNA和蛋白。異常增殖狀態(tài)的其它例子有高增殖性病癥如癌癥、腫瘤、增生、肺纖維化、血管生成、銀屑病、動脈粥樣硬化和血管平滑肌細(xì)胞增殖，如狹窄和血管成形術(shù)后再狹窄。Raf為其一部分的細(xì)胞信號通路也與以T-細(xì)胞增殖(T-細(xì)胞活化和生長)為特征的炎性病癥有關(guān)，例如組織移植物排斥反應(yīng)、內(nèi)毒素性休克和腎小球腎炎。
應(yīng)力活化的蛋白激酶(SAPK)是一族蛋白激酶，其代表信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的倒第二個步驟，該步驟導(dǎo)致c-jun轉(zhuǎn)錄因子活化和c-jun所調(diào)節(jié)的基因表達(dá)。特別地，c-jun與編碼參與DNA修復(fù)的蛋白質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)，所述DNA由于遺傳毒性侵害而受損。因此，在細(xì)胞中抑制SAPK活性的物質(zhì)可防止DNA修復(fù)，增加細(xì)胞對誘導(dǎo)DNA損傷的物質(zhì)的敏感性或抑制DNA合成并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或抑制細(xì)胞增殖。
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)是保守性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的成員，其活化轉(zhuǎn)錄因子、翻譯因子和其它對各種細(xì)胞外信號響應(yīng)中的靶分子。MAPK通過在具有序列Thr-X-Tyr的雙重磷酸化基序處被促分裂原活化蛋白激酶激酶(MKK)磷酸化而被活化。在更高等的真核生物中，MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的生理學(xué)作用與細(xì)胞事件如增殖、癌形成、發(fā)育和分化有關(guān)。因此，通過這些通路(特別通過MKK4和MKK6)調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的能力可能導(dǎo)致開發(fā)出對人的與MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的疾病的治療和預(yù)防性療法，所述疾病例如炎性疾病、自身免疫性疾病和癌癥。
Syk是一種酪氨酸激酶，其在肥大細(xì)胞脫粒和嗜酸性粒細(xì)胞活化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，Syk激酶與各種變應(yīng)性病癥、特別是哮喘有關(guān)。已經(jīng)表明Syk通過N-端SH2結(jié)構(gòu)域與Fc□R1受體的磷酸化的γ鏈相結(jié)合，對下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而言是必不可少的。
已經(jīng)有人提出抑制嗜酸性粒細(xì)胞凋亡是哮喘中發(fā)生血和組織嗜酸性粒細(xì)胞過多的關(guān)鍵機(jī)理。在哮喘中IL-5和GM-CSF被上調(diào)，人們認(rèn)為其通過抑制嗜酸性粒細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致血和組織中嗜酸性粒細(xì)胞過多。已經(jīng)有人提出抑制嗜酸性粒細(xì)胞凋亡是哮喘中發(fā)生血和組織嗜酸性粒細(xì)胞過多的關(guān)鍵機(jī)理。已有報導(dǎo)稱Syk激酶是通過細(xì)胞因子(使用反義)防止嗜酸性粒細(xì)胞凋亡所必須的[Yousefi等，J.Exp.Med.1996，183，1407]。
人核糖體S6蛋白激酶家族由至少8個成員組成(RSK1、RSK2、RSK3、RSK4、MSK1、MSK2、p70S6K和p70S6Kb)。核糖體蛋白S6蛋白激酶發(fā)揮著重要的多種(pleotropic)功能，其中之一是在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)生物合成期間的mRNA翻譯的關(guān)鍵作用(Eur.J.Biochem 2000年11月；267(21)6321-30，Exp Cell Res.1999年11月25日；253(1)100-9，Mol CellEndocrinol.1999年5月25日；151(1-2)65-77)。p70S6對S6核糖體蛋白的磷酸化也參與調(diào)節(jié)細(xì)胞運動性(Immunol.Cell Biol.2000年8月；78(4)447-51)和細(xì)胞生長(Prog.Nucleic Res.Mol.Biol.，2000；65101-27)，因此可能在腫瘤轉(zhuǎn)移、免疫應(yīng)答和組織修復(fù)以及其它疾病狀態(tài)中是重要的。
SAPK′s(也稱作“jun N-端激酶”或“JNK′s”)是一族蛋白激酶，其代表信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的倒第二個步驟，該步驟導(dǎo)致c-jun轉(zhuǎn)錄因子活化和c-jun所調(diào)節(jié)的基因表達(dá)。特別地，c-jun與編碼參與DNA修復(fù)的蛋白質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)，所述DNA由于遺傳毒性侵害而受損。在細(xì)胞中抑制SAPK活性的物質(zhì)可防止DNA修復(fù)，增加細(xì)胞對通過誘導(dǎo)DNA損傷而發(fā)揮作用的癌癥治療用藥方法的敏感性。根據(jù)上述內(nèi)容，本發(fā)明還提供了在需要這類治療的對象中預(yù)防或治療上述任何疾病或病癥的方法，該方法包括給所述對象施用治療有效量(參見下文的“施用和藥物組合物”)的式I化合物或其可藥用鹽。對于上述的任何用途，所需劑量將根據(jù)施用方式、所治療的特定狀況和所希望的效果而變化。
施用和藥物組合物一般而言，本發(fā)明的化合物將以治療有效量通過本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)的和可接受的方式被施用，其可以單獨施用或者與一種或多種治療劑組合施用。治療有效量可以根據(jù)疾病的嚴(yán)重性、施用對象的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力和其它因素而在很大程度上變化。一般而言，表明以約0.03至2.5mg/kg體重的日劑量進(jìn)行全身性施用可獲得令人滿意的結(jié)果。在較大的動物例如人中，適用的日劑量為約0.5mg至約100mg，以常規(guī)方法施用，例如以每天不超過四次的分劑量或以阻滯(retard)形式施用。用于口服施用的合適的單位劑型包含約1至50mg活性成分。
本發(fā)明的化合物可以以藥物組合物形式通過任何常規(guī)途徑施用，特別是經(jīng)腸道施用，例如口服施用，例如以片劑或膠囊劑的形式口服施用，或經(jīng)胃腸外施用，例如以可注射溶液或混懸液的形式經(jīng)胃腸外施用，局部施用，例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳膏劑的形式局部施用，或經(jīng)鼻施用或以栓劑形式施用。包含游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明的化合物以及至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可以以常規(guī)方法通過混合、制粒或包衣方法制備。例如，口服組合物可以是片劑或明膠膠囊劑，其包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑而言，還包含c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，還包含d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑?？勺⑸涞慕M合物可以是水性等張溶液或混懸液，栓劑可以由脂肪乳劑或混懸劑制備。所述組合物可以被滅菌和/或含有助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可以含有其它治療上有價值的物質(zhì)。用于透皮應(yīng)用的合適的制劑包括有效量的本發(fā)明的化合物和載體。載體可以包括可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑以幫助穿過接受主體的皮膚。例如，透皮裝置是繃帶的形式，包含背襯層、任選地含有載體的含化合物的貯庫，任選地包含在延長的一段時間中以控制的和預(yù)定的速度向接受主體的皮膚遞送化合物的控速屏障，以及將該裝置固定在皮膚上的部件。也可以使用基質(zhì)(matrix)透皮制劑。用于局部應(yīng)用、例如局部應(yīng)用于皮膚和眼的合適的制劑優(yōu)選是本領(lǐng)域眾所周知的水溶液、軟膏劑、乳膏劑或凝膠劑。這類制劑可以含有增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強(qiáng)劑(tonicityenhancing agent)、緩沖劑和防腐劑。
本發(fā)明的化合物可以以治療有效量與一種或多種治療劑組合施用(藥物組合)。例如，與其它免疫調(diào)節(jié)劑或抗炎劑組合可出現(xiàn)協(xié)同作用，例如當(dāng)與環(huán)孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素或其免疫抑制類似物例如環(huán)孢菌素A(CsA)、環(huán)孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或與之相當(dāng)?shù)幕衔?、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、來氟米特、咪唑立賓、麥考酚酸、麥考酚酸莫酯、5-脫氧精胍菌素、免疫抑制抗體、尤其是針對白細(xì)胞受體例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它們的配體的單克隆抗體、或其它免疫調(diào)節(jié)化合物例如CTLA41g組合施用時。在本發(fā)明的化合物與其它療法聯(lián)用的情況下，共同施用的化合物的劑量當(dāng)然將取決于所采用的共同施用的藥物的類型、所采用的具體藥物、所治療的疾患等。
本發(fā)明還提供了藥物組合，例如套藥包，其包含a)第一種物質(zhì)，其為本文所公開的游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明的化合物，和b)至少一種聯(lián)用物質(zhì)。套藥包可以包含指導(dǎo)施用的說明書。
本文所用的術(shù)語“聯(lián)用”或“組合施用”等旨在包括將所選擇的治療劑施用于單個患者，并且旨在包括其中各物質(zhì)不必須通過相同施用途徑或在相同的時間進(jìn)行施用的治療方案。
本文所用的術(shù)語“藥物組合”意指通過混合或組合一種以上的活性成分得到的產(chǎn)品，包括活性成分的固定組合和非固定組合。術(shù)語“固定組合”意指各活性成分例如式I化合物和聯(lián)用物質(zhì)均以單個實體或劑型的形式被同時施用于患者。術(shù)語“非固定組合”意指各活性成分例如式I化合物和聯(lián)用物質(zhì)均以獨立實體的形式被同時、并行或無特定時間限制地相繼施用于患者，其中這類施用在患者體內(nèi)提供治療有效水平的兩種化合物。后者也適用于組合療法(cocktail therapy)，例如3種或更多種活性成分的施用。
