專利名稱：用α的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與平滑肌調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑來(lái)治療和/或緩解與正常和脊髓損傷患者疼痛的和不疼痛的下泌尿道病癥有關(guān)的癥狀的方法，其中所說(shuō)的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑包括GABA類似物(例如加巴噴丁和普加巴林)、加巴噴丁的稠合的二環(huán)或三環(huán)氨基酸類似物、氨基酸化合物、以及與α2δ鈣通道亞基相互作用的其它化合物。
背景技術(shù)：
在美國(guó)，下泌尿道病癥每年影響著數(shù)百萬(wàn)男性和女性的生活質(zhì)量。下泌尿道的病癥包括膀胱活動(dòng)過(guò)度、前列腺炎和前列腺疼痛(prostadynia)、間質(zhì)性膀胱炎、良性前列腺增生和相伴的刺激或梗阻性癥狀，以及脊髓損傷患者的痙攣性膀胱。
膀胱活動(dòng)過(guò)度是一種可進(jìn)行醫(yī)學(xué)處理的情況，估計(jì)有一千七百萬(wàn)至兩千萬(wàn)美國(guó)人受其影響。目前對(duì)膀胱活動(dòng)過(guò)度進(jìn)行的治療包括藥物治療、改變飲食、膀胱訓(xùn)練程序、電刺激、以及手術(shù)。抗毒蕈堿劑(其是抗膽堿能物質(zhì)大類的亞類)是目前用于治療膀胱活動(dòng)過(guò)度的主要藥物。這種治療的效力有限并且具有一些副作用如干口、干眼、陰道干燥、心悸、瞌睡、和便秘，已經(jīng)證明其對(duì)于一些個(gè)體而言是難以忍受的。
近年來(lái)，本領(lǐng)域技術(shù)人員已經(jīng)意識(shí)到可以將OAB分成沒(méi)有任何明顯失尿的尿急以及有失尿的尿急。例如，最近的研究檢查了所有OAB癥狀對(duì)以社區(qū)為基礎(chǔ)的美國(guó)人口樣本生活質(zhì)量的影響。(Liberman等人(2001)Urology 571044-1050)。這種研究證明，當(dāng)與對(duì)照進(jìn)行比較時(shí)，患有沒(méi)有任何明顯失尿的OSA的個(gè)體組的生活質(zhì)量受到了損害。此外，與對(duì)照相比，僅僅有尿急的個(gè)體的生活質(zhì)量也受到了損害。
前列腺炎和前列腺疼痛是其它下泌尿道病癥，已經(jīng)表明其影響了約2-9％成人男性群體(Collins M M等人，(1998)J.Urology，1591224-1228)。目前，對(duì)于前列腺炎和前列腺疼痛而言還沒(méi)有確定的治療方法。常常開(kāi)出抗生素的處方，但是，幾乎沒(méi)有有效的跡象。已經(jīng)建議用COX-2選擇性抑制劑和α-腎上腺素能阻滯劑來(lái)進(jìn)行治療，但是一直沒(méi)有確定其功效。還已經(jīng)用熱的坐浴和抗膽堿能藥來(lái)緩解一些癥狀。
間質(zhì)性膀胱炎是另一種病因?qū)W未知的下泌尿道病癥，其主要影響青年和中年女性，盡管男性和兒童也可能會(huì)受到影響。過(guò)去對(duì)間質(zhì)性膀胱炎進(jìn)行的治療包括使用抗組胺藥、戊聚糖多硫酸酯鈉、二甲基亞砜、甾族化合物、三環(huán)抗抑郁劑和麻醉劑拮抗劑，但是這些方法通常不成功(Sant，G.R.(1989)間質(zhì)性膀胱炎病理生理學(xué)，臨床評(píng)估和治療.Urology Aillial 3171-196)。
良性前列腺增生(BPH)是一種在40歲以上的男性中十分常見(jiàn)的前列腺非惡性的肥大。良性前列腺增生的刺激性癥狀包括尿急、尿頻、和夜尿癥。與良性前列腺增生有關(guān)的梗阻性癥狀包括尿壓力和流速降低。BPH的侵入性治療包括經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)、前列腺的經(jīng)尿道切開(kāi)術(shù)、前列腺的囊擴(kuò)張術(shù)、前列腺的移植片固定模法、微波療法、激光前列腺切除術(shù)、經(jīng)直腸的高強(qiáng)度聚焦超聲療法和前列腺經(jīng)尿道的針切除術(shù)。但是，使用這些治療中的一些治療可能會(huì)產(chǎn)生并發(fā)癥，包括逆行射精、陽(yáng)痿、手術(shù)后尿道感染和一些尿失禁。BPH的非侵入性治療包括雄激素剝奪療法和使用5α-還原酶抑制劑和α-腎上腺素能阻滯劑。但是，已經(jīng)證明對(duì)于一些患者而言，這些治療僅具有極微小至中度的效力。
對(duì)于患有脊髓損傷的個(gè)體而言，下泌尿道病癥特別成問(wèn)題。在脊髓損傷后，膀胱通常以兩種方式中的一種受影響1)“痙攣性”或“反射性”膀胱，其中膀胱充滿尿并且自動(dòng)觸發(fā)膀胱排空；或2)“松弛性”或“非-反射性”膀胱，其中缺乏膀胱肌的反射或者其反射遲緩。這些病癥的治療選擇通常包括間歇性導(dǎo)管插入術(shù)、內(nèi)在導(dǎo)管插入術(shù)、或陰莖套導(dǎo)管插入術(shù)，但是這些方法是侵入性的并且常常不便。泌尿器括約肌也會(huì)受到脊髓損傷的影響，從而使得當(dāng)膀胱收縮時(shí)泌尿器括約肌不能松弛(“協(xié)同失調(diào)”)。協(xié)同失調(diào)的傳統(tǒng)治療包括在其功效方面多少有些不一致的藥物療法或手術(shù)。
因?yàn)閷?duì)于正常和脊髓損傷患者的下泌尿道病癥以及相關(guān)的刺激性癥狀而言，現(xiàn)存的療法和治療的功效有限并且伴有一些降低患者順從性的副作用，所以，本發(fā)明提出了一種由于增加了功效和降低了副作用而顯著優(yōu)于這些治療的療法。因?yàn)榻档土擞泻Φ母弊饔?，所以本發(fā)明還具有改善患者順從性的益處。
本發(fā)明的概述提供了用于治療和/或緩解與正常和脊髓損傷患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病癥有關(guān)的癥狀的組合物和方法。本發(fā)明的組合物包含α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和一種或多種具有平滑肌調(diào)節(jié)作用的化合物。根據(jù)本發(fā)明，α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑包括GABA類似物(例如加巴噴丁和普加巴林)、加巴噴丁稠合的二環(huán)或三環(huán)氨基酸類似物、和氨基酸化合物。具有平滑肌調(diào)節(jié)作用的化合物包括抗毒蕈堿劑、β3腎上腺素能激動(dòng)劑、解痙劑、神經(jīng)激肽受體拮抗劑、緩激肽受體拮抗劑、和一氧化氮供體。本發(fā)明的組合物包括上述化合物以及其可藥用的藥理學(xué)活性酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物的組合。
該組合物是以治療有效量給予需要其的患者從而用于治療和/或緩解與正常和脊髓損傷患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病癥有關(guān)的癥狀的。應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，只要能傳遞治療和/或緩解與正常和脊髓損傷患者下泌尿道病癥有關(guān)的疼痛和不疼痛的癥狀有關(guān)的癥狀的有效量，則該組合物可以用任何方法來(lái)進(jìn)行給藥。例如，該組合物可以被制備成用于持續(xù)、連續(xù)、或根據(jù)需要進(jìn)行給藥的組合物。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)將α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑與平滑肌調(diào)節(jié)劑共同給藥，可以降低至少一種與α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑或平滑肌調(diào)節(jié)劑的單獨(dú)給藥有關(guān)的有害的副作用。當(dāng)將α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑與平滑肌調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥時(shí)，降低了達(dá)到療效所需的各物質(zhì)的數(shù)量。因?yàn)槟壳皩?duì)疼痛的和不疼痛的下泌尿道病癥進(jìn)行的治療的效力有限并且具有降低患者順從性的副作用，所以本發(fā)明提供了一種通過(guò)增加功效和降低副作用從而顯著優(yōu)于這些治療的療法。因?yàn)榻档土擞泻Φ母弊饔?，所以本發(fā)明還改善了患者的順從性。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1.圖1表示奧昔布寧(n＝13)、加巴噴丁(n＝11)以及其相匹配的組合(例如該組合的劑量1是30mg/kg加巴噴丁和1mg/kg奧昔布寧；n＝11)的累積遞增劑量對(duì)膀胱容量的作用。將數(shù)據(jù)相對(duì)于鹽水對(duì)照歸一化并將其用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖2.圖2表示奧昔布寧(n＝13)、加巴噴丁(n＝11)以及其相匹配的組合(例如該組合的劑量1是30mg/kg加巴噴丁和1mg/kg奧昔布寧；n＝11)的累積遞增劑量對(duì)膀胱容量的作用(將其歸一化為由刺激恢復(fù)的％)。將數(shù)據(jù)用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖3.圖3表示當(dāng)通過(guò)用于測(cè)定有效劑量的組方法測(cè)定的等效線圖解法研究的結(jié)果。任何一種藥物單獨(dú)使用的普通最大作用是回復(fù)到鹽水對(duì)照的43％。該連接各藥物單獨(dú)使用的有效劑量下的兩個(gè)坐標(biāo)軸的線表示理論加和性。
圖4.圖4表示使用至鹽水對(duì)照值31％的回歸的各動(dòng)物的普通最大作用的等效線圖解法研究的結(jié)果。將數(shù)據(jù)表示為Mean±SD。
圖5.圖5表示奧昔布寧(n＝13)、普加巴林(n＝7)和相匹配的組合(例如該組合的劑量1是10mg/kg普加巴林和1mg/kg奧昔布寧；n＝9)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用。將數(shù)據(jù)相對(duì)于鹽水對(duì)照歸一化并用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖6.圖6表示奧昔布寧(n＝13)、普加巴林(n＝7)和相匹配的組合(例如該組合的劑量1是10mg/kg普加巴林和1mg/kg奧昔布寧；n＝9)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用(將其歸一化為由刺激恢復(fù)的％)。
圖7.圖7表示奧昔布寧(n＝4)、普加巴林(n＝7)和相匹配的組合(例如該組合的劑量1是3.75mg/kg普加巴林和0.625mg/kg奧昔布寧；n＝4)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用。將數(shù)據(jù)相對(duì)于鹽水對(duì)照歸一化并用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖8.圖8表示奧昔布寧(n＝4)、普加巴林(n＝7)和相匹配的組合(例如該組合的劑量1是3.75mg/kg普加巴林和0.625mg/kg奧昔布寧；n＝4)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用(將其歸一化為由刺激恢復(fù)的％)。將數(shù)據(jù)用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖9.圖9表示托特羅定(n＝9)、加巴噴丁(n＝11)以及所試驗(yàn)的其二者的組合(例如該組合的劑量1是30mg/kg加巴噴丁和3mg/kg托特羅定；對(duì)于3和10mg/kg托特羅定而言，n分別＝4和3)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用。將數(shù)據(jù)相對(duì)于鹽水對(duì)照歸一化并用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖10.圖10表示托特羅定(n＝9)、加巴噴丁(n＝11)以及二者的組合(例如該組合的劑量1是30mg/kg加巴噴丁和3mg/kg托特羅定；對(duì)于3mg/kg和10mg/kg托特羅定而言n分別＝4和3)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用(將其歸一化為由刺激恢復(fù)的％)。
圖11.圖11表示托特羅定(n＝9)、普加巴林(n＝7)以及其相匹配的組合(例如該組合的劑量1是10mg/kg普加巴林和1mg/kg托特羅定；n＝9)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用。將數(shù)據(jù)相對(duì)于鹽水對(duì)照歸一化并用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖12.圖12表示托特羅定(n＝9)、普加巴林(n＝7)和相匹配的組合(例如該組合的劑量1是10mg/kg普加巴林和1mg/kg托特羅定；n＝9)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用(將其歸一化為由刺激恢復(fù)的％)。
圖13.圖13表示丙哌維林(n＝7)、加巴噴丁(n＝11)和相匹配的組合(例如該組合的劑量1是10mg/kg加巴噴丁和3mg/kg丙哌維林；n＝10)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用。將數(shù)據(jù)相對(duì)于鹽水對(duì)照歸一化并用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖14.圖14表示丙哌維林(n＝7)、加巴噴丁(n＝11)以及其相匹配的組合(例如該組合的劑量1是10mg/kg加巴噴丁和3mg/kg丙哌維林；n＝10)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用(將其歸一化為由刺激恢復(fù)的％)。將數(shù)據(jù)用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖15.圖15表示solifenacin(n＝4)、加巴噴丁(n＝11)以及其相匹配的組合(例如該組合的劑量1是10mg/kg加巴噴丁和3mg/kgsolifenacin；n＝12)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用。將數(shù)據(jù)相對(duì)于鹽水對(duì)照歸一化并用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖16.圖16表示solifenacin(n＝4)、加巴噴丁(n＝11)以及其相匹配的組合(例如該組合的劑量1是10mg/kg加巴噴丁和3mg/kgsolifenacin；n＝12)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用(將其歸一化成對(duì)照刺激的％)。將數(shù)據(jù)用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖17.圖17表示奧昔布寧(n＝5)、加巴噴丁(n＝5)以及其相匹配的組合(n＝6)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用。將數(shù)據(jù)相對(duì)于鹽水對(duì)照歸一化并用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖18.圖18表示奧昔布寧(n＝5)和加巴噴丁(n＝5)、以及其相匹配的組合(例如該組合的劑量1是3mg/kg加巴噴丁和0.1mg/kg奧昔布寧；n＝6)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的理論加和作用(將其歸一化為由刺激恢復(fù)的％)。將數(shù)據(jù)用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖19.圖19表示奧昔布寧(n＝5；圖19A)、加巴噴丁(n＝5；圖19B)的累積漸增劑量對(duì)排泄功效的作用。
圖20.圖20表示聯(lián)用的奧昔布寧和加巴噴丁(n＝6)的累積漸增劑量對(duì)排泄功效的作用。
圖21.圖21表示奧昔布寧和加巴噴丁的組合(例如該組合的劑量1是30mg/kg加巴噴丁和1mg/kg奧昔布寧；n＝3)的累積漸增劑量對(duì)慢性SCI大鼠膀胱容量的作用。將相對(duì)于基質(zhì)對(duì)照將數(shù)據(jù)歸一化并用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖22.圖22表示如隨著奧昔布寧和加巴噴丁(n＝3)的組合的劑量增加，高于8cm H2O的無(wú)排泄收縮的數(shù)目減少所測(cè)得的那樣，膀胱不穩(wěn)定性劑量依賴性降低。將數(shù)據(jù)用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖23.圖23表示如隨著奧昔布寧和加巴噴丁(n＝3)的組合的劑量增加表現(xiàn)出的無(wú)排泄收縮的潛伏期所測(cè)得的那樣，膀胱不穩(wěn)定性劑量依賴性降低。將數(shù)據(jù)用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
本發(fā)明的詳細(xì)描述概述和定義本發(fā)明提供了用于治療和/或緩解與正常和脊髓損傷患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病癥有關(guān)的癥狀的組合物和方法。本發(fā)明的下泌尿道病癥非限制性地包括諸如疼痛的和不疼痛的膀胱活動(dòng)過(guò)度、前列腺炎和前列腺疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、良性前列腺增生、和脊髓損傷患者的痙攣性膀胱之類的病癥。這些病癥的刺激性癥狀包括至少一種選自尿急、尿頻、和夜尿癥的癥狀。該組合物包含治療有效劑量的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑(包括加巴噴丁和普加巴林)和一種或多種具有平滑肌調(diào)節(jié)作用的化合物(包括抗毒蕈堿劑(特別是這些在8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-醇骨架中內(nèi)含胺的物質(zhì))、β3腎上腺素能激動(dòng)劑、解痙劑、神經(jīng)激肽受體拮抗劑、緩激肽受體拮抗劑、和一氧化氮供體)。所說(shuō)的方法是通過(guò)給予例如各種包含一定數(shù)量α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和/或與包含α2δ亞基-的鈣通道有相互作用的其它化合物以及與其聯(lián)用的一種或多種具有平滑肌調(diào)節(jié)作用的化合物的組合物和制劑來(lái)完成的。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，本發(fā)明并不限于所公開(kāi)的特定實(shí)施方案，變型和其它實(shí)施方案也被包括在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。雖然這里使用了一些特定術(shù)語(yǔ)，但他們僅僅是在一般性說(shuō)明意義上被使用的，并不是要用其對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。
必需注意的是，除非在上下文中特別說(shuō)明，否則本說(shuō)明書和所附實(shí)施方案中所用的單數(shù)形式(“a”、“an”和“the”)包括復(fù)數(shù)形式，因此，例如，涉及“一種活性物質(zhì)”或“一種藥理學(xué)活性物質(zhì)”包括單數(shù)活性物質(zhì)以及相組合的兩種或多種不同活性物質(zhì)，涉及“一種載體”時(shí)包括兩種或多種載體的混合物以及一種單一載體等等。
“不疼痛的”指的是包括在沒(méi)有產(chǎn)生或?qū)е绿弁磿r(shí)患者主觀描述的溫和或一般性的不適感覺(jué)或癥狀。該類癥狀可以根據(jù)被治療病癥的不同而不同，但是一般包括尿急、失禁、急迫性尿失禁、壓迫性尿失禁、尿頻、夜尿癥等等。對(duì)于良性前列腺增生而言，不疼痛的刺激性癥狀包括尿頻、尿急、和夜尿癥，同時(shí)不疼痛的梗阻性癥狀包括尿壓力和流速降低。
“疼痛的”指的是在產(chǎn)生或?qū)е绿弁磿r(shí)患者主觀描述的感覺(jué)或癥狀。
“下泌尿道”指的是泌尿系統(tǒng)除腎之外的所有部分。“下泌尿道病癥”指的是涉及下泌尿道的任何病癥，非限制性地包括膀胱活動(dòng)過(guò)度、前列腺炎、間質(zhì)性膀胱炎、良性前列腺增生、和痙攣性膀胱和松弛性膀胱?！安惶弁吹南旅谀虻啦“Y”指的是在沒(méi)有產(chǎn)生或?qū)е绿弁磿r(shí)患者主觀描述的包括溫和或一般性不適在內(nèi)的感覺(jué)或癥狀的任何下泌尿道病癥?！疤弁吹南旅谀虻啦“Y”指的是在產(chǎn)生或?qū)е绿弁磿r(shí)患者主觀描述的感覺(jué)或癥狀的任何下泌尿道病癥。
“膀胱病癥”指的是涉及膀胱的任何病況?！安惶弁吹陌螂撞“Y”指的是涉及包括在不產(chǎn)生或?qū)е绿弁磿r(shí)患者主觀描述的溫和或一般性不適在內(nèi)的感覺(jué)或癥狀的任何膀胱病癥?！疤弁吹陌螂撞“Y”指的是涉及在產(chǎn)生或?qū)е绿弁磿r(shí)患者主觀描述的感覺(jué)或癥狀的任何膀胱病癥。
“膀胱活動(dòng)過(guò)度”或“OAB”指的是特征為排尿頻率或排泄欲望增加的任何下泌尿道病癥形式(不管其是完全或間歇式的)并且其中存在部分至完全的自發(fā)控制性降低(不管是否有失尿(失禁))。“疼痛的膀胱活動(dòng)過(guò)度”指的是涉及在產(chǎn)生或?qū)е绿弁磿r(shí)患者主觀描述的感覺(jué)或癥狀的上面所定義的任何形式的膀胱活動(dòng)過(guò)度。“不疼痛的膀胱活動(dòng)過(guò)度”指的是涉及包括在不產(chǎn)生或?qū)е绿弁磿r(shí)患者主觀描述的溫和或一般性不適在內(nèi)的感覺(jué)或癥狀的上面所定義的任何形式的膀胱活動(dòng)過(guò)度。不疼痛的癥狀非限制性地包括尿急、失禁、急迫性尿失禁、壓迫性尿失禁、尿頻、和夜尿癥。
這里所用的“濕性O(shè)AB”描述的是具有失禁的患者的膀胱活動(dòng)過(guò)度，而這里所用的“干性O(shè)AB”描述的是沒(méi)有失禁的患者的膀胱活動(dòng)過(guò)度。
“尿急”指的是幾乎沒(méi)有或沒(méi)有機(jī)會(huì)延緩排尿的突然的強(qiáng)烈的排尿欲望?！笆Ы敝傅氖遣荒芸刂婆判构δ?包括不能控制排尿功能(尿失禁))?！凹逼刃阅蚴Ы?“urge incontinence”或“urinary urgeincontinence”)指的是與突然和強(qiáng)烈的排泄希望有關(guān)的無(wú)意識(shí)性失尿?！皦浩刃阅蚴Ы?“stress incontinece”或“urinary stressincontinence”)指的是其中當(dāng)一個(gè)人咳嗽、打噴嚏、笑、運(yùn)動(dòng)、舉重物、或做任何向膀胱施壓的事情時(shí)漏尿的醫(yī)學(xué)情況。“尿頻”指的是比患者所希望的更頻繁地進(jìn)行排尿。因?yàn)榫蛡€(gè)體一天內(nèi)正常希望排尿的次數(shù)而言，在人與人之間有很大的差異，所以“比患者所希望的更頻繁”進(jìn)一步被定義為每天比患者的歷史基準(zhǔn)的每日次數(shù)更高的次數(shù)?！皻v史基準(zhǔn)”又被定義為在正?；蛩钑r(shí)間內(nèi)患者每天排尿的平均次數(shù)。“夜尿癥”指的是比患者所希望的更頻繁的被排尿喚醒。
“神經(jīng)原性膀胱”或“神經(jīng)性膀胱活動(dòng)過(guò)度”指的是這里進(jìn)一步被描述為由于一些病癥造成的神經(jīng)損害而發(fā)生的這里所述的膀胱活動(dòng)過(guò)度，所說(shuō)的病癥非限制性地包括中風(fēng)、帕金森氏病、糖尿病、多發(fā)性硬化、外周神經(jīng)病、或脊髓損害。
“逼尿肌反射亢進(jìn)”指的是特征為逼尿肌不受抑制的情況，其中患者有一些神經(jīng)功能缺損的方式?！氨萍」δ苁д{(diào)”或“逼肌不穩(wěn)定”指的是其中沒(méi)有神經(jīng)病學(xué)異常的情況。
“前列腺炎”指的是與前列腺的炎癥有關(guān)的任何類型的病癥，包括慢性細(xì)菌性前列腺炎和慢性非細(xì)菌性前列腺炎?！安惶弁吹那傲邢傺住敝傅氖巧婕鞍ㄔ诓划a(chǎn)生或?qū)е绿弁磿r(shí)患者主觀描述的溫和或一般性不適在內(nèi)的感覺(jué)或癥狀的前列腺炎?！疤弁吹那傲邢傺住敝傅氖巧婕霸诋a(chǎn)生或?qū)е绿弁磿r(shí)患者主觀描述的感覺(jué)或癥狀的前列腺炎。
“慢性細(xì)菌性前列腺炎”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是與包括前列腺炎癥的癥狀和尿和前列腺分泌物的陽(yáng)性細(xì)菌培養(yǎng)物在內(nèi)的癥狀有關(guān)的病癥?！奥苑羌?xì)菌性前列腺炎”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是與包括前列腺炎癥的癥狀和尿和前列腺分泌物的陰性細(xì)菌培養(yǎng)物在內(nèi)的樁樁有關(guān)的病癥?！扒傲邢偬弁础笔窃谄涑Ｒ?guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是不存在前列腺炎癥的通常與上面所定義的慢性非細(xì)菌性前列腺炎的疼痛癥狀有關(guān)的病癥。
“間質(zhì)性膀胱炎”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是與包括刺激性排泄癥狀、尿頻、尿急、夜尿癥、和與排泄有關(guān)和可以通過(guò)排泄緩解的恥骨弓上痛或骨盆痛在內(nèi)的癥狀有關(guān)的病癥。
“良性前列腺增生”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是與前列腺的良性肥大有關(guān)的病癥?！傲夹郧傲邢僭錾拇碳ば园Y狀”指的是尿急、尿頻、和夜尿癥。“良性前列腺增生的梗阻性癥狀”指的是尿壓力和流速降低。
“痙攣性膀胱”或“反射性膀胱”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是一種其中膀胱排空變得不可預(yù)知的脊髓損傷后的情況。
“松弛性膀胱”或“非反射性膀胱”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是一種其中沒(méi)有膀胱肌或膀胱肌的松弛遲緩的脊髓損傷后的情況。
“協(xié)同失調(diào)”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是一種其中當(dāng)膀胱收縮時(shí)，患者的特征為泌尿器括約肌無(wú)力的脊髓損傷后的情況。
“刺激性癥狀”通常指的是至少一種選自尿急、失禁、急迫性尿失禁、尿頻、夜尿癥的癥狀?！傲夹郧傲邢僭錾拇碳ば园Y狀”指的是尿急、尿頻、和夜尿癥。
這里可互換使用的術(shù)語(yǔ)“活性物質(zhì)”和“藥理學(xué)活性物質(zhì)”指的是誘導(dǎo)所需作用的化學(xué)化合物，所說(shuō)的可誘導(dǎo)所需作用在這種情況中即治療和/或緩解正常和脊髓損傷患者中與疼痛的和不疼痛的下泌尿道病癥和與之有關(guān)的刺激性癥狀有關(guān)的癥狀。這里的主要活性物質(zhì)是α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和/或平滑肌弛緩劑。本發(fā)明包括一種聯(lián)合療法，其中將α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑與一種或多種平滑肌調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。該類聯(lián)合療法可以通過(guò)使用位于單一組合物中的不同活性物質(zhì)來(lái)進(jìn)行，或者可以通過(guò)將位于不同組合物中的不同活性物質(zhì)共同給藥來(lái)進(jìn)行，或者可以通過(guò)不同活性物質(zhì)的相繼給藥來(lái)進(jìn)行。該組合療法還可以包括其中α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑或平滑肌調(diào)節(jié)劑已經(jīng)被給藥于患者，并且向該患者的藥物方案中加入了另外的組分，以及其中不同的個(gè)體(例如，醫(yī)師或其它醫(yī)學(xué)專業(yè)人員)將該組合的獨(dú)立組分給藥于患者的情況。還包括也可以誘導(dǎo)所需作用的這些化合物的衍生物和類似物或特定提及的這些類化合物。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑”指的是能與鈣通道的α2δ亞基(包括Klugbauer等人(1999)J Neurosci.19684-691所公開(kāi)的α2δ鈣通道亞基的亞型)相互作用(包括結(jié)合事件)從而產(chǎn)生生理學(xué)作用，如所說(shuō)通道的開(kāi)放、關(guān)閉、阻滯、上調(diào)功能表達(dá)、下調(diào)功能表達(dá)、或脫敏的物質(zhì)。除非特別說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑”指的是包括GABA類似物(例如加巴噴丁和普加巴林)、加巴噴丁稠合的二環(huán)或三環(huán)氨基酸類似物、氨基酸化合物、和如這里所公開(kāi)的與α2δ鈣通道亞基相互作用的其它化合物、以及其酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物。此外，應(yīng)當(dāng)清楚的是任何鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物或其它衍生物都是可藥用的以及藥理學(xué)活性的。
術(shù)語(yǔ)“擬肽(peptidomimetic)”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是模擬肽的生物學(xué)活性但是在化學(xué)性質(zhì)上不是肽的分子，包括在沒(méi)有氨基酸之間的酰胺鍵的分子、以及假肽(pseudo-peptides)、半肽(semi-peptides)和類肽。本發(fā)明的擬肽(Peptidomimetics)提供了與該擬肽(peptidomimetic)以之為基礎(chǔ)的肽中活性基團(tuán)的三維排列十分相似的反應(yīng)性化學(xué)部分的空間排列。由于這種相似的活性部位幾何學(xué)，該擬肽(peptidomimetic)對(duì)與該肽的生物學(xué)活性相似的生物學(xué)系統(tǒng)具有一些作用。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“平滑肌調(diào)節(jié)劑”指的是抑制或阻斷平滑肌收縮的任何化合物，非限制性地包括抗毒蕈堿劑、β3腎上腺素能激動(dòng)劑、解痙劑、神經(jīng)激肽受體拮抗劑、緩激肽受體拮抗劑、和一氧化氮供體。平滑肌調(diào)節(jié)劑可以是“直接的”(也被稱為“向肌性的”)或“間接的”(也被稱為“向神經(jīng)性的”)?！爸苯拥钠交≌{(diào)節(jié)劑”是通過(guò)抑制或阻斷平滑肌中的收縮機(jī)理(非限制性地包括改變肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白之間的相互作用)起作用的平滑肌調(diào)節(jié)劑?！伴g接的平滑肌調(diào)節(jié)劑”是通過(guò)抑制或阻斷導(dǎo)致平滑肌收縮的神經(jīng)傳遞(非限制性地包括阻斷在終結(jié)于平滑肌中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的軸突末端處乙酰膽堿釋放的突觸前易化)起作用的平滑肌調(diào)節(jié)劑。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“抗膽堿能劑”指的是任何乙酰膽堿受體拮抗劑，包括煙堿和/或毒蕈堿乙酰膽堿受體拮抗劑。這里所用的術(shù)語(yǔ)“抗煙堿劑”指的是任何煙堿乙酰膽堿(acytylcholine)受體拮抗劑。這里所用的術(shù)語(yǔ)“抗毒蕈堿劑”指的是任何毒蕈堿乙酰膽堿受體拮抗劑。除非特別說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“抗膽堿能劑”、“抗煙堿劑”、和“抗毒蕈堿劑”指的是包括這里所公開(kāi)的抗膽堿能劑、抗煙堿劑、和抗毒蕈堿劑以及其酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物。此外，應(yīng)當(dāng)清楚的是，任何鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物或其它衍生物都是可藥用的以及生理學(xué)活性的。
術(shù)語(yǔ)“β3腎上腺素能激動(dòng)劑”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是與β3腎上腺素能受體結(jié)合并使之激動(dòng)的化合物。除非特別說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“β3腎上腺素能激動(dòng)劑”指的是包括這里所公開(kāi)的β3腎上腺素能激動(dòng)劑、以及其酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物。此外，應(yīng)當(dāng)清楚的是，任何鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物或其它衍生物都是可藥用的以及藥理學(xué)活性的。
術(shù)語(yǔ)“解痙劑”(也被稱為“鎮(zhèn)痙劑”)是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是減輕或防止肌肉痙攣，尤其是平滑肌痙攣的化合物。除非特別說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“解痙劑”指的是包括這里進(jìn)一步公開(kāi)的解痙劑以及其酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物。此外，應(yīng)當(dāng)清楚的是，任何鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物或其它衍生物都是可藥用的以及藥理學(xué)活性的。
術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)激肽受體拮抗劑”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是與神經(jīng)激肽受體結(jié)合并對(duì)其進(jìn)行拮抗的化合物。除非特別說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)激肽受體拮抗劑”指的是包括這里進(jìn)一步公開(kāi)的神經(jīng)激肽受體拮抗劑以及其酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物。此外，應(yīng)當(dāng)清楚的是，任何鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物或其它衍生物都是可藥用的以及藥理學(xué)活性的。
術(shù)語(yǔ)“緩激肽受體拮抗劑”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是與緩激肽受體結(jié)合并對(duì)其進(jìn)行拮抗的化合物。除非特別說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“緩激肽受體拮抗劑”指的是包括這里進(jìn)一步公開(kāi)的緩激肽受體拮抗劑、以及其酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物。此外，應(yīng)當(dāng)清楚的是，任何鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物或其它衍生物都是可藥用的以及藥理學(xué)活性的。
術(shù)語(yǔ)“一氧化氮供體”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是當(dāng)被給藥于患者時(shí)釋放游離一氧化氮的化合物。除非特別說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“一氧化氮供體”指的是包括這里進(jìn)一步公開(kāi)的一氧化氮供體以及其酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物。此外，應(yīng)當(dāng)清楚的是，任何鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物或其它衍生物都是可藥用的以及藥理學(xué)活性的。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“處理”和“治療”指的是緩解在臨床上診斷出這里所述的病癥后所觀察到的疼痛的或不疼痛的(包括刺激性)癥狀或其它臨床癥狀，所述病癥包括與正常和脊髓損傷患者的下泌尿道有關(guān)的病癥。
藥物或藥理學(xué)活性物質(zhì)的“有效量”或“治療有效量”指的是無(wú)毒但是足夠提供所需作用，即如上面所解釋的那樣，緩解與正常和脊髓損傷患者的下泌尿道病癥有關(guān)的疼痛的或不疼痛的(包括刺激性)癥狀的藥物或物質(zhì)數(shù)量。應(yīng)意識(shí)到，藥物或藥理學(xué)活性物質(zhì)的有效量將隨著給藥途徑、所選擇的化合物、以及該藥物或藥理學(xué)活性物質(zhì)被給藥于的個(gè)體種屬、以及該藥物或藥理學(xué)活性物質(zhì)被給藥于的個(gè)體的年齡、體重、和性別而進(jìn)行變化。還應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過(guò)考慮諸如代謝、生物利用度、和影響在這里所公開(kāi)的用于不同給藥途徑的單位劑量范圍內(nèi)被給藥后藥物或藥理學(xué)活性物質(zhì)的血漿水平的其它因素之類的因素容易地確定適宜的有效量。
