專利名稱：對鈣通道α－2－δ亞基具有親合力的脯氨酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作藥劑的脯氨酸衍生物、其制備方法、包含它們的藥物組合物以及它們用于治療下面列舉的疾病的用途。
背景技術(shù)：
加巴噴丁(Neurontin))是用于治療癲癇的抗驚厥劑，并且近來已經(jīng)顯示出治療神經(jīng)原性疼痛的潛在能力。它是下面結(jié)構(gòu)式的1-(氨基甲基)-環(huán)己基乙酸 加巴噴丁是下式的系列化合物中的一種 其中R為氫或低級烷基，且n為4、5或6。這些化合物描述于US-A-4024175及其分案US-A-4087544。加巴噴丁用于治療許多疾病，包括疼痛和癲癇。
加巴噴丁和相關(guān)化合物，例如普瑞巴林可以稱作α-2-δ配體。α-2-δ受體配體是結(jié)合到人類鈣通道α-2-δ亞基的任何亞型的任何分子。鈣通道α-2-δ亞基包括一些亞型，這些亞型已經(jīng)描述于文獻中，例如N.S.Gee，J.P.Brown，V.U.Dissanayake，J.Offord，R.THURLOW和G.N.Woodruff，J-BIOL-CHEM 271(10)5768-76，1996，(類型1)；Gong，J.Hang，W.Kohler，Z.Li，和T-Z.Su，J.Membr.Biol.184(1)35-43，2001，(類型2和3)；E.Marais，N.KLUGBAUER和F.Hofmann，MOLPHARMACOL.59(5)1243-1248，2001(類型2和3)；和
N.Qin，S.Yagel，M.L.MOMPLAISIR，E.E.Codd，和M.R.D′Andrea.Mol.Pharmacol.62(3)485-496，2002，(類型4)。它們也可以稱作GABA類似物。
國際專利申請?zhí)朩O0230871和WO0222568分別描述了類型I和類型11的化合物， 其也具有對于加巴噴丁結(jié)合位置的親合力，并具有與加巴噴丁類似的生理活性，特別是對于痛覺缺失的生理活性。
國際專利申請?zhí)朩O0119817描述了3-吡咯烷氧基-3′-吡啶基醚化合物，其可用于控制神經(jīng)遞質(zhì)釋放。
國際專利申請?zhí)朩O0222575描述了芐脒衍生物，其為絲氨酸蛋白酶抑制劑。
已經(jīng)披露了包含在本發(fā)明最寬的化學(xué)式中的某些化合物用于與本發(fā)明無關(guān)的用途，特別是根據(jù)表1的化合物




發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供脯氨酸衍生物及其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物和前體藥物，可用于治療各種疾病，包括癲癇、暈厥發(fā)作、運動機能減退、顱病、神經(jīng)變性病、抑郁癥、焦慮癥、恐慌、疼痛、纖維肌痛、睡眠障礙、骨關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、和神經(jīng)病理性疾病。提供的該化合物也可以用于治療內(nèi)臟痛、功能性腸疾病例如胃食管反流、消化不良、過敏性腸綜合癥和功能性腹部疼痛綜合癥，以及炎性腸疾病例如克朗氏病、回腸炎、和潰瘍性結(jié)腸炎，以及與痛經(jīng)、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎相關(guān)的其它類型的內(nèi)臟痛。它們也用作治療月經(jīng)前綜合癥。
因此，本發(fā)明提供下式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽，溶劑化物或前體藥物在醫(yī)學(xué)治療中的用途 式中或者X為O、S、NH或CH2和Y為CH2或直接的鍵，或者Y為O、S或NH和X為CH2；并且R為3-12元的環(huán)烷基、4-12元的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中任何環(huán)可以任選地被一個或多個獨立選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、羥基羰基、
C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、全氟C1-C6烷基、全氟C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基，氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6?；?、C1-C6酰氧基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷硫基羰基、C1-C6烷基硫代、C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷基磺?；1-C6烷基磺酰氨基，氨基磺?；1-C6烷基氨基磺?；⒍?C1-C6烷基氨基磺?；?-8元的環(huán)烷基、4-8元的雜環(huán)烷基、苯基和單環(huán)雜芳基。
本發(fā)明另一方面提供式(1)的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物在制備用于治療涉及α-2-δ受體的疾病的藥物中的用途。適當?shù)?，涉及?2-δ受體的疾病選自癲癇，暈厥發(fā)作，運動機能減退，顱病、神經(jīng)變性病、抑郁癥、焦慮癥、恐慌、疼痛、纖維肌痛、過敏性腸綜合癥、睡眠障礙、骨關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理學(xué)疾病、內(nèi)臟痛、功能性腸疾病、炎性腸疾病、與痛經(jīng)、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎有關(guān)的疼痛。
作為本發(fā)明再一方面的另一選擇，提供治療包括人類的哺乳動物涉及α-2-δ受體的疾病的方法，包括將式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物有效給藥。
根據(jù)式(I)，合適地，X為O、S、NH或CH2和Y為CH2或直接的鍵，或X為CH2和Y為O。優(yōu)選的，-Y-X-為亞甲基、亞甲基氧、亞甲基硫、氧化亞甲基、氨基、硫或氧鍵。特別優(yōu)選地，-Y-X-為氧、亞甲基或氧化亞甲基鍵。
根據(jù)式(I)，R合適地為雜芳基、芳基、4-8元的雜環(huán)烷基或3-12元的環(huán)烷基，任選地被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、全氟C1-C6烷基、全氟C1-C6烷氧基、氰基、氨基C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和單環(huán)雜芳基。R更合適地為任選取代的芳基、4-8元的雜環(huán)烷基或3-12元的環(huán)烷基。R優(yōu)選為任選取代的苯基、環(huán)己基、二氫-苯并呋喃基或異喹啉基。R更優(yōu)選地為任選取代的苯基。最優(yōu)選地，R為在間位取代的苯基，并任選是二取代的。
根據(jù)式(I)，在R上合適的任選的取代基優(yōu)選在間位，獨立地選自羥基、(C1-C6)烷氧基或鹵素，優(yōu)選甲氧基、氟、氯或溴，更優(yōu)選氟或氯。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括其中式(I)中的各個可變?nèi)〈?varvabre)選自用于各個可變?nèi)〈倪m當基團的那些化合物。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物包括其中式(I)中的各個可變?nèi)〈x自用于各個可變?nèi)〈膬?yōu)選或更優(yōu)選基團的那些化合物。
可以理解，由式(I)表示的某些化合物(包括此處具體描述的那些)是新穎的，因此單獨地并共同地構(gòu)成本發(fā)明的又一方面。