制備本發(fā)明化合物的方法本發(fā)明還包括制備本發(fā)明化合物的方法。在所述的反應(yīng)中，當(dāng)在終產(chǎn)物中希望有反應(yīng)性官能團(tuán)例如羥基、氨基、亞氫基、巰基或羧基時，可能需要將這些官能團(tuán)保護(hù)起來以避免它們不希望地參與反應(yīng)。可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程使用常規(guī)的保護(hù)基，例如，參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley and Sons，1991。
其中R12為氫、R1為-NR7R8且R6為-NHY(O)R13的式I化合物可以按照以下的反應(yīng)流程圖I進(jìn)行制備反應(yīng)流程圖I 其中n、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R13、Y和Z如在發(fā)明概述中的式I中所定義，且X表示鹵素基團(tuán)，例如碘或氯，優(yōu)選碘。
式2化合物可以通過于合適的溶劑(例如THF)存在下用二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)還原式1的腈來制備。式3化合物可以通過將式2化合物于溶劑混合物(例如DMF、AcOH、EtOH等)存在下使用適當(dāng)?shù)倪€原劑(例如氰基硼氫化鈉(NaBH3CN))進(jìn)行還原性氨基化來制備。
式4化合物可以通過于合適的堿(例如三乙胺)存在下在合適的溶劑(例如THF)中由式3化合物與三光氣形成環(huán)脲來制備，反應(yīng)完全可能需要至多4小時。可以將式4化合物用合適的氧化劑(例如間氯過苯甲酸(mCPBA))進(jìn)一步氧化，得到式5化合物，反應(yīng)完全可能需要至多6小時。合成式5化合物的詳細(xì)實例可以參見下文的參考例1。
式6化合物可以通過使式5化合物與合適的鹵代烷烴(例如碘甲烷)反應(yīng)來制備。反應(yīng)可以在合適的溶劑(例如DMF)中實現(xiàn)，反應(yīng)完全需要至多5小時。式7化合物可以通過使式6化合物與合適的胺(例如3-二甲基氨基苯胺)反應(yīng)來制備。該反應(yīng)在100-150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)完全可能需要至多3小時。式8化合物可以通過將式7化合物于合適的催化劑(例如Pd/C等)存在下在合適的溶劑(例如DMF、甲醇等)中進(jìn)行氫化來制備，反應(yīng)完全可能需要至多15小時。式I化合物可以通過于合適的堿(例如DIEA等)和合適的溶劑(例如DMF)存在下使用合適的?；罨噭?例如HATU)將式8化合物與R13YOH進(jìn)行偶聯(lián)來制備，反應(yīng)完全可能需要至多3小時。
其中R1為-NR7R8的式I化合物可以按照以下的反應(yīng)流程圖II進(jìn)行制備。
反應(yīng)流程圖II
其中n、R2、R3、R4、R5、R6和Z如發(fā)明概述中的式I中所定義。
式2化合物可以通過使式1化合物與合適的胺在低于-20℃的溫度下于適當(dāng)?shù)娜軇?例如THF)存在下進(jìn)行反應(yīng)來區(qū)域選擇性地制備。式3化合物可以于合適的溶劑(例如DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮等)存在下在約70℃的溫度下通過Stille偶聯(lián)反應(yīng)由式2化合物來制備。反應(yīng)完全可能需要至多15小時。式4化合物可以通過將式3化合物在-78℃的溫度下進(jìn)行臭氧解來制備。式5化合物可以通過將式4化合物在甲醇溶劑中用合適的胺進(jìn)行還原性氨基化來方便地制備，所述的甲醇溶劑有利于相應(yīng)的亞胺形成。將式5化合物于合適的溶劑(例如THF)存在下在升高的溫度下用三光氣處理，得到式6化合物。式I化合物可以通過使式6化合物與合適的胺在不存在或存在適當(dāng)溶劑(例如AcOH-水)的情況下進(jìn)行反應(yīng)來制備。式I化合物還可以通過使式6化合物與合適的胺于合適的溶劑(例如1-丁醇)存在下在升高的溫度下用對甲苯磺酸輔助進(jìn)行反應(yīng)來制備。
或者，式I化合物可以通過用三種方法使式6化合物與式R7R8NH的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制備。對于雜芳基胺或芳基胺，反應(yīng)于合適的催化劑(例如Pd(II)鹽等)和合適的溶劑(例如1，4-二烷等)存在下在約80至約150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)完全可能需要至多約20小時。烷基胺置換的反應(yīng)條件包括將式6化合物與5-10當(dāng)量胺在合適的溶劑(例如DMSO、DMF等)中加熱。對于式6與芳基胺的縮合，這些反應(yīng)于酸(例如TsOH、HOAc、HCl等)存在下在合適的溶劑(例如DMSO、DMF、醇等)中進(jìn)行。
合成式I化合物的詳細(xì)實例可以參見下文的實施例。
制備本發(fā)明化合物的其它方法可藥用酸加成鹽形式的本發(fā)明的化合物可以通過使游離堿形式的化合物與可藥用的無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)來制備。或者，本發(fā)明化合物的可藥用堿加成鹽可以通過使游離酸形式的化合物與可藥用的無機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)來制備?；蛘撸梢允褂闷鹗荚匣蛑虚g體的鹽來制備鹽形式的本發(fā)明的化合物。
游離酸或游離堿形式的本發(fā)明的化合物可以分別由相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽來制備。例如，酸加成鹽形式的本發(fā)明的化合物可以通過用合適的堿(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿。堿加成鹽形式的本發(fā)明的化合物可以通過用合適的酸(例如鹽酸等)處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離酸。
未氧化形式的本發(fā)明的化合物可以通過在合適的惰性有機(jī)溶劑(，例如乙腈、乙醇、含水二烷等)中于0至80℃下用還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)進(jìn)行處理而由本發(fā)明化合物的N-氧化物來制備。
本發(fā)明化合物的前藥衍生物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備(例如，關(guān)于更詳細(xì)的情況，參見Saulnier等，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4卷，1985頁)。例如，適當(dāng)?shù)那八幙梢酝ㄟ^使本發(fā)明的未衍生化的化合物與合適的氨甲?；噭?例如1，1-酰氧基烷基carbanochloridate、對硝基苯基碳酸酯等)反應(yīng)來制備。
本發(fā)明化合物的被保護(hù)的衍生物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的手段來制備。適用于保護(hù)基產(chǎn)生和除去的技術(shù)的詳細(xì)描述可以參見T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版，John Wileyand Sons，Inc.，1999。
在本發(fā)明的方法中，本發(fā)明的化合物可以方便地被制備或形成溶劑合物(例如水合物)形式。本發(fā)明化合物的水合物可以通過使用有機(jī)溶劑如二氧芑、四氫呋喃或甲醇從水性/有機(jī)溶劑混合物中重結(jié)晶而方便地制備。
通過使化合物的外消旋混合物與光學(xué)活性拆分試劑反應(yīng)形成一對非對映異構(gòu)體化合物、分離非對映體并回收光學(xué)純的對映體可以將本發(fā)明的化合物制備成它們單個的立體異構(gòu)體。雖然對映體的拆分可以使用本發(fā)明化合物的共價非對映體衍生物來進(jìn)行，但是優(yōu)選可解離的復(fù)合物(例如，結(jié)晶性非對映體鹽)。非對映體具有不同的物理性質(zhì)(例如熔點、沸點、溶解度、反應(yīng)活性等)，利用這些不同可以容易地將其進(jìn)行分離。非對映體可以通過色譜法進(jìn)行分離，或優(yōu)選地，通過基于溶解度差異的分離/拆分技術(shù)進(jìn)行分離。然后，通過任何可行的不導(dǎo)致外消化的手段回收光學(xué)純的對映體以及拆分試劑。適用于由其外消旋混合物拆分立體異構(gòu)體化合物的技術(shù)的更詳細(xì)描述可以參見Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley And Sons，Inc.，1981。
總之，式I化合物可以通過包括以下步驟的方法制備(a)進(jìn)行反應(yīng)流程圖I和II的那些反應(yīng)；和(b)任選地將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽；(c)任選地將鹽形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為非鹽形式；(d)任選地將未氧化形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的N-氧化物；(e)任選地將N-氧化物形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為未氧化的形式；(f)任選地從異構(gòu)體混合物中拆分出本發(fā)明化合物的單個異構(gòu)體；(g)任選地將未衍生化的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的前藥衍生物；和(h)任選地將本發(fā)明化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)化為其未衍生化的形式。
如果沒有對起始原料的制備進(jìn)行具體描述，則這些化合物是已知的或者可以通過與本領(lǐng)域中已知方法相類似的方法或如下文實施例中所公開的那樣進(jìn)行制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，上述轉(zhuǎn)化僅僅是制備本發(fā)明化合物方法的代表，也可以類似地使用其它眾所周知的方法。
實施例通過以下進(jìn)一步舉例說明了本發(fā)明，但是本發(fā)明并不局限于此，這些實施例闡述了本發(fā)明的式I化合物(實施例)和中間體(參考例)的制備。
參考例17-甲磺酰基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