“可藥用的”，如在“可藥用的載體”或“可藥用的酸加成鹽”的敘述中的“可藥用的”，指的是一種沒(méi)有生物學(xué)或其它不希望作用的物質(zhì)，即該物質(zhì)可以被混入到被給藥于患者的藥物組合物中而不會(huì)造成任何不希望的生物學(xué)作用或以有害方式與其被包含于其中的組合物的任何其它組分發(fā)生相互作用。如在“藥理學(xué)活性”衍生物或代謝物中的“藥理學(xué)活性”(或簡(jiǎn)單地為“活性”)指的是一種具有與母體化合物的藥理學(xué)活性類型相同類型的藥理學(xué)活性的衍生物或代謝物。當(dāng)用術(shù)語(yǔ)“可藥用的”來(lái)指一種活性物質(zhì)的衍生物(例如鹽或類似物)時(shí)，應(yīng)當(dāng)清楚的是，該化合物也是有藥理學(xué)活性的，即對(duì)于治療和/或緩解正常和脊髓損傷患者與疼痛和不疼痛的下泌尿道病癥有關(guān)的癥狀而言是治療有效的。
“連續(xù)”給藥指的是長(zhǎng)期給予所選擇的物質(zhì)。
“根據(jù)需要”給藥(也被稱為“需要時(shí)”給藥、和“請(qǐng)求時(shí)”給藥)指的是在開(kāi)始其中將希望抑制所說(shuō)的正常和脊髓損傷患者下泌尿道病癥疼痛和不疼痛的(包括刺激性)癥狀的活動(dòng)前的某些時(shí)間給予活性物質(zhì)的單劑量。根據(jù)所說(shuō)的制劑，給藥可以在該類活動(dòng)之前立即進(jìn)行，包括在該類活動(dòng)之前約0分鐘、約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約1小時(shí)、約2小時(shí)、約3小時(shí)、約4小時(shí)、約5小時(shí)、約6小時(shí)、約7小時(shí)、約8小時(shí)、約9小時(shí)、或約10小進(jìn)行。
“短期”指的是在給藥后高至并包括約8小時(shí)、約7小時(shí)、約6小時(shí)、約5小時(shí)、約4小時(shí)、約3小時(shí)、約2小時(shí)、約1小時(shí)、約40分鐘、約20分鐘、或約10分鐘的任何時(shí)期。
“迅速起效”指的是在給藥后高至并包括約8小時(shí)、約7小時(shí)、約6小時(shí)、約5小時(shí)、約4小時(shí)、約3小時(shí)、約2小時(shí)、約1小時(shí)、約40分鐘、約20分鐘、或約10分鐘的任何時(shí)期。
術(shù)語(yǔ)“控釋”指的是其中藥物的釋放不是立即釋放的任何包含藥物的制劑，即，對(duì)于一種“控釋”制劑而言，口服給藥不會(huì)使藥物立即釋放到吸收池中。該術(shù)語(yǔ)與Remington藥學(xué)科學(xué)和實(shí)踐，第二十版(Philadelphia，Pa.Lippincott Williams & Wilkins，2000)中所定義的“非-立即釋放”可以互換使用。
“吸收池”表示一種位于特定吸收部位的被給藥藥物的溶液，和kr、ka、和ke分別是1)得自該制劑的藥物釋放；2)吸收；和3)消除的一級(jí)速率常數(shù)。對(duì)于立即釋放劑型而言，藥物釋放的速率常數(shù)kr遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于吸收速率常數(shù)ka。對(duì)于控釋制劑而言是相反的，即，kr＜＜＜ka，從而使得藥物由該劑型的釋放速率是藥物傳遞到靶區(qū)域的限速步驟。這里所用的術(shù)語(yǔ)“控釋”包括任何非立即釋放的制劑，非限制性地包括緩釋、延遲釋放和脈沖釋放制劑。
術(shù)語(yǔ)“緩釋”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是一種可以在長(zhǎng)期內(nèi)提供藥物的逐漸釋放的藥物制劑，并且雖然不是必需的，但是其優(yōu)選地在給藥后，在長(zhǎng)期內(nèi)如在高至約72小時(shí)、約66小時(shí)、約60小時(shí)、約54小時(shí)、約48小時(shí)、約42小時(shí)、約36小時(shí)、約30小時(shí)、約24小時(shí)、約18小時(shí)、約12小時(shí)、約10小時(shí)、約8小時(shí)、約7小時(shí)、約6小時(shí)、約5小時(shí)、約4小時(shí)、約3小時(shí)、約2小時(shí)、或約1小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生了基本恒定的血液水平。
術(shù)語(yǔ)“延遲釋放”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是一種在給藥后在一定的延遲后提供了藥物的初始釋放的藥物制劑，并且雖然不是必需的，但是其優(yōu)選地將藥物的初始釋放延遲了高至約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約1小時(shí)、約2小時(shí)、約3小時(shí)、約4小時(shí)、約5小時(shí)、約6小時(shí)、約7小時(shí)、約8小時(shí)、約9小時(shí)、約10小時(shí)、約11小時(shí)、或約12小時(shí)。
術(shù)語(yǔ)“脈沖釋放”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是一種在給藥后以產(chǎn)生藥物脈沖式血漿水平的方式提供了藥物的釋放的藥物制劑。術(shù)語(yǔ)“立即釋放”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是一種在給藥后立即提供了藥物釋放的藥物制劑。
術(shù)語(yǔ)“立即釋放”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是一種在給藥后立即提供了藥物釋放的藥物制劑。
術(shù)語(yǔ)“經(jīng)皮”藥物傳遞指的是通過(guò)藥物通過(guò)皮膚或粘膜組織并進(jìn)入到血液中來(lái)進(jìn)行的傳遞。
術(shù)語(yǔ)“局部給藥”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是藥物或藥理學(xué)活性物質(zhì)局部傳遞于皮膚或粘膜。
術(shù)語(yǔ)“口服給藥”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是藥物通過(guò)嘴和攝取通過(guò)胃和消化道的傳遞。
術(shù)語(yǔ)“吸入給藥”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是霧化形式的藥物在吸入期間通過(guò)鼻或嘴和通過(guò)肺壁進(jìn)行的藥物傳遞。
術(shù)語(yǔ)“膀胱內(nèi)給藥”是在其常規(guī)意義上進(jìn)行使用的，指的是直接進(jìn)入到膀胱中的藥物傳遞。
術(shù)語(yǔ)“胃腸外”藥物傳遞指的是在沒(méi)有藥物通過(guò)營(yíng)養(yǎng)道或消化道的首過(guò)作用的情況下被傳遞到血液中的藥物傳遞。在涉及通過(guò)皮膚下給藥進(jìn)行藥物傳遞時(shí)，胃腸外藥物傳遞可以是“皮下”傳遞。在涉及通過(guò)給藥于肌肉組織進(jìn)行藥物傳遞時(shí)，胃腸外藥物傳遞的另一種形式是“肌內(nèi)”傳遞。在涉及通過(guò)給藥于皮膚進(jìn)行藥物傳遞時(shí)，胃腸外藥物傳遞的另一種形式是“真皮內(nèi)”傳遞。在涉及通過(guò)給藥于靜脈內(nèi)進(jìn)行藥物傳遞時(shí)，胃腸外藥物傳遞的另一種形式還可以是“靜脈內(nèi)”傳遞。再涉及通過(guò)給藥于動(dòng)脈內(nèi)進(jìn)行藥物傳遞時(shí)，胃腸外藥物傳遞的另一種形式還可以是“動(dòng)脈內(nèi)”傳遞。在涉及通過(guò)藥物通過(guò)皮膚并進(jìn)入血液來(lái)進(jìn)行藥物傳遞時(shí)，胃腸外藥物傳遞的另一種形式是“經(jīng)皮”傳遞。在涉及直接傳遞到鞘內(nèi)空間(在那里，液體圍繞著脊髓流動(dòng))時(shí)，胃腸外藥物傳遞的另一種形式是“鞘內(nèi)”傳遞。
在涉及給藥于個(gè)體的粘膜表面從而使得藥物通過(guò)粘膜組織并進(jìn)入到個(gè)體的血液中時(shí)，胃腸外藥物傳遞的另一種形式是“經(jīng)粘膜的”。在涉及藥物通過(guò)個(gè)體的頰粘膜并進(jìn)入到血液中進(jìn)行傳遞時(shí)，經(jīng)粘膜藥物傳遞可以是“頰”或“經(jīng)頰”傳遞。在涉及藥物通過(guò)個(gè)體的舌粘膜并進(jìn)入到血液中進(jìn)行藥物傳遞時(shí)，這里經(jīng)粘膜傳遞的另一種形式是“舌”藥物傳遞。在涉及藥物通過(guò)個(gè)體的舌下粘膜并進(jìn)入到血液中進(jìn)行藥物傳遞時(shí)，這里經(jīng)粘膜藥物傳遞的另一種形式是“舌下”藥物傳遞。涉及藥物通過(guò)個(gè)體的鼻粘膜并進(jìn)入到血液中進(jìn)行藥物傳遞時(shí)，經(jīng)粘膜藥物傳遞的另一種形式是“鼻”或“鼻內(nèi)”藥物傳遞。涉及藥物通過(guò)個(gè)體的直腸粘膜并進(jìn)入到血液中進(jìn)行藥物傳遞時(shí)，經(jīng)粘膜藥物傳遞的另一種形式是“直腸”或“經(jīng)直腸”藥物傳遞。涉及藥物傳遞到尿道中從而使得藥物與尿道壁接觸并通過(guò)尿道壁時(shí)，經(jīng)粘膜藥物傳遞的另一種形式是“尿道”或“經(jīng)尿道”傳遞。涉及藥物通過(guò)個(gè)體的陰道粘膜并進(jìn)入到血液中進(jìn)行藥物傳遞時(shí)，經(jīng)粘膜藥物傳遞的另一種形式是“陰道”或“經(jīng)陰道”傳遞。涉及藥物通過(guò)陰道陰唇組織進(jìn)入到血液中的藥物傳遞時(shí)，經(jīng)粘膜藥物傳遞的另一種形式是“陰道周”傳遞。
為了進(jìn)行本發(fā)明的方法，將所選擇的活性物質(zhì)給藥于患有與正常和脊髓損傷患者有關(guān)的疼痛或不疼痛的下泌尿道病癥或與之有關(guān)的刺激性癥狀的患者。可以將活性物質(zhì)的治療有效量口服給藥、靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、經(jīng)粘膜給藥(包括頰、舌下、經(jīng)尿道、和直腸給藥)、局部給藥、經(jīng)皮給藥、吸入給藥、膀胱內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥或者可以通過(guò)使用任何其它給藥途徑將其進(jìn)行給藥。
下泌尿道病癥本發(fā)明的組合物和方法可用于治療每年影響數(shù)百萬(wàn)美國(guó)男性和女性的生活質(zhì)量的下泌尿道病癥。雖然腎過(guò)濾血液并產(chǎn)生尿，但是下泌尿道也與這種廢液的儲(chǔ)存和消除有關(guān)并且包括尿道除腎之外的所有其它部分。所說(shuō)的下泌尿道一般包括輸尿管、膀胱、和尿道。所說(shuō)的下泌尿道病癥包括疼痛的和不疼痛的膀胱活動(dòng)過(guò)度、前列腺炎和前列腺疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、良性前列腺增生、和脊髓損傷患者的痙攣性膀胱和松弛性膀胱。
膀胱活動(dòng)過(guò)度是一種可進(jìn)行治療的醫(yī)學(xué)情況，估計(jì)其影響著一千七百萬(wàn)至兩千萬(wàn)美國(guó)人。膀胱活動(dòng)過(guò)度的癥狀包括尿頻、尿急、夜尿癥(因?yàn)樾枰拍蚨鴶_亂了夜間的睡眠)和由于突然和不可遏止地需要排尿而產(chǎn)生的急迫性尿失禁(偶然失尿)。與壓迫性尿失禁(其中失尿與身體的動(dòng)作如咳嗽、打噴嚏、運(yùn)動(dòng)等等有關(guān))相反，急迫性尿失禁通常與逼尿肌(使膀胱收縮并造成膀胱排空的膀胱平滑肌)活動(dòng)過(guò)度有關(guān)。
膀胱活動(dòng)過(guò)度不是一種單一的病原學(xué)。神經(jīng)性膀胱活動(dòng)過(guò)度(或神經(jīng)原性膀胱)是由諸如中風(fēng)、帕金森氏病、糖尿病、多發(fā)性硬化、外周神經(jīng)病、或脊髓損害之類的病癥造成的神經(jīng)學(xué)損傷而產(chǎn)生的。在這些情況中，逼尿肌的活動(dòng)過(guò)度被稱為逼尿肌反射亢進(jìn)。相反，非-神經(jīng)性膀胱活動(dòng)過(guò)度可能是由于非神經(jīng)學(xué)異常(包括膀胱結(jié)石、肌肉疾病、尿道感染或藥物副作用)所產(chǎn)生的。
由于排尿(排尿行為)的巨大復(fù)雜性，造成膀胱活動(dòng)過(guò)度的確切機(jī)理仍然是未知的。膀胱活動(dòng)過(guò)度可能是由膀胱感覺(jué)神經(jīng)元的超敏反應(yīng)引起的，所說(shuō)的超敏反應(yīng)是由許多因素產(chǎn)生的，所說(shuō)的因素包括炎性情況、激素失調(diào)、和前列腺肥大。因?yàn)槠溥M(jìn)入脊髓，所以由脊髓骶骨區(qū)域的擠壓傷或由造成背根纖維損傷的疾病造成的感覺(jué)神經(jīng)纖維破壞也可以導(dǎo)致膀胱活動(dòng)過(guò)度。此外，造成傳遞信號(hào)中斷的脊髓或腦干損傷也可以導(dǎo)致排尿異常。因此，在調(diào)控膀胱活動(dòng)過(guò)度的活性變化中可能既涉及外周機(jī)理又涉及中樞機(jī)理。
雖然還不確定在膀胱活動(dòng)過(guò)度中涉及的是中樞機(jī)理還是外周機(jī)理、或者還是既涉及中樞機(jī)理又涉及外周機(jī)理，但提出的許多機(jī)理涉及了介導(dǎo)不疼痛的內(nèi)臟感覺(jué)的神經(jīng)元和途徑。疼痛是察覺(jué)有害的或令人不愉快的感覺(jué)，并且可能是由許多所提出的機(jī)理所產(chǎn)生的。這些機(jī)理包括提供有關(guān)組織損害的信息(感受傷害性疼痛)的特定感覺(jué)受體的活化，或者由疾病如糖尿病、創(chuàng)傷或藥物的中毒劑量(神經(jīng)性疼痛)造成的神經(jīng)損害(見(jiàn)，例如，A.I.Basbaum和T.M.Jessell(2000)疼痛的感覺(jué).Principles of Neural Science，第4版；Benevento等人，(2002)Physical Therapy Journal 82601-12)。感受傷害(Nociception)可導(dǎo)致疼痛，但是不是活化傷害感受器的所有刺激都會(huì)經(jīng)歷疼痛(A.I.Basbaum和T.M.Jessell(2000)，疼痛的感覺(jué).Principles of Neural Science，第4版)。得自膀胱的軀體感覺(jué)(Somatosensory)信息是由通過(guò)背根神經(jīng)節(jié)(DRG)進(jìn)入到脊髓并且通過(guò)第二或第三級(jí)神經(jīng)元突出到腦干和丘腦的感受傷害的Aδ和C纖維傳播的(Andersson(2002)Urology 5918-24；Andersson(2002)Urology5943-50；Morrison，J.，Steers，W.D.，Brading，A.，Blok，B.，F(xiàn)ry，C.，de Groat，W.C.，Kakizaki，H.，Levin，R.，和Thor，K.B.，“基礎(chǔ)泌尿科學(xué)”，Incontinence(第2卷)Abrams，P.Khoury，S.，和Wein，A.(主編)Health Publications，Ltd.，PlymbridgeDitributors，Ltd.，Plymouth，UK.，(2002)。在來(lái)自下泌尿道的神經(jīng)傳遞中可能涉及許多不同的感覺(jué)傳入神經(jīng)元亞型。這些亞型可以被非限制性地分類為小直徑、中等直徑、大直徑、有髓鞘的、無(wú)髓鞘的、骶骨的、腰部的、肽能的、非-肽能的、IB4陽(yáng)性的、IB4陰性的、C纖維、Aδ纖維、高閾值或低閾值神經(jīng)元。認(rèn)為輸入到DRG中的傷害感受沿著一些上行途徑被傳遞到腦中，所說(shuō)的上行途徑包括脊髓丘腦束、脊髓網(wǎng)狀束、脊髓中腦束、脊髓頸束、和在一些情況中的脊柱/中間丘系束(A.I.Basbaum和T.M.Jessell(2000)疼痛的感覺(jué).Principlesof Neural Science，第4版)。認(rèn)為未被充分理解的中樞機(jī)理將一些(但不是全部)感受傷害的信息轉(zhuǎn)換成疼痛的感知覺(jué)(A.I.Basbaum和T.M.Jessell(2000)疼痛的感覺(jué).Principles of Neural Science，第4版)。
目前對(duì)膀胱活動(dòng)過(guò)度的治療包括藥物療法、改變飲食、膀胱訓(xùn)練程序、電刺激、和手術(shù)。目前，抗毒蕈堿劑(其是抗膽堿能劑大類的亞類)是用于治療膀胱活動(dòng)過(guò)度的主要藥物療法。這種治療的功效有限并且有一些副作用如干口、干眼、陰道干燥、心悸、瞌睡、和便秘，已經(jīng)表明這些副作用對(duì)于一些個(gè)體而言是難以忍受的。
雖然對(duì)涉及膀胱或其它盆腔內(nèi)臟器官的疼痛的病癥的治療而言，已經(jīng)研制了許多化合物，但是對(duì)于與膀胱病癥如膀胱活動(dòng)過(guò)度有關(guān)的不疼痛的感覺(jué)癥狀的治療而言，所做的工作相對(duì)而言很少。目前對(duì)膀胱活動(dòng)過(guò)度的治療包括藥物療法、改變飲食、膀胱訓(xùn)練程序、電刺激、和手術(shù)。目前，抗毒蕈堿劑(其是抗膽堿能劑大類的亞類)是用于膀胱活動(dòng)過(guò)度的治療的主要藥物療法。這種治療的功效有限并且有許多副作用如干口、干眼、陰道干燥、心悸、瞌睡、和便秘，已經(jīng)證明其對(duì)于一些個(gè)體而言是難以忍受的。
膀胱活動(dòng)過(guò)度(或OAB)可能伴有或不伴有失禁。在最近幾年，本領(lǐng)域技術(shù)人員已經(jīng)意識(shí)到，OAB的主要癥狀是沒(méi)有任何明顯失尿的尿急。例如，最近的研究對(duì)所有OAB癥狀對(duì)美國(guó)人口社區(qū)基礎(chǔ)樣本生活質(zhì)量的影響進(jìn)行了調(diào)查。(Liberman等人，(2001)Urology 571044-1050)。這項(xiàng)研究證明，當(dāng)與對(duì)照相比時(shí)，患有沒(méi)有明顯失尿的OAB的個(gè)體的生活質(zhì)量受到了損害。此外，僅出現(xiàn)尿急的個(gè)體的生活質(zhì)量與對(duì)照相比也受到了損害。
雖然現(xiàn)在認(rèn)為尿急是OAB的主要癥狀，但是迄今為止，一直沒(méi)有以定量的方式在臨床研究中對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。無(wú)論如何，與對(duì)OAB的這種新理解相一致，已經(jīng)提出用術(shù)語(yǔ)濕性O(shè)AB(有失禁)和干性O(shè)AB(沒(méi)有失禁)對(duì)這些不同的患者群進(jìn)行描述(見(jiàn)，例如，WO03/051354)。據(jù)報(bào)道，濕性O(shè)AB和干性O(shè)AB在男性和女性中的流行性相似，并且其在美國(guó)的流行率為16.6％(Stewart等人，“膀胱活動(dòng)過(guò)度在美國(guó)的流行性由NOBLE程序獲得的結(jié)果”，Abstract Presented at the SecondInternational Consultation on incontinence，2001年7月，巴黎，法國(guó))。
前列腺炎和前列腺疼痛是已經(jīng)表明影響大約2-9％成年男性群體的其它下泌尿道病癥(Collins M M，等人，(1998)“前列腺炎有多普遍？一項(xiàng)醫(yī)師參加的全國(guó)性調(diào)查”，Journal of Urology，1591224-1228)。前列腺炎與前列腺的炎癥有關(guān)并且可以被細(xì)分為慢性細(xì)菌性前列腺炎和慢性非細(xì)菌性前列腺炎。認(rèn)為慢性細(xì)菌性前列腺炎是由細(xì)菌感染導(dǎo)致的并且通常與諸如前列腺的炎癥、在前列腺液中存在白細(xì)胞、和/或疼痛之類的癥狀有關(guān)。慢性非細(xì)菌性前列腺炎是一種特征為盡管沒(méi)有明顯的尿道感染，但是在前列腺分泌物中有過(guò)量炎性細(xì)胞并且尿和前列腺分泌物的細(xì)菌培養(yǎng)為陰性的病原學(xué)未知的炎性和疼痛的情況。前列腺疼痛(慢性骨盆痛綜合征)是一種沒(méi)有前列腺炎的與慢性非細(xì)菌性前列腺炎的疼痛癥狀有關(guān)的情況。
目前，對(duì)前列腺炎和前列腺疼痛還沒(méi)有確定的治療。最常開(kāi)出抗生素處方，但是幾乎沒(méi)有有效的跡象。已經(jīng)建議用COX-2選擇性抑制劑和α-腎上腺素能阻滯劑來(lái)進(jìn)行治療，但是還沒(méi)有確定其功效。還已經(jīng)用熱坐浴和抗膽堿能藥來(lái)緩解一些癥狀。
間質(zhì)性膀胱炎是另一種病原學(xué)未知的下泌尿道病癥，其主要影響青年和中年女性，但是也可能會(huì)影響男性和兒童。間質(zhì)性膀胱炎的癥狀可包括與排泄有關(guān)并且可以通過(guò)排泄緩解的刺激性排泄癥狀、尿頻、尿急、夜尿癥和恥骨弓上痛或骨盆痛。許多間質(zhì)性膀胱炎還經(jīng)歷頭痛以及胃腸和皮膚問(wèn)題。在一些極端的情況中，間質(zhì)性膀胱炎還可能與膀胱的潰瘍或瘢痕有關(guān)。
過(guò)去對(duì)間質(zhì)性膀胱炎的治療包括給予抗組胺藥、戊聚糖多硫酸酯鈉、二甲基亞砜、甾族化合物、三環(huán)抗抑郁劑和麻醉劑拮抗劑，但是，這些方法普遍一直沒(méi)有取得成功(Sant，G.R.(1989)間質(zhì)性膀胱炎病理生理學(xué)，臨床評(píng)估和治療.Urology Annal 3171-196)。
良性前列腺增生(BPH)是一種在40歲以上的男性中十分常見(jiàn)的前列腺非惡性的肥大。認(rèn)為BPH是由于前列腺的腺體和基質(zhì)部分都產(chǎn)生細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)所造成的。良性前列腺增生的刺激性癥狀包括尿急、尿頻、和夜尿癥。與良性前列腺增生有關(guān)的梗阻性癥狀的特征為尿壓力和流速降低。
BPH的侵入性治療包括經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)、前列腺的經(jīng)尿道切開(kāi)術(shù)、前列腺的囊擴(kuò)張術(shù)、前列腺的移植片固定模法、微波療法、激光前列腺切除術(shù)、經(jīng)直腸的高強(qiáng)度聚焦超聲療法和前列腺的經(jīng)尿道的針切除術(shù)。但是，在進(jìn)行這些治療中的一些治療時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生并發(fā)癥，包括逆行射精、陽(yáng)痿、手術(shù)后尿道感染和一些尿失禁。BPH的非侵入性治療包括雄激素剝奪療法和使用5α-還原酶抑制劑以及α-腎上腺素能阻滯劑。但是，已經(jīng)證明這些治療對(duì)于一些患者而言僅有極微小的至中度的功效。
下泌尿道病癥對(duì)于患有脊髓損傷的患者而言特別成問(wèn)題。在脊髓損傷后，腎繼續(xù)制造尿，并且因?yàn)檩斈蚬芎湍虻罆?huì)受無(wú)意識(shí)的神經(jīng)和肌肉控制，所以尿可能持續(xù)通過(guò)輸尿管和尿道流出，其中存在膀胱平滑肌dyssenergia的情況除外。相反，膀胱和括約肌也受有意識(shí)的神經(jīng)和肌肉控制，即通過(guò)脊髓得自腦的下行輸入驅(qū)動(dòng)膀胱和括約肌將膀胱完全排空。在脊髓損傷后，該類下行輸入可以被中斷從而使得個(gè)體不再有意識(shí)的控制其膀胱和括約肌。脊髓損傷還可中斷上行到腦的感覺(jué)信號(hào)，從而使得該類個(gè)體在其膀胱充滿時(shí)不能感受到排尿的迫切要求。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物和方法可用于緩解或降低良性前列腺增生的刺激性癥狀和/或梗阻性癥狀并且可以降低對(duì)其它更多的侵入性治療的需求。
在脊髓損傷后，膀胱通常以兩種方式中的一種被影響。第一種方式是被稱為“痙攣性”或“反射性”膀胱的情況，其中膀胱裝滿尿液并且一種反射自動(dòng)引發(fā)膀胱排空。當(dāng)所說(shuō)的損傷高于T12水平時(shí)通常發(fā)生這種情況。出現(xiàn)痙攣性膀胱的個(gè)體不能確定膀胱何時(shí)或者是否將排空。第二種方式是“松弛性”或“非反射性”膀胱，其中不存在膀胱肌的反射或者其反射遲緩。當(dāng)所說(shuō)的損傷低于T12/L1水平時(shí)通常發(fā)生這種情況。具有松弛性膀胱的個(gè)體可能經(jīng)歷過(guò)度膨脹或拉伸的膀胱，并且尿的“回流”通過(guò)輸尿管浸入到腎中。對(duì)于這些病癥而言，治療選擇通常包括間歇性導(dǎo)管插入術(shù)、留置導(dǎo)管插入術(shù)、或陰莖套導(dǎo)管插入術(shù)，但是這些方法是侵入性的并且常常很不方便。
泌尿器括約肌也可能受到脊髓損傷的影響，從而導(dǎo)致一種被稱為“協(xié)同失調(diào)”的情況。協(xié)同失調(diào)包括當(dāng)膀胱收縮時(shí)泌尿器括約肌不能松弛，包括作為對(duì)膀胱收縮響應(yīng)的主動(dòng)收縮，其阻止了尿通過(guò)尿道流出，從而使得膀胱不能被完全排空和尿“回流”到腎中。協(xié)同失調(diào)的傳統(tǒng)治療方法包括有時(shí)在其功效上不一致的藥物療法或手術(shù)。
外周作用與中樞作用哺乳動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS，包括腦和脊髓)以及外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS，包括腦和脊髓外的交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)、感覺(jué)神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、和腸神經(jīng)元)。在本發(fā)明的活性物質(zhì)作用于中樞(即，通過(guò)作用于CNS中的神經(jīng)元來(lái)發(fā)揮其作用)的情況中，該活性物質(zhì)必需被直接給藥于CNS中或者能通過(guò)或越過(guò)血腦屏障。血腦屏障是一種將存在于血液中的除所選擇種類的物質(zhì)之外的所有物質(zhì)有效屏蔽，從而防止其進(jìn)入CNS中的毛細(xì)管壁結(jié)構(gòu)。組成血腦屏障的腦毛細(xì)管的獨(dú)特形態(tài)學(xué)特性為1)逐個(gè)地將CNS血腦屏障區(qū)域中的所有腦毛細(xì)管內(nèi)皮膠合起來(lái)的上皮樣高阻力的緊密連接；和2)缺乏飲液作用或經(jīng)內(nèi)皮通道(其在外周器官的內(nèi)皮中很豐富)。由于血腦屏障的獨(dú)特特性，可以容易地接近進(jìn)入機(jī)體其它組織的親水性藥物和肽被阻攔不能進(jìn)入腦或者其進(jìn)入速率很低。
可以通過(guò)直接將活性物質(zhì)輸入到腦中，或者可以通過(guò)鼻內(nèi)給藥或適于活性物質(zhì)通過(guò)嗅覺(jué)神經(jīng)原的吸收和逆行轉(zhuǎn)運(yùn)的制劑的吸入來(lái)有效繞過(guò)血腦屏障。
最常見(jiàn)的直接給藥于CNS的方法是將一種導(dǎo)管植入到腦室系統(tǒng)或鞘內(nèi)空間中?；蛘?，可以對(duì)活性物質(zhì)進(jìn)行修飾以增強(qiáng)其通過(guò)血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)。這通常需要藥物在脂類中有一定的溶解度，或者可以對(duì)其進(jìn)行本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它適宜改變。例如，可以將活性物質(zhì)截短、衍生化、潛伏化(從一種親水性藥物轉(zhuǎn)化成一種脂溶性)、與一種親脂性部分軛合或者與一種可以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)血腦屏障的物質(zhì)軛合、或用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)其進(jìn)行修飾。見(jiàn)，例如，Pardridge，Endocrine Reviews 7314-330(1986)和US 4,801,575。
在本發(fā)明的活性物質(zhì)僅作用于外周(即，通過(guò)作用于PNS中的神經(jīng)元或者通過(guò)直接作用于靶組織來(lái)發(fā)揮其作用)的情況中，可能希望對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行修飾從而使其不能通過(guò)血腦屏障。因此，可以用血腦屏障的滲透性原理來(lái)設(shè)計(jì)對(duì)外周目標(biāo)具有選擇性效力的活性物質(zhì)。一般而言，脂不溶性藥物將不能穿過(guò)血腦屏障，并且將不會(huì)對(duì)CNS產(chǎn)生作用。可以通過(guò)藥物的季銨化對(duì)一種作用于神經(jīng)系統(tǒng)的堿性藥物進(jìn)行改變從而產(chǎn)生一種選擇性的外周作用，其降低了其脂溶性并且使其事實(shí)上不能被傳遞到CNS。例如，荷電的抗毒蕈堿藥物溴化甲基東莨菪堿(methscopalamine bromide)具有外周作用，而不荷電的抗毒蕈堿藥物東莨菪堿作用于中樞。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明的活性物質(zhì)進(jìn)行選擇并用眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)合成技術(shù)對(duì)其進(jìn)行修飾，從而增加一種不能透過(guò)酯類的官能團(tuán)如季胺、硫酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽、或硫鎓以防止其通過(guò)血腦屏障進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。該類修飾決不是將本發(fā)明的活性物質(zhì)修飾成對(duì)血腦屏障而言不可滲透的唯一方法；存在其它眾所周知的藥學(xué)技術(shù)并且認(rèn)為其落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
物質(zhì)用于本發(fā)明的化合物包括這里其它地方所定義的任何活性物質(zhì)。該類活性物質(zhì)包括例如如這里其它地方所述的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑(包括GABA類似物(例如加巴噴丁和普加巴林))、以及如這里其它地方所述的平滑肌調(diào)節(jié)劑，包括抗毒蕈堿劑、β3腎上腺素能激動(dòng)劑、解痙劑、神經(jīng)激肽受體拮抗劑、緩激肽受體拮抗劑、和一氧化氮供體。
電壓門控的鈣通道(也被稱為電壓依賴性鈣通道)是允許控制鈣流從細(xì)胞外環(huán)境進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)部的多-亞基跨膜蛋白。電壓門控的鈣通道的開(kāi)放和關(guān)閉(門控)是由包含在電場(chǎng)中移動(dòng)的荷電氨基酸的蛋白的電壓敏感區(qū)域控制的。這些荷電基團(tuán)的活動(dòng)導(dǎo)致了所說(shuō)通道結(jié)構(gòu)構(gòu)象的變化，從而產(chǎn)生了傳導(dǎo)(開(kāi)放/活化)或不傳導(dǎo)(關(guān)閉/滅活)狀態(tài)。
電壓門控的鈣通道存在于許多組織中并且在動(dòng)物體內(nèi)的一些重要過(guò)程中涉及該類通道。在許多人類疾病如癲癇、中風(fēng)、腦損傷、阿耳茨海默氏病、多發(fā)性梗死性癡呆、其它類型的癡呆、科爾薩科夫氏病、由腦或脊髓的病毒感染(例如，人免疫缺陷病毒等等)造成的神經(jīng)病、肌萎縮性側(cè)索硬化、驚厥、癲癇發(fā)作、亨廷頓氏病、健忘癥、或由氧供給降低、毒藥或其它毒性物質(zhì)導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損害中涉及進(jìn)入到由這些鈣通道介導(dǎo)的細(xì)胞中的鈣內(nèi)向通量的變化(見(jiàn)，例如，US5,312,928)。
已經(jīng)用其電生理學(xué)和藥理學(xué)性質(zhì)將電壓門控的鈣通道分為T、L、N、P和Q型(對(duì)其綜述而言見(jiàn)McCleskey等人，(1991)Curr.TopicsMember.39295-326；和Dunlap等人，(1995)Trends.Neurosci.1889-98)。因?yàn)楦唠妷夯罨耐ǖ赖纳韺W(xué)性質(zhì)有一些重疊，所以可以用其藥理學(xué)性質(zhì)進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行區(qū)分。L-型通道對(duì)二氫吡啶激動(dòng)劑和拮抗劑敏感。N-型通道被肽ω-芋螺毒素GVIA和ω-芋螺毒素MVIIA(是分別得自錐體殼軟體動(dòng)物Conus geographus和Conus magus的肽毒素)阻斷。P-型通道被得自funnel web蜘蛛——Agelenopsisaperta的毒液的肽ω-agatoxin TVA阻斷，但是一些研究已經(jīng)表明該ω-agatoxin IVA也可以阻斷N-型通道(Sidach等人，(2000)JNeurosci..207174-82)。已經(jīng)對(duì)高電壓活化的鈣通道的第四種類型(Q-型)進(jìn)行了描述，但是Q-和P-型通道是否是不同的分子實(shí)體仍然還有爭(zhēng)論(Sather等人，(1995)Neuron 11291-303；Stea等人，(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9110576-10580；Bourinet等人，(1999)Nature Neuroscience 2407-415)。
電壓門控的鈣通道主要是由不同亞基α1、α2、β、γ、和δ的組合確定的(見(jiàn)Caterall(2000)Anne.Rev.Cell.Dev.Biol.16521-55)。α1亞基的十種類型、四種復(fù)合體、四種β亞基、和兩種γ亞基是已知的(見(jiàn)Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.，同上；還可參見(jiàn)Klugbauer等人，(1999)J.Neurosci.19684-691)。
以不同亞基的組合為基礎(chǔ)，可以將鈣通道分成三種結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的族Cav1、Cav2、和Cav3(其綜述，見(jiàn)Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.，同上；Ertel等人，(2000)Neuron 25533-55)。L-型電流是由α1亞基的Cav1族介導(dǎo)的(見(jiàn)Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.，同上)。Cav2通道形成一種與Cav1α1亞基的氨基酸序列一致性低于40％的不同族(見(jiàn)Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.，同上)。克隆的Cav2.1亞基傳導(dǎo)被ω-agatoxin IVA抑制的P-或Q-型電流(見(jiàn)Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.，同上；Sather等人，(1993)Neuron 11291-303；Stea等人，(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9110576-80；Bourinet等人，(1999)Nat.Neurosci.2407-15)。Cav2.2亞基傳導(dǎo)N-型鈣電流并且對(duì)ω-芋螺毒素GVIA、ω-芋螺毒素MVIIA、和包括齊考諾肽在內(nèi)的這些肽的合成版本具有高親合力(見(jiàn)Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.，同上；Dubel等人，(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 895058-62；Williams等人，(1992)Science 257389-95)。克隆的Cav2.3亞基傳導(dǎo)被稱為R-型的鈣電流并且對(duì)對(duì)于L-型鈣電流有特異性的有機(jī)拮抗劑和對(duì)對(duì)于N-型或P/Q-型電流有特異性的肽毒素有抵抗力(見(jiàn)Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.，同上；Randall等人，(1995)J.Neurosci.152995-3012；Soong等人，(1994)Science 2601133-36；Zhang等人，(1993)Neuropharmacology 321075-88)。
γ-氨基丁酸(GABA)類似物是得自或者以GABA為基礎(chǔ)的化合物。GABA類似物易于獲得或者易于用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來(lái)合成。GABA類似物的實(shí)例包括加巴噴丁和普加巴林。
加巴噴丁(加巴噴丁(Neurontin)，或1-(氨基甲基)環(huán)己烷醋酸)是一種對(duì)一些鈣通道亞基具有高親合力的抗驚厥藥，并且可以用下面的結(jié)構(gòu)來(lái)表示 加巴噴丁是一系列下式化合物中的一種 其中R1是氫或低級(jí)烷基和n是4、5、或6。雖然加巴噴丁最初是作為用于治療痙攣狀態(tài)的擬GABA化合物被研制出來(lái)的，但是加巴噴丁沒(méi)有直接的GABA能作用并且不會(huì)阻斷GABA的吸收或代謝。(其綜述見(jiàn)Rose等人，(2002)Analgesia 57451-462)。但是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)加巴噴丁對(duì)于預(yù)防用其它抗驚厥劑難以治療的患者的部分發(fā)作而言是一種有效的治療(Chadwick(1991)加巴噴丁，In Pedley T A，Meldrum B S(主編)，癲癇的最新進(jìn)展，Churchill Livingstone，紐約，第211-222頁(yè))。加巴噴丁和相關(guān)藥物普加巴林可以與鈣通道的α2δ亞基相互作用(Gee等人，(1996)J.Biol.Chem.2715768-5776)。