在0℃下，歷經(jīng)5分鐘，向攪拌著的4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-腈(4.50g，27.1mmol)在120mL THF中的溶液中緩慢加入27mL 1M的二異丁基氫化鋁在二氯甲烷中的溶液。除去冰浴，加入另外的27mL 1M的二異丁基氫化鋁在二氯甲烷中的溶液。30分鐘后，加入另外的13mL 1M的二異丁基氫化鋁在二氯甲烷中的溶液。30分鐘后，通過加入45mL甲醇將反應(yīng)小心淬滅。將混合物在250mL EtOAc和160mL 1N HCl之間分配。將水層用80mL 2N NaOH處理并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用MgSO4干燥、過濾、在減壓下濃縮并用快速柱色譜法(SiO2，EtOAc/己烷＝1/3)純化，得到純的4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(1.80g，39％)，為白色固體。
將4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(1.80g，10.6mmol)和2-甲基-4-硝基苯基胺(1.94g，12.8mmol)溶解在DMF(18mL)、AcOH(18mL)和EtOH(36mL)的混合溶劑中，將反應(yīng)混合物在40℃攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入氰基硼氫化鈉(2.01g，31.2mmol)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用EtOAc(80mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，在減壓下濃縮。用快速柱色譜法(SiO2，EtOAc/己烷＝1/2)純化殘余物，得到5-[(2-甲基-5-硝基-苯基氨基)-甲基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基胺(1.10g，34％)，為橙色固體。
在0℃下，向攪拌著的5-[(2-甲基-5-硝基-苯基氨基)-甲基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基胺(112mg，0.37mmol)和三乙胺(112μL，0.80mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入三光氣(38mg，0.13mmol)在THF(1mL)中的溶液，將該混合物在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc(10mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，在減壓下濃縮，用二氯甲烷重結(jié)晶，得到3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-7-甲硫基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(94mg，76％)，為白色結(jié)晶性固體。
向攪拌著的3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-7-甲硫基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(240mg，0.72mmol)在氯仿(15mL)中的溶液中加入間氯過苯甲酸(最高77％，400mg，1.8mmol)，將混合物在室溫下攪拌4小時。收集白色沉淀，用氯仿洗滌，得到7-甲磺?；?3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(195mg，75％)，為白色固體。
實施例1N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在0℃下，向NaH(60％在礦物油中的分散物，139mg，3.5mmol)在DMF中的混懸液中加入在參考例1中制備的7-甲磺?；?3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(1.15g，3.2mmol)。當(dāng)停止產(chǎn)生H2時，加入碘甲烷(0.99ml，15.8mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用5％Na2S2O3水溶液洗滌以除去DMF。將有機(jī)層用MgSO4干燥，在減壓下濃縮。用快速柱色譜法(SiO2，EtOAc/己烷＝1/1)純化粗產(chǎn)物，得到7-甲磺?；?1-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(0.85g，70％)，為白色固體。
將7-甲磺?；?1-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(148mg，0.39mmol)和3-二甲基氨基苯胺(530mg，3.9mmol)的混合物在130℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫并混懸在甲醇中。收集沉淀并用甲醇洗滌，得到7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(98mg，58％)，為黃色固體。
向7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(80mg，0.18mmol)在DMF(3ml)和甲醇(3mL)的混合溶劑中的溶液中加入10％Pd/C，將反應(yīng)混合物在室溫下于氫氣球下攪拌12小時。過濾反應(yīng)混合物，在真空下濃縮濾液，得到3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(60mg，81％)，為深黃色固體。
向3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(52mg，0.13mmol)、3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯甲酸(42mg，0.15mmol)和DIEA(78μL，0.45mmol)在DMF中的溶液中加入HATU(59mg，0.15mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用5％Na2S2O3水溶液、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥并在減壓下濃縮。通過用甲醇重結(jié)晶純化殘余物，得到N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(25mg，30％)，為黃色固體；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.43(s，1H)，8.38(s，1H)，8.23(s，1H)，8.16(s，1H)，8.13(s，1H)，7.74(s，1H)，7.69(s，1H)，7.65(d，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.08-7.03(m，2H)，6.33(d，1H)，4.68(d，1H)，4.51(d，1H)，3.35(s，3H)，2.88(s，6H)，2.17(s，3H)，2.14(s，3H)；MS m/z 656.3(M+1)。
實施例2N-{3-[7-(3-氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在約-20℃下，將5-溴-2，4-二氯-嘧啶(2.41g，10.6mmol)在THF(15mL)中用甲胺(8M，在EtOH中，3.3mL)緩慢處理。在約-20℃攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物在CHCl3和飽和NaHCO3之間分配。將水層用另外的CHCl3萃取兩次，將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥、過濾并濃縮。用柱色譜法(SiO2，EtOAc/己烷＝3/7)純化粗產(chǎn)物，得到1.76g(75％)(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-甲基胺，為白色固體。
將(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-甲基胺(3.75g，16.9mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(388mg，0.4mmol)和三-2-呋喃基膦(777mg，3.3mmol)在DMF中的混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后加入三丁基乙烯基錫(5.93mL，20.3mmol)。在約65℃攪拌16小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，與10％氟化鉀水溶液(800mL)和乙醚(600mL)一起攪拌1小時，然后通過硅藻土墊過濾。將該硅藻土墊用另外一份乙醚(200mL)洗滌。分離水層并用CHCl3萃取。將合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥并在減壓下濃縮，得到粗品油狀物，將其用快速柱色譜法(SiO2，EtOAc/Hx＝1/4)純化，得到(2-氯-5-乙烯基-嘧啶-4-基)-甲基胺(2.63g，92％)，為白色固體。
在-78℃下，將(2-氯-5-乙烯基-嘧啶-4-基)-甲基胺(2.50g，14.7mmol)在CHCl3/MeOH(15mL/15mL)中的溶液用臭氧鼓泡30分鐘，然后通氬氣流3分鐘。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，用二甲硫(3.24mL，44.1mmol)處理。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，得到無色油狀物，將其在硅膠上用快速柱色譜法(SiO2，EtOAc/Hx＝1/3)純化，得到2-氯-4-甲基氨基-嘧啶-5-甲醛(2.40g，95％)，為白色固體。
將2-氯-4-甲基氨基-嘧啶-5-甲醛(1.08g，6.3mmol)和N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(2.04g，6.9mmol)在MeOH(70mL)中的溶液在45℃攪拌2小時，然后依次用氰基硼氫化鈉(1.19g，18.9mmol)和乙酸(1mL)處理。在室溫下攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物用CHC13稀釋，用飽和NaHCO3洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥并在減壓下濃縮。用快速柱色譜法(SiO2，EtOAc/己烷＝1/2)純化殘余物，得到N-{3-[(2-氯-4-甲基氨基嘧啶-5-基甲基)氨基]-4-甲基苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺(1.80g，64％)，為白色固體。
在0℃下，向攪拌著的N-{3-[(2-氯-4-甲基氨基嘧啶-5-基甲基)氨基]-4-甲基苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺(559mg，1.24mmol)和三乙胺(693μL，4.97mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入在THF(5mL)中的三光氣(147mg，0.49mmol)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。濾出沉淀，將濾液在110℃攪拌3小時。然后將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并用飽和NaHCO3洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥并在減壓下濃縮，得到粗品油狀物，將其用快速柱色譜法(SiO2，EtOAc/己烷＝1/2)純化，得到N-[3-(7-氯-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基苯基]-3-三氟甲基苯甲酰胺(420mg，71％)，為白色固體。
將N-[3-(7-氯-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基苯基]-3-三氟甲基苯甲酰胺(35.0mg，73.6mmol)和苯二胺(79.5mg，736mmol)的混合物在100℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫并混懸在甲醇中。收集沉淀，用甲醇洗滌，得到N-{3-[7-(3-氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氧-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(34mg，84％)，為白色固體；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.29(s，1H)，8.25(d，1H)，8.10(s，1H)，7.95(d，1H)，7.78-7.76(m，2H)，7.62(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.05(d，1H)，6.88(d，1H)，6.87(s，1H)，6.17(dd，1H)，4.92(s，2H)，4.67(d，1H)，4.49(d，1H)，3.33(s，3H)，2.12(s，3H)；MS m/z 548.3(M+1)。
實施例3N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在0℃下，向攪拌著的4-氯-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯(4.50g，19.4mmol)在MeOH中的溶液中加入7N在MeOH中的NH3(13.9mL)，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3溶液洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥、過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物用EtOAc和己烷的混合溶劑結(jié)晶，得到2.90g(66％)4-氨基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯，為白色固體。
向攪拌著的4-氨基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯(2.79g，13.1mmol)的溶液中加入4N NaOH(3.9mL)，將混合物在60℃攪拌3小時。將反應(yīng)混合物濃縮，以定量產(chǎn)率得到鈉鹽形式的4-氨基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸。
向鈉鹽形式的4-氨基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸(1.28g，6.2mmol)、N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(1.82g，6.2mmol)和DIEA(3.22mL，18.5mmol)在DMF中的溶液中加入HATU(2.82g，7.42mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用5％Na2S2O3水溶液、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥并在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物從MeOH中結(jié)晶，得到4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺(1.79g，61％)，為白色固體。
在0℃下，向攪拌著的4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基]-酰胺(286mg，0.62mmol)和二異丙基乙基胺(864μL，4.96mmol)在二烷(10mL)中的溶液中加入三光氣(184mg，0.62mmol)在二烷(2mL)中的溶液，將混合物在100℃攪拌12小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用飽和NaHCO3溶液洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥、過濾并在減壓下濃縮，從MeOH中結(jié)晶，得到N-[4-甲基-3-(7-甲硫基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(166mg，55％)，為白色結(jié)晶性固體。
在0℃下，向NaH(60％在礦物油中的分散物，19.7mg，0.49mmol)在DMF中的混懸液中加入N-[4-甲基-3-(7-甲硫基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(218mg，0.45mmol)。當(dāng)停止產(chǎn)生H2時，加入碘甲烷(84μl，1.35mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用5％Na2S2O3水溶液洗滌以除去DMF。將有機(jī)層用MgSO4干燥并在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物從MeOH中結(jié)晶，得到N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲硫基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(184mg，82％)，為白色固體。
向攪拌著的N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲硫基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(184mg，0.37mmol)在DMF(4mL)和氯仿(4mL)的混合溶劑中的溶液中加入間氯過苯甲酸(最高77％，97mg，44mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物用氯仿稀釋，用5％Na2S2O3水溶液和飽和NaHCO3溶液洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，在減壓下濃縮，得到N-[3-(7-甲烷亞磺?；?1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(167mg，88％)。
將N-[3-(7-甲烷亞磺?；?1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(30mg，58μmol)溶解在2M甲胺在THF中的溶液(1mL)中，將混合物在60℃攪拌1小時。將反應(yīng)混合物濃縮，溶解在DMSO中，用制備LCMS純化，得到N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(20mg，71％)；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.95(s，0.33H)，8.85(s，0.66H)，8.39(m，3H)，8.11(d，1H)，7.93(t，1H)，7.84(m，2H)，7.49(d，1H)，3.65(d，2H)，3.58(s，1H)，3.08(m，3H)，2.17(s，3H)；MS m/z 485.3(M+1)。
通過使用適當(dāng)?shù)钠鹗荚现貜?fù)上述實施例中所述的方法，獲得了表1中所給出的下列式I化合物。
表1


































































試驗對本發(fā)明的化合物進(jìn)行試驗以測定與親代32D細(xì)胞相比它們選擇性抑制表達(dá)BCR-Abl(32D-p210)的32D細(xì)胞細(xì)胞增殖的能力。對選擇性抑制這些BCR-Abl轉(zhuǎn)化細(xì)胞增殖的化合物對表達(dá)野生型或突變型Bcr-abl的Ba/F3細(xì)胞的抗增殖活性進(jìn)行試驗。另外，對化合物進(jìn)行試驗以測定它們抑制Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2激酶的能力。
細(xì)胞BCR-Abl依賴性增殖的抑制(高通量方法)所用的鼠科動物細(xì)胞系是用BCR-Abl eDNA(32D-p210)轉(zhuǎn)化的32D造血祖細(xì)胞系。將這些細(xì)胞維持在添加了青霉素50μg/mL、鏈霉素50μg/mL和L-谷氨酰胺200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中。將未轉(zhuǎn)化的32D細(xì)胞類似地進(jìn)行維持，加入15％WEHI調(diào)節(jié)的培養(yǎng)基作為IL3源。
將50μl 32D或32D-p210細(xì)胞混懸液以每孔5000個細(xì)胞的密度加入Greiner 384孔微量培養(yǎng)板(黑色)中。向各孔中加入50μl供試化合物(1mMDMSO儲備液)(包含STI571作為陽性對照)。將細(xì)胞在37℃，5％CO2下溫育72小時。向各孔中加入10μl 60％Alamar Blue溶液(Tek diagnostics)并將細(xì)胞再溫育24小時。用AcquestTM系統(tǒng)(Molecular Devices)對熒光強(qiáng)度進(jìn)行定量(在530nm下激發(fā)，在580nm下發(fā)射)。
細(xì)胞BCR-Abl依賴性增殖的抑制將32D-p210細(xì)胞以每孔15,000個細(xì)胞的密度加入96孔TC板中。向各孔中加入50μL供試化合物的兩倍系列稀釋液(Cmax是40μM)(包含STI571作為陽性對照)。將細(xì)胞在37℃，5％CO2下溫育48小時后，向各孔中加入15μL MTT(Promega)并將細(xì)胞再溫育5小時。通過分光光度法對570nm下的光密度進(jìn)行定量，由劑量響應(yīng)曲線測定IC50值，即50％抑制所需的化合物濃度。