除其已知的抗驚厥作用外，已經(jīng)表明加巴噴丁可阻斷福爾馬林和角叉菜膠誘導(dǎo)的傷害感受的增強(qiáng)相，并且在機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏和機(jī)械/熱異常性疼痛的神經(jīng)性疼痛模型中發(fā)揮了一種抑制作用(Rose等人，(2002)Analgesia 57451-462)。雙盲的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明加巴噴丁可有效治療與糖尿病外周神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛、和神經(jīng)性疼痛有關(guān)的疼痛癥狀(見(jiàn)，例如，Backonja等人，(1998)JAMA2801831-1836；Mellegers等人，(2001)Clin.J Pain 17284-95)。
普加巴林——(S)-(3-氨基甲基)-5-甲基己酸或(S)-異丁基GABA是另一種GABA類似物，已經(jīng)對(duì)其用作抗驚厥劑的應(yīng)用進(jìn)行了研究(Bryans等人，(1998)J Med.Chem.411838-1845)。已經(jīng)表明，普加巴林對(duì)鈣通道的α2δ亞基的親合力甚至高于加巴噴丁(Bryans等人，(1999)Med.Res.Rev.19149-177)。
可用于本發(fā)明的GABA類似物和加巴噴丁稠合的二環(huán)或三環(huán)氨基酸類似物的實(shí)例包括1.加巴噴丁或其鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、或衍生物；2.普加巴林或其鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、或衍生物；3.如US 4,024,175中所述的下面結(jié)構(gòu)的GABA類似物、或其鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、或衍生物， 其中R1是氫或低級(jí)烷基和n是4、5、或6；4.如US 5,563,175中所述的下面結(jié)構(gòu)的GABA類似物、或其鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、或衍生物，
其中R1是具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、或具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2是氫或甲基；和R3是氫、甲基或羧基；5.如US 6,316,638中所述的下面結(jié)構(gòu)的被取代的氨基酸、或其鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、或衍生物，

其中R1至R10各自獨(dú)立地選自氫或1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基、或苯基；m是0至3的整數(shù)；n是1至2的整數(shù)；o是0至3的整數(shù)；p是1至2的整數(shù)；q是0至2的整數(shù)；r是1至2的整數(shù)；s是1至3的整數(shù)；t是0至2的整數(shù)；和u是0至1的整數(shù)；6.公開(kāi)號(hào)為WO93/23383的PCT申請(qǐng)中所公開(kāi)的GABA類似物或其鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、或衍生物；7.Bryans等人，(1998)J.Med.Chem.411838-1845所公開(kāi)的GABA類似物或其鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、或衍生物；8.Bryans等人，(1999)Med.Res.Rev.19149-177所公開(kāi)的GABA類似物或其鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、或衍生物；9.如申請(qǐng)?zhí)枮?0020111338的美國(guó)專利申請(qǐng)中所述的下面結(jié)構(gòu)的氨基酸化合物、或其鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、或衍生物； 其中R1和R2獨(dú)立地是氫或羥基；X選自羥基和Q2-G-組成的組，其中G是-O-、-C(O)O-或-NH-；Qx是得自包含第一部分D并且還包含1至3個(gè)氨基酸的直鏈寡肽的基團(tuán)，并且其中所說(shuō)的基團(tuán)在生理學(xué)條件下從該氨基酸化合物上被裂解下來(lái)；D是GABA類似物部分；Z選自(i)包含在生理學(xué)pH下荷負(fù)電部分的被取代的烷基，所說(shuō)的部分選自-COOH、-SO3H、-SO2H、-P(O)(OR16)(OH)、-OP(O)(OR16)(OH)、-OSO3H等等組成的組，并且其中R16選自烷基、被取代的烷基、芳基和被取代的芳基組成的組；(ii)式-M-QX’的基團(tuán)，其中M選自-CH2OC(O)-和-CH2CH2C(O)-組成的組，和其中QX’是得自包含第一部分D’并進(jìn)一步包含1至3個(gè)氨基酸的直鏈寡肽的基團(tuán)，并且其中所說(shuō)的基團(tuán)在生理學(xué)條件下從該氨基酸化合物上被裂解下來(lái)；D’是GABA類似物部分；或其可藥用的鹽；前提是當(dāng)X是羥基時(shí)，Z是式-M-QX’的基團(tuán)；10.如申請(qǐng)?zhí)枮閃O99/08670的PCT申請(qǐng)中所公開(kāi)的環(huán)狀氨基酸化合物或其鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、或衍生物；11.如申請(qǐng)?zhí)枮閃O99/21824的PCT申請(qǐng)中所公開(kāi)的下面結(jié)構(gòu)的環(huán)狀氨基酸、或其鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、或衍生物， 或
其中R是氫或低級(jí)烷基；R1至R14各自獨(dú)立地選自氫、1至6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、苯基、芐基、氟、氯、溴、羥基、羥基甲基、氨基、氨基甲基、三氟甲基、-CO2H、-CO2R15、-CH2CO2H、-CHCO2R15、-OR15，其中R15是1至6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、苯基、或芐基，和R1至R8不同時(shí)是氫；12.如所公開(kāi)的申請(qǐng)序號(hào)為60/160725的美國(guó)專利申請(qǐng)所公開(kāi)的下面結(jié)構(gòu)的雙環(huán)氨基酸，包括所公開(kāi)的在用[3H]加巴噴丁和得自豬腦組織的α2δ亞基進(jìn)行的放射性配體結(jié)合試驗(yàn)中具有高活性的這些物質(zhì)、或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物 或 和13.如UK專利申請(qǐng)GB2 374 595中所公開(kāi)的下面結(jié)構(gòu)的雙環(huán)氨基酸類似物以及其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物。

可用于本發(fā)明的其它物質(zhì)包括與鈣通道的α2δ亞基結(jié)合的任何化合物。對(duì)鈣通道的α2δ亞基表現(xiàn)出結(jié)合親合力并且因此可用于本發(fā)明的GABA類似物非限制性地包括順式-(1S，3R)-(1-(氨基甲基)-3-甲基環(huán)己烷)醋酸、順式(1R，-3S)-(1-(氨基甲基)-3-甲基環(huán)己烷)醋酸、1α，3α，5α-(1-氨基甲基)-(3，5-二甲基環(huán)己烷)醋酸、(9-(氨基甲基)二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)醋酸、和(7-(氨基甲基)二環(huán)[2.2.1]庚-7-基)醋酸(Bryans等人，(1998)J.Med.Chem.411838-1845；Bryans等人，(1999)Med.Res.Rev.19149-177)。已經(jīng)被確定為鈣通道調(diào)節(jié)劑地其它化合物非限制性地包括在US 6,316,638、US 6,492,375、US6,294,533、US 6,011,035、US 6,387,897、US 6,310,059、US6,294,533、US 6,267,945、公開(kāi)號(hào)為WO01/49670的PCT申請(qǐng)、公開(kāi)號(hào)為WO01/46166的PCT申請(qǐng)和公開(kāi)號(hào)為WO01/45709的PCT申請(qǐng)。對(duì)這些化合物對(duì)鈣通道的α2δ亞基結(jié)合親合力的鑒定是如Gee等人，(Gee等人，(1996)J.Biol.Chem.2715768-5776)所述的那樣通過(guò)進(jìn)行α2δ結(jié)合親合力研究來(lái)進(jìn)行測(cè)定的。對(duì)與包括其它GABA類似物在內(nèi)的對(duì)鈣通道的α2δ亞基表現(xiàn)出結(jié)合親合力的另一些化合物的鑒定還可以如Gee等人，(Gee等人，(1996)J；Biol.Chem.2715768-5776)所述那樣通過(guò)進(jìn)行α2δ結(jié)合親合力研究來(lái)進(jìn)行測(cè)定。
此外，包含GABA類似物和加巴噴丁的環(huán)狀氨基酸類似物并且可用于本發(fā)明的組合物和制劑包括在PCT公開(kāi)號(hào)為WO99/08670、US6,342,529中所公開(kāi)的組合物、如申請(qǐng)?zhí)枮?0020119197的美國(guó)申請(qǐng)和US 5,955,103中所公開(kāi)的控釋制劑、以及如PCT公開(kāi)物WO02/28411、WO02/28881、WO02/28883、WO02/32376、WO02/42414、申請(qǐng)?zhí)枮?0020107208、20020151529和20020098999的美國(guó)申請(qǐng)中所公開(kāi)的緩釋化合物和制劑。
乙酰膽堿是所有動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中的化學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)?！澳憠A能神經(jīng)傳遞”指的是涉及乙酰膽堿的神經(jīng)傳遞，并且在隨著運(yùn)動(dòng)、消化、心律、“對(duì)抗或飛行(fight or flight)”響應(yīng)、和學(xué)習(xí)以及記憶而不同的功能控制中涉及膽堿能神經(jīng)傳遞(Salvaterra(Feb.2000)乙酰膽堿.Encyclopedia of Life Sciences.倫敦Nature PublishingGroup，http/www.els.net)。根據(jù)優(yōu)選地與其相互作用的植物性生物堿將乙酰膽堿受體分成兩大類1)煙堿樣(與煙堿結(jié)合)；或2)毒蕈堿樣(與毒蕈堿結(jié)合)(見(jiàn)，例如，Salvaterra，乙酰膽堿，同上)。
可以根據(jù)其藥理學(xué)和電生理學(xué)性質(zhì)的差異將這兩大類乙酰膽堿受體進(jìn)一步分為一些亞類。例如，煙堿受體是由許多用于鑒定下面亞類的亞基組成的1)肌肉煙堿乙酰膽堿受體；2)不與蛇毒(snake venoma)α-金環(huán)蛇毒結(jié)合的神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體；和3)與蛇毒(snakevenoma)α-金環(huán)蛇毒結(jié)合的神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體(Dani等人，(July 1999)神經(jīng)元中的煙堿乙酰膽堿受體.Encyclopedia of LifeSciences.倫敦Nature Publishing Group，http/www.els.net；Lindstrom(October 2001)煙堿乙酰膽堿受體s.Encyclopediaof Life Sciences.倫敦Nature Publishing Group，http/www.els.net)。相反，可以將毒蕈堿受體分成標(biāo)記為M1-M5的五個(gè)亞類，并且優(yōu)選地與特定的G-蛋白偶合(M1、M3、和M5與Gq偶合；M2和M4與Gi/Go偶合)(Nathanson(July 1999)毒蕈堿乙酰膽堿受體.Encyclopedia ofLife Sciences.倫敦Nature Publishing Group，http/www.els.net)。在膀胱功能中一般涉及毒蕈堿受體(見(jiàn)，例如，Appell(2002)Cleve.Clin.J.Med.69761-9；Diouf等人，(2002)Bioorg.Med.Chem.Lett.122535-9；Crandall(2001)JWomens Health Gend.Based Med.10735-43；Chapple(2000)Urology5533-46)。
用于本發(fā)明的其它物質(zhì)包括任何抗膽堿能劑，特定地為任何抗毒蕈堿劑。在本發(fā)明的方法中特別有用的是奧昔布寧，也被稱為4-二乙基氨基(aminio)-2-丁炔基苯基環(huán)己基甘醇酸酯。其具有下面的結(jié)構(gòu)
Ditropan(氯化奧昔布寧)是上面化合物的d，l外消旋混合物，已知其對(duì)平滑肌有鎮(zhèn)痙作用并且可抑制乙酰膽堿對(duì)平滑肌的毒蕈堿樣作用。已經(jīng)表明奧昔布寧的代謝物和異構(gòu)體具有可用于本發(fā)明的活性。實(shí)例非限制性地包括N-脫乙基-奧昔布寧和S-奧昔布寧(見(jiàn)，例如，US5,736,577和5,532,278)。
已經(jīng)被鑒定為抗毒蕈堿劑并可用于本發(fā)明的另外的化合物非限制性地包括a.達(dá)非那新(Daryon)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；b.Solifenacin或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；c.YM-905(solifenacin琥珀酸鹽)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；d.Solifenacin單鹽酸鹽或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；e.托特羅定(Detrol)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；f.丙哌維林(Detrunorm)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；g.溴丙胺太林(Pro-Banthine)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；h.硫酸莨菪堿(Levsin，Cystospaz)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；i.鹽酸雙環(huán)胺(Bentyl)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；j.鹽酸黃酮哌酯(Urispas)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；k.d，l(外消旋)4-二乙基氨基-2-丁炔基苯基環(huán)己基甘醇酸酯或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；l.(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺L-氫酒石酸鹽或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；m.(+)-(1S，3′R)-奎寧環(huán)-3′-基1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-甲酸酯單琥珀酸鹽或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；n.α(+)-4-(二甲基氨基)-3-甲基-1，2-聯(lián)苯基-2-丁醇丙酸酯或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；o.1-甲基-4-哌啶基聯(lián)苯基丙氧基乙酸酯或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；p.3α-羥基螺環(huán)[1αH，5αH-降托烷(nortropane)-8，1′-吡咯烷鎓二苯乙醇酸鹽或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；q.如Diouf等人，(2002)Bioorg.Med.Chem.Lett.122535-9所公開(kāi)的包含4氨基-哌啶的化合物；r.pirenzipine或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；s.美索曲明或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；t.4-聯(lián)苯基乙酰氧基-N-甲基哌啶甲碘化物；u.托吡卡胺或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；v.(2R)-N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶基-4-基]-2-[(1R)-3，3-二氟環(huán)戊基]-2-羥基-2-苯乙酰胺或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；w.PNU-200577((R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-羥基甲基苯基)-3-苯基丙胺)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；x.KRP-197(4-(2-甲基咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；y.Fesoterodine或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和代謝物；和z.SPM 7605(Fesoterodine的活性代謝物)、或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物。
具有抗毒蕈堿活性并因此可用于本發(fā)明的其它化合物的鑒定可以通過(guò)進(jìn)行如Nilvebrant(2002)Pharmacol.Toxicol.90260-7所述的毒蕈堿受體結(jié)合特異性研究或者通過(guò)進(jìn)行如Modiri等人(2002)Urology 59936-8所述的膀胱內(nèi)壓測(cè)量法研究來(lái)進(jìn)行確定。
腎上腺素能受體是兩種主要的兒茶酚胺激素和神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和腎上腺素的細(xì)胞表面受體。(Malbon等人(2000年2月)腎上腺素能受體.Encyclopedia of life science.倫敦Naturepublishing Group，http/www.els.net)。已經(jīng)表明在一些決定性的生理學(xué)過(guò)程(包括血壓控制、心肌和平滑肌收縮性、肺功能、代謝、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性)中涉及腎上腺素能受體(見(jiàn)，例如，Malbon等人，腎上腺素能受體，同上)。已經(jīng)確定了兩類腎上腺素能受體α和β，并且根據(jù)其與不同激動(dòng)劑的結(jié)合特性和分子克隆技術(shù)可以將其進(jìn)一步細(xì)分成各自具有至少三個(gè)亞型(α1A、B、和D；α2A、B、和C；和β1、β2、和β3)的三個(gè)主要的族(α1、α2和β)。(見(jiàn)，例如，Malbon等人，腎上腺素能受體，同上)。已經(jīng)表明在逼尿肌中表達(dá)β3腎上腺素能受體，并且用β3-激動(dòng)劑可以使逼尿肌松弛(Takeda，M.等人(1999)J.Pharmacol.Exp.Ther.2881367-1373)，并且在膀胱功能中一般涉及β3腎上腺素能受體(Takeda等人，(2002)Neuourol.Urodyn.21558-65；Takeda等人(2000)J.Pharmacol.Exp.Ther.293939-45。
可用于本發(fā)明的其它物質(zhì)包括任何β3腎上腺素能激動(dòng)劑?？梢员昏b定為β3腎上腺素能激動(dòng)劑并且可用于本發(fā)明的化合物非限制性地包括a.TT-138和如US 6,069,176、PCT公開(kāi)物WO97/15549中所公開(kāi)的并且可以得自Mitsubishi Pharma Corp.的苯基乙醇胺化合物、或其酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物；b.FR-149174和如US 6,495,546和6,391,915中所公開(kāi)的并且可以得自Fujisawa Pharmaceutical Co.的丙醇胺化合物、或其酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物；c.得自Kissei Pharmaceutical Co.的KUC-7483、或其酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物；d.如Tanaka等人(2003)J.Med.Chem。46105-12中所公開(kāi)的4’-羥基去甲麻黃堿衍生物如2-2-氯-4-(2-((1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基氨基)乙基)苯氧基乙酸或其酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物；e.2-氨基-1-苯基乙醇化合物，如BRL35135(如1988年的日本專利公開(kāi)號(hào)為26744和歐洲專利公開(kāi)號(hào)為23385中所公開(kāi)的(R*R*)-(.+-.)-[4-[2-[2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基氨基]丙基]苯氧基]乙酸甲酯氫溴酸鹽)，和SR58611A(如1989年的Japanese Laid-openPatent Publication No.66152和公開(kāi)號(hào)為255415的歐洲專利出版物中所公開(kāi)的(RS)-N-(7-乙氧基羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙胺鹽酸鹽)或其酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物；f.如Iizuka等人，(1998)J.Smooth Muscle Res.34139-49所公開(kāi)的GS 332((2R)-[3-[3-[2-(3氯苯基)-2-羥基乙基氨基]環(huán)己基]苯氧基]醋酸鈉)或其酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物；g.如Tsujii等人，(1998)Physiol.Behav.63723-8所公開(kāi)的和得自GlaxoSmithKline的BRL-37，344(4-[-[(2-羥基-(3-氯苯基)乙基)-氨基]丙基]苯氧基醋酸酯)或其酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物；h.如Takahashi等人，(1992)Jpn Circ.J.56936-42所公開(kāi)的和得自GlaxoSmithKline的BRL-26830A或其酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物；i.如Tavernier等人，(1992)J.Pharmacol.Exp.Ther.2631083-90所述的和得自Ciba-Geigy的CGP 12177(4-[3-叔-丁基氨基-2-羥基丙氧基]苯并咪唑-2-酮)(一種據(jù)報(bào)道可作為β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑的β1/β2腎上腺素能拮抗劑)或其酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物；j.如Berlan等人，(1994)J.Pharmacol.Exp.There2681444-51所公開(kāi)的CL 316243(R，R-5-[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基]丙基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，2-二甲酸酯)或其酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物；k.如US專利申請(qǐng)20030018061中所公開(kāi)的具有β3腎上腺素能激動(dòng)劑活性的化合物或其酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物；l.如Howe(1993)Drugs Future18529中所公開(kāi)的和得自AstraZeneca/ICI Labs的ICI 215,001HCl((S)-4-[2-羥基-3-苯氧基丙基氨基乙氧基]苯氧基醋酸鹽酸鹽)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；m.如Howe(1993)Drugs Future 18529中所公開(kāi)的和得自AstraZeneca/ICI Labs的ZD 7114HCl(ICI D7114；(S)-4-[2-羥基-3-苯氧基丙基氨基乙氧基]-N-(2-甲氧基乙基)苯氧基乙酰胺HCl)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；n.如Blin等人(1994)Mol.Pharmacol.441094公開(kāi)的吲哚洛爾(1-(1H-吲哚-4-基氧基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；o.如Walter等人(1984)Naunyn-Schmied.Arch.Pharmacol.327159和Kalkman(1989)Eur.J.Pharmacol.173121所公開(kāi)的(S)-(-)-吲哚洛爾((S)-1-(1H-吲哚-4-基氧基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；p.如Manara等人(1995)Pharmacol.Comm.6253和Manara等人(1996)Br.J.Pharmacol.117435中所公開(kāi)的和得自Sanofi-Midy的SR 59230A HCl(1-(2-乙基苯氧基)-3-[[(1S)-1，2，3，4-四氫-1-萘基]氨基]-(2S)-2-丙醇鹽酸鹽)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；q.如Gauthier等人，(1999)J.Pharmacol.Exp.Ther.290687-693中所公開(kāi)的和得自Sanofi Research的SR58611(N[2s)7-羰基-乙氧基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘]-(2r)-2-羥基-2(3-氯苯基)乙胺鹽酸鹽)；和r.得自Yamanouchi Pharmaceutical Co.的YM178或其酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物。
具有β3腎上腺素能激動(dòng)劑活性并因此可用于本發(fā)明的另外化合物的鑒定可以通過(guò)如Zilberfarb等人(1997)J.Cell Sci.110801-807；Takeda等人，(1999)J.Pharmacol.Exp.Ther.2881367-1373；和Gauthier等人，(1999)J.Pharmacol.Exp.Ther.290687-693所述的放射性配體結(jié)合試驗(yàn)和/或收縮性試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行確定。
解痙劑是可以緩解或預(yù)防肌肉痙攣，尤其是平滑肌痙攣的化合物。解痙劑在膀胱病癥的治療中通常有效(見(jiàn)例如，Takeda等人，(2000)J；Pharmacol.Exp.Tuer.293939-45)。
可用于本發(fā)明的其它物質(zhì)包括任何解痙劑。已經(jīng)被確定為解痙劑并可用于本發(fā)明的化合物非限制性地包括a.如US 5,897,875中所公開(kāi)的α-α-聯(lián)苯基醋酸-4-(N-甲基-哌啶基)酯或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；b.如US 5,783,416中所公開(kāi)的糖基化形式或其變型的人和豬解痙的多肽或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；c.如US 4,965,259中所公開(kāi)的Dioxazocine衍生物或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；d.如US 4,608,377中所公開(kāi)的四元6，11-二氫-二苯并-[b，e]-thiepine-11-N-烷基降莨菪品醚或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；e.如US 4,594,190中所公開(kāi)的二苯并[1，4]diazepinones、吡啶并-[1，4]苯并diazepinones、吡啶并[1，5]benzodiazepinones的季鹽或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；f.如US 4,558,054中所公開(kāi)的內(nèi)型-8，8-二烷基-8-氮鎓二環(huán)(3.2.1)辛烷-6，7-外型-環(huán)氧-3-烷基-甲酸鹽或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；g.如US 4,370,317中所公開(kāi)的胰腺的解痙的多肽或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；h.如US 4,203,983中所公開(kāi)的三嗪酮類或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；i.如US 4,185,124中所公開(kāi)的2-(4-聯(lián)苯基)-N-(2-二乙基氨基烷基)丙酰胺或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；j.如US 4,166,852中所公開(kāi)的哌嗪子基-嘧啶類物質(zhì)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；k.如US 4,163,060中所公開(kāi)的芳烷基氨基羧酸類物質(zhì)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；l.如US 4,034,103中所公開(kāi)的芳烷基氨基砜類物質(zhì)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；m.如US 6,207,852中所公開(kāi)的平滑肌解痙劑或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；和n.罌粟堿或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物。
具有解痙活性并因此刻用于本發(fā)明的另外的化合物的鑒定可以通過(guò)進(jìn)行如US 6,207,852；Noronha-Blob等人，(1991)J.Pharmacol.Exp.Ther.256562-567；和/或Kachur等人(1988)J Pharmacol.Exp.Ther.247867-872所述的膀胱條收縮性研究來(lái)進(jìn)行確定。
速激肽(TKs)是包括P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)的結(jié)構(gòu)相關(guān)的肽族物質(zhì)。神經(jīng)元是外周中TKs的主要來(lái)源。TKs一種重要的一般作用是神經(jīng)元刺激作用，但是其它作用包括內(nèi)皮-依賴性血管舒張作用、血漿蛋白溢出、肥大細(xì)胞募集和脫粒以及炎性細(xì)胞的刺激(見(jiàn)Maggi，C.A.(1991)Gen.Pharmacol.，221-24)。在膀胱功能中一般涉及速激肽受體(見(jiàn)，例如，Kamo等人，(2000)Eur.J.Pharmacol.401235-40和Omhura等人，(1997)Urol.Int.59221-5)。
P物質(zhì)活化被稱為NK1的神經(jīng)激肽受體亞型。P物質(zhì)是一種存在于感覺(jué)神經(jīng)末梢的十一肽。已知P物質(zhì)具有許多作用，其在C-纖維活化后產(chǎn)生炎癥和疼痛，包括血管舒張作用、血漿溢出和肥大細(xì)胞的脫粒(Levine，J.D.等人，(1993)J.Neurosci.132273)。
神經(jīng)激肽A是一種定位于(colocalized)具有P物質(zhì)的感覺(jué)神經(jīng)元中的肽，并且其也可以刺激炎癥和疼痛。神經(jīng)激肽A活化被稱為NK2的特定神經(jīng)激肽受體(Edmonds-Alt，S.，等人，(1992)Life Sci.50PL101)。在尿道中，TKs是僅通過(guò)人膀胱以及人尿道和輸尿管中的NK2受體起作用的有力的致痙物(Maggi，C.A.(1991)Gen.Pharmacol.，221-24)。
可用于本發(fā)明的其它物質(zhì)包括任何神經(jīng)激肽受體拮抗劑。作用于NK1受體的可用于本發(fā)明的適宜神經(jīng)激肽受體拮抗劑非限制性地包括1-亞氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-乙基)-7，7-聯(lián)苯基-4-全氫化異吲哚酮(3aR，7aR)(“RP 67580”)；2S，3S-順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-二苯甲基奎寧環(huán)(“CP 96,345”)；和(aR，9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-8，9，10，11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]diazocino[2，1-g][1，7]萘啶-6，13-二酮)(“TAK-637”)。作用于NK2受體的可用于本發(fā)明的適宜神經(jīng)激肽受體拮抗劑非限制性地包括((S)-N-甲基-N-4-(4-乙?；被?4-苯基哌啶子基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基苯甲酰胺(“SR 48968”)；Met-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu(“MEN 10,627”)；和cyc(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-Met)(“L 659,877”)?？捎糜诒景l(fā)明的適宜神經(jīng)激肽受體拮抗劑還包括上述任何物質(zhì)的酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物。具有神經(jīng)激肽受體拮抗劑活性并因此可用于本發(fā)明的另外化合物的鑒定可以通過(guò)進(jìn)行如Hopkins等人，(1991)Biochem.Biophys.Res.Comm.1801110-1117；和Aharony等人，(1994)Mol.Pharmacol.459-19所述的結(jié)合試驗(yàn)研究來(lái)進(jìn)行確定。
緩激肽受體通常被分成緩激肽1(B1)和緩激肽2(B2)亞型。研究表明，緩激肽所誘導(dǎo)的急性外周疼痛和炎性是由B2亞型介導(dǎo)的，而慢性炎癥情況中的緩激肽誘導(dǎo)的疼痛是由B1亞型介導(dǎo)的(Perkins，M.N.，等人，(1993)Pain 53191-97)；Dray，A.，等人，(1993)TrendsNeurosci.1699-104)。在膀胱功能中一般涉及緩激肽受體(見(jiàn)，例如，Meini等人，(2000)Eur.J.Pharmacol.388177-82和Belichard等人，(1999)Br.J.Pharmacol.128213-9)。
可用于本發(fā)明的其它物質(zhì)包括任何緩激肽受體拮抗劑。可用于本發(fā)明的作用于B1受體的適宜緩激肽受體拮抗劑非限制性地包括des-arg10HOE 140(得自Hoechst Pharmaceuticals)和des-Arg9緩激肽(DABK)。可用于本發(fā)明的作用于B2受體的緩激肽受體拮抗劑非限制性地包括D-Phe7-BK；D-Arg-(Hyp3-thi5，8-D-Phe7)-BK(“NPC 349”)；D-Arg-(Hyp3-D-Phe7)-BK(“NPC 567”)；D-Arg-(Hyp3-Thi5-D-Tic7-Oic8)-BK(“HOE 140”)；H-DArg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-c(Dab-DTic-Oic-Arg)c(7γ-10α)(“MEN11270”)；H-DArg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-DTic-Oic-Arg-OH(“艾替班特”)；(E)-3-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)-N-[N-[2，4-二氯-3-[(2-甲基-8-喹啉基)氧基甲基]苯基]-N-甲基氨基羰基甲基]丙烯酰胺(“FR173567”)；和WIN 64338。這些化合物在Perkins，M.N.等人，Pain，同上；Dray，A.，等人，Trends Neurosci.，同上；和Meini等人，(2000)Eur.J.Pharmacol.388177-82中進(jìn)行了充分描述?？捎糜诒景l(fā)明的適宜神經(jīng)激肽受體拮抗劑還包括任何上述物質(zhì)的酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和其它衍生物。具有緩激肽受體拮抗劑活性并且因此可用于本發(fā)明的其它化合物的鑒定可以通過(guò)進(jìn)行如Manning等人，(1986)J.Pharmacol.Exp.Ther.237504 and US 5,686,565所述的結(jié)合試驗(yàn)研究來(lái)進(jìn)行確定。
一氧化氮供體特別是由于其抗痙攣活性而被包括在本發(fā)明中。一氧化氮(NO)作為許多生理學(xué)過(guò)程的分子介質(zhì)起著關(guān)鍵作用，所說(shuō)的生理學(xué)過(guò)程包括血管舒張作用和正常血管緊張的調(diào)節(jié)作用。在局部血管舒張的內(nèi)在局部機(jī)理中涉及NO的作用。NO是已知的最小生理學(xué)活性分子并且是一種特別范圍生理學(xué)過(guò)程的介質(zhì)(Nathan(1994)Cell78915-918；Thomas(1997)Neurosurg Focus 3Article 3)。NO還是已知的內(nèi)皮縮血管肽-1生理學(xué)拮抗劑，其是已知的最有效的哺乳動(dòng)物血管收縮藥，其血管收縮作用至少為血管緊張素II血管收縮功效的10倍(Yanagisawa等人，(1988)Nature 332411-415；Kasuya等人，(1993)J Neurosurg.79892-898；Kobayashi等人，(1991)Neurosurgery 28673-679)。NO的生物半衰期很短(Morris等人，(1994)Am.J.Physiol.266E 829-E839；Nathan(1994)Cell78915-918)。NO對(duì)內(nèi)皮衍生松弛因子(EDFR)的生物學(xué)作用負(fù)全責(zé)并且是一種十分有效的血管舒張藥，認(rèn)為其通過(guò)cGMP-依賴性蛋白激酶的作用起作用而發(fā)揮血管舒張作用(Henry等人，(1993)FASEB J.71124-1134；Nathan(1992)FASEB J.63051-3064；Palmer等人，(1987)Nature 327524-526；Snyder等人，(1992)ScientificAmerican 26668-77)。
在內(nèi)皮細(xì)胞中，一種被稱為NO合酶(NOS)的酶催化了L-精氨酸轉(zhuǎn)化成NO，NO作為可擴(kuò)散的第二信史并介導(dǎo)了毗連平滑肌細(xì)胞中的響應(yīng)。NO在抑制收縮的基礎(chǔ)條件下連續(xù)形成并通過(guò)血管內(nèi)皮被釋放，其控制了基本的冠狀動(dòng)脈緊張并且作為對(duì)各種激動(dòng)劑(如乙酰膽堿)和其它內(nèi)皮依賴性血管舒張藥的響應(yīng)而在內(nèi)皮中被產(chǎn)生。因此，NOS活性的調(diào)節(jié)以及所得的NO水平是控制血管緊張的關(guān)鍵分子目標(biāo)(Muramatsu等人，(1994)Coron.Artery Dis.5815-820)。
可用于本發(fā)明的其它物質(zhì)包括任何一氧化氮供體物質(zhì)。可用于本發(fā)明實(shí)踐的適宜的一氧化氮供體非限制性地包括a.硝基甘油或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；b.硝普鈉或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；c.FK 409(NOR-3)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；d.FR 144420(NOR-4)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；e.3-嗎啉代sydnonimine或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；f.林西多明氯水合物(“SIN-1”)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；g.S-亞硝基-N-乙?；嗝拱?“SNAP”)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；h.AZD3582(CINOD先導(dǎo)化合物，得自NicOx S.A.)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；i.NCX 4016(得自NicOx S.A.)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；j.NCX 701(得自NicOx S.A.)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；k.NCX 1022(得自NicOx S.A.)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；l.HCT 1026(得自NicOx S.A.)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；m.NCX1015(得自NicOx S.A.)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；n.NCX 950(得自NicOx S.A.)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；o.NCX 1000(得自NicOx S.A.)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；p.NCX 1020(得自NicOx S.A.)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；q.AZD 4717(得自NicOx S.A.)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；r.NCX1510/NCX 1512(得自NicOx S.A.)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；s.NCX 2216(得自NicOx S.A.)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；t.NCX 4040(得自NicOx S.A.)或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；u.如US 5,155,137中所公開(kāi)的一氧化氮供體或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；v.如US 5,366,997中所公開(kāi)的一氧化氮供體或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；
w.如US 5,405,919中所公開(kāi)的一氧化氮供體或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；x.如US 5,650,442中所公開(kāi)的一氧化氮供體或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；y.如US 5,700,830中所公開(kāi)的一氧化氮供體或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；z.如US 5,632,981中所公開(kāi)的一氧化氮供體或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；aa.如US 6,290,981中所公開(kāi)的一氧化氮供體或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；bb.如US 5,691,423中所公開(kāi)的一氧化氮供體或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；cc.如US 5,721,365中所公開(kāi)的一氧化氮供體或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；dd.如US 5,714,511中所公開(kāi)的一氧化氮供體或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；ee.如US 6,511,911中所公開(kāi)的一氧化氮供體或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物；和ff.如US 5,814,666中所公開(kāi)的一氧化氮供體。
具有一氧化氮供體活性并且因此刻用于本發(fā)明的另外的化合物的鑒定可以通過(guò)如US 6,451,337和6,358,536、以及Moon(2002)IBJUInt.89942-9和Fathian-Sabet等人，(2001)J.Urol.1651724-9所述的釋放性和/或誘導(dǎo)的血管痙攣研究來(lái)進(jìn)行確定。
對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在，即，其具有旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面的能力。在對(duì)一種光學(xué)活性化合物進(jìn)行描述時(shí)，用前綴R和S來(lái)表示其手性中心(一些手性中心)上分子的絕對(duì)構(gòu)型。前綴D和L、或(+)或(-)是描述該化合物對(duì)平面偏振光的旋轉(zhuǎn)符號(hào)，L或(-)指的是該化合物是左旋的。相反，D或(+)的化合物是右旋的。絕對(duì)立體化學(xué)和對(duì)映異構(gòu)體的旋轉(zhuǎn)的命名之間沒(méi)有相關(guān)性。因此，D-乳酸與(-)-乳酸相同，和L-乳酸與(+)-乳酸相同。對(duì)于給定的化學(xué)結(jié)構(gòu)而言，一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體的各物質(zhì)除彼此的鏡像不能重疊外是相同的。一種特定的立體異構(gòu)體還可以被稱為對(duì)映異構(gòu)體，該類異構(gòu)體的混合物常常被稱為對(duì)映體或外消旋的混合物。
立體化學(xué)純度在藥學(xué)領(lǐng)域是很重要的，大多數(shù)情況中常常開(kāi)出表現(xiàn)出手性的藥物。例如，已知β-腎上腺素能阻滯劑、普萘洛爾的L-對(duì)映異構(gòu)體的效力比其D-對(duì)映異構(gòu)體高100倍。此外，光學(xué)純度在藥學(xué)領(lǐng)域是很重要的原因還在于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些異構(gòu)體不僅不具有有利作用或沒(méi)有作用，反而具有有害作用。例如，認(rèn)為當(dāng)為了控制懷孕期間孕婦的晨吐而開(kāi)藥時(shí)，沙利度胺的D-對(duì)映異構(gòu)體是安全有效的鎮(zhèn)靜劑，而認(rèn)為其相應(yīng)的L-對(duì)映異構(gòu)體是一種強(qiáng)效的致畸因子。
當(dāng)一個(gè)分子中存在兩個(gè)手性中心時(shí)，可能有四種立體異構(gòu)體(R，R)、(S，S)、(R，S)、和(S，R)。在這些異構(gòu)體中，(R，R)和(S，S)是一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體(彼此的鏡像)的實(shí)例，其與任何其它對(duì)映體對(duì)一樣，通常具有相同的化學(xué)性質(zhì)和熔點(diǎn)。但是，(R，R)和(S，S)不能與(R，S)和(S，R)重疊。這種關(guān)系被稱為非對(duì)映異構(gòu)，(S，S)分子是(R，S)分子的非對(duì)映異構(gòu)體，而(R，R)分子是(S，R)分子的非對(duì)映異構(gòu)體。
具有兩個(gè)手性中心的化合物的實(shí)例是抗毒蕈堿劑solifenacin。在US 6,174,896中對(duì)其進(jìn)行了描述，并且是可以用下面的化學(xué)式來(lái)進(jìn)行表示 因?yàn)閟olifenacin具有兩個(gè)手性中心，所以這種分子存在非對(duì)映異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)體(見(jiàn)US 6,174,896)。琥珀酸Solifenacin(研制號(hào)YM-905)作為一種研究的毒蕈堿拮抗劑是由YamanouchiPharmaceutical Co.，Ltd.(通過(guò)Yamanouchi Pharma America)和GlaxoSmithKline以Vesicare的名稱共同進(jìn)行推廣的solifenacin的一種鹽形式，認(rèn)為其作用于膀胱平滑肌中的受體。Yamanouchi發(fā)現(xiàn)了Solifenacin并對(duì)其進(jìn)行了研制，YPA于2002年12月向U.S.Foodand Drug Administration提交了一份有關(guān)琥珀酸solifenacin的新藥申請(qǐng)。于2003年1月在歐洲提交了一份Vesicare的銷售許可申請(qǐng)，Yamanouchi在日本已經(jīng)開(kāi)始了Vesicare的III期臨床試驗(yàn)。Yamanouchi也已經(jīng)對(duì)包括solifenacin單鹽酸鹽在內(nèi)的solifenacin的其它鹽形式進(jìn)行了特定描述(研制號(hào)YM-53705)。
對(duì)于在本發(fā)明中的應(yīng)用而言，可以用這里所公開(kāi)的活性物質(zhì)的任何非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體來(lái)治療正常和脊髓損傷患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病癥以及相關(guān)的刺激性癥狀。
制劑本發(fā)明的制劑非限制性地包括連續(xù)、根據(jù)需要、短期、迅速起效、控釋、緩釋、延遲釋放、和脈沖釋放制劑。
本發(fā)明的組合物包含α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和一種或多種具有平滑肌調(diào)節(jié)作用的化合物(包括抗毒蕈堿劑(特別是這些在8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-醇骨架中不內(nèi)含胺的物質(zhì))、β3腎上腺素能激動(dòng)劑、解痙劑、神經(jīng)激肽受體拮抗劑、緩激肽受體拮抗劑、和一氧化氮供體)。該組合物可以以治療有效量給藥于需要進(jìn)行治療的患者來(lái)治療和/或緩解與正常和脊髓損傷患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病癥有關(guān)的癥狀。應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，只要可以傳遞治療和/或緩解與正常和脊髓損傷患者下泌尿道病癥有關(guān)的疼痛和不疼痛的癥狀有關(guān)的癥狀的有效量，就可以通過(guò)任何給藥方式來(lái)將該組合物進(jìn)行給藥。
任何活性物質(zhì)都可以以鹽、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、衍生物等等的形式進(jìn)行給藥，前提是該鹽、酯、酰胺、前體藥物或衍生物在藥理學(xué)上是適宜的，即在本發(fā)明的方法中有效。可以用合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知和例如J.March，高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，機(jī)理和結(jié)構(gòu)，第4版(紐約Wiley-Interscience，1992)所述的方法來(lái)制備活性物質(zhì)的鹽、酯、酰胺、前體藥物和其它衍生物。例如，用常規(guī)方法酸加成鹽可從游離堿制備，并涉及可適宜的酸反應(yīng)?？捎糜谥苽渌峒映甥}的適宜的酸包括有機(jī)酸例如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、水楊酸等等以及無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等?？梢酝ㄟ^(guò)用適宜的堿進(jìn)行處理將酸加成鹽重新轉(zhuǎn)化成游離堿。這里活性物質(zhì)特別優(yōu)選的酸加成鹽是用有機(jī)酸制得的鹽。相反地，可以用可藥用的堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、三甲胺等等用相似的方式來(lái)有利地進(jìn)行可能存在于活性物質(zhì)上的酸性部分的堿鹽的制備。
酯的制備涉及可能存在于所說(shuō)藥物的分子結(jié)構(gòu)中的羥基和/或羧基的官能化。該酯一般是游離醇基，即，得自式RCOOH(其中R是烷基，并且優(yōu)選地是低級(jí)烷基)羧酸部分的?；〈难苌?。如果需要的話，可以用常規(guī)的氫解或水解操作將酯重新轉(zhuǎn)化成游離酸。酰胺和前體藥物也可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或者在相關(guān)文獻(xiàn)中描述的技術(shù)來(lái)進(jìn)行制備。例如，可以用適宜的胺反應(yīng)物由酯來(lái)制備酰胺，或者可以通過(guò)與氨水或低級(jí)烷基胺進(jìn)行反應(yīng)由酸酐或?；葋?lái)制備酰胺。前體藥物一般是通過(guò)一種部分的共價(jià)連接來(lái)進(jìn)行制備的，其得到一種直至被個(gè)體的代謝系統(tǒng)改變前都是無(wú)治療活性的化合物。
加巴噴丁的一組制劑是由Pfizer Inc.以Neurotin的商標(biāo)名銷售的這些制劑。Neurotin膠囊、Neurotin片劑、和Neurotin口服液是以包含100mg、300mg、和400mg加巴噴丁的有印記的硬殼膠囊、包含600mg和800mg加巴噴丁的橢圓形膜包衣片或包含250mg/5mL加巴噴丁的口服溶液的形式被提供的。對(duì)于膠囊而言，無(wú)活性的成分是乳糖、玉米淀粉、和滑石粉。所說(shuō)的100mg膠囊殼包含明膠和二氧化鈦。所說(shuō)的300mg膠囊殼包含明膠、二氧化鈦、和氧化鐵黃。所說(shuō)的400mg膠囊殼包含明膠、氧化鐵紅、二氧化鈦、和氧化鐵黃。對(duì)于片劑而言，無(wú)活性成分是泊洛沙姆407、copolyvidonum、玉米淀粉、硬脂酸鎂、羥丙基纖維素、滑石粉、小燭樹(shù)蠟和凈化水。對(duì)于口服液而言，無(wú)活性成分是甘油、木糖醇、凈化水和人工草莓茴香清涼調(diào)味劑。除這些制劑外，還在下面的專利中對(duì)加巴噴丁和制劑進(jìn)行了一般性描述US 6,683,112；US 6,645,528；US 6,627,211；US 6,569,463；US6,544,998；US 6,531,509；6,495,669；US 6,465,012；US 6,346,270；US6,294,198；US 6,294,192；US 6,207,685；US 6,127,418；US6,024,977；US 6,020,370；US 5,906,832；US 5,876,750；和US4,960,931。
奧昔布寧的一組制劑是這些由Ortho-McNeil Pharmaceuticals，Inc.以Ditropan的商標(biāo)名銷售的這些制劑。Ditropan片是以包含5mg活性成分氯化奧昔布寧和無(wú)活性成分無(wú)水乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鈣、和FD & C blue#1色淀的片劑形式被提供的。Ditropan糖漿是以5mg活性成分氯化奧昔布寧/5mL和無(wú)活性成分枸櫞酸、FD & Cgreen#3、矯味劑、甘油、尼泊金甲酯、枸櫞酸鈉、山梨醇、蔗糖、和水的形式被提供的。Ditropan XL是一種以包含5mg(淡黃色)氯化奧昔布寧、10mg(粉紅色)氯化奧昔布寧、或15mg(灰色)氯化奧昔布寧形式被供給的Ditropan的長(zhǎng)期釋放片劑。無(wú)活性成分是醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、聚乙二醇、聚氧化乙烯、合成氧化鐵、二氧化鈦、聚山梨醇酯80、氯化鈉、和丁羥甲苯。
奧昔布寧還由Watson Pharmaceuticals以O(shè)xytrol的商標(biāo)名(奧昔布寧透皮系統(tǒng))被提供。Oxytrol是一種被設(shè)計(jì)用來(lái)在3至4天的時(shí)期內(nèi)連續(xù)傳遞奧昔布寧的經(jīng)皮貼劑。其是以包含36mg奧昔布寧的39cm2貼劑形式被提供的，將其設(shè)計(jì)為傳遞3.9mg/天。該貼劑不斷被耗損，每隔3至4天應(yīng)用一片新貼劑。
用于本發(fā)明的制劑包含加巴噴丁和氯化奧昔布寧的組合。該組合可以在這里所述的各種藥物組合物和劑型中被提供。用于提供該組合的一種制劑是片劑制劑。還預(yù)想用用于本發(fā)明組合的另外的制劑如膠囊、糖漿等等來(lái)傳遞所說(shuō)的組合，并且對(duì)片劑制劑的任何描述決不是要對(duì)本發(fā)明組合的傳遞方式進(jìn)行限制。
用于供給用于本發(fā)明的加巴噴丁/奧昔布寧組合的片劑制劑除組合形式的活性成分外，還可包含功能性賦形劑?？捎糜谥苽淦瑒┲苿┬问降乃幬锝M合物的該類賦形劑在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的并且包括已知可用作填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、稀釋劑、包衣衣料、增塑劑、助流劑、壓縮助劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、增溶劑、和藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員將知道的其它賦形劑。
用于本發(fā)明的組合中的活性成分(加巴噴丁和奧昔布寧)可以根據(jù)這里所提供的比例被聯(lián)合，特別是片劑形式。用于本發(fā)明的組合中的活性成分的相對(duì)比例分別為約1∶1至約1∶800奧昔布寧和加巴噴丁，更優(yōu)選地分別為約2.5∶200至2.5∶800奧昔布寧和加巴噴丁。所說(shuō)組合中奧昔布寧與加巴噴丁的比例為約2.5∶50、約2.5∶100、約2.5∶150、約2.5∶200、約2.5∶250、約2.5∶300、約2.5∶350、約2.5∶400、約2.5∶450、約2.5∶500、約2.5∶550、約2.5∶600、約2.5∶650、約2.5∶700、約2.5∶750，或約2.5∶800?；蛘?，所說(shuō)組合物中奧昔布寧與加巴噴丁的比例為約1.25∶50、約1.25∶100、約1.25∶150、約1.25∶200、約1.25∶250、約1.25∶300、約1.25∶350、約1.25∶400、約1.25∶450、約1.25∶500、約1.25∶550、約1.25∶600、約1.25∶650、約1.25∶700、約1.25∶750，或約1.25∶800?；蛘?，所說(shuō)組合物中奧昔布寧與加巴噴丁的比例為約5∶50、約5∶100、約5∶150、約5∶200、約5∶250、約5∶300、約5∶350、約5∶400、約5∶450、約5∶500、約5∶550、約5∶600、約5∶650、約5∶700、約5∶750，或約5∶800。用于制備用于本發(fā)明的包含加巴噴丁和奧昔布寧組合的片劑的制劑實(shí)例如下面的表1和2所示。
上面配方的片劑可以用許多可能的方法來(lái)進(jìn)行制備。在制備包含上面所提供的制劑的片劑時(shí)所用的一種方法包括下面的步驟(1)將這些成分用20-目篩網(wǎng)進(jìn)行篩分，將其轉(zhuǎn)移到具有葉輪和切碎器的制粒機(jī)中，并將其混合5分鐘；(2)用粘合劑溶液(如聚維酮或甲基纖維素)將進(jìn)行了混合的成分濕法制粒；(3)將這些濕顆粒轉(zhuǎn)移到流化床干燥器中并將其干燥至其％LOD值位于1-2.5％的范圍內(nèi)；(4)將該進(jìn)行了干燥的顆粒進(jìn)行研磨；(5)將進(jìn)行了研磨得顆粒在混和器中進(jìn)行潤(rùn)滑(如用硬脂酸鎂進(jìn)行潤(rùn)滑)；(6)將其壓成片劑。
活性物質(zhì)的其它衍生物和類似物可以用有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)進(jìn)行制備，或者可以參考相關(guān)文獻(xiàn)來(lái)進(jìn)行推斷。此外，手性活性物質(zhì)可以是純異構(gòu)體形式，或者可以以異構(gòu)體的外消旋混合物的形式被給藥。
藥物組合物和劑型適宜的組合物和劑型包括片劑、膠囊、小膠囊、丸劑、凝膠帽、錠劑、分散體、混懸液、溶液、糖漿、經(jīng)皮貼劑、凝膠、粉劑、乳漿劑、糖錠、乳膏、糊劑、硬膏劑、洗劑、薄片、栓劑、用于鼻或口服給藥的液體噴霧、用于吸入的干粉或霧化制劑、用于膀胱內(nèi)給藥的組合物和制劑等等。此外，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地推斷出涉及這些組合物和劑型的適宜制劑，包括這里別處所述的這些制劑。
口服劑型口服劑型包括片劑、膠囊、小膠囊、溶液、混懸液和/或糖漿，并且還包括許多可以被或不被膠囊包封的顆粒、小球、粉末或小丸。該類劑型是用藥物制劑領(lǐng)域和相關(guān)教科書例如Remington藥學(xué)科學(xué)和實(shí)踐，同上)中所述的常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行制備的。片劑和膠囊代表了最常見(jiàn)的口服劑型，在這些情況中使用固體藥用載體。
片劑可以用標(biāo)準(zhǔn)的壓片方法和裝置來(lái)進(jìn)行制備。一種形成片劑的方法是將僅包含活性成分(活性成分混合物)或者還包含一種或多種載體、添加劑等等的粉狀、晶狀或粒狀組合物直接壓縮。作為直接壓縮法的供替代的選擇，片劑還可以用濕法制?；蚋煞ㄖ屏?lái)進(jìn)行制備。也可以由潮濕的或者其它易加工的材料開(kāi)始，不采用壓縮而是采用模塑法來(lái)制備片劑；但是，優(yōu)選壓縮和制粒技術(shù)。
除活性物質(zhì)外，所制得的用于用本發(fā)明的方法口服給藥的片劑通常將包含其它物質(zhì)如粘合劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、填充劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、防腐劑、著色劑、矯味劑等等。用粘合劑來(lái)賦予片劑內(nèi)聚性，從而確保在壓縮后片劑保持完整。適宜的粘合劑材料非限制性地包括淀粉(包括玉米淀粉和預(yù)膠化淀粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、丙二醇、蠟類、和天然和合成樹(shù)膠類物質(zhì)，例如阿拉伯膠藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類聚合物(包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素等等)、和硅酸鎂鋁。為了增加容積從而最終提供一種實(shí)用大小的片劑，通常必需使用稀釋劑。適宜的稀釋劑包括磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉和糖粉。用潤(rùn)滑劑來(lái)促進(jìn)片劑的制備；適宜潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括例如植物油如花生油、棉子油、芝麻油、橄欖油、玉米油、和可可屬植物的油、甘油、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、和硬脂酸。如果存在地話，硬脂酸類物質(zhì)優(yōu)選地不高于含藥核的約2重量％。用崩解劑來(lái)促進(jìn)片劑的崩解，并且其通常是淀粉類物質(zhì)、粘土、纖維素、藻膠或交聯(lián)聚合物。填充劑包括例如諸如二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋁、滑石粉、高嶺土、粉狀纖維素和微晶纖維素之類的物質(zhì)以及可溶性材料如甘露醇、脲、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化鈉和山梨醇。用穩(wěn)定劑來(lái)抑制或阻礙藥物分解反應(yīng)，其包括例如氧化反應(yīng)。表面活性劑可以是陰離子、陽(yáng)離子、兩性離子或非離子表面活性物質(zhì)。
該劑型還可以是膠囊，在這種情況中，包含活性物質(zhì)的組合物可以以液體或固體的形式(包括微粒如顆粒、小球、粉末或小丸)被膠囊包封。適宜的膠囊可以是硬膠囊或軟膠囊，并且一般是由明膠、淀粉、或纖維素性材料制成的，優(yōu)選明膠膠囊。優(yōu)選地將兩段硬明膠膠囊密封起來(lái)，如用明膠帶等等進(jìn)行密封。(見(jiàn)，例如，Remington藥學(xué)科學(xué)和實(shí)踐，同上)，其描述了用于制備膠囊包封的藥物的材料和方法。如果包含活性物質(zhì)的組合物以液體形式存在于膠囊中，則必需用一種液體載體將活性成分溶解。該載體必需能與膠囊材料和所說(shuō)藥物組合物中的所有組分相容，并且必需適于攝食。
如果需要的話，可以將固體劑型(不管是片劑、膠囊、小膠囊還是微粒)包衣以提供延遲釋放。具有延遲釋放包衣的劑型可以用標(biāo)準(zhǔn)的包衣方法和裝置來(lái)進(jìn)行制備。該類方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的并且在相關(guān)的教科書中進(jìn)行了描述(見(jiàn)，例如，Remington藥學(xué)科學(xué)和實(shí)踐，同上)。一般而言，在制備一種固體劑型后，用包衣鍋、無(wú)氣噴霧技術(shù)、流化床包衣裝置等等涂敷一種延遲釋放包衣組合物。延遲釋放包衣組合物包含聚合物材料，例如鄰苯二甲酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸氫纖維素(cellulose hydrogen phthalate)、鄰苯二甲酸丙酸纖維素、聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、苯三酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸二氧基丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素、由丙烯酸、甲基丙烯酸、和/或其酯形成的聚合物和共聚物。
緩釋劑型在長(zhǎng)期內(nèi)提供藥物的釋放并且可以是或不是延遲釋放。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到的那樣，緩釋劑型一般是通過(guò)將藥物分散在可逐漸生物侵蝕(可水解)材料如不溶性塑料、親水性聚合物、或脂性化合物的基質(zhì)中或者通過(guò)用該類材料對(duì)一種包含藥物的固體劑型進(jìn)行包衣來(lái)進(jìn)行制備的。不溶性塑料基質(zhì)可以由例如聚氯乙稀或聚乙烯組成。用于提供緩釋包衣或纖維素聚合物基質(zhì)的親水性聚合物非限制性地包括纖維素性聚合物如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、苯三酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、六氫鄰苯二甲酸纖維素、六氫鄰苯二甲酸醋酸纖維素、和羧甲基纖維素鈉；丙烯酸聚合物和共聚物，優(yōu)選地由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯等等形成，例如由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯地共聚物，優(yōu)選丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和氯化甲基丙烯酸三甲基銨乙酯的三元共聚物(以Eudragit RS的商品名出售)；乙烯基聚合物和共聚物如聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯、醋酸乙烯酯巴豆酸共聚物、和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；玉米蛋白；和蟲(chóng)膠、氨化蟲(chóng)膠、蟲(chóng)膠-乙?；肌⒑拖x(chóng)膠硬脂酸正-丁酯。用于緩釋基質(zhì)材料的脂性化合物包括但不限于一般性蠟(例如巴西棕櫚蠟)和甘油三硬脂酸酯。
經(jīng)粘膜組合物和劑型雖然本發(fā)明的組合物可以被口服給藥，但是其它給藥方式也是適用的。例如，可以有利地采用經(jīng)粘膜給藥。經(jīng)粘膜給藥是用任何類型的適于應(yīng)用到粘膜組織上的制劑或劑量單位來(lái)進(jìn)行的。例如，可以以粘附片劑或貼劑的形式將所選擇的活性物質(zhì)給藥于頰粘膜、通過(guò)將一種固體劑型放置在舌下來(lái)將所說(shuō)的活性物質(zhì)舌下給藥、將一種固體劑型放置到舌頭上來(lái)向舌給藥、以滴劑或鼻噴霧的形式鼻給藥、通過(guò)氣霧制劑、非氣霧的液體制劑、或者干粉的吸入進(jìn)行給藥、放置到直腸中或直腸附近進(jìn)行給藥(“經(jīng)直腸的”制劑)、或以栓劑、軟膏等等形式給藥于尿道。
優(yōu)選的頰劑型一般將包含治療有效量的活性物質(zhì)和可生物侵蝕(可水解)的聚合物載體，所說(shuō)的載體還可用來(lái)將該劑型粘附到頰粘膜上。將該頰劑量單位制造成在預(yù)定的時(shí)期內(nèi)侵蝕，基本自始至終提供藥物的傳遞。該時(shí)期一般為約1小時(shí)至約72小時(shí)。優(yōu)選的頰傳遞優(yōu)選地發(fā)生在約2小時(shí)至約24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)。短期應(yīng)用的頰藥物傳遞優(yōu)選地發(fā)生在約2小時(shí)至約8小時(shí)，更優(yōu)選約3小時(shí)至約4小時(shí)的時(shí)期內(nèi)。根據(jù)需要的頰藥物傳遞優(yōu)選地將發(fā)生在約1小時(shí)至約12小時(shí)，更優(yōu)選約2小時(shí)至約8小時(shí)，最優(yōu)選約3小時(shí)至約6小時(shí)的使其內(nèi)。持續(xù)頰藥物傳遞將優(yōu)選地發(fā)生在約6小時(shí)至約72小時(shí)，更優(yōu)選約12小時(shí)至約48小時(shí)，最優(yōu)選約24小時(shí)至約48小時(shí)的時(shí)期內(nèi)。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員意識(shí)到的那樣，頰藥物傳遞避免了口服給藥遇到的缺點(diǎn)，例如吸收緩慢、活性成分被存在于胃腸道中的流體降解和/或被肝臟首過(guò)效應(yīng)滅活。
頰劑量單位中活性物質(zhì)的“治療有效量”當(dāng)然將取決于所說(shuō)物質(zhì)的效力和所需的劑量，其還取決于進(jìn)行治療的特定個(gè)體、特定適應(yīng)癥等等。該頰劑量單位一般包含約1.0重量％至約60重量％的活性物質(zhì)，優(yōu)選約1重量％至約30重量％的活性物質(zhì)。就可生物侵蝕(可水解)的聚合物載體而言，將意識(shí)到只要不會(huì)損害所需的藥物釋放性并且該載體可以與被給藥的活性物質(zhì)和該頰劑量單位中的任何其它組分相容，則事實(shí)上可以使用任何該類載體。所說(shuō)的聚合物載體一般包含可以粘附到頰粘膜的濕潤(rùn)表面上的親水性(可水溶和水可溶脹的)聚合物。這里所用的聚合物載體的實(shí)例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如這些被稱為“卡波沫”的物質(zhì)(Carbopol(其可得自B.F.Goodrich)是一種該類聚合物)。其它適宜的聚合物非限制性地包括被水解的聚乙烯醇；聚氧化乙烯類物質(zhì)(例如Sentry Polyox水溶性樹(shù)脂，得自Union Carbide)；聚丙烯酸酯類物質(zhì)(例如，Gantrez，其可得自GAF)；乙烯基聚合物和共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；葡聚糖；瓜爾膠；果膠；淀粉；和纖維素性聚合物如羥丙基甲基纖維素(例如Methocel，其可得自Dow Chemical Company)、羥丙基纖維素(例如Klucel，其可得自Dow)、羥丙基纖維素醚(見(jiàn)，例如，US 4,704,285(Alderman))、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、丁酸醋酸纖維素等等。
在這里所述的頰劑型中還可以混入其它組分。該另外的組分非限制性地包括崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、著色劑、防腐劑等等。可以使用的崩解劑的實(shí)例非限制性地包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，如交聯(lián)聚維酮(例如，PolyplasdoneXL，其可得自GAF)、交聯(lián)的羧酸甲基纖維素，如交聯(lián)羧甲基纖維素(例如，Ac-di-sol，其可得自FMC)、藻酸、和羧甲基淀粉鈉(例如，Explotab，其可得自EdwardMedell Co.，Inc.)、甲基纖維素、瓊脂皂土和藻酸。適宜的稀釋劑是這些用壓縮技術(shù)進(jìn)行制備的藥物制劑中常用的物質(zhì)，例如磷酸鈣二水合物(例如，Di-Tab，其可得自Stauffer)、已經(jīng)通過(guò)與糊精共結(jié)晶而被進(jìn)行了處理的糖(例如，共結(jié)晶的蔗糖和糊精如Di-Pak，其可得自Amstar)、磷酸鈣、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉、糖粉等等。如果使用的話，粘合劑是這些增強(qiáng)粘附性的物質(zhì)。該類粘合劑的實(shí)例非限制性地包括淀粉、明膠和糖類蔗糖、右旋糖、蜜糖、和乳糖。特別優(yōu)選的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鹽和硬脂酸，并且最佳的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