對細(xì)胞周期分布的影響將32D和32D-p210細(xì)胞在5mL培養(yǎng)基中以每孔2.5×106個細(xì)胞的密度加入到6孔TC板中，以1或10μM的濃度加入供試化合物(包含STI571作為對照)。然后，將細(xì)胞在37℃，5％CO2下溫育24或48小時。將2mL細(xì)胞混懸液用PBS進(jìn)行洗滌，在70％EtOH中固定1小時并將其用PBS/EDTA/RNase A處理30分鐘。加入碘化丙啶(Cf＝10μg/ml)，在FACScaliburTM系統(tǒng)(BD Biosciences)上通過流式細(xì)胞計量術(shù)對熒光強(qiáng)度進(jìn)行定量。本發(fā)明的供試化合物對32D-p210細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞凋亡作用，但是不誘導(dǎo)32D親代細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡。
對細(xì)胞BCR-Abl自磷酸化作用的影響使用c-abl特異性捕獲抗體和抗磷酸酪氨酸抗體通過捕獲酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)對Bcr-abl自磷酸化作用進(jìn)行定量。將32D-p210細(xì)胞在50μL培養(yǎng)基中以每孔2×105個細(xì)胞的密度加入96孔TC板中。向各孔中加入50μL供試化合物的兩倍系列稀釋液(Cmax是10μM)(包含STI571作為陽性對照)。將細(xì)胞在37℃，5％CO2下溫育90分鐘。然后，將細(xì)胞在冰上用150μL包含蛋白酶和磷酸酶抑制劑的溶胞緩沖液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，150mM NaCl，5mM EDTA，1mM EGTA和1％NP-40)處理1小時。向事先用抗-abl特異性抗體進(jìn)行了涂布的96孔Optiplate中加入50μL細(xì)胞溶解產(chǎn)物并進(jìn)行封閉。將板在4℃下溫育4小時。用TBS-吐溫20緩沖液洗滌后，加入50μL堿性-磷酸酶軛合的抗磷酸酪氨酸抗體，將該板在4℃再溫育一整夜。用TBS-吐溫20緩沖液洗滌后，加入90μL發(fā)光底物并用AcquestTM系統(tǒng)(Molecular Devices)對該發(fā)光進(jìn)行定量。抑制表達(dá)BCR-Abl的細(xì)胞增殖的本發(fā)明的供試化合物以劑量依賴性方式抑制細(xì)胞的BCR-Abl自磷酸化作用。
對表達(dá)突變型Bcr-abl的細(xì)胞增殖的影響試驗本發(fā)明的化合物對表達(dá)野生型或?qū)е庐a(chǎn)生耐藥性或?qū)TI571的敏感性降低的突變型BCR-Abl(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)的Ba/F3細(xì)胞的抗增殖作用。如上所述(在不含IL3的培養(yǎng)基中)在10、3.3、1.1和0.37μM下試驗這些化合物對表達(dá)突變型-BCR-Abl的細(xì)胞和未轉(zhuǎn)化細(xì)胞的抗增殖作用。如上所述由所獲得的劑量響應(yīng)曲線確定對未轉(zhuǎn)化細(xì)胞無毒性的化合物的IC50值。
b-Raf對本發(fā)明的化合物進(jìn)行試驗以測定它們抑制b-Raf活性的能力。該試驗在具有黑色壁和透明底的MaxiSorp板(NUNC)上進(jìn)行。將底物、IκBa用DPBS稀釋(1∶750)，向各孔中加入15μL。將該板在4℃溫育一整夜，使用EMBLA洗板機(jī)用TBST(25mM Tris，pH 8.0，150mM NaCl和0.05％吐溫-20)洗滌3次。將板在室溫下用Superblock(15μl/孔)進(jìn)行封閉3小時，用TBST洗滌3次并拍干。向各孔中加入含有20μM ATP(10μl)的試驗緩沖液，然后加入100nl或500nl化合物。將B-Raf用試驗緩沖液稀釋(1μl稀釋至25μl)，向各孔中加入10μl稀釋的b-Raf(0.4μg/孔)。將板在室溫下溫育2.5小時。通過用TBST洗滌板6次終止激酶反應(yīng)。用Superblock稀釋磷酸IκBa(Ser32/36)抗體(1∶10,000)并向各孔中加入15μl。將板在4℃溫育一整夜并用TBST洗滌6次。用Superblock稀釋AP-軛合的山羊抗小鼠IgG(1∶1,500)并向各孔中加入15μl。將板在室溫下溫育1小時并用TBST洗滌6次。向各孔中加入15μl Attophos AP底物，將板在室溫下溫育15分鐘。在Acquest或Analyst GT上使用熒光強(qiáng)度Nanxin BBT陰離子(505分色鏡)讀板。
FGFR3(酶促試驗)用純化的FGFR3(Upstate)進(jìn)行的激酶活性試驗以10μl的終體積進(jìn)行，在所述終體積中含有在激酶緩沖液(30mM Tris-HCl，pH 7.5，15mMMgCl2，4.5mM MnCl2，15μM Na3VO4和50μg/mL BSA)中的0.25μg/mL酶和底物(5μg/mL生物素-poly-EY(Glu，Tyr)(CIS-US，Inc.)和3μMATP)。對兩種溶液進(jìn)行處理將5μl含有在激酶緩沖液中的酶FGFR3的第一種溶液首先分配到384-規(guī)格的Proxiplate(Perkin-Elmer)中，然后加入50nL溶解在DMSO中的化合物，然后向各孔中加入5μl含有在激酶緩沖液中的底物(poly-EY)和ATP的第二種溶液。將反應(yīng)在室溫下孵育1小時，通過加入10μl HTRF檢測混合物終止反應(yīng)，所述檢測混合物含有30mM Tris-HCl，pH 7.5，0.5M KF，50mM EDTA，0.2mg/mL BSA，15μg/mL鏈霉抗生物素-XL665(CIS-US，Inc.)和150ng/mL穴狀化合物軛合的抗磷酸酪氨酸抗體(CIS-US，Inc.)。在室溫下孵育1小時以便使鏈霉抗生物素-生物素相互反應(yīng)后，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上讀出時間分辨熒光信號。通過對各化合物在12個濃度(從50μM至0.28nM的1∶3稀釋)下的抑制百分比的線性回歸分析計算IC50值。
FGFR3(細(xì)胞試驗)對本發(fā)明的化合物進(jìn)行試驗以測定它們抑制轉(zhuǎn)化Ba/F3-TEL-FGFR3細(xì)胞增殖的能力，所述增殖依賴于FGFR3細(xì)胞激酶的活性。將Ba/F3-TEL-FGFR3在混懸液中培養(yǎng)至800,000個細(xì)胞/mL，用添加了10％胎牛血清的RPMI 1640作為培養(yǎng)基。將細(xì)胞在50μl培養(yǎng)基中以5000個細(xì)胞/孔分配到384孔規(guī)格的板中。將本發(fā)明的化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中并用二甲基亞砜進(jìn)行稀釋。在DMSO中制備12個點1∶3的系列稀釋液以產(chǎn)生通常梯度變化為從10mM至0.05μM的濃度。向細(xì)胞中加入50nL稀釋的化合物，在細(xì)胞培養(yǎng)箱中溫育48小時。將可用于監(jiān)測增殖細(xì)胞造成的環(huán)境變小的AlamarBluc(TREK Diagnostic System)以10％的終濃度加入到細(xì)胞中。在37℃的細(xì)胞培養(yǎng)箱中再溫育4小時后，在AnalystGT(Molecular Devices Corp.)上對來自減少的AlamarBluc(在530nm下激發(fā)，在580nm下發(fā)射)的熒光信號進(jìn)行定量。通過對各化合物在12個濃度下的抑制百分比的線性回歸分析計算IC50值。
FLT3(細(xì)胞試驗)使用與上文關(guān)于FGFR3細(xì)胞活性所述的方法相同的方法對本發(fā)明化合物對FLT3細(xì)胞活性的影響進(jìn)行了試驗，不同的是使用Ba/F3-FLT3-ITD代替Ba/F3-TEL-FGFR3。
Upstate KinaseProfilerTM-放射性酶濾器(radio-enzymatic filter)結(jié)合試驗評價了本發(fā)明化合物抑制一組激酶(激酶的一部分非限制性列表包括Abl、Bmx、C-Raf、CSK、BCR-Abl、JNK、Trk、FGFR3、Fes、Ikk、IR、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2)中各個成員的能力。按照該通用方案在10μM的終濃度下一式兩份地對化合物進(jìn)行了試驗。要指出的是對“UpstateKinaseProfilerTM”組中所包含的不同激酶而言激酶緩沖液的組成和底物不同。按照該通用方案在10μM的終濃度下一式兩份地對化合物進(jìn)行了試驗。要指出的是對“Upstate KinaseProfilerTM”組中所包含的不同激酶而言激酶緩沖液的組成和底物不同。在冰上于eppendorf中將激酶緩沖液(2.5μL，10×-當(dāng)需要時含有MnCl2)、活性激酶(0.001-0.01單位；2.5μL)、在激酶緩沖液中的特定的或Poly(Glu4-Tyr)肽(5-500μM或.01mg/ml)和激酶緩沖液(50μM；5μL)混合。加入Mg/ATP混合物(10μL；67.5(或33.75)mMMgCl2，450(或225)μM ATP和1μCi/μl[γ-32P]-ATP(3000Ci/mmol))，將反應(yīng)在約30℃溫育約10分鐘。將反應(yīng)混合物點(20μL)到2cm×2cm P81(磷酸纖維素，對于荷正電的肽底物)或Whatman No.1(對于Poly(Glu4-Tyr)肽底物)方紙塊(paper square)上。將試驗方紙塊用0.75％磷酸洗滌4次，每次5分鐘，用丙酮洗滌一次，洗滌5分鐘。將試驗方紙塊轉(zhuǎn)移到閃爍小瓶中，加入5ml閃爍合劑，用Beckman閃爍計數(shù)器對肽底物結(jié)合的32P進(jìn)行定量。計算各反應(yīng)的抑制百分比。
游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物顯示出有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，例如，如本申請所述的體外試驗中所顯示的那樣。例如，式I化合物對野生型BCR-Abl和G250E、E255V、T315I、F317L和M351T BCR-Abl突變體優(yōu)選表現(xiàn)出1×10-10至1×10-5M、優(yōu)選小于50nM的IC50。式I化合物對FGFR3優(yōu)選表現(xiàn)出1×10-10至1×10-5M、優(yōu)選小于50nM的IC50。對于Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2激酶，式I化合物在10μM濃度下優(yōu)選表現(xiàn)出大于50％、優(yōu)選大于約70％的抑制百分比。例如N-{3-[7-(3-氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基苯基}-3-三氟甲基苯甲酰胺N-{3-[7-(3-氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(實施例2)對野生型G250E、E255V、T315I、F317L和M351T Bcr-abl分別具有5nM、2nM、5nM、3nM、5nM和5nM的IC50。