舌下和舌劑型包括片劑、乳膏、軟膏、錠劑、糊劑、和其中將活性成分混入到可崩解的基質(zhì)中的任何其它固體劑型。用于舌下或舌傳遞的片劑、乳膏、軟膏或糊劑包含治療有效量所選擇的活性物質(zhì)和一種或多種適于舌下或舌給藥的無(wú)毒的常規(guī)載體。本發(fā)明的舌下和舌給藥劑型可以用常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行制備。該舌下和舌劑量單位被制備成迅速崩解。所說(shuō)劑量單位完全崩解的時(shí)間一般為約10秒至約30分鐘，并且最佳地小于5分鐘。
還可以向這里所述的舌下和舌劑型中混入其它組分。該另外的組分非限制性地包括粘合劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑等等?？梢允褂玫恼澈蟿┑膶?shí)例包括水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮；淀粉溶液、明膠溶液等等。適宜的崩解劑包括干淀粉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等等。如果需要的話，潤(rùn)濕劑包括甘油、淀粉等等。特別優(yōu)選的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鹽和聚乙二醇。可以混入到舌下和舌劑型中的另外的組分是已知的，或者對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見(jiàn)的(見(jiàn)，例如，Remington藥學(xué)科學(xué)和實(shí)踐，同上)。
對(duì)于經(jīng)尿道給藥而言，該制劑包括包含活性物質(zhì)和一種或多種所選擇的載體或賦形劑如水、硅氧烷、蠟、凡士林、聚乙二醇(“PEG”)、丙二醇(“PG”)、脂質(zhì)體、糖類如甘露醇和乳糖、和/或各種其它材料的尿道劑型，在所說(shuō)的載體或賦形劑材料中特別優(yōu)選聚乙二醇及其衍生物。
根據(jù)被給藥的特定活性物質(zhì)，希望向該尿道劑型中混入經(jīng)尿道滲透增強(qiáng)劑。適宜經(jīng)尿道滲透增強(qiáng)劑的實(shí)例包括二甲基亞砜(“DMSO”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、N，N-二甲基乙酰胺(“DMA”)、癸基甲基亞砜(“C10 MSO”)、聚乙二醇單月桂酸酯(“PEGML”)、甘油單月桂酸酯、卵磷脂、1-取代的氮雜環(huán)庚-2-酮，特別是1-正-十二烷基環(huán)氮雜環(huán)庚-2-酮(以Azone的商品名得自Nelson Research & DevelopmentCo.，Irvine，Calif.)、SEPA(得自MacrochemCo.，Lexington，Mass.)、如上面所討論的表面活性劑，包括例如Tergitol、Nonoxynol-9、和TWEEN-80以及低級(jí)鏈烷醇如乙醇。
正如在US 5,242,391、5,474,535、5,686,093和5,773,020中所解釋的那樣，經(jīng)尿道給藥可以用各種尿道劑型以許多不同的方式來(lái)進(jìn)行。例如，可以將藥物從柔順的管、擠瓶、泵或氣溶膠噴霧中引入到尿道中。藥物還可以被包含于在尿道中被吸收、熔化或生物侵蝕的涂層、小丸或栓劑中。在某些實(shí)施方案中，藥物被包含于陰莖插入物外表面的涂層中。雖然不是必需，但是優(yōu)選地將藥物從至少約3cm處傳遞到尿道中，并且優(yōu)選地從至少約7cm處傳遞到尿道中。一般而言，藥物從至少約3cm至約8cm處進(jìn)入到尿道中將與本發(fā)明的方法聯(lián)合提供有效結(jié)果。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到和如相關(guān)文獻(xiàn)和藥學(xué)教科書中所教導(dǎo)的那樣，包含PEG或PEG衍生物的尿道栓劑制劑可以方便地用常規(guī)技術(shù)，例如壓縮模塑、熱模塑等等來(lái)進(jìn)行制備。(見(jiàn)，例如，Remington藥學(xué)科學(xué)和試驗(yàn)，同上)，其公開(kāi)了制備尿道栓劑形式的藥物組合物的典型方法。所說(shuō)的PEG或PEG衍生物優(yōu)選地具有約200至約2,500g/mol，更優(yōu)選約1000至2,000g/mol的分子量。適宜的聚乙二醇衍生物包括聚乙二醇脂肪酸酯，例如，聚乙二醇單硬脂酸酯、聚乙二醇脫水山梨醇酯例如聚山梨醇酯等等。根據(jù)特定的活性物質(zhì)，尿道栓劑還優(yōu)選地包含一種或多種可有效增強(qiáng)活性物質(zhì)在PEG或其它經(jīng)尿道基質(zhì)中的溶解度的增溶劑。
希望以可提供活性物質(zhì)控釋或緩釋的經(jīng)尿道劑型形式來(lái)傳遞活性物質(zhì)。在該類情況中，所說(shuō)的劑型包含可生物相容、可生物降解的材料，典型地為可生物降解地聚合物。該類聚合物的實(shí)例包括聚酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚原酸酯、聚酐、白蛋白、明膠和淀粉。正如所解釋的那樣，例如如在PCT公開(kāi)物WO96/40054中所解釋的那樣，可以用這些和其它聚合物來(lái)提供能控釋并延續(xù)藥物釋放，從而將所需給藥頻率最小化的可生物降解的微粒。
該尿道劑型優(yōu)選地將包括長(zhǎng)度為約2至約20mm，優(yōu)選約5至約10mm，并且在寬度上小于約5mm，優(yōu)選小于約約2mm的栓劑。該栓劑的重量一般為約1mg至約100mg，優(yōu)選地為約1mg至約50mg。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到，該栓劑的持續(xù)可以并將隨著藥物的效力、制劑的性質(zhì)和其它因素而變化。
經(jīng)尿道藥物傳遞可能涉及“主動(dòng)”傳遞機(jī)理如離子電滲療法、電穿孔或超聲滲入療法。用于以這種方式傳遞藥物的裝置和方法在現(xiàn)有技術(shù)中是眾所周知的。例如在上面所列舉的PCT公開(kāi)物WO96/40054中對(duì)離子電滲療法輔助的藥物傳遞進(jìn)行了描述。簡(jiǎn)單地說(shuō)，用外部電極至包含于尿道探針中或者固定于尿道探針上的第二電極的電流來(lái)驅(qū)動(dòng)活性物質(zhì)通過(guò)尿道壁。
優(yōu)選的經(jīng)直腸劑型包括直腸栓劑、乳膏、軟膏、和液體制劑(灌腸劑)。用于經(jīng)直腸傳遞的栓劑、乳膏、軟膏或液體制劑包含治療有效量的所選擇的磷酸二酯酶抑制劑和一種或多種適用于經(jīng)直腸給藥的無(wú)毒的常規(guī)載體。本發(fā)明的經(jīng)直腸劑型可以用常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行制備。該經(jīng)直腸劑量單位可以被制備成迅速崩解或者在幾小時(shí)的時(shí)期內(nèi)崩解。其完全崩解的時(shí)間優(yōu)選地為約10分鐘至約6小時(shí)，并且最佳地小于約3小時(shí)。
還可以向這里所述的經(jīng)直腸劑型中混入其它組分。該另外的組分非限制性地包括硬化劑、抗氧化劑、防腐劑等等?？梢允褂玫挠不瘎┑膶?shí)例包括例如石蠟、白蠟和黃蠟。如果使用的話，優(yōu)選的抗氧化劑包括亞硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉。
優(yōu)選的陰道或陰道周的劑型包括陰道栓劑、乳膏、軟膏、液體制劑、子宮托、塞、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑。用于陰道或陰道周傳遞的栓劑、乳膏、軟膏、液體制劑、子宮托、塞、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑包含治療有效量所選擇的活性成分和一種或多種適用于陰道或陰道周給藥的無(wú)毒的常規(guī)載體。本發(fā)明的陰道或陰道周形式可以用如Remington藥學(xué)科學(xué)和實(shí)踐，同上中所述的常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行制備(還可參見(jiàn)US6,515,198；6,500,822；6,417,186；6,416,779；6,376,500；6,355,641；6,258,819；6,172,062；和6,086,909中進(jìn)行了修改的藥物配制)。
該陰道或陰道周劑量單位可以被制備成迅速崩解或者在幾小時(shí)的時(shí)期內(nèi)崩解。其完全崩解的時(shí)間優(yōu)選地為約10分鐘至約6小時(shí)，并且最佳地小于約3小時(shí)。
還可以向這里所述的陰道或陰道周劑型中混入其它組分。該另外的組分非限制性地包括硬化劑、抗氧化劑、防腐劑等等?？梢允褂玫挠不瘎┑膶?shí)例包括例如石蠟、白蠟和黃蠟。如果使用的話，優(yōu)選的抗氧劑包括亞硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉。
活性物質(zhì)還可以被鼻內(nèi)給藥或者通過(guò)吸入進(jìn)行給藥。用于鼻內(nèi)給藥的組合物一般為用于以噴霧劑或滴劑形式進(jìn)行給藥的液體制劑，但是已知也可以使用用于鼻內(nèi)給藥例如吹入法的粉末制劑，同樣可以使用鼻凝膠、乳膏、糊劑或軟膏。對(duì)于液體制劑而言，可以將活性物質(zhì)制備成溶液，例如被緩沖或未被緩沖的水或等滲的鹽水溶液或者可以被制備成混懸液。該類溶液或混懸液優(yōu)選地與鼻分泌物等滲并且具有與其大約相同的例如為約4.0至約7.4或約6.0至約7.0的pH。緩沖劑應(yīng)當(dāng)是生理學(xué)可相容的并且包括(僅作為實(shí)例)磷酸鹽緩沖劑。此外，在現(xiàn)有技術(shù)中可以獲得各種裝置來(lái)產(chǎn)生液滴、小滴、和噴霧，這些裝置包括滴管、擠瓶、以及手動(dòng)和電動(dòng)的鼻內(nèi)抽吸分配器。包含活性物質(zhì)的鼻內(nèi)載體還包括具有一定粘度，例如約10至約6500cps的粘度或更高粘度的鼻凝膠、乳膏、糊劑或者軟膏，其粘度將取決于所需的與鼻粘膜表面的持續(xù)接觸。該粘性載體制劑可以以例如烷基纖維素和/或現(xiàn)有技術(shù)眾所周知的其它高粘度的可生物相容的載體(見(jiàn)例如，Remington藥學(xué)科學(xué)和實(shí)踐，同上)為基礎(chǔ)。還可以包含其它成分，如現(xiàn)有技術(shù)已知的防腐劑、著色劑、潤(rùn)滑劑或粘性礦物或植物油、香料、天然或合成的植物提取物如芳香油、和濕潤(rùn)劑以及粘度增強(qiáng)劑如例如甘油以為該制劑提供另外的粘度、保濕性和令人愉快的結(jié)構(gòu)和氣味。用于吸入的制劑可以被制備成氣霧劑，其可以是其中活性成分溶解于載體(例如推進(jìn)劑)中的溶液氣霧劑或者其中活性成分混懸或分散于載體和任選的溶劑中的分散體氣霧劑。用于吸入的非氣霧劑形式的制劑可以采取液體的形式，一般地為水性混懸液的形式，但是也可以使用水溶液。在該類情況中，所說(shuō)的載體一般為具有一定濃度從而使得該制劑與正常體液等滲的氯化鈉溶液。除所說(shuō)的載體外，該液體制劑還可以包含水和/或賦形劑，包括抗微生物的防腐劑(例如，苯扎氯銨、芐索氯銨、氯丁醇、苯乙醇、硫汞撒以及其組合)、緩沖劑(例如枸櫞酸、偏磷酸鉀、磷酸鉀、醋酸鈉、枸櫞酸鈉、以及其組合)、表面活性劑(例如聚山梨醇酯80、月桂基硫酸鈉、脫水山梨醇單棕櫚酸酯以及其組合)、和/或混懸劑(例如瓊脂、皂土、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、黃蓍膠、硅酸鎂鋁以及其組合)。用于吸入的非氣霧劑制劑還包括干粉制劑，特別是其中粉末具有約0.1μm至約50μm，優(yōu)選約1μm至約25μm的平均粒度的吹入劑。
局部制劑局部制劑可以是適于應(yīng)用于機(jī)體表面的任何形式，并且可包括例如軟膏、乳膏、凝膠、洗劑、溶液、糊劑等等，和/或可以被制成包含脂質(zhì)體、膠束、和/或微球。這里優(yōu)選的局部制劑是軟膏、乳膏和凝膠。
正如在藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的那樣，軟膏是一般以礦脂或其它礦脂衍生物為基礎(chǔ)的半固體制劑。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到的那樣，所用的特定軟膏基質(zhì)是一種將提供最佳藥物傳遞并且優(yōu)選地還將提供其它所需特性例如柔潤(rùn)性等等的物質(zhì)。與其它載體或基質(zhì)一樣，軟膏基質(zhì)應(yīng)當(dāng)是惰性的，穩(wěn)定、無(wú)刺激性并且不致敏。正如在Remington藥學(xué)科學(xué)和實(shí)踐(同上)中所解釋的那樣，可以將軟膏基質(zhì)分成四類油性基質(zhì)；可乳化的基質(zhì)；乳劑基質(zhì)；和水溶性基質(zhì)。油性軟膏基質(zhì)包括例如植物油、得自動(dòng)物的脂肪、和得自礦脂的半固體烴類物質(zhì)?？扇榛能浉嗷|(zhì)(也被稱為吸收性軟膏基質(zhì))包含少量水或不包含水，并且包括例如硫酸羥基硬脂、無(wú)水羊毛脂和親水性礦脂。乳劑軟膏基質(zhì)是油包水(W/O)乳劑或水包油(O/W)乳劑，并且包括例如鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯、羊毛脂和硬脂酸。優(yōu)選的水溶性軟膏基質(zhì)是由各種分子量的聚乙二醇制得的(見(jiàn)，例如，Remington藥學(xué)科學(xué)和實(shí)踐，同上)。
正如在現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的那樣，乳膏是粘性的液體或半固體的水包油或油包水乳劑。乳膏基質(zhì)是可以用水進(jìn)行清洗的，并且包含油相、乳化劑和水相。油相(也被稱為“內(nèi)相”)通常由礦脂和脂肪醇如鯨蠟醇或硬脂醇所組成。雖然不是必需，但是水相的體積常常高于油相，并且通常包含濕潤(rùn)劑。乳膏制劑中的乳劑通常是非離子、陰離子、陽(yáng)離子或兩性表面活性劑。
正如藥物制劑領(lǐng)域技術(shù)人員所意識(shí)到的那樣，凝膠是半固體的混懸液型系統(tǒng)。單相凝膠包含基本均勻分步在載體液體中的有機(jī)大分子，其通常是水性的，但是也可以并且優(yōu)選地包含醇并且任選地包含油。優(yōu)選的“有機(jī)大分子”，即膠凝劑是交聯(lián)的丙烯酸聚合物如聚合物的“卡波沫”族，例如可以以Carbopol的商標(biāo)通過(guò)商業(yè)途徑獲得的羧聚亞烷基。還優(yōu)選親水性聚合物如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纖維素性聚合物如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、和甲基纖維素；樹(shù)膠如黃蓍膠和黃原膠；藻酸鈉；和明膠。為了制備一種均勻的凝膠，可以加入分散劑如醇或甘油，或者可以通過(guò)研磨、機(jī)械混合、和/或攪拌將所說(shuō)的膠凝劑進(jìn)行分散。
在局部制劑中可以包含本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種添加劑。例如，可以用增溶劑來(lái)溶解某些活性物質(zhì)。對(duì)于這些通過(guò)皮膚或粘膜組織的速率異乎尋常地低的藥物而言，希望在制劑中包含滲透增強(qiáng)劑；適宜的增強(qiáng)劑在這里的其它地方進(jìn)行了描述。
經(jīng)皮給藥本發(fā)明的化合物還可以用常規(guī)的經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)通過(guò)皮膚或粘膜組織來(lái)進(jìn)行給藥，其中活性物質(zhì)被包含于被固定到皮膚上作為藥物傳遞裝置的層狀結(jié)構(gòu)(通常被稱為經(jīng)皮“貼劑”)中。經(jīng)皮藥物傳遞可能涉及被動(dòng)擴(kuò)散或者可以用電轉(zhuǎn)運(yùn)例如離子電滲療法來(lái)促進(jìn)其傳遞。在典型的經(jīng)皮“貼劑”中，藥物組合物被包含于上面背襯層下的層或“儲(chǔ)庫(kù)”中。該層狀結(jié)構(gòu)可包含單一儲(chǔ)庫(kù)，或者其可包含多個(gè)儲(chǔ)庫(kù)。在一種被稱為“單片”系統(tǒng)的貼劑類型中，所說(shuō)的儲(chǔ)庫(kù)由用來(lái)在藥物傳遞期間將該系統(tǒng)固定在皮膚上的可藥用的接觸性粘附材料的聚合基質(zhì)所組成。適宜的接觸皮膚的粘性材料的實(shí)例非限制性地包括聚乙烯、聚硅氧烷、聚異丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯等等?；蛘?，該包含藥物的儲(chǔ)庫(kù)和接觸皮膚的膠粘劑是獨(dú)立的不同層，膠粘劑位于儲(chǔ)庫(kù)下，在這種情況中，儲(chǔ)庫(kù)可以是上面所述的聚合基質(zhì)，或者其可以是液體或水凝膠儲(chǔ)庫(kù)，或者可以采取其它形式。
作為所說(shuō)裝置上表面的這些層狀物的背襯層發(fā)揮該層狀結(jié)構(gòu)主要結(jié)構(gòu)部件的功能并提供了該裝置的大部分柔韌性。背襯層所選擇的材料應(yīng)當(dāng)使其對(duì)活性物質(zhì)和存在的其它物質(zhì)基本不滲透，該背襯優(yōu)選地是由柔韌的彈性材料的膜片或膜制成的。適用于背襯層的聚合物的實(shí)例包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯等等。
在儲(chǔ)存期間和在使用前，該層狀結(jié)構(gòu)包括一種釋放襯墊。在使用前將該層從所說(shuō)裝置上除去從而暴露其基底的結(jié)構(gòu)——藥物儲(chǔ)庫(kù)或獨(dú)立的接觸粘性材料，從而使得該系統(tǒng)可以被固定到皮膚上。該釋放襯墊應(yīng)當(dāng)由藥物/基質(zhì)不可滲透的材料制成。
經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)還可以包含皮膚滲透增強(qiáng)劑。即，因?yàn)槠つw對(duì)一些藥物的固有滲透性太低從而不能使得治療水平的藥物通過(guò)未破損皮膚的合理大小區(qū)域，所以必需將該類藥物與皮膚滲透增強(qiáng)劑共同給藥。適宜的增強(qiáng)劑在現(xiàn)有技術(shù)中是眾所周知的，并且包括例如上面在經(jīng)粘膜組合物中所列的這些增強(qiáng)劑。
胃腸外給藥如果使用的話，胃腸外給藥的特征通常為注射，包括肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)(IV)和皮下注射?？勺⑸涞闹苿┛梢员恢苽涑沙Ｒ?guī)形式，液體溶液或混懸液形式；適用于注射前位于液體中成為溶液或混懸液的固體形式、或者被制備成乳劑形式。無(wú)菌的可注射的混懸液優(yōu)選地是用適宜的分散劑或潤(rùn)濕劑和混懸劑根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的技術(shù)來(lái)進(jìn)行制備的?？勺⑸涞臒o(wú)菌制劑還可以是位于可胃腸外用的無(wú)毒稀釋劑或溶劑中的可注射的無(wú)菌溶液或混懸液?？梢允褂玫幕|(zhì)和溶劑有水、林格氏溶液和等滲的氯化鈉溶液。此外，通常還可以用無(wú)菌的不揮發(fā)油作為溶劑或混懸介質(zhì)。對(duì)于胃腸外給藥而言，一種最近修訂的方法涉及使用緩慢釋放或持續(xù)釋放系統(tǒng)(見(jiàn)，例如，US 3,710,795)。
膀胱內(nèi)給藥如果使用的話，膀胱內(nèi)給藥的特征一般為直接給藥于膀胱中并且可以包括如這里其它地方所述的方法。膀胱內(nèi)給藥的其它方法可包括在US 6,207,180和6,039,967中所述的這些方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它方法。
鞘內(nèi)給藥如果使用的話，鞘內(nèi)給藥的特征一般為直接給藥到鞘內(nèi)空間(在那里，流體圍繞著脊髓流動(dòng))。
用于鞘內(nèi)給藥的一種常見(jiàn)系統(tǒng)是得自Medtronic，Inc的APTIntrathecal治療系統(tǒng)。APT Intrathecal使用通過(guò)手術(shù)放置到腹部皮膚下用來(lái)將藥物直接傳遞到鞘內(nèi)空間的微型泵。藥物是通過(guò)被稱為導(dǎo)管的小管(其也是通過(guò)手術(shù)進(jìn)行放置的)進(jìn)行傳遞的。然后，可以直接將藥物給藥于傳遞與下泌尿道病癥有關(guān)的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)信號(hào)時(shí)所涉及的脊髓中的細(xì)胞中。
得自Medtronic的通常用于鞘內(nèi)給藥的另一種系統(tǒng)是完全可植入的可編程的SynchroMed輸入系統(tǒng)。該SynchroMede輸入系統(tǒng)具有兩部分(在手術(shù)期間這兩部分都被放置到體內(nèi))導(dǎo)管和泵。所說(shuō)的導(dǎo)管是柔軟的小管。其一端與泵的導(dǎo)管端口相連，另一端被放置在鞘內(nèi)空間中。所說(shuō)的泵是一種厚度為約一英寸(2.5cm)、直徑為3英寸(8.5cm)和重量為約6盎司(205g)的圓形金屬裝置，其存儲(chǔ)并將處方數(shù)量的藥物直接釋放到鞘內(nèi)空間。其是由鈦制成的輕量醫(yī)用級(jí)金屬。該儲(chǔ)庫(kù)是控制該藥物療法的泵內(nèi)部的空間。裝料口是該泵凸起的中心部分，可以通過(guò)裝料口將該泵重新裝滿。醫(yī)生或者護(hù)士將一根針穿過(guò)患者的皮膚并將其穿入到該裝料口以對(duì)泵進(jìn)行裝填。一些泵具有使得醫(yī)生可以將其它藥物或無(wú)菌溶液繞過(guò)所說(shuō)的泵直接注射到所說(shuō)的導(dǎo)管中的側(cè)導(dǎo)管進(jìn)入孔。
該SynchroMed泵通過(guò)進(jìn)入到脊髓周圍的鞘內(nèi)空間(其在那里最有效)中的導(dǎo)管自動(dòng)傳遞受控?cái)?shù)量的藥物。用程序編制器——一種外部的控制泵的存儲(chǔ)器的計(jì)算機(jī)樣裝置——輸入醫(yī)生所開(kāi)出的精確劑量、速率和給藥時(shí)間。有關(guān)患者處方的信息被儲(chǔ)存在所說(shuō)泵的存儲(chǔ)器中。醫(yī)生可以用該程序編制器容易地回顧這種信息。該程序編制器通過(guò)無(wú)線電信號(hào)與泵進(jìn)行交流露，醫(yī)生可以通過(guò)該信號(hào)告訴該泵怎樣在任何給定的時(shí)間進(jìn)行操作。醫(yī)生還可以用該程序編制器來(lái)改變您的藥物劑量。
鞘內(nèi)給藥的方法可包括上面Medtronic所述的這些方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它方法。
另外的劑型和藥物傳遞系統(tǒng)與傳統(tǒng)的藥物傳遞方法相比，一些控釋技術(shù)既依賴于大分子又依賴于合成小分子的修飾從而使其主動(dòng)代替機(jī)體的被動(dòng)吸收。例如，XenoPort Inc.利用采用現(xiàn)存分子并對(duì)其進(jìn)行改建的技術(shù)，從而產(chǎn)生了一些具有改善的藥理學(xué)性質(zhì)新的化學(xué)實(shí)體(獨(dú)特的分子)，所說(shuō)的改善的藥理學(xué)性質(zhì)包括1)延長(zhǎng)了藥物的半衰期；2)克服了吸收差的問(wèn)題；和/或3)解決了向靶組織的分布性差的問(wèn)題。延長(zhǎng)藥物半衰期的技術(shù)包括使用在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)釋放藥物的裂解速率慢的前體藥物或傳遞到小腸和大腸中從而使得可以應(yīng)用口服緩釋傳遞系統(tǒng)、以及位于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中的藥物。該類控釋制劑、片劑、劑型、和藥物傳遞系統(tǒng)、和適用于本發(fā)明的制劑的實(shí)例在下面的公開(kāi)的Xenoport Inc.的US和PCT專利申請(qǐng)中進(jìn)行了描述US20030158254；US20030158089；US20030017964；US2003130246；WO02100172；WO02100392；WO02100347；WO02100344；WO0242414；WO0228881；WO0228882；WO0244324；WO0232376；WO0228883；和WO0228411。Xenoport的XP13512特定地是一種被設(shè)計(jì)用來(lái)利用位于小腸和大腸中的高容量轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理和一旦在體內(nèi)被迅速轉(zhuǎn)化成加巴噴丁的被轉(zhuǎn)運(yùn)的加巴噴丁前體藥物。與加巴噴丁本身相反，在臨床前研究和臨床研究中表明，XP13512在寬口服劑量范圍內(nèi)產(chǎn)生了與劑量成比例的加巴噴丁血液水平，并且從大腸中被有效吸收。
一些其它控釋技術(shù)依賴于促進(jìn)或增強(qiáng)胃保留時(shí)間的方法，如這些由Depomed Inc所研制的方法。因此許多藥物在胃和小腸的上部吸收最好，所以Depomed已經(jīng)研制了在飯后期間或者進(jìn)食模式中在胃中膨脹的片劑，從而使得其如未被消化的食物一樣被處理。因此，這些片劑在胃中安全和中立地保留6、8、或更多小時(shí)并且以所需的速率和時(shí)間將藥物傳遞到胃腸上部。在這種區(qū)域的特定技術(shù)包括1)在胃液中緩慢侵蝕從而以幾乎恒定的速率傳遞藥物(特別是用于高度不溶性的藥物)的片劑；2)將具有不同特性的藥物結(jié)合到一種單一片劑中的雙層片(如位于侵蝕層中的高度不溶的藥物和位于擴(kuò)散層中的可溶性藥物，二層都是用于緩釋的層)；和3)在所需的時(shí)期內(nèi)同時(shí)或順序傳遞藥物的組合片劑(包括最初的快速起效藥物的突釋，然后另一種藥物緩慢持續(xù)傳遞)。適用于本發(fā)明應(yīng)用并且依賴于飯后過(guò)程或進(jìn)食模式中胃的保留的該類控釋制劑的實(shí)例包括Depomed Inc.在下面的US專利中所述的片劑、劑型、和藥物傳遞系統(tǒng)US 6,488,962；US 6,451,808；US6,340,475；US 5,972,389；US 5,582,837；和US 5,007,790。適用于本發(fā)明并依賴于飯后過(guò)程或進(jìn)食模式中胃的保留的該類控釋制劑的實(shí)例包括Depomed Inc.在下面所公開(kāi)的US和PCT專利申請(qǐng)中所述的片劑、劑型、和藥物傳遞系統(tǒng)US20030147952；US20030104062；US20030104053；US20030104052；US20030091630；US20030044466；US20030039688；US20020051820；WO0335040；WO0335039；WO0156544；WO0132217；WO9855107；WO9747285；和WO9318755。
其它控釋系統(tǒng)包括ALZA Corporation研制的這些系統(tǒng)，這些系統(tǒng)基于1)用于口服傳遞的滲透技術(shù)；2)通過(guò)貼劑進(jìn)行的經(jīng)皮傳遞；3)通過(guò)靜脈內(nèi)注射進(jìn)行的脂質(zhì)體傳遞；4)通過(guò)植入物進(jìn)行的用于長(zhǎng)期傳遞的滲透技術(shù)；和5)被設(shè)計(jì)用來(lái)在數(shù)天至一個(gè)月內(nèi)傳遞物質(zhì)的儲(chǔ)庫(kù)技術(shù)。ALZA口服傳遞系統(tǒng)包括這些用滲透作用為溶解性差和溶解性高的藥物在高至24小時(shí)內(nèi)提供精確的受控的藥物傳遞的系統(tǒng)以及這些符合高藥物負(fù)載需要的傳遞高藥物劑量的系統(tǒng)。ALZA受控的經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)在長(zhǎng)至一周的時(shí)期用單次應(yīng)用提供了通過(guò)完整的皮膚進(jìn)行的藥物傳遞從而改善了藥物吸收并在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)將恒定數(shù)量的藥物傳遞到血流中。ALZA脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)包括由于其獨(dú)特的聚乙二醇(PEG)包衣而逃避了免疫系統(tǒng)的識(shí)別的脂質(zhì)毫微粒，從而使得藥物可以精確傳遞到機(jī)體特定的疾病區(qū)域。ALZA還研制了滲透驅(qū)動(dòng)的系統(tǒng)，從而確保了小分子藥物、肽、蛋白、DNA和其它生物活性大分子在高至一年連續(xù)傳遞用于全身或組織特異性治療。最后，設(shè)計(jì)用ALZA儲(chǔ)庫(kù)注射療法以用來(lái)穩(wěn)定大分子和特定的傳遞性的非水性聚合物溶液來(lái)在數(shù)天至一個(gè)月內(nèi)傳遞生物學(xué)藥物和小分子。
在下面的US專利(ALZA Corporation)中對(duì)適用于本發(fā)明的控釋制劑、片劑、劑型、和藥物傳遞系統(tǒng)的實(shí)例進(jìn)行了描述US 4,367,741；US4,402,695；US 4,418,038；US 4,434,153；US 4,439,199；US4,450,198；US 4,455,142；US 4,455,144；US 4,484,923；US4,486,193；US 4,489,197；US 4,511,353；US 4,519,801；US4,526,578；US 4,526,933；US 4,534,757；US 4,553,973；US4,559,222；US 4,564,364；US 4,578,075；US 4,588,580；US4,610,686；US 4,612,008；US 4,618,487；US 4,627,851；US4,629,449；US 4,642,233；US 4,649,043；US 4,650,484；US4,659,558；US 4,661,105；US 4,662,880；US 4,675,174；US4,681,583；US 4,684,524；US 4,692,336；US 4,693,895；US4,704,119；US 4,705,515；US 4,717,566；US 4,721,613；US4,723,957；US 4,725,272；US 4,728,498；US 4,743,248；US4,747,847；US 4,751,071；US 4,753,802；US 4,755,180；US4,756,314；US 4,764,380；US 4,773,907；US 4,777,049；US4,781,924；US 4,783,337；US 4,786,503；US 4,788,062；US4,810,502；US 4,812,313；US 4,816,258；US 4,824,675；US4,834,979；US 4,837,027；US 4,842,867；US 4,846,826；US4,847,093；US 4,849,226；US 4,851,229；US 4,851,231；US4,851,232；US 4,853,229；US 4,857,330；US 4,859,470；US4,863,456；US 4,863,744；US 4,865,598；US 4,867,969；US4,871,548；US 4,872,873；US 4,874,388；US 4,876,093；US4,892,778；US 4,902,514；US 4,904,474；US 4,913,903；US4,915,949；US 4,915,952；US 4,917,895；US 4,931,285；US4,946,685；US 4,948,592；US 4,954,344；US 4,957,494；US4,960,416；US 4,961,931；US 4,961,932；US 4,963,141；US4,966,769；US 4,971,790；US 4,976,966；US 4,986,987；US5,006,346；US 5,017,381；US 5,019,397；US 5,023,076；US5,023,088；US 5,024,842；US 5,028,434；US 5,030,454；US5,071,656；US 5,077,054；US 5,082,668；US 5,104,390；US5,110,597；US 5,122,128；US 5,125,894；US 5,141,750；US5,141,752；US 5,156,850；US 5,160,743；US 5,160,744；US5,169,382；US 5,171,576；US 5,176,665；US 5,185,158；US5,190,765；US 5,198,223；US 5,198,229；US 5,200,195；US5,200,196；US 5,204,116；US 5,208,037；US 5,209,746；US5,221,254；US 5,221,278；US 5,229,133；US 5,232,438；US5,232,705；US 5,236,689；US 5,236,714；US 5,240,713；US5,246,710；US 5,246,711；US 5,252,338；US 5,254,349；US5,266,332；US 5,273,752；US 5,284,660；US 5,286,491；US5,308,348；US 5,318,558；US 5,320,850；US 5,322,502；US5,326,571；US 5,330,762；US 5,338,550；US 5,340,590；US5,342,623；US 5,344,656；US 5,348,746；US 5,358,721；US5,364,630；US 5,376,377；US 5,391,381；US 5,402,777；US5,403,275；US 5,411,740；US 5,417,675；US 5,417,676；US5,417,682；US 5,423,739；US 5,424,289；US 5,431,919；US5,443,442；US 5,443,459；US 5,443,461；US 5,456,679；US5,460,826；US 5,462,741；US 5,462,745；US 5,489,281；US5,499,979；US 5,500,222；US 5,512,293；US 5,512,299；US5,529,787；US 5,531,736；US 5,532,003；US 5,533,971；US5,534,263；US 5,540,912；US 5,543,156；US 5,571,525；US5,573,503；US 5,591,124；US 5,593,695；US 5,595,759；US5,603,954；US 5,607,696；US 5,609,885；US 5,614,211；US5,614,578；US 5,620,705；US 5,620,708；US 5,622,530；US5,622,944；US 5,633,011；US 5,639,477；US 5,660,861；US5,667,804；US 5,667,805；US 5,674,895；US 5,688,518；US5,698,224；US 5,702,725；US 5,702,727；US 5,707,663；US5,713,852；US 5,718,700；US 5,736,580；US 5,770,227；US5,780,058；US 5,783,213；US 5,785,994；US 5,795,591；US5,811,465；US 5,817,624；US 5,824,340；US 5,830,501；US5,830,502；US 5,840,754；US 5,858,407；US 5,861,439；US5,863,558；US 5,876,750；US 5,883,135；US 5,840,754；US5,897,878；US 5,904,934；US 5,904,935；US 5,906,832；US5,912,268；US 5,914,131；US 5,916,582；US 5,932,547；US5,938,654；US 5,941,844；US 5,955,103；US 5,972,369；US5,972,370；US 5,972,379；US 5,980,943；US 5,981,489；US5,983,130；US 5,989,590；US 5,995,869；US 5,997,902；US6,001,390；US 6,004,309；US 6,004,578；US 6,008,187；US6,020,000；US 6,034,101；US 6,036,973；US 6,039,977；US6,057,374；US 6,066,619；US 6,068,850；US 6,077,538；US6,083,190；US 6,096,339；US 6,106,845；US 6,110,499；US6,120,798；US 6,120,803；US 6,124,261；US 6,124,355；US6,130,200；US 6,146,662；US 6,153,678；US 6,174,547；US6,183,466；US 6,203,817；US 6,210,712；US 6,210,713；US6,224,907；US 6,235,712；US 6,245,357；US 6,262,115；US6,264,990；US 6,267,984；US 6,287,598；US 6,289,241；US6,331,311；US 6,333,050；US 6,342,249；US 6,346,270；US6365183；US 6,368,626；US 6,387,403；US 6,419,952；US6,440,457；US 6,468,961；US 6,491,683；US 6,512,010；US6,514,530；US 6534089；US 6,544,252；US 6,548,083；US6,551,613；US 6,572,879；和US 6,596,314。