應(yīng)當(dāng)理解的是，本文所述的實施例和實施方案僅用于舉例說明目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以得到其各種調(diào)整和變化的啟示，這些調(diào)整和變化均包括在本申請的精神和范圍以及所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。對于所有目的，將本文所引用的所有出版物、專利和專利申請引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中n選自0、1、2、3和4；Z選自N和CH；R1選自氫、-R8、-OR8、-S(O)0-2R8、-NR7R8和-NR7NR7R8；其中R7獨立地選自氫和C1-6烷基；R8選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；或者R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成C3-10雜環(huán)烷基或C5-10雜芳基；其中R8的任何烷基或鏈烯基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和-NR9R10的基團(tuán)所取代；其中R8的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或R7和R8的組合任選地被1至3個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、鹵素-取代的-烷基、鹵素-取代的-烷氧基、-XNR9R10、-XOXNR9R10、-XNR9S(O)0-2R10、-XC(O)NR9R10、-XNR9C(O)XOR9、-XNR9C(O)NR9R10、-XNR9XNR9R10、-XC(O)NR9XNR9R10、-XNR9XOR9、-XOR9、-XNR9C(＝NR9)NR9R10、-XS(O)0-2R11、-XNR9C(O)R9、-XNR9C(O)XNR9R10、-XNR9C(O)R11、-XC(O)R11、-XR11、-XC(O)OR10和-XS(O)0-2NR9R10；其中X為鍵或C1-4亞烷基；R9和R10獨立地選自氫、C1-6烷基和C3-12環(huán)烷基；且R11為C3-10雜環(huán)烷基，其任選地被1至3個選自C1-6烷基、-XNR9R10、-XNR9XNR9R9、XNR9XOR9和-XOR9的基團(tuán)所取代；其中X、R9和R10如上文所述；R2和R3獨立地選自氫和C1-6烷基；或者R1和R2一起形成＝O或＝S；R4選自氫、羥基、氨基、C1-6烷基、-XOR9、-XC(O)OR9、-XC(O)NR9R10、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；其中X、R9和R10如上文所述；R5選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、鹵素-取代的-C1-4烷基和鹵素-取代的-C1-4烷氧基；R6選自-NR12Y(O)R13和-Y(O)NR12R13；其中Y選自C、P(O)和S(O)；R12選自氫和C1-6烷基；且R13選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基、C3-10雜環(huán)烷基和C1-6烷基；其中R13的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、鹵素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素-取代的-C1-6烷氧基、-XNR9R9、-XNR9XNR9R9、-XNR9C(O)R9、-XC(O)OR9、-XNR9S(O)2R9、-XNR9S(O)R9、-XNR9SR9和-XR14；其中X和R9如上文所定義，且R14選自C5-10雜芳基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；其中R14的任何雜芳基或雜環(huán)烷基任選地被選自C1-6烷基、鹵素-取代的-C1-6烷基-NR9R9和-C(O)OR9的基團(tuán)所取代；其中R9如上文所述；以及其可藥用的鹽、水合物、溶劑合物和異構(gòu)體。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中n選自0、1和2；Z選自N和CH；R1選自氫、-R8、-OR8、-S(O)0-2R8、-NR7R8和-NR7NR7R8；其中R7獨立地選自氫和C1-6烷基；R8選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；或者R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成C3-10雜環(huán)烷基或C5-10雜芳基；其中R8的任何烷基或鏈烯基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和-NR9R10的基團(tuán)所取代；其中R8的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或R7和R8的組合任選地被1至3個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、鹵素-取代的-烷基、鹵素-取代的-烷氧基、-XNR9R10、-XOXNR9R10、-XNR9S(O)0-2R10、-XC(O)NR9R10、-XNR9C(O)XOR9、-XNR9C(O)NR9R10、-XNR9XNR9R10、-XC(O)NR9XNR9R10、-XNR9XOR9、-XOR9、-XNR9C(＝NR9)NR9R10、-XS(O)0-2R11、-XNR9C(O)R9、-XNR9C(O)XNR9R10、-XNR9C(O)R11、-XC(O)R11、-XR11、-XC(O)OR10和-XS(O)0-2NR9R10；其中X為鍵或C1-4亞烷基；R9和R10獨立地選自氫、C1-6烷基和C3-12環(huán)烷基；且R11為C3-10雜環(huán)烷基，其任選地被1至3個選自C1-6烷基、-XNR9R10、-XNR9XNR9R9、XNR9XOR9和-XOR9的基團(tuán)所取代；其中X、R9和R10如上文所述；R2和R3獨立地選自氫和C1-6烷基；或者R1和R2一起形成＝O；R4選自氫、C1-6烷基、-XOR9、-XC(O)OR9、-XC(O)NR9R10、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；其中X、R9和R10如上文所述；R5選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C1-6烷氧基；R6選自-NR12C(O)R13和-C(O)NR12R13；其中R12選自氫和C1-6烷基；且R13選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基、C3-10雜環(huán)烷基和C1-6烷基；其中R13的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、鹵素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素-取代的-C1-6烷氧基、-XNR9R9、-XNR9XNR9R9、-XNR9C(O)R9、-XC(O)OR9、-XNR9S(O)2R9、-XNR9S(O)R9、-XNR9SR9和-XR14；其中X和R9如上文所定義，且R14選自C5-10雜芳基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；其中R14的任何雜芳基或雜環(huán)烷基任選地被選自C1-6烷基、鹵素-取代的-C1-6烷基-NR9R9和-C(O)OR9的基團(tuán)所取代；其中R9如上文所述。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1選自氫、-R8、-OR8、-S(O)2R8、-NHR8和-NHNHR8；其中R8選自氫、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嘧啶基、3-羥基-1-甲基-丙基羥基-乙基、苯基、嗎啉代、芐基、[1，2，4]三唑-4-基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、哌嗪基-乙基、哌嗪基-丙基、噻唑基、唑基、吡啶基、吡唑基、哌啶基、噻唑基、乙基-吡咯烷基-甲基、嗎啉代-丙基、二甲基-氨基-丙基、二乙基-氨基-丙基、二乙基-氨基-丁基、乙氧基-羰基-甲基和[1，2，4]三嗪-3-基、[1，3，4]噻二唑基；其中任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)獨立地選自甲基、乙基、氰基、羥基、甲氧基、氨基-羰基-氨基、羥基-甲基、甲基-哌嗪基、甲基-哌嗪基-羰基、乙基-哌嗪基、甲基-哌嗪基-甲基、嗎啉代-磺?；?、甲基-哌嗪基-磺?；?、甲基-哌嗪基-羰基-氨基、甲基-磺酰基-氨基、氨基-羰基、氨基-磺?；?、羥基-乙基、羥基-甲基-羰基-氨基、甲酰基-氨基、二甲基-氨基、二甲基-氨基-甲基、二甲基-氨基-乙基、異丙基-氨基-乙基、羧基、氨基-乙基-氨基、甲基-氨基-乙基、嗎啉代-乙基、嗎啉代-甲基、氨基-乙基、咪唑基-丙基、哌嗪基-乙基、哌嗪基、三氟甲基、二乙基-氨基-乙基、氟、嗎啉代、二甲基-氨基-乙基-氨基-羰基、二乙基-氨基-乙氧基、2-氨基-丙?；被⒍谆?氨基-吡咯烷基、(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、2-二甲基氨基-1-甲基-乙氧基和二乙基-氨基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R6選自-NHC(O)R13和-C(O)NHR13；其中R13選自甲基、苯基、吡唑基和吡啶基；其中任何芳基或雜芳基任選地被1至2個基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)獨立地選自三氟甲基、二甲基氨基、硝基、氨基、嗎啉代、甲基-哌嗪基-甲基、乙基-哌嗪基-甲基、甲基-羰基-氨基、甲氧基、甲氧基-羰基、甲基-哌嗪基、乙基-哌嗪基、嗎啉代-甲基、甲基-咪唑基、二甲基氨基-乙氧基、甲基-咪唑基、二乙基-氨基-乙基、[1，2，4]三唑基和吡咯烷基-甲基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R4選自氫、甲基、羥基-乙基、環(huán)丙基、羧甲基、甲氧基-羰基-甲基、甲基-氨基-羰基-甲基、乙基、嗎啉代-乙基、吡啶基-乙基、氨基-羰基-甲基、乙基-氨基-羰基-甲基、二甲基-氨基-羰基-甲基、環(huán)丙基-氨基-羰基-甲基和異丙基-氨基-羰基-甲基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其選自N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-芐基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(3-脲基-苯基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-羥基甲基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(3-氨磺?；?苯基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-羥基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(N′-苯基-肼基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-羥基-乙?；被?