在下面的公開(kāi)的US專利申請(qǐng)和PCT申請(qǐng)(ALZA Corporation)中對(duì)適用于本發(fā)明的控釋制劑、片劑、劑型、和藥物傳遞系統(tǒng)的其它實(shí)例進(jìn)行了描述US20010051183；WO0004886；WO0013663；WO0013674；WO0025753；WO0025790；WO0035419；WO0038650；WO0040218；WO0045790；WO0066126；WO0074650；WO0119337；WO0119352；WO0121211；WO0137815；WO0141742；WO0143721；WO0156543；W03041684；WO03041685；WO03041757；WO03045352；WO03051341；WO03053400；WO03053401；WO9000416；WO9004965；WO9113613；WO9116884；WO9204011；WO9211843；WO9212692；WO9213521；WO9217239；WO9218102；WO9300071；WO9305843；WO9306819；WO9314813；WO9319739；WO9320127；WO9320134；WO9407562；WO9408572；WO9416699；WO9421262；WO9427587；WO9427589；WO9503823；WO9519174；WO9529665；WO9600065；WO9613248；WO9625922；WO9637202；WO9640049；WO9640050；WO9640139；WO9640364；WO9640365；WO9703634；WO9800158；WO9802169；WO9814168；WO9816250；WO9817315；WO9827962；WO9827963；WO9843611；WO9907342；WO9912526；WO9912527；WO9918159；WO9929297；WO9929348；WO9932096；WO9932153；WO9948494；WO9956730；WO9958115；和WO9962496。
適用于本發(fā)明的另一種藥物傳遞技術(shù)是DepoMed，Inc.在US6,682,759中所公開(kāi)的方法，其公開(kāi)了一種用于口服給藥的藥片，該藥片將藥物傳遞的立即釋放和長(zhǎng)期釋放模式結(jié)合到了一起。該方法的片劑包含長(zhǎng)期釋放的藥物核心和立即釋放的藥物包衣或?qū)?，其在水中不溶或略溶。該方法將立即釋放包衣或?qū)又械乃幬锪较拗浦?0微米或更低。該包衣或?qū)邮且运曰鞈乙盒问綉?yīng)用的顆粒本身或者為包含混入到在胃液中迅速崩解的固體材料中的藥物顆粒的固體組合物。
Andrx Corporation還研制了適用于本發(fā)明的藥物傳遞技術(shù)，其包括1)一種丸狀的脈沖傳遞系統(tǒng)(“PPDS”)；2)一種單組分滲透泵片劑系統(tǒng)(“SCOT”)；3)一種調(diào)節(jié)溶解度的水凝膠系統(tǒng)(“SMHS”)；4)一種延遲的脈沖水凝膠系統(tǒng)(“DPHS”)；5)一種被穩(wěn)定的小丸傳遞系統(tǒng)(“SPDS”)；6)一種顆粒調(diào)節(jié)的水凝膠系統(tǒng)(“GMHS”)；7)一種丸狀片劑系統(tǒng)(“PELTAB”)；8)一種多孔的片劑系統(tǒng)(“PORTA”)；和9)一種被穩(wěn)定的片劑傳遞系統(tǒng)(“STDS”)。PPDS使用用特定聚合物和用于控制微囊包封的藥物的傳遞速率的物質(zhì)包衣的小丸并將其用于需要脈沖釋放的藥物。SCOT利用各種滲透調(diào)節(jié)劑以及聚合物包衣衣料來(lái)提供一種零級(jí)藥物釋放。SMHS利用一種避免了用其它緩釋水凝膠制劑常常觀察到的“初始突釋作用”的以水凝膠為基礎(chǔ)的劑量系統(tǒng)并且在不需要使用增加制造成本的特殊包衣衣料或結(jié)構(gòu)的情況下提供了緩釋。將DPHS用于特征為開(kāi)始為零級(jí)藥物釋放，然后通過(guò)將所選擇的水凝膠聚合物混合獲得的迅速釋放從而得到一種延遲脈沖的水凝膠基質(zhì)產(chǎn)品。SPDS結(jié)合了藥物的小丸核和保護(hù)性聚合物外層，并且特定地將其用于不穩(wěn)定的藥物，而GMHS混入了水凝膠并將聚合物與藥物混合，形成了被壓縮成片劑形式的顆粒。PELTAB通過(guò)用水不溶性聚合物對(duì)離散的藥物晶體或小丸進(jìn)行包衣從而使其能耐受胃腸道中液體的作用，然后將這些進(jìn)行了包衣的小丸壓縮成片劑來(lái)提供控釋。PORTAB通過(guò)將滲透性核與連續(xù)的聚合物包衣和擴(kuò)展所說(shuō)的核并產(chǎn)生一些藥物通過(guò)其進(jìn)行釋放的微孔通道的水溶性組分進(jìn)行混合來(lái)提供控釋。最后，STDS包括一種不需要用包衣層將腸包衣層與奧美拉唑核分離開(kāi)的雙層包衣技術(shù)。
在下面的US專利(Andrx Corporation)中對(duì)適用于本發(fā)明的控釋制劑、片劑、劑型、和藥物傳遞系統(tǒng)的實(shí)例進(jìn)行了描述US5,397,574；US 5,419,917；US 5,458,887；US 5,458,888；US5,472,708；US 5,508,040；US 5,558,879；US 5,567,441；US5,654,005；US 5,728,402；US 5,736,159；US 5,830,503；US5,834,023；US 5,837,379；US 5,916,595；US 5,922,352；US6,099,859；US 6,099,862；US 6,103,263；US 6,106,862；US6,156,342；US 6,177,102；US 6,197,347；US 6,210,716；US6,238,703；US 6,270,805；US 6,284,275；US 6,485,748；US6,495,162；US 6,524,620；US 6,544,556；US 6,589,553；US 6,602,522；和US 6,610,326。
在下面的公開(kāi)US和PCT專利申請(qǐng)(Andrx Corporation)中對(duì)適用于本發(fā)明的控釋制劑、片劑、劑型、和藥物傳遞系統(tǒng)的實(shí)例進(jìn)行了描述US20010024659；US20020115718；US20020156066；WO0004883；WO0009091；WO0012097；WO0027370；WO0050010；WO0132161；WO0134123；WO0236077；WO0236100；WO02062299；WO02062824；WO02065991；WO02069888；WO02074285；WO03000177；WO9521607；WO9629992；WO9633700；WO9640080；WO9748386；WO9833488；WO9833489；WO9930692；WO9947125和WO9961005。
一些其它藥物傳遞方法的實(shí)例著眼于非-口服的藥物傳遞，提供了蛋白、肽、和小分子的胃腸外、經(jīng)粘膜、和局部傳遞。例如，由AtrixLaboratories Inc.銷售的Atrigel藥物傳遞系統(tǒng)包含溶解于可生物相容載體中的可生物降解的聚合物，所說(shuō)的可生物降解的聚合物與可生物降解的縫合線中所用的這些聚合物相似?？梢栽谥圃鞎r(shí)將這些藥物混入到一種液體傳遞系統(tǒng)中，或者根據(jù)所說(shuō)的產(chǎn)品，可以之后在使用時(shí)由醫(yī)師向這些藥物中加入。該液體產(chǎn)品通過(guò)小號(hào)針進(jìn)行的皮下注射或肌內(nèi)注射或者通過(guò)一種插管放置到可接近的組織部位引起了組織液中水對(duì)所說(shuō)載體的置換，隨后從該聚合物中沉淀形成一種固體膜或植入物。然后，在數(shù)天至數(shù)月內(nèi)以如聚合物基質(zhì)的方式的控釋方式釋放包封于該植入物中的藥物。該類藥物傳遞系統(tǒng)的實(shí)例包括Atrix的Eligard、Atridox/Doxirobe、AtrisorbFreeFlowTM/Atrisorb-DFreeFlow、骨生長(zhǎng)產(chǎn)品、和在下面的US和PCT專利申請(qǐng)(AtrixLaboratories Inc.)中所述的其它系統(tǒng)US RE37950；US 6,630,155；US6,566,144；US 6,610,252；US 6,565,874；US 6,528,080；US6,461,631；US 6,395,293；US 6,261,583；US 6,143,314；US6,120,789；US 6,071,530；US 5,990,194；US 5,945,115；US5,888,533；US 5,792,469；US 5,780,044；US 5,759,563；US5,744,153；US 5,739,176；US 5,736,152；US 5,733,950；US5,702,716；US 5,681,873；US 5,660,849；US 5,599,552；US5,487,897；US 5,368,859；US 5,340,849；US 5,324,519；US5,278,202；US 5,278,201；US 20020114737，US 20030195489；US20030133964；US 20010042317；US 20020090398；US 20020001608；和US 2001042317。
Atrix Laboratories Inc.還銷售了在數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)用于非口服經(jīng)粘膜傳遞藥物的系統(tǒng)。例如，Atrix的BEMATM(可生物侵蝕的粘膜-粘附圓盤)藥物傳遞系統(tǒng)包含預(yù)先形成的用于局部或全身傳遞的可生物侵蝕的圓盤。該類藥物傳遞系統(tǒng)的實(shí)例包括這些如US 6,245,345中所述的系統(tǒng)。
Atrix Laboratories Inc.銷售的其它藥物傳遞系統(tǒng)著眼于局部藥物傳遞。例如，SMPTM(溶劑顆粒系統(tǒng))使得可以局部傳遞高度水不溶性的藥物。這種產(chǎn)品通過(guò)將溶解的藥物與藥物的微粒混懸液相結(jié)合而使得受控的溶解藥物數(shù)量滲透到皮膚的表皮層。該SMPTM系統(tǒng)分階段進(jìn)行工作，從而1)將該產(chǎn)品應(yīng)用到皮膚表面；2)毛囊附近的產(chǎn)品集中于皮膚毛孔處；3)藥物容易分配到皮膚油類物質(zhì)中；和4)藥物在該區(qū)域中進(jìn)行擴(kuò)散。相反，MCA(粘膜皮膚吸收系統(tǒng))是一種提供了持續(xù)藥物傳遞的耐水的局部凝膠。MCA形成一種用于潮濕或干燥表面的堅(jiān)韌的膜，其中1)將該產(chǎn)品應(yīng)用到皮膚或粘膜表面；2)該產(chǎn)品形成一種堅(jiān)韌的耐濕的膜；和3)該粘附的膜在數(shù)小時(shí)至數(shù)天的時(shí)間內(nèi)提供了藥物的緩釋。另一種產(chǎn)品，BCPTM(可生物相容的聚合物系統(tǒng))提供了一種以用于傷口愈合的保護(hù)性膜的形式進(jìn)行應(yīng)用的無(wú)細(xì)胞毒性的凝膠或液體。這些系統(tǒng)的實(shí)例包括Orajel-Ultra Mouth Sore Medicine以及在下面的Atrix Laboratories Inc.的US專利和申請(qǐng)中所述的這些系統(tǒng)US 6,537,565；US 6,432,415；US 6,355,657；US 5,962,006；US5,725,491；US 5,722,950；US 5,717,030；US 5,707,647；US 5,632,727；和US20010033853。
得自Teva Pharmaceutical Industries Ltd.、Warner Lambert &Co.、和Godecke Aktiengesellshaft的包含加巴噴丁并可用于本發(fā)明的另外的制劑和組合物包括在下面的US專利和所公開(kāi)的US和PCT專利申請(qǐng)中所述的物質(zhì)US 6,531,509；US 6,255,526；US6,054,482；US 2003055109；US 2002045662；US2002009115；WO01/97782；WO01/97612；EP 2001946364；WO99/59573；和WO99/59572。
包括奧昔布寧并可用于本發(fā)明的另外的制劑和組合物包括在下面的US專利和所公開(kāi)的US和PCT專利申請(qǐng)中所述的這些系統(tǒng)US5,834,010；US 5,601,839；和US 5,164,190。
劑量和給藥在任何上述劑型和組合物中的活性成分濃度可以在很大程度上進(jìn)行變化，并且將取決于許多因素，包括組合物或劑型的類型、相應(yīng)的給藥方式、特定活性物質(zhì)的性質(zhì)和活性、以及所需的藥物釋放性。優(yōu)選的劑型包含活性物質(zhì)的單位劑量，即，單一的治療有效劑量。對(duì)于乳膏、軟膏等等而言，“單位劑量”需要提供了特定數(shù)量被應(yīng)用制劑中的單位劑量的活性物質(zhì)濃度。任何特定活性物質(zhì)的單位劑量當(dāng)然將隨著活性物質(zhì)和給藥方式而進(jìn)行變化。
對(duì)于本發(fā)明的活性物質(zhì)(包括α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑與具有平滑肌調(diào)節(jié)作用的化合物)而言，口服、經(jīng)粘膜、局部、經(jīng)皮、和胃腸外給藥的單位劑量將為約1ng至約10,000mg、約5ng至約9,500mg、約10ng至約9,000mg、約20ng至約8,500mg、約30ng至約7,500mg、約40ng至約7,000mg、約50ng至約6,500mg、約100ng至約6,000mg、約200ng至約5,500mg、約300ng至約5,000mg、約400ng至約4,500mg、約500ng至約4,000mg、約1μg至約3,500mg、約5μg至約3,000mg、約10μg至約2,600mg、約20μg至約2,575mg、約30μg至約2,550mg、約40μg至約2,500mg、約50μg至約2,475mg、約100μg至約2,450mg、約200g至約2,425mg、約300μg至約2,000、約400μg至約1,175mg、約500μg至約1,150mg、約0.5mg至約1,125mg、約1mg至約1,100mg、約1.25mg至約1,075mg、約1.5mg至約1,050mg、約2.0mg至約1,025mg、約2.5mg至1,000mg、約3.0mg至約975mg、約3.5mg至約950mg、約4.0mg至約925mg、約4.5mg至約900mg、約5mg至約875mg、約10mg至約850mg、約20mg至約825mg、約30mg至約800mg、約40mg至約775mg、約50mg至約750mg、約100mg至約725mg、約200mg至約700mg、約300mg至約675mg、約400mg至約650mg、約500mg、或約525mg至約625mg。
或者，對(duì)于本發(fā)明的活性物質(zhì)(包括α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑與具有平滑肌調(diào)節(jié)作用的化合物)而言，口服、經(jīng)粘膜、局部、經(jīng)皮、和胃腸外給藥的單位劑量將等于或高于約1ng、約5ng、約10ng、約20ng、約30ng、約40ng、約50ng、約100ng、約200ng、約300ng、約400ng、約500ng、約1μg、約5μg、約10μg、約20μg、約30μg、約40μg、約50μg、約100μg、約200μg、約300μg、約400μg、約500μg、約0.5mg、約1mg、約1.25mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1125mg、約1150mg、約1175mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約1450mg、約1475mg、約1500mg、約1525mg、約1550mg、約1575mg、約1600mg、約1625mg、約1650mg、約1675mg、約1700mg、約1725mg、約1750mg、約1775mg、約1800mg、約1825mg、約1850mg、約1875mg、約1900mg、約1925mg、約1950mg、約1975mg、約2000mg、約2025mg、約2050mg、約2075mg、約2100mg、約2125mg、約2150mg、約2175mg、約2200mg、約2225mg、約2250mg、約2275mg、約2300mg、約2325mg、約2350mg、約2375mg、約2400mg、約2425mg、約2450mg、約2475mg、約2500mg、約2525mg、約2550mg、約2575mg、約2600mg、約3,000mg、約3,500mg、約4,000mg、約4,500mg、約5,000mg、約5,500mg、約6,000mg、約6,500mg、約7,000mg、約7,500mg、約8,000mg、約8,500mg、約9,000mg，或約9,500mg。
對(duì)于本發(fā)明的活性物質(zhì)(包括α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑與具有平滑肌調(diào)節(jié)作用的化合物)而言，用于鞘內(nèi)給藥的單位劑量將為約1fg至約1mg、約5fg至約500μg、約10fg至約400μg、約20fg至約300μg、約30fg至約200μg、約40fg至約100μg、約50fg至約50μg、約100fg至約40μg、約200fg至約30μg、約300fg至約20μg、約400fg至約10μg、約500fg至約5μg、約1pg至約1μg、約5pg至約500ng、約10pg至約400ng、約20pg至約300ng、約30pg至約200ng、約40pg至約100ng、約50pg至約50ng、約100pg至約40ng、約200pg至約30ng、約300pg至約20ng、約400pg至約10ng、約500pg至約5ng。
或者，對(duì)于本發(fā)明的活性物質(zhì)(包括α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑與具有平滑肌調(diào)節(jié)作用的化合物)而言，用于鞘內(nèi)給藥的單位劑量將等于或高于約1fg、約5fg、約10fg、約20fg、約30fg、約40fg、約50fg、約100fg、約200fg、約300fg、約400fg、約500fg、約1pg、約5pg、約10pg、約20pg、約30pg、約40pg、約50pg、約100pg、約200pg、約300pg、約400pg、約500pg、約1ng、約5ng、約10ng、約20ng、約30ng、約40ng、約50ng、約100ng、約200ng、約300ng、約400ng、約500ng、約1μg、約5g、約10μg、約20μg、約30μg，約40μg、約50μg、約100μg、約200μg、約300μg、約400μg、或約500μg。
本發(fā)明還包括包含奧昔布寧的藥物制劑，其中所說(shuō)奧昔布寧用于口服、經(jīng)粘膜、局部、經(jīng)皮、和胃腸外給藥的單位劑量等于或小于約5mg、約4.5mg、約4mg、約3.5mg、約3mg、約2.5mg、約2mg、約1.5mg、約1.25mg、約1.0mg、或約0.5mg。因?yàn)楫?dāng)與平滑肌調(diào)節(jié)劑聯(lián)用時(shí)α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑的協(xié)同作用，所以當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的方法進(jìn)行給藥時(shí)，現(xiàn)有技術(shù)中已知或者預(yù)言對(duì)于治療和/或緩解正常和脊髓損傷患者與疼痛和不疼痛的下泌尿道病癥有關(guān)的癥狀而言無(wú)效的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和平滑肌調(diào)節(jié)劑的劑量是有效的。
被給藥于特定個(gè)體的特定活性物質(zhì)的治療有效量當(dāng)然將取決于許多因素，包括特定活性物質(zhì)的濃度、組合物或劑型、所選擇的給藥方式、被治療個(gè)體的年齡和一般情況、個(gè)體的性別、個(gè)體病況的嚴(yán)重程度、開(kāi)處方醫(yī)師公知的其它因素。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，給藥是根據(jù)需要進(jìn)行的，并不涉及長(zhǎng)期給藥。就立即釋放劑型而言，根據(jù)需要進(jìn)行的給藥可涉及在開(kāi)始一種希望抑制膀胱活動(dòng)過(guò)度的癥狀的活動(dòng)前立即給藥，但是一般在該類活動(dòng)前約0分鐘至約10小時(shí)，優(yōu)選約0分鐘至約5小時(shí)，最優(yōu)選約0分鐘至約3小時(shí)進(jìn)行給藥。就緩釋劑型而言，根據(jù)該制劑，單劑量可以在約1小時(shí)至約72小時(shí)，一般為約8小時(shí)至約48小時(shí)的長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供療效。即，通過(guò)對(duì)特定的緩釋聚合物進(jìn)行選擇和對(duì)其相對(duì)數(shù)量進(jìn)行選擇來(lái)改變釋放時(shí)間。但是，如果需要的話，可以在一種前進(jìn)性劑量方案背景下進(jìn)行給藥，所說(shuō)的前進(jìn)性劑量方案即在每周一次，每周兩次，每日給藥等等。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過(guò)將α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑與平滑肌調(diào)節(jié)劑共同給藥降低了至少一種與α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑或平滑肌調(diào)節(jié)劑的單獨(dú)給藥有關(guān)的有害的副作用。例如，奧昔布寧(一種抗毒蕈堿平滑肌調(diào)節(jié)劑)的副作用包括干口、對(duì)亮光敏感、視力模糊、干眼、出汗減少、面紅、肚子痛、便秘、和瞌睡。但是，當(dāng)與α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑如加巴噴丁聯(lián)合給藥時(shí)，顯著降低了達(dá)到療效所需的各物質(zhì)的劑量(例如，低于目前在美國(guó)銷售的奧昔布寧的5mg劑量并且也低于目前在歐洲銷售的奧昔布寧的2.5mg劑量)。因?yàn)闇p低了有害的副作用，所以本發(fā)明還具有改善患者順從性的作用。
成套的試劑盒在另一些實(shí)施方案中，提供了一種成套的試劑盒，其包含被給藥的藥物制劑，即用于治療和/或緩解與正常和脊髓損傷患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病癥有關(guān)的癥狀(包括與刺激性癥狀有關(guān)的癥狀)的包含治療有效量的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和一種或多種具有平滑肌調(diào)節(jié)作用的化合物的藥物制劑、用于在儲(chǔ)存期間和使用前盛放所說(shuō)制劑的容器(優(yōu)選被密封的容器)、和用于以可有效治療和/或緩解與正常和脊髓損傷患者疼痛的和不疼痛的下泌尿道病癥有關(guān)的癥狀(包括與刺激性癥狀有關(guān)的癥狀)的方式進(jìn)行給藥的說(shuō)明。該說(shuō)明一般將是位于包裝內(nèi)插物和/或標(biāo)簽上的書面說(shuō)明。根據(jù)制劑的類型和所需的給藥方式，該試劑盒還可以包括用于將該制劑進(jìn)行給藥的裝置。這些制劑可以是這里所述的任何適宜制劑。例如，這些制劑可以是包含所選擇活性物質(zhì)的單位劑量的口服劑型。
該試劑盒可包含許多相同物質(zhì)不同劑量的制劑。該試劑盒還可以包含許多不同活性物質(zhì)的制劑。該試劑盒可包含適宜于相繼、獨(dú)立和/或同時(shí)用于治療和/或緩解與下泌尿道病癥有關(guān)的癥狀的制劑、和用于在該制劑被相繼、獨(dú)立和/或同時(shí)給藥以治療和/或緩解與下泌尿道有關(guān)的癥狀的情況中進(jìn)行給藥的說(shuō)明。
該試劑盒還可包含至少一種選自α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和平滑肌調(diào)節(jié)劑的組分；在儲(chǔ)存期間和給藥前盛放所說(shuō)組分或組分們的容器；和說(shuō)明用于以可有效治療所說(shuō)下泌尿道病癥的方式進(jìn)行α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和平滑肌調(diào)節(jié)劑的給藥的說(shuō)明。該類試劑盒可用于例如已經(jīng)將α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑或平滑肌調(diào)節(jié)劑給藥于患者，并且向該患者的藥物方案中加入另外的組分的情況。該類試劑盒還可用于不同的個(gè)體(例如醫(yī)師或其它醫(yī)學(xué)專業(yè)人員)將本發(fā)明組合的獨(dú)立組分進(jìn)行給藥的情況，該試劑盒的各部分可以被獨(dú)立放在一個(gè)或多個(gè)容器-如瓶、注射器、盤、孔、凸泡包裝、或任何其它類型的藥用包裝。
保險(xiǎn)索賠一般而言，對(duì)給定的醫(yī)學(xué)處理或藥物治療的保險(xiǎn)范圍而言，保險(xiǎn)索賠處理包括告知保險(xiǎn)公司或?qū)λ峤坏乃髻r發(fā)出保險(xiǎn)單和將進(jìn)行醫(yī)學(xué)處理或藥物治療的任何其它實(shí)體。然后，確定將進(jìn)行的該醫(yī)學(xué)處理或藥物治療是否在該保險(xiǎn)單的條款內(nèi)。如果在該條款內(nèi)，則對(duì)該索賠進(jìn)行處理，其可能包括支付、償付、或申請(qǐng)進(jìn)行一定扣除。
本發(fā)明包括一種處理治療和/或緩解與下泌尿道病癥有關(guān)的癥狀所用的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和抗毒蕈堿劑或其可藥用的鹽、酯、酰胺、前體藥物、或活性代謝物的保險(xiǎn)單下保險(xiǎn)索賠的方法，其中所說(shuō)的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和抗毒蕈堿劑或其可藥用的鹽、酯、酰胺、前體藥物、或活性代謝物在不同的組合物中被相繼或并行給藥。這種方法包括1)接受將進(jìn)行用所說(shuō)的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和所說(shuō)的抗毒蕈堿劑或其可藥用的鹽、酯、酰胺、前體藥物或活性代謝物進(jìn)行治療的通知或處方通知；2)確定所說(shuō)的使用所說(shuō)α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和所說(shuō)的抗毒蕈堿劑或可藥用的鹽、酯、酰胺、前體藥物或活性代謝物進(jìn)行的治療是否被所說(shuō)的保險(xiǎn)單所覆蓋；和3)對(duì)用所說(shuō)α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和所說(shuō)的抗毒蕈堿劑或其可藥用的鹽、酯、酰胺、前體藥物、或活性代謝物對(duì)所說(shuō)下泌尿道病癥進(jìn)行治療的所說(shuō)索賠進(jìn)行處理，包括支付、償付、或申請(qǐng)進(jìn)行一定扣除。對(duì)于在這種方法中的應(yīng)用而言，一種特別優(yōu)選的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑是加巴噴丁，而一種特別優(yōu)選的抗毒蕈堿劑是奧昔布寧。這種方法還包括當(dāng)已經(jīng)獨(dú)立或并行開(kāi)出用于治療和/或緩解與下泌尿道病癥有關(guān)的癥狀的處方時(shí)，對(duì)α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑，特別是加巴噴丁，或抗毒蕈堿劑，特別是奧昔布寧的索賠進(jìn)行處理。
本發(fā)明所涉及領(lǐng)域的該領(lǐng)域技術(shù)人員將考慮具有前面說(shuō)明書和有關(guān)附圖中給出的教導(dǎo)的益處的這里所述本發(fā)明的許多變型和其它實(shí)施方案。因此，應(yīng)當(dāng)清楚的是，本發(fā)明并不限于所公開(kāi)的特定實(shí)施方案并且一些變型和其它實(shí)施方案都被包括在所附實(shí)施方案的范圍內(nèi)。雖然在這里使用了特定的術(shù)語(yǔ)，但是其僅是在一般性意義上和為了進(jìn)行說(shuō)明而被使用的，并不是要用其對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。
實(shí)施例用α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑與平滑肌調(diào)節(jié)劑一起治療和/或緩解與下泌尿道病癥有關(guān)的癥狀的方法將用下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但是并不是要用這些實(shí)施例對(duì)權(quán)利要求所述的本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。下面的實(shí)施例說(shuō)明了使用α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和平滑肌調(diào)節(jié)劑的組合對(duì)受刺激的膀胱模型中膀胱容量的作用。預(yù)期這些結(jié)果將證明α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和平滑肌調(diào)節(jié)劑的組合用于治療和/或緩解這里所述的與正常和脊髓損傷患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病癥有關(guān)的癥狀的功效。
這些方法包括使用如Sasaki等人，(2002)J.Urol.1681259-64以及Thor和Katofiasc(1995)JPharmacol.Exptl.Ther.2741014-24所述的膀胱內(nèi)給予醋酸的涉及膀胱的用于尿道病癥的十分公認(rèn)的模型?？梢杂肶oshiyama等人，(1999)Exp.Neurol.159250-7所述的方法來(lái)對(duì)治療脊髓損傷患者的功效進(jìn)行檢驗(yàn)。
本發(fā)明包括使用除阿托品、東莨菪堿(scopolomine)、和曲司氯銨外的抗毒蕈堿劑。應(yīng)當(dāng)注意的是，這些化合物的各化合物都包含內(nèi)含于8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-醇骨架中的胺。
實(shí)施例1-稀醋酸模型加巴噴丁和奧昔布寧目的和原理本研究的目的是確定與平滑肌調(diào)節(jié)劑聯(lián)用的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑逆轉(zhuǎn)連續(xù)輸入稀醋酸(一種常用的膀胱活動(dòng)過(guò)度模型)后觀察到的膀胱容量降低的能力?，F(xiàn)在的研究特別是用加巴噴丁作為α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑的實(shí)例，和用奧昔布寧作為平滑肌調(diào)節(jié)劑的實(shí)例。
材料和方法在本研究中使用烏拉坦麻醉的(1.2g/kg)正常雌性大鼠。將大鼠的一些組僅用奧昔布寧進(jìn)行處理(n＝13)、僅用加巴噴丁進(jìn)行處理(n＝11)、和用劑量各自匹配的奧昔布寧和加巴噴丁的組合進(jìn)行處理(n＝11)。隨后，為了構(gòu)建等效線圖解法而在顯著更低的劑量和不同的劑量比下進(jìn)行三組試驗(yàn)(n＝4/組)。對(duì)于所有的研究而言，用半log增量來(lái)進(jìn)行累積劑量-響應(yīng)方案。
藥物和制劑對(duì)于奧昔布寧而言，將藥物以1、3和10mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中，對(duì)于加巴噴丁而言，將藥物以30、100和300mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中。在這些研究中，各劑量和組合隨后可被稱為低劑量、中劑量和高劑量。
以構(gòu)建等效線圖解法為目的的隨后的研究以下表所示的劑量組合(對(duì)于各藥物對(duì)而言的低劑量、中劑量和高劑量)將藥物組合。通過(guò)注射體積＝體重(kg)來(lái)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行給藥。
表1等效線圖解法劑量組合(mg/kg)
體內(nèi)急性麻醉模型動(dòng)物標(biāo)本將雌性大鼠(250-300g體重)用烏拉坦麻醉(1.2g/kg)并將一根充滿鹽水的導(dǎo)管(PE-50)導(dǎo)管插入到頸靜脈中來(lái)進(jìn)行靜脈給藥。通過(guò)下腹部中線的切口將一根尖端為喇叭狀的PE 50導(dǎo)管插入到膀胱的圓頂中來(lái)對(duì)膀胱進(jìn)行填充和對(duì)壓力進(jìn)行記錄。為了排空，用鹽水潤(rùn)濕腹腔并用一片薄塑料片關(guān)閉腹腔以保持可以接近膀胱。將細(xì)銀或不銹鋼金屬絲電極經(jīng)皮插入到外尿道括約肌(EUS)中來(lái)進(jìn)行肌電描記術(shù)(EMG)。
實(shí)驗(yàn)方案通過(guò)對(duì)膀胱進(jìn)行填充的導(dǎo)管以0.055ml/min的速率用鹽水連續(xù)灌注60分鐘從而得到一種下泌尿道活性基準(zhǔn)(連續(xù)的膀胱內(nèi)壓測(cè)量法；CMG)。在該對(duì)照期后，以相同的速率向膀胱中輸入0.25％的醋酸溶液以誘導(dǎo)膀胱刺激。在30分鐘AA輸入后，如果有的話，以20分鐘的時(shí)間間隔進(jìn)行3次基質(zhì)注射以確定基質(zhì)的作用。隨后，以30分鐘的時(shí)間間隔以半log增量將所選擇活性物質(zhì)或物質(zhì)組合逐漸增加的劑量靜脈內(nèi)給藥以構(gòu)建一種累積劑量-響應(yīng)關(guān)系。在該對(duì)照鹽水膀胱內(nèi)壓測(cè)量期、第三次基質(zhì)處理、和各隨后處理后20分鐘結(jié)束時(shí)，停止該輸入泵，通過(guò)輸入導(dǎo)管抽回流體將膀胱排空并以相同的流速進(jìn)行單次填充膀胱內(nèi)壓測(cè)量圖以測(cè)定由該刺激方案和隨后的靜脈內(nèi)給藥造成的膀胱容量的改變。
數(shù)據(jù)分析將各動(dòng)物的膀胱容量數(shù)據(jù)歸一化成“由刺激恢復(fù)的％”，并且用這種指數(shù)作為功效的量度。用得自其中將藥物單獨(dú)給藥的實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)建造各劑量(低劑量、中劑量和高劑量)加和作用的理論群體，并且用單側(cè)t檢驗(yàn)(各劑量比較)和2-側(cè)ANOVA(劑量間)將這些數(shù)據(jù)與實(shí)際的組合藥物數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。將各治療的“匹配劑量”(低劑量、中劑量和高劑量)響應(yīng)的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差加到一起以對(duì)理論加和群體的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差進(jìn)行評(píng)估，將其與得自所說(shuō)組合實(shí)驗(yàn)的實(shí)際數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。理論加和作用群體N＝(N抗毒蕈堿劑+Nα2δ亞基調(diào)節(jié)劑)-1。認(rèn)為P＜0.050有顯著意義。僅使用當(dāng)與刺激前鹽水對(duì)照值相比時(shí)，在第三次基質(zhì)測(cè)量時(shí)膀胱容量降低50-90％的大鼠來(lái)進(jìn)行數(shù)值分析。
等效線圖解法構(gòu)建包括兩種方法，二者都使用相同的數(shù)據(jù)，但是其分別以的均值或各響應(yīng)的形式來(lái)對(duì)結(jié)果作圖。當(dāng)利用組的平均數(shù)據(jù)時(shí)，兩種單獨(dú)使用的藥物和上表所列組合所達(dá)到的普通最大作用回復(fù)到鹽水對(duì)照的膀胱容量值的43％。當(dāng)使用兩種單獨(dú)使用的藥物和上表所列的組合的各響應(yīng)時(shí)，目標(biāo)值為鹽水對(duì)照的31％。這些低值反映出僅用奧昔布寧和加巴噴丁進(jìn)行處理作用不大。為了進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，不管其是單獨(dú)使用還是聯(lián)用，將各藥物進(jìn)行比較來(lái)對(duì)所說(shuō)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。
結(jié)果和結(jié)論圖1表示了奧昔布寧(n＝13)、加巴噴丁(n＝11)以及其相匹配的組合(例如該組合的劑量1是30mg/kg加巴噴丁和1mg/kg奧昔布寧；n＝11)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用。將數(shù)據(jù)相對(duì)于鹽水對(duì)照歸一化并用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖2表示了奧昔布寧(n＝13)、加巴噴丁(n＝11)以及其相匹配的組合(例如該組合的劑量1是30mg/kg加巴噴丁和1mg/kg奧昔布寧；n＝11)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用(被歸一化為由刺激恢復(fù)的％)。注意到在低劑量(P＝0.0031)和中劑量(P＝0.0403)下，藥物的組合對(duì)由于膀胱內(nèi)連續(xù)與稀醋酸接觸而造成的膀胱容量降低產(chǎn)生了高于加和作用的作用。2-側(cè)ANOVA(P＜0.0046)表明的加和和組合作用之間的顯著差異也使人想到了協(xié)同作用。將數(shù)均用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖3表示通過(guò)用組的均值來(lái)測(cè)定有效劑量測(cè)得的等效線圖解法研究的結(jié)果。用這種技術(shù)，僅使用兩種藥物中的任何一種的普通最大作用回復(fù)至鹽水對(duì)照的43％。連接單獨(dú)使用的各藥物的有效劑量處兩個(gè)坐標(biāo)軸的直線表示理論加和性。在該圖加和性直線下左下區(qū)域成群的三個(gè)孤立的點(diǎn)表示得自使用低劑量比藥物組合的三組實(shí)驗(yàn)的劑量范圍。正如易于從這種等效性圖解法看到的那樣，獲得與單獨(dú)使用兩種藥物中的任何一種時(shí)的終點(diǎn)相同的終點(diǎn)所需的聯(lián)用的兩種藥物的劑量顯著更低。