-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-([1，2，4]三唑-4-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-甲酰基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-環(huán)丙基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-羥基-乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-(2-羥基-乙基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-異丙基氨基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-甲磺?；?1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-{8-甲基-6-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基}-苯甲酸；N-[3-(7-環(huán)丁基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-環(huán)戊基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-烯丙基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(2-甲基-烯丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-2-氧代-7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基]-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-二甲基氨基-N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-二甲基氨基-N-{3-[7-(3-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-氨基-乙基氨基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(2-甲基氨基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[4-(2-氨基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[4-(2-甲基氨基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-氨基-乙基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-2-氧代-7-[3-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基氨基]-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-甲基-異唑-5-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-2-氧代-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基氨基]-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(3-哌嗪-1-基甲基-苯基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲氧基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(6-乙基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(6-乙烯基-吡啶-3-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[6-(2-二乙基氨基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-環(huán)丙基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-環(huán)丙基-7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺；{7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基]-2-氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基}-乙酸甲酯；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(哌啶-4-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；{7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基}-乙酸；N-{4-甲基-3-[1-甲基氨基甲?；谆?7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-環(huán)丙基-7-(4-氟-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-4-乙烯基-苯甲酰胺；N-{3-[1-環(huán)丙基-7-(3-甲基-異唑-5-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{1-環(huán)丙基-7-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-環(huán)丙基-7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-環(huán)丙基-7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-環(huán)丙基-7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-環(huán)丙基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-乙基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-甲氧基-5-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-甲氧基-5-{1-甲基-2-氧代-7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基]-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-甲氧基-5-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-甲氧基-5-{1-甲基-2-氧代-7-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基]-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-甲氧基-5-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(2-羥基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[7-甲基氨基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-乙基氨基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-環(huán)丙基氨基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[7-(2-甲基-烯丙基氨基)-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-氧代-7-苯基氨基-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-7-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[7-甲基氨基-2-氧代-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-乙基氨基-2-氧代-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-環(huán)丙基氨基-2-氧代-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-異丙基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；{3-[3-甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基]-7-甲基氨基-2-氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基}-乙酸甲酯；N-[3-甲氧基-5-(7-甲基氨基-1-甲基氨基甲?；谆?2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；{3-[3-甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基]-7-甲基氨基-2-氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基}-乙酸；N-[3-(1-氨基甲?；谆?7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基氨基甲酰基甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-二甲基氨基甲?；谆?7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-環(huán)丙基氨基甲?；谆?7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-(異丙基氨基甲?；?甲基)-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-乙基氨基-1-甲基氨基甲?；谆?2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基氨基甲?；谆?2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基氨基甲?；谆?2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[1-甲基氨基甲?