測(cè)定了各動(dòng)物的普通最大作用(回復(fù)至鹽水對(duì)照值得31％；圖4)。在標(biāo)準(zhǔn)偏差方面，用這種方法可表明在單獨(dú)使用奧昔布寧時(shí)的劑量和等效性圖解法組合研究中所用的這些劑量之間沒(méi)有重疊，并且?jiàn)W昔布寧的所有有效組合范圍顯著比奧昔布寧單獨(dú)使用時(shí)的范圍低。同樣，組合中所用加巴噴丁的有效范圍顯著比加巴噴丁單獨(dú)使用時(shí)的范圍低。將數(shù)據(jù)表示為均值±SD。
α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑與平滑肌調(diào)節(jié)劑聯(lián)用在醋酸刺激誘導(dǎo)的膀胱容量降低中產(chǎn)生顯著逆轉(zhuǎn)的能力有力地表明了其在正常和脊髓損傷患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病癥和有關(guān)的刺激性癥狀的哺乳動(dòng)物形式中的功效。此外，α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和平滑肌調(diào)節(jié)劑的組合產(chǎn)生了遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于如果其作用是簡(jiǎn)單的加和作用時(shí)所預(yù)期的作用的協(xié)同作用，并且在使用比如果該物質(zhì)被單獨(dú)給藥時(shí)產(chǎn)生效力所預(yù)期的劑量低的多的各物質(zhì)劑量時(shí)也表現(xiàn)出了效力。
實(shí)施例2-藥動(dòng)學(xué)分析加巴噴丁和奧昔布寧目的和原理本研究的目的是用具有串聯(lián)的質(zhì)譜檢測(cè)的液相色譜法(LC/MS/MS)確定在將3mg/kg奧昔布寧、100mg/kg加巴噴丁、或這些劑量下兩種藥物的組合給藥后2小時(shí)期間加巴噴丁、奧昔布寧和脫乙基奧昔布寧在大鼠血漿中的濃度材料和方法在本研究中使用烏拉坦麻醉的(1.2g/kg)正常雌性大鼠。將大鼠的一些組僅用奧昔布寧進(jìn)行處理(n＝6)、僅用加巴噴丁進(jìn)行處理(n＝8)、和用劑量各自匹配的奧昔布寧和加巴噴丁的組合進(jìn)行處理(n＝8)。
藥物和制劑將奧昔布寧以3mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中，將加巴噴丁以100mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中。通過(guò)注射體積＝體重(kg)來(lái)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行給藥。
體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)標(biāo)本動(dòng)物標(biāo)本將雌性大鼠(250-300g體重)用烏拉坦麻醉(1.2g/kg)并將一根充滿鹽水的導(dǎo)管(PE-50)導(dǎo)管插入到頸靜脈中來(lái)進(jìn)行靜脈給藥。
實(shí)驗(yàn)方案在靜脈內(nèi)給藥后，在4個(gè)時(shí)間點(diǎn)(15、30、60和120分鐘)在冰上采集血樣(200μl；K3 EDTA)。將這些樣品在1600 RPM下旋轉(zhuǎn)7分鐘，抽出血漿并將其儲(chǔ)存在-80℃下直至進(jìn)行色譜分析。
藥動(dòng)學(xué)色譜分析內(nèi)標(biāo)用氯化奧昔布寧-D11和巴氯芬作為內(nèi)標(biāo)。
LC/MS/MS樣品分析方法概述
儲(chǔ)備液制劑
中間體標(biāo)準(zhǔn)品和內(nèi)標(biāo)工作溶液的制備
校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品的制備
所有的儲(chǔ)備液和工作內(nèi)標(biāo)都被儲(chǔ)存在2-8℃下。最初的標(biāo)準(zhǔn)品在約-20℃下被冷凍儲(chǔ)存。
提取操作
色譜條件
質(zhì)譜條件(Sciex)
計(jì)算用8.0e版Excel來(lái)進(jìn)行計(jì)算。由于進(jìn)行了一些舍入，所以所報(bào)告的一些值可能與由報(bào)告表中直接計(jì)算的值獲得的最后報(bào)告的數(shù)字不同。
藥動(dòng)學(xué)分析通過(guò)對(duì)未加工數(shù)據(jù)的目測(cè)獲得大鼠血漿中的最大濃度(Cmax)和達(dá)到最大濃度所需的時(shí)間(Tmax)。所計(jì)算的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)包括半衰期(t1/2)、達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間(Tmax)、從0至最后時(shí)間點(diǎn)濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC0-t)、從0至無(wú)窮大時(shí)間濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC0-∞)、分布容積(Vz)、和清除率(CL)。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是用WinNonlinProfessional Edition(Pharsight Corporation，3.3版)來(lái)進(jìn)行計(jì)算的。
結(jié)果和結(jié)論對(duì)于加巴噴丁而言(表2)，濃度-時(shí)間曲線的消除相不明確。根據(jù)對(duì)Cmax和AUC0-t數(shù)據(jù)的比較，表明奧昔布寧(Oxy)和組合(Com)組之間沒(méi)有顯著差異。在目前的研究方方案下沒(méi)有發(fā)現(xiàn)奧昔布寧和加巴噴丁之間有藥物間相互作用的跡象。
對(duì)于奧昔布寧而言(表3)，由組合(Com)組獲得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、t1/2、Vz和CL)與由奧昔布寧(Oxy)組獲得的這些參數(shù)之間沒(méi)有顯著差異。在目前的研究方方案下沒(méi)有發(fā)現(xiàn)奧昔布寧和加巴噴丁之間有藥物間相互作用的跡象。
對(duì)于脫乙基奧昔布寧而言(表4)，濃度-時(shí)間曲線的消除相不明確。但是，根據(jù)對(duì)Cmax和AUC0-t數(shù)據(jù)的比較，表明奧昔布寧(Oxy)和組合(Com)組之間也沒(méi)有顯著差異。
該藥動(dòng)學(xué)研究的結(jié)果表明，一種藥物對(duì)另一種藥物的藥動(dòng)學(xué)影響不能解釋實(shí)施例1所看到的奧昔布寧-加巴噴丁組合的協(xié)同性。即，該組合對(duì)下泌尿道功能積極作用的協(xié)同性不是由于一些藥動(dòng)學(xué)相互作用而產(chǎn)生的。
表2加巴噴丁在大鼠血漿中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)
AUC0-∞至無(wú)窮大的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0-t至可測(cè)量濃度的最后一個(gè)樣品時(shí)間點(diǎn)的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積CL 清除率Cmax最大血漿濃度NA 不可用NC 由于沒(méi)有足夠的消除相數(shù)據(jù)而不能進(jìn)行計(jì)算SD 標(biāo)準(zhǔn)偏差t1/2所觀察到的消除半衰期Tmax達(dá)到最大濃度的時(shí)間Vz分布容積* 異常值。被排除在均值和SD的計(jì)算之外。
表3奧昔布寧在大鼠血漿中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)
AUC0-∞至無(wú)窮大的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0-t可測(cè)量濃度的最后一個(gè)樣品時(shí)間點(diǎn)的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積CL 清除率Cmax最大血漿濃度NA 不可用NC 由于沒(méi)有足夠的消除相數(shù)據(jù)而不能進(jìn)行計(jì)算SD 標(biāo)準(zhǔn)偏差t1/2所觀察到的消除半衰期Tmax達(dá)到最大濃度的時(shí)間Vz分布容積表4脫乙基奧昔布寧在大鼠血漿中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)
AUC0-∞至無(wú)窮大的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0-t至可測(cè)量濃度的最后一個(gè)樣品時(shí)間點(diǎn)的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積CL清除率Cmax最大血漿濃度NA不可用NC由于沒(méi)有足夠的消除相數(shù)據(jù)而不能進(jìn)行計(jì)算SD標(biāo)準(zhǔn)偏差t1/2所觀察到的消除半衰期Tmax達(dá)到最大濃度的時(shí)間Vz分布容積實(shí)施例3-稀醋酸模型普加巴林和奧昔布寧目的和原理本研究的目的是確定與平滑肌調(diào)節(jié)劑聯(lián)用的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑逆轉(zhuǎn)連續(xù)輸入稀醋酸(一種常用的膀胱活動(dòng)過(guò)度模型)后觀察到的膀胱容量降低的能力。現(xiàn)在的研究特別是用普加巴林作為α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑的實(shí)例，和用奧昔布寧作為平滑肌調(diào)節(jié)劑的實(shí)例。
材料和方法在本研究中使用烏拉坦麻醉的(1.2g/kg)正常雌性大鼠。將大鼠的一些組僅用奧昔布寧進(jìn)行處理、僅用普加巴林進(jìn)行處理、和用劑量各自匹配的奧昔布寧和普加巴林的組合進(jìn)行處理。
藥物和制劑在一組研究中，將奧昔布寧以1、3和10mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中，將普加巴林以10、30和100mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中。在這些研究中，各劑量和組合隨后可被稱為低劑量、中劑量和高劑量。通過(guò)注射體積＝體重(kg)來(lái)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行給藥。
在另一系列研究中，將奧昔布寧以0.625、1.25、2.5、5.0和10mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中和將普加巴林以3.75、7.5、15、30和60mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中。在這些研究中，各劑量和組合隨后可被稱為低劑量、中低劑量、中劑量、中高劑量和高劑量。通過(guò)注射體積＝體重(kg)來(lái)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行給藥。
體內(nèi)急性麻醉模型動(dòng)物標(biāo)本將雌性大鼠(250-300g體重)用烏拉坦麻醉(1.2g/kg)并將一根充滿鹽水的導(dǎo)管(PE-50)導(dǎo)管插入到頸靜脈中來(lái)進(jìn)行靜脈給藥。通過(guò)下腹部中線的切口將一根尖端為喇叭狀的PE 50導(dǎo)管插入到膀胱的圓頂中來(lái)對(duì)膀胱進(jìn)行填充和對(duì)壓力進(jìn)行記錄。為了排空，用鹽水潤(rùn)濕腹腔并用一片薄塑料片關(guān)閉腹腔以保持可以接近膀胱。將細(xì)銀或不銹鋼金屬絲電極經(jīng)皮插入到外尿道括約肌(EUS)中來(lái)進(jìn)行肌電描記術(shù)(EMG)。
實(shí)驗(yàn)方案通過(guò)對(duì)膀胱進(jìn)行填充的導(dǎo)管以0.055ml/min的速率用鹽水連續(xù)灌注60分鐘從而得到一種下泌尿道活性基準(zhǔn)(連續(xù)的膀胱內(nèi)壓測(cè)量法；CMG)。在該對(duì)照期后，以相同的速率向膀胱中輸入0.25％的醋酸溶液以誘導(dǎo)膀胱刺激。在30分鐘AA輸入后，如果有的話，以20分鐘的時(shí)間間隔進(jìn)行3次基質(zhì)注射以確定基質(zhì)的作用。隨后，以30分鐘的時(shí)間間隔以半log增量將所選擇活性物質(zhì)或物質(zhì)組合逐漸增加的劑量靜脈內(nèi)給藥以構(gòu)建一種累積劑量-響應(yīng)關(guān)系。在該對(duì)照鹽水膀胱內(nèi)壓測(cè)量期、第三次基質(zhì)處理、和各隨后處理后20分鐘結(jié)束時(shí)，停止該輸入泵，通過(guò)輸入導(dǎo)管抽回流體將膀胱排空并以相同的流速進(jìn)行單次填充膀胱內(nèi)壓測(cè)量圖以測(cè)定由該刺激方案和隨后的靜脈內(nèi)給藥造成的膀胱容量的改變。
數(shù)據(jù)分析將各動(dòng)物的膀胱容量數(shù)據(jù)歸一化成“由刺激恢復(fù)的％”，并且用這種指數(shù)作為功效的量度。用得自其中將藥物單獨(dú)給藥的實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)建造各劑量(低劑量、中劑量和高劑量)加和作用的理論群體，并且用單側(cè)t檢驗(yàn)(各劑量比較)和2-側(cè)ANOVA(劑量間)將這些數(shù)據(jù)與實(shí)際的組合藥物數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。將各治療的“匹配劑量”(低劑量、中劑量和高劑量)響應(yīng)的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差加到一起以對(duì)理論加和群體的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差進(jìn)行評(píng)估，將其與得自所說(shuō)組合實(shí)驗(yàn)的實(shí)際數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。理論加和作用群體N＝(N抗毒蕈堿劑+Nα2δ亞基調(diào)節(jié)劑)-1。認(rèn)為P＜0.050有顯著意義。僅使用當(dāng)與刺激前鹽水對(duì)照值相比時(shí)，在第三次基質(zhì)測(cè)量時(shí)膀胱容量降低50-90％的大鼠來(lái)進(jìn)行數(shù)值分析。
結(jié)果和結(jié)論圖5表示了奧昔布寧(n＝13)、普加巴林(n＝7)以及其相匹配的組合(例如該組合的劑量1是10mg/kg普加巴林和1mg/kg奧昔布寧；n＝9)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用。將數(shù)據(jù)相對(duì)于鹽水對(duì)照歸一化并用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖6表示了奧昔布寧(n＝13)、普加巴林(n＝7)以及其相匹配的組合(例如該組合的劑量1是10mg/kg普加巴林和1mg/kg奧昔布寧；n＝9)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用(被歸一化為由刺激恢復(fù)的％)。將數(shù)均用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。注意到在低劑量(P＝0.0386)、中劑量(P＝0.0166)和高劑量(P＝0.0098)下，藥物的組合對(duì)由于膀胱內(nèi)連續(xù)與稀醋酸接觸而造成的膀胱容量降低產(chǎn)生了高于加和作用的作用。2-側(cè)ANOVA(P＜0.0004)表明的加和和組合作用之間的顯著差異也使人想到了協(xié)同作用。
圖7表示了奧昔布寧(n＝4)、普加巴林(n＝7)以及其相匹配的組合(例如該組合的劑量1是3.75mg/kg普加巴林和0.625mg/kg奧昔布寧；n＝4)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用。將數(shù)據(jù)相對(duì)于鹽水對(duì)照歸一化并用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖8表示了奧昔布寧(n＝4)、普加巴林(n＝7)以及其相匹配的組合(例如該組合的劑量1是3.75mg/kg普加巴林和0.625mg/kg奧昔布寧；n＝4)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用(被歸一化為由刺激恢復(fù)的％)。將數(shù)據(jù)用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。注意到在中高劑量(P＝0.04)和高劑量(P＝0.004)下，藥物的組合對(duì)由于膀胱內(nèi)連續(xù)與稀醋酸接觸而造成的膀胱容量降低產(chǎn)生了高于加和作用的作用。2-側(cè)ANOVA(P＝0.0037)表明的加和和組合作用之間的顯著差異也使人想到了協(xié)同作用。
α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑與平滑肌調(diào)節(jié)劑聯(lián)用在醋酸刺激誘導(dǎo)的膀胱容量降低中產(chǎn)生顯著逆轉(zhuǎn)的能力有力地表明了其在正常和脊髓損傷患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病癥和有關(guān)的刺激性癥狀的哺乳動(dòng)物形式中的功效。此外，α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和平滑肌調(diào)節(jié)劑的組合產(chǎn)生了遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于如果其作用是簡(jiǎn)單的加和作用時(shí)所預(yù)期的作用的協(xié)同作用。
實(shí)施例4-稀醋酸模型加巴噴丁和托特羅定目的和原理本研究的目的是確定與平滑肌調(diào)節(jié)劑聯(lián)用的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑逆轉(zhuǎn)連續(xù)輸入稀醋酸(一種常用的膀胱活動(dòng)過(guò)度模型)后觀察到的膀胱容量降低的能力?，F(xiàn)在的研究特別是用加巴噴丁作為α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑的實(shí)例，和用托特羅定作為平滑肌調(diào)節(jié)劑的實(shí)例。
材料和方法在本研究中使用烏拉坦麻醉的(1.2g/kg)正常雌性大鼠。將大鼠的一些組僅用托特羅定(n＝9)進(jìn)行處理、僅用加巴噴丁(n＝11)進(jìn)行處理、和用2種特征為托特羅定(中劑量和高劑量)與低劑量加巴噴丁的單一初始劑量組合，然后再僅用加巴噴丁的中劑量和高劑量的組合進(jìn)行處理的組合進(jìn)行研究(n分別為4和3)。
藥物和制劑在一組研究中，將托特羅定以1、3和10mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中，將加巴噴丁以10、30和100mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中。在這些研究中，各劑量隨后可被稱為低劑量、中劑量和高劑量。將組合稱為3mg/kg Tolt.組合和10mg/kg Tolt組合。通過(guò)注射體積＝體重(kg)來(lái)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行給藥。
體內(nèi)急性麻醉模型動(dòng)物標(biāo)本將雌性大鼠(250-300g體重)用烏拉坦麻醉(1.2g/kg)并將一根充滿鹽水的導(dǎo)管(PE-50)導(dǎo)管插入到頸靜脈中來(lái)進(jìn)行靜脈給藥。通過(guò)下腹部中線的切口將一根尖端為喇叭狀的PE 50導(dǎo)管插入到膀胱的圓頂中來(lái)對(duì)膀胱進(jìn)行填充和對(duì)壓力進(jìn)行記錄。為了排空，用鹽水潤(rùn)濕腹腔并用一片薄塑料片關(guān)閉腹腔以保持可以接近膀胱。將細(xì)銀或不銹鋼金屬絲電極經(jīng)皮插入到外尿道括約肌(EUS)中來(lái)進(jìn)行肌電描記術(shù)(EMG)。
實(shí)驗(yàn)方案通過(guò)對(duì)膀胱進(jìn)行填充的導(dǎo)管以0.055ml/min的速率用鹽水連續(xù)灌注60分鐘從而得到一種下泌尿道活性基準(zhǔn)(連續(xù)的膀胱內(nèi)壓測(cè)量法；CMG)。在該對(duì)照期后，以相同的速率向膀胱中輸入0.25％的醋酸溶液以誘導(dǎo)膀胱刺激。在30分鐘AA輸入后，如果有的話，以20分鐘的時(shí)間間隔進(jìn)行3次基質(zhì)注射以確定基質(zhì)的作用。隨后，以30分鐘的時(shí)間間隔以半log增量將所選擇活性物質(zhì)或物質(zhì)組合逐漸增加的劑量靜脈內(nèi)給藥以構(gòu)建一種累積劑量-響應(yīng)關(guān)系。在該對(duì)照鹽水膀胱內(nèi)壓測(cè)量期、第三次基質(zhì)處理、和各隨后處理后20分鐘結(jié)束時(shí)，停止該輸入泵，通過(guò)輸入導(dǎo)管抽回流體將膀胱排空并以相同的流速進(jìn)行單次填充膀胱內(nèi)壓測(cè)量圖以測(cè)定由該刺激方案和隨后的靜脈內(nèi)給藥造成的膀胱容量的改變。
數(shù)據(jù)分析將各動(dòng)物的膀胱容量數(shù)據(jù)歸一化成“由刺激恢復(fù)的％”，并且用這種指數(shù)作為功效的量度。用得自其中將藥物單獨(dú)給藥的實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)建造各劑量(低劑量、中劑量和高劑量)加和作用的理論群體，并且用單側(cè)t檢驗(yàn)(各劑量比較)和2-側(cè)ANOVA(劑量間)將這些數(shù)據(jù)與實(shí)際的組合藥物數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。將各治療的“匹配劑量”(低劑量、中劑量和高劑量)響應(yīng)的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差加到一起以對(duì)理論加和群體的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差進(jìn)行評(píng)估，將其與得自所說(shuō)組合實(shí)驗(yàn)的實(shí)際數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。理論加和作用群體N＝(N抗毒簟堿劑+Nα2δ亞基調(diào)節(jié)劑)-1。認(rèn)為P＜0.050有顯著意義。僅使用當(dāng)與刺激前鹽水對(duì)照值相比時(shí)，在第三次基質(zhì)測(cè)量時(shí)膀胱容量降低50-90％的大鼠來(lái)進(jìn)行數(shù)值分析。
結(jié)果和結(jié)論圖9表示了托特羅定(n＝9)、加巴噴丁(n＝11)以及所試驗(yàn)的2種組合(例如該組合的劑量1是30mg/kg加巴噴丁和3mg/kg托特羅定；對(duì)于3和10mg/kg托特羅定而言n分別為4和3)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用。將數(shù)據(jù)相對(duì)于鹽水對(duì)照歸一化并用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖10表示了托特羅定(n＝9)、加巴噴丁(n＝11)以及2種組合(例如該組合的劑量1是30mg/kg加巴噴丁和3mg/kg托特羅定；對(duì)于3和10mg/kg托特羅定而言n分別為4和3)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用(被歸一化為由刺激恢復(fù)的％)。將數(shù)均用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。注意到對(duì)于3mg/kg Tolt.組合(P＝0.0099)和10mg/kg Tolt.組合(P＝0.0104)而言，藥物產(chǎn)生了高于加和作用的作用。
α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑與平滑肌調(diào)節(jié)劑聯(lián)用在醋酸刺激誘導(dǎo)的膀胱容量降低中產(chǎn)生顯著逆轉(zhuǎn)的能力有力地表明了其在正常和脊髓損傷患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病癥和有關(guān)的刺激性癥狀的哺乳動(dòng)物形式中的功效。此外，α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和平滑肌調(diào)節(jié)劑的組合產(chǎn)生了遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于如果其作用是簡(jiǎn)單的加和作用時(shí)所預(yù)期的作用的協(xié)同作用。
實(shí)施例5-稀醋酸模型普加巴林和托特羅定目的和原理本研究的目的是確定與平滑肌調(diào)節(jié)劑聯(lián)用的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑逆轉(zhuǎn)連續(xù)輸入稀醋酸(一種常用的膀胱活動(dòng)過(guò)度模型)后觀察到的膀胱容量降低的能力。現(xiàn)在的研究特別是用普加巴林作為α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑的實(shí)例，和用托特羅定作為平滑肌調(diào)節(jié)劑的實(shí)例。
材料和方法在本研究中使用烏拉坦麻醉的(1.2g/kg)正常雌性大鼠。將大鼠的一些組僅用托特羅定(n＝9)進(jìn)行處理、僅用普加巴林(n＝7)進(jìn)行處理、和用劑量各自匹配的托特羅定和普加巴林的組合(n＝9)進(jìn)行處理。
藥物和制劑將托特羅定以1、3和10mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中，將普加巴林以10、30和100mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中。在這些研究中，各劑量和組合隨后可被稱為低劑量、中劑量和高劑量。通過(guò)注射體積＝體重(kg)來(lái)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行給藥。
體內(nèi)急性麻醉模型動(dòng)物標(biāo)本將雌性大鼠(250-300g體重)用烏拉坦麻醉(1.2g/kg)并將一根充滿鹽水的導(dǎo)管(PE-50)導(dǎo)管插入到頸靜脈中來(lái)進(jìn)行靜脈給藥。通過(guò)下腹部中線的切口將一根尖端為喇叭狀的PE 50導(dǎo)管插入到膀胱的圓頂中來(lái)對(duì)膀胱進(jìn)行填充和對(duì)壓力進(jìn)行記錄。為了排空，用鹽水潤(rùn)濕腹腔并用一片薄塑料片關(guān)閉腹腔以保持可以接近膀胱。將細(xì)銀或不銹鋼金屬絲電極經(jīng)皮插入到外尿道括約肌(EUS)中來(lái)進(jìn)行肌電描記術(shù)(EMG)。
實(shí)驗(yàn)方案通過(guò)對(duì)膀胱進(jìn)行填充的導(dǎo)管以0.055ml/min的速率用鹽水連續(xù)灌注60分鐘從而得到一種下泌尿道活性基準(zhǔn)(連續(xù)的膀胱內(nèi)壓測(cè)量法；CMG)。在該對(duì)照期后，以相同的速率向膀胱中輸入0.25％的醋酸溶液以誘導(dǎo)膀胱刺激。在30分鐘AA輸入后，如果有的話，以20分鐘的時(shí)間間隔進(jìn)行3次基質(zhì)注射以確定基質(zhì)的作用。隨后，以30分鐘的時(shí)間間隔以半log增量將所選擇活性物質(zhì)或物質(zhì)組合逐漸增加的劑量靜脈內(nèi)給藥以構(gòu)建一種累積劑量-響應(yīng)關(guān)系。在該對(duì)照鹽水膀胱內(nèi)壓測(cè)量期、第三次基質(zhì)處理、和各隨后處理后20分鐘結(jié)束時(shí)，停止該輸入泵，通過(guò)輸入導(dǎo)管抽回流體將膀胱排空并以相同的流速進(jìn)行單次填充膀胱內(nèi)壓測(cè)量圖以測(cè)定由該刺激方案和隨后的靜脈內(nèi)給藥造成的膀胱容量的改變。
數(shù)據(jù)分析將各動(dòng)物的膀胱容量數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化成“由刺激恢復(fù)的％”，并且用這種指數(shù)作為功效的量度。用得自其中將藥物單獨(dú)給藥的實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)建造各劑量(低劑量、中劑量和高劑量)加和作用的理論群體，并且用單側(cè)t檢驗(yàn)(各劑量比較)和2-側(cè)ANOVA(劑量間)將這些數(shù)據(jù)與實(shí)際的組合藥物數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。將各治療的“匹配劑量”(低劑量、中劑量和高劑量)響應(yīng)的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差加到一起以對(duì)理論加和群體的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差進(jìn)行評(píng)估，將其與得自所說(shuō)組合實(shí)驗(yàn)的實(shí)際數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。理論加和作用群體N＝(N抗毒蕈堿劑+Nα2δ亞基調(diào)節(jié)劑)-1。認(rèn)為P＜0.050有顯著意義。僅使用當(dāng)與刺激前鹽水對(duì)照值相比時(shí)，在第三次基質(zhì)測(cè)量時(shí)膀胱容量降低50-90％的大鼠來(lái)進(jìn)行數(shù)值分析。
結(jié)果和結(jié)論圖11表示了托特羅定(n＝9)、普加巴林(n＝7)以及其匹配的組合(例如該組合的劑量1是10mg/kg普加巴林和1mg/kg托特羅定；n＝9)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用。將數(shù)據(jù)相對(duì)于鹽水對(duì)照歸一化并用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖12表示了托特羅定(n＝9)、普加巴林(n＝7)以及匹配的組合(例如該組合的劑量1是10mg/kg普加巴林和1mg/kg托特羅定；n＝9)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用(被歸一化為由刺激恢復(fù)的％)。將數(shù)均用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。也注意到在中劑量(P＝0.0353)下，藥物的組合對(duì)由于膀胱內(nèi)連續(xù)與稀醋酸接觸而造成的膀胱容量降低產(chǎn)生了高于加和作用的作用。2-側(cè)ANOVA(P＜0.0234)表明的加和和組合作用之間的顯著差異也使人想到了協(xié)同作用
α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑與平滑肌調(diào)節(jié)劑聯(lián)用在醋酸刺激誘導(dǎo)的膀胱容量降低中產(chǎn)生顯著逆轉(zhuǎn)的能力有力地表明了其在正常和脊髓損傷患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病癥和有關(guān)的刺激性癥狀的哺乳動(dòng)物形式中的功效。此外，α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和平滑肌調(diào)節(jié)劑的組合產(chǎn)生了遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于如果其作用是簡(jiǎn)單的加和作用時(shí)所預(yù)期的作用的協(xié)同作用。
實(shí)施例6-稀醋酸模型加巴噴丁和丙哌維林目的和原理本研究的目的是確定與平滑肌調(diào)節(jié)劑聯(lián)用的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑逆轉(zhuǎn)連續(xù)輸入稀醋酸(一種常用的膀胱活動(dòng)過(guò)度模型)后觀察到的膀胱容量降低的能力?，F(xiàn)在的研究特別是用加巴噴丁作為α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑的實(shí)例，和用丙哌維林作為平滑肌調(diào)節(jié)劑的實(shí)例。
材料和方法在本研究中使用烏拉坦麻醉的(1.2g/kg)正常雌性大鼠。將大鼠的一些組僅用丙哌維林(n＝7)進(jìn)行處理、僅用加巴噴丁(n＝11)進(jìn)行處理、和用劑量各自匹配的丙哌維林和加巴噴丁的組合(n＝10)進(jìn)行處理。
藥物和制劑將丙哌維林以3、10和30mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中，將加巴噴丁以10、30和100mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中。在這些研究中，各劑量和組合隨后可被稱為低劑量、中劑量和高劑量。通過(guò)注射體積＝體重(kg)來(lái)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行給藥。
體內(nèi)急性麻醉模型動(dòng)物標(biāo)本將雌性大鼠(250-300g體重)用烏拉坦麻醉(1.2g/kg)并將一根充滿鹽水的導(dǎo)管(PE-50)導(dǎo)管插入到頸靜脈中來(lái)進(jìn)行靜脈給藥。通過(guò)下腹部中線的切口將一根尖端為喇叭狀的PE 50導(dǎo)管插入到膀胱的圓頂中來(lái)對(duì)膀胱進(jìn)行填充和對(duì)壓力進(jìn)行記錄。為了排空，用鹽水潤(rùn)濕腹腔并用一片薄塑料片關(guān)閉腹腔以保持可以接近膀胱。將細(xì)銀或不銹鋼金屬絲電極經(jīng)皮插入到外尿道括約肌(EUS)中來(lái)進(jìn)行肌電描記術(shù)(EMG)。
實(shí)驗(yàn)方案通過(guò)對(duì)膀胱進(jìn)行填充的導(dǎo)管以0.055ml/min的速率用鹽水連續(xù)灌注60分鐘從而得到一種下泌尿道活性基準(zhǔn)(連續(xù)的膀胱內(nèi)壓測(cè)量法；CMG)。在該對(duì)照期后，以相同的速率向膀胱中輸入0.25％的醋酸溶液以誘導(dǎo)膀胱刺激。在30分鐘AA輸入后，如果有的話，以20分鐘的時(shí)間間隔進(jìn)行3次基質(zhì)注射以確定基質(zhì)的作用。隨后，以30分鐘的時(shí)間間隔以半log增量將所選擇活性物質(zhì)或物質(zhì)組合逐漸增加的劑量靜脈內(nèi)給藥以構(gòu)建一種累積劑量-響應(yīng)關(guān)系。在該對(duì)照鹽水膀胱內(nèi)壓測(cè)量期、第三次基質(zhì)處理、和各隨后處理后20分鐘結(jié)束時(shí)，停止該輸入泵，通過(guò)輸入導(dǎo)管抽回流體將膀胱排空并以相同的流速進(jìn)行單次填充膀胱內(nèi)壓測(cè)量圖以測(cè)定由該刺激方案和隨后的靜脈內(nèi)給藥造成的膀胱容量的改變。
數(shù)據(jù)分析將各動(dòng)物的膀胱容量數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化成“刺激對(duì)照的％”，并且用這種指數(shù)作為功效的量度。用得自其中將藥物單獨(dú)給藥的實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)建造各劑量(低劑量、中劑量和高劑量)加和作用的理論群體，并且用單側(cè)t檢驗(yàn)(各劑量比較)和2-側(cè)ANOVA(劑量間)將這些數(shù)據(jù)與實(shí)際的組合藥物數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。將各治療的“匹配劑量”(低劑量、中劑量和高劑量)響應(yīng)的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差加到一起以對(duì)理論加和群體的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差進(jìn)行評(píng)估，將其與得自所說(shuō)組合實(shí)驗(yàn)的實(shí)際數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。理論加和作用群體N＝(N抗毒蕈堿劑+Nα2δ亞基調(diào)節(jié)劑)-1。認(rèn)為P＜0.050有顯著意義。僅使用當(dāng)與刺激前鹽水對(duì)照值相比時(shí)，在第三次基質(zhì)測(cè)量時(shí)膀胱容量降低50-90％的大鼠來(lái)進(jìn)行數(shù)值分析。