；谆?7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-異丙基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(7-環(huán)丙基氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；3-[1-乙基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；3-(7-環(huán)丙基氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；3-(1-乙基-7-異丙基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯基]-乙酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，5-二甲氧基-苯基}-乙酰胺；N-[3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯基]-乙酰胺；N-[3-(1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯基]-乙酰胺；N-[3-(7-環(huán)丙基氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，5-二甲氧基-苯基]-乙酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(2-乙基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-二甲基-氨基乙基-氨基-羰基-3-(1-甲基-2-氧代-7-對甲苯基氨基-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-羥基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-7-吡啶-3-基-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(5-二甲基氨基甲基-噻唑-2-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-氰基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，4-二甲基-噻唑-5-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1，4-二甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1，4-二甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[7-甲基氨基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-氨基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-乙基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-環(huán)丙基氨基-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[1-乙基-7-(2-甲基-烯丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-甲氧基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-氨基-N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-氨基-丙?；被?-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[3-(2-氨基-3-甲基-丁?；被?-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-{6-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基氨基}-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(嘧啶-2-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(5，6-二甲基-[1，2，4]三嗪-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡嗪-2-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-甲基-異噻唑-5-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-乙基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[6-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-2-氧代-1，4-二氫2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-甲基-吡啶-4-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(6-乙基氨基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-4-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-3-[7-(2，4-二甲基-噻唑-5-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡嗪-2-基氨基)-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-二乙基氨基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-二甲基氨基-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(2-甲基-咪唑-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-環(huán)丙基氨基甲基-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-二乙基氨基甲基-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基氨基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2，6-二甲基-吡啶-4-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-氨基甲?；?苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-甲磺?；被?苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-甲磺?；被?苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-乙酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-氟-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(4-甲基-噻唑-2-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；(2-{8-甲基-6-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；N-{3-[7-(3-氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-環(huán)己基氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-嗎啉-4-基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基氨基-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-間氨基甲酰基苯甲酸甲酯；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-2，5-雙-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-羥基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-甲基-哌嗪-1-甲酸(3-{8-甲基-6-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基}-苯基)-酰胺；N-(3-{7-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡啶-4-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(2-二甲基氨基-吡啶-4-基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-氧代-7-(嘧啶-5-基氨基)-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-乙?；被?N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；和2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-酰胺。
7.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及與之組合的可藥用賦形劑。
8.治療動物疾病的方法，其中抑制激酶活性可預(yù)防、抑制或改善所述疾病的病理和/或癥狀，該方法包括給動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
9.權(quán)利要求5的方法，其中激酶選自Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2。
10.權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療動物的其中Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和/或Tie2的激酶活性促成該疾病的病理和/或癥狀的疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新類型的化合物、包含這類化合物的藥物組合物和使用這類化合物治療或預(yù)防與激酶活性異?；蚴Э赜嘘P(guān)的疾病或病癥、特別是涉及Abl、BCR－Abl、Bmx、c－Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2激酶異?；罨募膊』虿“Y的方法。
文檔編號A61K31/519GK1860118SQ200480028107
公開日2006年11月8日 申請日期2004年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月29日
發(fā)明者沈臺輔, 李玄書, 任平達(dá), 丁強(qiáng), 王霞, 宇野哲郎, 張國寶, 劉異, 李冰, 李林彤, N·S·格雷, 游書力 申請人:Irm責(zé)任有限公司