結(jié)果和結(jié)論圖13表示了丙哌維林(n＝7)、加巴噴丁(n＝11)以及其匹配的組合(例如該組合的劑量1是10mg/kg加巴噴丁和3mg/kg丙哌維林；n＝10)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用。將數(shù)據(jù)相對(duì)于鹽水對(duì)照歸一化并用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖14表示了丙哌維林(n＝7)、加巴噴丁(n＝11)以及其匹配的組合(例如該組合的劑量1是10mg/kg加巴噴丁和3mg/kg丙哌維林；n＝10)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用(被歸一化為由刺激恢復(fù)的％)。將數(shù)均用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。注意到在低劑量(P＝0.0087)和中劑量(P＝0.0253)下，藥物的組合對(duì)由于膀胱內(nèi)連續(xù)與稀醋酸接觸而造成的膀胱容量降低產(chǎn)生了高于加和作用的作用。2-側(cè)ANOVA(P＜0.0067)表明的加和和組合作用之間的顯著差異也使人想到了協(xié)同作用α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑與平滑肌調(diào)節(jié)劑聯(lián)用在醋酸刺激誘導(dǎo)的膀胱容量降低中產(chǎn)生顯著逆轉(zhuǎn)的能力有力地表明了其在正常和脊髓損傷患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病癥和有關(guān)的刺激性癥狀的哺乳動(dòng)物形式中的功效。此外，α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和平滑肌調(diào)節(jié)劑的組合產(chǎn)生了遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于如果其作用是簡(jiǎn)單的加和作用時(shí)所預(yù)期的作用的協(xié)同作用。
實(shí)施例7-稀醋酸模型加巴噴丁和Solifenacin目的和原理本研究的目的是確定與平滑肌調(diào)節(jié)劑聯(lián)用的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑逆轉(zhuǎn)連續(xù)輸入稀醋酸(一種常用的膀胱活動(dòng)過(guò)度模型)后觀察到的膀胱容量降低的能力?，F(xiàn)在的研究特別是用加巴噴丁作為α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑的實(shí)例，和用solifenacin作為平滑肌調(diào)節(jié)劑的實(shí)例。
材料和方法在本研究中使用烏拉坦麻醉的(1.2g/kg)正常雌性大鼠。將大鼠的一些組僅用solifenacin(n＝7)進(jìn)行處理、僅用加巴噴丁(n＝11)進(jìn)行處理、和用劑量各自匹配的solifenacin和加巴噴丁的組合(n＝10)進(jìn)行處理。
藥物和制劑將solifenacin以1、3和10mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中，將加巴噴丁以10、30和100mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中。在這些研究中，各劑量和組合隨后可被稱為低劑量、中劑量和高劑量。通過(guò)注射體積＝體重(kg)*1.5來(lái)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行給藥。
體內(nèi)急性麻醉模型動(dòng)物標(biāo)本將雌性大鼠(250-300g體重)用烏拉坦麻醉(1.2g/kg)并將一根充滿鹽水的導(dǎo)管(PE-50)導(dǎo)管插入到頸靜脈中來(lái)進(jìn)行靜脈給藥。通過(guò)下腹部中線的切口將一根尖端為喇叭狀的PE 50導(dǎo)管插入到膀胱的圓頂中來(lái)對(duì)膀胱進(jìn)行填充和對(duì)壓力進(jìn)行記錄。為了排空，用鹽水潤(rùn)濕腹腔并用一片薄塑料片關(guān)閉腹腔以保持可以接近膀胱。將細(xì)銀或不銹鋼金屬絲電極經(jīng)皮插入到外尿道括約肌(EUS)中來(lái)進(jìn)行肌電描記術(shù)(EMG)。
實(shí)驗(yàn)方案通過(guò)對(duì)膀胱進(jìn)行填充的導(dǎo)管以0.055ml/min的速率用鹽水連續(xù)灌注60分鐘從而得到一種下泌尿道活性基準(zhǔn)(連續(xù)的膀胱內(nèi)壓測(cè)量法；CMG)。在該對(duì)照期后，以相同的速率向膀胱中輸入0.25％的醋酸溶液以誘導(dǎo)膀胱刺激。在30分鐘AA輸入后，如果有的話，以20分鐘的時(shí)間間隔進(jìn)行3次基質(zhì)注射以確定基質(zhì)的作用。隨后，以30分鐘的時(shí)間間隔以半log增量將所選擇活性物質(zhì)或物質(zhì)組合逐漸增加的劑量靜脈內(nèi)給藥以構(gòu)建一種累積劑量-響應(yīng)關(guān)系。在該對(duì)照鹽水膀胱內(nèi)壓測(cè)量期、第三次基質(zhì)處理、和各隨后處理后20分鐘結(jié)束時(shí)，停止該輸入泵，通過(guò)輸入導(dǎo)管抽回流體將膀胱排空并以相同的流速進(jìn)行單次填充膀胱內(nèi)壓測(cè)量圖以測(cè)定由該刺激方案和隨后的靜脈內(nèi)給藥造成的膀胱容量的改變。
數(shù)據(jù)分析將各動(dòng)物的膀胱容量數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化成“由刺激恢復(fù)的％”，并且用這種指數(shù)作為功效的量度。用得自其中將藥物單獨(dú)給藥的實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)建造各劑量(低劑量、中劑量和高劑量)加和作用的理論群體，并且用單側(cè)t檢驗(yàn)(各劑量比較)和2-側(cè)ANOVA(劑量間)將這些數(shù)據(jù)與實(shí)際的組合藥物數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。將各治療的“匹配劑量”(低劑量、中劑量和高劑量)響應(yīng)的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差加到一起以對(duì)理論加和群體的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差進(jìn)行評(píng)估，將其與得自所說(shuō)組合實(shí)驗(yàn)的實(shí)際數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。理論加和作用群體N＝(N抗毒蕈堿劑+Nα2δ亞基調(diào)節(jié)劑)-1。認(rèn)為P＜0.050有顯著意義。僅使用當(dāng)與刺激前鹽水對(duì)照值相比時(shí)，在第三次基質(zhì)測(cè)量時(shí)膀胱容量降低50-90％的大鼠來(lái)進(jìn)行數(shù)值分析。
結(jié)果和結(jié)論圖15表示了solifenacin(n＝4)、加巴噴丁(n＝11)以及其匹配的組合(例如該組合的劑量1是10mg/kg加巴噴丁和3mg/kgsolifenacin；n＝12)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用。將數(shù)據(jù)相對(duì)于鹽水對(duì)照歸一化并用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖16表示了solifenacin(n＝4)、加巴噴丁(n＝11)以及其匹配的組合(例如該組合的劑量1是10mg/kg加巴噴丁和3mg/kgsolifenacin；n＝12)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用(被歸一化為由刺激恢復(fù)的％)。將數(shù)均用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。注意到在低劑量(P＜0.05)和高劑量(P＜0.05)下，藥物的組合對(duì)由于膀胱內(nèi)連續(xù)與稀醋酸接觸而造成的膀胱容量降低產(chǎn)生了高于加和作用的作用。2-側(cè)ANOVA(P＜0.0022)表明的加和和組合作用之間的顯著差異也使人想到了協(xié)同作用α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑與平滑肌調(diào)節(jié)劑聯(lián)用在醋酸刺激誘導(dǎo)的膀胱容量降低中產(chǎn)生顯著逆轉(zhuǎn)的能力有力地表明了其在正常和脊髓損傷患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病癥和有關(guān)的刺激性癥狀的哺乳動(dòng)物形式中的功效。此外，α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和平滑肌調(diào)節(jié)劑的組合產(chǎn)生了遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于如果其作用是簡(jiǎn)單的加和作用時(shí)所預(yù)期的作用的協(xié)同作用。
實(shí)施例8-貓稀醋酸模型加巴噴丁和奧昔布寧目的和原理本研究的目的是確定與平滑肌調(diào)節(jié)劑聯(lián)用的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑逆轉(zhuǎn)貓模型中連續(xù)輸入稀醋酸(一種常用的膀胱活動(dòng)過(guò)度模型)后觀察到的膀胱容量降低的能力?，F(xiàn)在的研究特別是用加巴噴丁作為α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑的實(shí)例，和用奧昔布寧作為平滑肌調(diào)節(jié)劑的實(shí)例。
材料和方法在本研究中使用α-氯醛糖麻醉(50-100mg/kg)的正常雌性貓(2.5-3.5kg；Harlan)。將貓的一些組僅用奧昔布寧(n＝5)進(jìn)行處理、僅用加巴噴丁(n＝5)進(jìn)行處理、和用所選擇的劑量匹配的奧昔布寧和加巴噴丁的組合(n＝6)進(jìn)行處理。
藥物和制劑將奧昔布寧以0.01、0.03、0.1、0.3、1.0、3.0和10mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中，將加巴噴丁以3.0、10、30、100和300mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中。成對(duì)的組合為0.1mg/kg奧昔布寧和3mg/kg加巴噴丁的組合(低劑量)、0.3mg/kg奧昔布寧和10mg/kg加巴噴丁的組合(中劑量)、和1.0mg/kg奧昔布寧和30mg/kg加巴噴丁的組合(高劑量)。通過(guò)注射體積＝體重(kg)來(lái)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行給藥。
體內(nèi)急性麻醉模型在實(shí)驗(yàn)前的晚上將雌性貓(2.5-3.5kg；Harlan)的食物除去。在第二天早晨，將貓用異氟烷麻醉并準(zhǔn)備用無(wú)菌技術(shù)進(jìn)行手術(shù)。通過(guò)手術(shù)將聚乙烯導(dǎo)管放到貓?bào)w內(nèi)來(lái)測(cè)量膀胱壓、尿道壓、動(dòng)脈壓、呼吸速率并用該導(dǎo)管來(lái)傳遞藥物。將細(xì)金屬絲電極植入到外尿道肛門括約肌旁邊。在手術(shù)后，使貓從麻醉氣體異氟烷(2-3.5％)緩慢轉(zhuǎn)換到α-氯醛糖麻醉(50-100mg/kg)。在對(duì)照膀胱內(nèi)壓測(cè)量過(guò)程中，向膀胱中緩慢輸注1小時(shí)鹽水(0.5-1.0ml/min)。然后，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，用0.5％醋酸的鹽水溶液來(lái)進(jìn)行對(duì)照膀胱內(nèi)壓測(cè)量。在這些基準(zhǔn)條件下，在對(duì)膀胱內(nèi)壓測(cè)量變量進(jìn)行評(píng)價(jià)后，用一種3-5點(diǎn)劑量響應(yīng)方案來(lái)對(duì)試驗(yàn)藥物(試驗(yàn)藥物們)對(duì)排尿的作用進(jìn)行測(cè)定。
數(shù)據(jù)分析為了用所有的數(shù)據(jù)同時(shí)對(duì)藥物進(jìn)行評(píng)估協(xié)同作用，將各動(dòng)物的膀胱容量數(shù)據(jù)歸一化成從刺激恢復(fù)的％并用這種指數(shù)作為功效的量度。用得自其中將藥物單獨(dú)給藥的實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)建造各劑量(低劑量、中劑量和高劑量)加和作用的理論群體，并且用單側(cè)t檢驗(yàn)(各劑量比較)和2-側(cè)ANOVA(劑量間)將這些數(shù)據(jù)與實(shí)際的組合藥物數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。為此，將各治療的“匹配劑量”(低劑量、中劑量和高劑量)響應(yīng)的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差加到一起以對(duì)理論加和群體的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差進(jìn)行評(píng)估，將其與得自所說(shuō)組合實(shí)驗(yàn)的實(shí)際數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。理論加和作用群體N＝(N抗毒蕈堿劑+Nα2δ亞基調(diào)節(jié)劑)-1。因?yàn)闆](méi)有在3.0和10.0mg.kg劑量下對(duì)僅使用加巴噴丁的處理進(jìn)行試驗(yàn)，并且因?yàn)閮H使用加巴噴丁時(shí)在30mg/kg劑量下沒(méi)有顯著作用，所以用30mg/kg下的響應(yīng)作為3.0mg/kg和10.0mg/kg響應(yīng)的代用品來(lái)計(jì)算理論加和群。認(rèn)為P＜0.050有顯著意義。此外，用下面的公式來(lái)確定排泄功效％對(duì)于僅使用奧昔布寧、僅使用加巴噴丁和使用組合而言，(所排泄的體積/(排泄的體積+殘余的體積))*100。
結(jié)果和結(jié)論圖17表示了奧昔布寧(n＝5)、加巴噴丁(n＝5)以及其匹配的組合(n＝6)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的作用。將數(shù)據(jù)相對(duì)于鹽水對(duì)照歸一化并用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
圖18表示了奧昔布寧(n＝5)、加巴噴丁(n＝5)以及其匹配的組合(例如該組合的劑量1是3mg/kg加巴噴丁和0.1mg/kg奧昔布寧；n＝6)的累積漸增劑量對(duì)膀胱容量的理論加和作用(被歸一化為由刺激恢復(fù)的％)。將數(shù)均用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。注意到在中劑量(P＝0.0490)下，藥物的組合對(duì)由于膀胱內(nèi)連續(xù)與稀醋酸接觸而造成的膀胱容量降低產(chǎn)生了高于加和作用的作用。
圖19表示了奧昔布寧(n＝5)、加巴噴丁(n＝5)的累積漸增劑量對(duì)排泄功效的作用(圖19A中是奧昔布寧，圖19B中是加巴噴丁)。注意到奧昔布寧造成了排泄功效劑量依賴性地降低。還注意到加巴噴丁沒(méi)有作用。
圖20表示了奧昔布寧和加巴噴丁組合(n＝6)的累積漸增劑量對(duì)排泄功效的作用。注意到通過(guò)共同給予加巴噴丁基本防止了奧昔布寧在排泄功效方面造成的劑量依賴性的降低。
在用貓進(jìn)行試驗(yàn)的最高的奧昔布寧(1mg/kg)和加巴噴丁(30mg/kg)劑量組合下，排泄功效僅降低了16.7％。這與相同劑量下單獨(dú)使用的奧昔布寧形成了鮮明的對(duì)比，其使排泄功效降低了78.4％。推斷加入加巴噴丁(其在這種機(jī)理下單獨(dú)使用時(shí)使排泄功效增加了10.1％)抵消了不希望的奧昔布寧對(duì)排泄功效的消極影響，同時(shí)在增加膀胱容量方面提供了希望的積極的協(xié)同作用。
α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑與平滑肌調(diào)節(jié)劑聯(lián)用在醋酸刺激誘導(dǎo)的膀胱容量降低中產(chǎn)生顯著逆轉(zhuǎn)的能力有力地表明了其在正常和脊髓損傷患者疼痛和不疼痛的下泌尿道病癥和有關(guān)的刺激性癥狀的哺乳動(dòng)物形式中的功效。此外，α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和平滑肌調(diào)節(jié)劑的組合產(chǎn)生了遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于如果其作用是簡(jiǎn)單的加和作用時(shí)所預(yù)期的作用的協(xié)同作用。此外，α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑抵消平滑肌調(diào)節(jié)劑消極的副作用同時(shí)對(duì)膀胱活性過(guò)度產(chǎn)生積極的協(xié)同作用的能力強(qiáng)有力地表明其在不會(huì)損害膀胱出口阻塞患者，如這些患有良性前列腺增生和相關(guān)的刺激性癥狀的患者的排泄能力的情況下緩解刺激性癥狀的效力。
實(shí)施例9-脊髓損傷模型加巴噴丁和奧昔布寧目標(biāo)和原理本研究的目的是確定與平滑肌調(diào)節(jié)劑聯(lián)用的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑增加脊髓損傷(SCI)的大鼠(一種常用的神經(jīng)原性膀胱模型)的膀胱容量的能力?，F(xiàn)在的研究特別是用加巴噴丁作為α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑的實(shí)例，和用奧昔布寧作為平滑肌調(diào)節(jié)劑的實(shí)例。
材料和方法用奧昔布寧和加巴噴丁的組合對(duì)受到限制的清醒SCI雌性大鼠進(jìn)行試驗(yàn)(n＝3)。對(duì)于所有的研究而言，用半log增量來(lái)利用累積劑量-響應(yīng)方案。
藥物和制劑將奧昔布寧以1、3和10mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中，和將加巴噴丁以30、100和300mg/ml的濃度溶解于生理鹽水中。在這些研究中，這些組合隨后可以被稱為低劑量、中劑量和高劑量。
受到限制的清醒SCI體內(nèi)模型動(dòng)物標(biāo)本將雌性大鼠(250-300g體重)用4％異氟烷麻醉(用2％維持)并在T9-10的脊柱水平實(shí)施椎板切除術(shù)。將脊髓完全橫斷，并分層閉合傷口。其后，立即用抗生素(100mg/kg氨芐西林)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行治療，在恢復(fù)期間每三天處理一次，直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。SCI大鼠通過(guò)外部克勒德法(crede)每天兩次手動(dòng)壓迫其膀胱，將這些大鼠單獨(dú)飼養(yǎng)2-3周直至觀察到其排泄功能恢復(fù)的跡象。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，將動(dòng)物用4％異氟烷麻醉(用2％維持)并將一根充滿鹽水的導(dǎo)管(PE-50)導(dǎo)管插入到頸靜脈中來(lái)進(jìn)行靜脈給藥。通過(guò)肩胛骨中部(midscapular)區(qū)域?qū)⑦@根導(dǎo)管抽出并用絲線閉合腹側(cè)的傷口。通過(guò)下腹部中線的切口將一根尖端為喇叭狀的PE 50導(dǎo)管插入到膀胱的圓頂中來(lái)對(duì)膀胱進(jìn)行填充和對(duì)壓力進(jìn)行記錄。分層閉合腹部的洞，同時(shí)將該膀胱導(dǎo)管退出到該傷口的頂端。將細(xì)銀或不銹鋼金屬絲電極經(jīng)皮插入到外尿道括約肌(EUS)中來(lái)進(jìn)行肌電描記術(shù)(EMG)。將動(dòng)物安放在Ballman約束籠中并在收集對(duì)照數(shù)據(jù)前使其從麻醉中進(jìn)行1小時(shí)的恢復(fù)。
實(shí)驗(yàn)方案通過(guò)對(duì)膀胱進(jìn)行填充的導(dǎo)管以0.100ml/min的速率用鹽水連續(xù)灌注60分鐘從而得到一種下泌尿道活性基準(zhǔn)(連續(xù)的膀胱內(nèi)壓測(cè)量法；CMG)。如果有的話，在該對(duì)照期后，以20分鐘的時(shí)間間隔進(jìn)行3次基質(zhì)注射。隨后，以30分鐘的時(shí)間間隔以半log增量將所選擇活性物質(zhì)或物質(zhì)組合逐漸增加的劑量靜脈內(nèi)給藥以構(gòu)建一種累積劑量-響應(yīng)關(guān)系。正如用排泄收縮測(cè)得的那樣，在該對(duì)照膀胱內(nèi)壓測(cè)量期、第三次基質(zhì)(Veh 3)處理、和各隨后處理后20分鐘結(jié)束時(shí)，停止該輸入泵，通過(guò)輸入導(dǎo)管抽回流體將膀胱排空并以相同的流速進(jìn)行單次填充膀胱內(nèi)壓測(cè)量圖以測(cè)定由靜脈內(nèi)給藥造成的膀胱容量的改變，如通過(guò)排泄收縮測(cè)定的。
數(shù)據(jù)分析將各動(dòng)物的膀胱容量數(shù)據(jù)歸一化成Veh 3的％，并用非參數(shù)重復(fù)測(cè)量1-側(cè)ANOVA(Friedman檢驗(yàn))和Dunn′s多重比較效果檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。認(rèn)為P＜0.05有顯著意義。
結(jié)果和結(jié)論圖21表示了奧昔布寧和加巴噴丁的組合(例如該組合的劑量1是30mg/kg加巴噴丁和1mg/kg奧昔布寧；n＝3)的累積漸增劑量對(duì)慢性SCI大鼠膀胱容量的作用。注意到對(duì)膀胱容量有顯著的劑量依賴性的增加(P＝0.0278)。將數(shù)據(jù)用基質(zhì)對(duì)照歸一化并用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
正如高于8cm H2O的無(wú)排泄收縮的數(shù)目顯著降低所測(cè)得的那樣(P＝0.0174)，圖22表示了奧昔布寧和加巴噴丁的組合(n＝3)的累積漸增劑量對(duì)膀胱不穩(wěn)定性的影響。將數(shù)據(jù)用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
正如出現(xiàn)無(wú)排泄收縮的潛伏期顯著增加所測(cè)得的那樣(P＝0.0017)，圖23表示了奧昔布寧和加巴噴丁的組合(n＝3)的累積漸增劑量對(duì)膀胱不穩(wěn)定性的影響。將數(shù)據(jù)用均值±SEM來(lái)進(jìn)行表示。
α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和平滑肌調(diào)節(jié)劑的組合幾乎能將大鼠神經(jīng)原性膀胱模型中的膀胱容量加倍并顯著降低了該模型中膀胱的不穩(wěn)定性。這種發(fā)現(xiàn)與vanilloid物質(zhì)，如辣椒素的作用(已經(jīng)表明其能降低SCI大鼠膀胱的不穩(wěn)定性，但是不會(huì)引起膀胱容量至排泄(Cheng等人，1995，Brain Res.67840-48))相反。因?yàn)榧顾钃p傷和良性前列腺增生的特征都在于出口梗塞、膀胱肥大和膀胱不穩(wěn)定，所以這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地表明了其對(duì)脊髓損傷和良性前列腺增生(包括與良性前列腺增生有關(guān)的刺激性癥狀和/或梗阻性癥狀)有效。
在說(shuō)明書中所提及的所有公開(kāi)物和專利申請(qǐng)都表明本申請(qǐng)所涉及領(lǐng)域技術(shù)人員的水平。所有的公開(kāi)物和專利申請(qǐng)?jiān)谶@里都被在與各公開(kāi)物或?qū)＠暾?qǐng)被特定和單獨(dú)表明被引入作為參考的程度相同的程度上在這里被引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種治療特征為具有至少一種選自尿頻、尿急、和夜尿癥組成的組的癥狀的下泌尿道病癥的方法，其包括給需要該治療的個(gè)體使用治療有效量的是α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑的第一種組分和是平滑肌調(diào)節(jié)劑的第二種組分。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分被包含于單一的藥物制劑中。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分被包含于獨(dú)立的藥物制劑中。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分被并行給藥。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分被相繼給藥。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說(shuō)的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑是GABA類似物。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所說(shuō)的GABA類似物是加巴噴丁或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、或衍生物。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所說(shuō)的GABA類似物是普加巴林或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、或衍生物。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說(shuō)的平滑肌調(diào)節(jié)劑選自抗毒蕈堿劑、β3腎上腺素能激動(dòng)劑、解痙劑、神經(jīng)激肽受體拮抗劑、緩激肽受體拮抗劑、和一氧化氮供體。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所說(shuō)的平滑肌調(diào)節(jié)劑是抗毒蕈堿劑。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所說(shuō)的抗毒蕈堿劑是奧昔布寧或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、或衍生物。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所說(shuō)的抗毒蕈堿劑是托特羅定或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、或衍生物。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所說(shuō)的抗毒蕈堿劑是丙哌維林或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、或衍生物。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所說(shuō)的抗毒蕈堿劑是Solifenacin單鹽酸鹽或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、或衍生物。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說(shuō)的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑是加巴噴丁或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物，和其中所說(shuō)的平滑肌調(diào)節(jié)劑是奧昔布寧或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說(shuō)的α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑是普加巴林或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物，和其中所說(shuō)的平滑肌調(diào)節(jié)劑是奧昔布寧或其酸、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、類似物、酯、酰胺、前體藥物、活性代謝物、和衍生物。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分根據(jù)需要被給藥。
18.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分在開(kāi)始一種其中將希望抑制下泌尿道病癥癥狀的活動(dòng)開(kāi)始前被給藥。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分在開(kāi)始一種其中將希望抑制下泌尿道病癥癥狀的活動(dòng)開(kāi)始前約0至約3小時(shí)被給藥。
20.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分被口服、經(jīng)粘膜、舌下、頰、鼻內(nèi)、經(jīng)尿道、直腸、吸入、局部、經(jīng)皮、胃腸外、鞘內(nèi)、陰道、或陰道周給藥。
21.如權(quán)利要求1所述的方法，其中將所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分進(jìn)行給藥來(lái)治療膀胱活動(dòng)過(guò)度或良性前列腺增生的刺激性或梗阻性癥狀。
22.如權(quán)利要求1所述的方法，其中將所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分進(jìn)行給藥來(lái)治療尿頻。
23.如權(quán)利要求1所述的方法，其中將所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分進(jìn)行給藥來(lái)治療尿急。
24.如權(quán)利要求1所述的方法，其中將所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分進(jìn)行給藥來(lái)治療夜尿癥。
25.如權(quán)利要求1所述的方法，其中通過(guò)將所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分共同給藥降低了至少一種與單獨(dú)使用所說(shuō)的第一種組分或單獨(dú)使用所說(shuō)的第二種組分有關(guān)的有害的副作用。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中將所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分進(jìn)行給藥來(lái)治療膀胱活動(dòng)過(guò)度或良性前列腺增生的刺激性或梗阻性癥狀。
27.一種治療特征為具有至少一種選自尿頻、尿急、和夜尿癥組成的組的癥狀的下泌尿道病癥的方法，其包括給需要該治療的個(gè)體使用治療有效量的至少一種選自α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和平滑肌調(diào)節(jié)劑的組分。
28.一種包含是α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑的第一種組分和是平滑肌調(diào)節(jié)劑的第二種組分的藥物組合物，其中所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分的數(shù)量足以治療特征為具有至少一種選自尿頻、尿急、和夜尿癥組成的組的癥狀的下泌尿道病癥。
29.一種包含是加巴噴丁或其可藥用的酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、或活性代謝物的第一種組分和是奧昔布寧或其可藥用的酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、或活性代謝物的第二種組分的藥物組合物，其中所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分的數(shù)量足以治療特征為具有至少一種選自尿頻、尿急、和夜尿癥組成的組的癥狀的下泌尿道病癥。
30.如權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中所說(shuō)的第一種組分的存在量為約50mg至約2400mg，和其中所說(shuō)的第二種組分的存在量等于或小于約5mg。
31.如權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其中所說(shuō)的第一種組分的數(shù)量為約200mg。
32.如權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其中所說(shuō)的第二種組分的數(shù)量為約2.5mg。
33.如權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其中所說(shuō)的第二種組分的數(shù)量為約1.25mg。
34.一種包含是普加巴林或其可藥用的酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、或活性代謝物的第一種組分和是奧昔布寧或其可藥用的酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、或活性代謝物的第二種組分的藥物組合物，其中所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分的數(shù)量足以治療特征為具有至少一種選自尿頻、尿急、和夜尿癥組成的組的癥狀的下泌尿道病癥。
35.一種用于治療特征為具有至少一種選自尿頻、尿急、和夜尿癥組成的組的下泌尿道病癥的藥物組合物，其包含是加巴噴丁或其可藥用的酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、或活性代謝物的第一種組分和是奧昔布寧或其可藥用的酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、或活性代謝物的第二種組分，其中以其各自的ED50值分?jǐn)?shù)為基礎(chǔ)，所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分的存在比例分別為約1∶1至約800∶1或約1∶1至約1∶800。
36.一種用于治療治療特征為具有至少一種選自尿頻、尿急、和夜尿癥組成的組的下泌尿道病癥的組合，其包含是加巴噴丁或其可藥用的酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、或活性代謝物的第一種組分和是奧昔布寧或其可藥用的酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、或活性代謝物的第二種組分，其中所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分中重量/重量比分別為1∶1至約800∶1或約1∶1至約1∶800。
37.一種包含奧昔布寧的藥物組合物，其中所說(shuō)的奧昔布寧的數(shù)量小于約2.5mg。
38.一種用于患者用于治療特征為具有至少一種選自尿頻、尿急、和夜尿癥組成的組的下泌尿道病癥的包裝試劑盒，其包含至少一種選自α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和平滑肌調(diào)節(jié)劑的組分；在儲(chǔ)存期間和給藥前盛放所說(shuō)組分或組分們的容器；和說(shuō)明用于以可以有效治療所說(shuō)下泌尿道病癥的方式進(jìn)行α2δ亞基鈣通道調(diào)節(jié)劑和平滑肌調(diào)節(jié)劑的給藥的說(shuō)明。
39.如權(quán)利要求38所述的包裝試劑盒，其中所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分被包含于同一種藥物制劑中。
40.如權(quán)利要求39所述的包裝試劑盒，其中所說(shuō)的第一種組分是加巴噴丁或其可藥用的酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、或活性代謝物，和其中所說(shuō)的第二種組分是奧昔布寧或其可藥用的酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、或活性代謝物。
41.如權(quán)利要求38所述的包裝試劑盒，其中所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分被包含于獨(dú)立的藥物制劑中。
42.如權(quán)利要求41所述的包裝試劑盒，其中所說(shuō)的說(shuō)明包括將所說(shuō)的第一種組分和所說(shuō)的第二種組分相繼或并行進(jìn)行給藥的說(shuō)明。
43.如權(quán)利要求42所述的包裝試劑盒，其中所說(shuō)的第一種組分是加巴噴丁或其可藥用的酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、或活性代謝物，和其中所說(shuō)的第二種組分是奧昔布寧或其可藥用的酸、鹽、酯、酰胺、前體藥物、或活性代謝物。
全文摘要
提供了一種用α
文檔編號(hào)A61K45/06GK1791399SQ200480013722
公開(kāi)日2006年6月21日 申請(qǐng)日期2004年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月21日
發(fā)明者M·O·費(fèi)雷澤, K·B·索爾, E·C·伯加德, L·R·布雷特曼, S·B·蘭多, D·J·里卡 申請(qǐng)人:戴諾根醫(yī)藥品公司