優(yōu)選的式(I)的化合物選自(2S，4S)-4-(芐硫基(benzylsulfanyl))-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-[(4-氯芐基)氧]-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-[(4-溴苯硫基]-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-苯硫基-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-[2-氟苯氧基]-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-[(4-氯苯氧基]-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-[2-異喹啉氧基]-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(芐氧基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-氟-芐基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，3-二氟-芐基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，5-二氟-芐基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-環(huán)己基甲基-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-甲氧基-芐基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-氧基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-氯-苯氨基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，5-二氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；和(2S，4S)-4-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸。
更優(yōu)選的式(I)的化合物選自
(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-氟-芐基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，3-二氟-芐基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，5-二氟-芐基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-環(huán)己基甲基-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-甲氧基-芐基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，5-二氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；和(2S，4S)-4-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸。
式(I)范圍內(nèi)的某些化合物已經(jīng)披露了非治療用途。因此，作為另一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物或前體藥物，不包括以前現(xiàn)有技術(shù)披露用于非治療用途的任何化合物，特別是那些在上表1中描述的化合物，即(2S，4S)-4-(芐氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(芐硫基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-苯氧基吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(2-萘氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-[(4-甲氧基芐基)硫]吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-[(4-甲基苯基)硫]吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(苯硫基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(2-萘硫基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-芐基吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(3-甲氧基芐基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-[4-(三氟甲基)芐基]吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-[(4-硝基芐基)氧]吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-[(4-環(huán)己基芐基)硫]吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-氯芐基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-氟苯氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-甲基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(3-甲硫基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-氯苯氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-甲氧基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(1-萘氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-氯苯硫基)吡咯烷-2-羧酸、三氟甲基苯硫基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-氟苯硫基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-乙酰氧基苯硫基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-氯芐氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-苯基-苯氧基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-苯基-苯硫基)吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(4-甲基-芐氧基)吡咯烷-2-羧酸和(2S，4S)-4-(4-氟芐基)吡咯烷-2-羧酸。
另一方面，本發(fā)明提供式(1a)、(1b)或(1c)的化合物
式中Ra和Rb獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羥基羰基、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、全氟C1-C6烷基、全氟C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基，氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6?；1-C6酰氧基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷硫基羰基、C1-C6烷基硫代、C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷基磺酰氨基，氨基磺?；?、C1-C6烷基氨基磺?；?、二-C1-C6烷基氨基磺?；?-8元的環(huán)烷基、4-8元的雜環(huán)烷基、苯基和單環(huán)雜芳基；或醫(yī)學(xué)治療中其藥物可接受的鹽，溶劑化物或前體藥物。
條件是對于式(1a)和(1b)的化合物，Ra和Rb不能全是氫，并且當Rb為對位取代基時，Ra不能為氫，對于式(1a)的化合物，當Ra為甲基硫時，Rb不能為氫，并且對于式(1b)的化合物，當Ra為甲氧基時，Rb不能為氫。
對于式式(1a)、(1b)或(1c)，Ra合適地不是氫。
在上面的定義中，鹵素指氟、氯、溴或碘。含有所需數(shù)目碳原子的烷基和烷氧基除非另外指出可以為未分支的或分支的鏈。烷基的實例包括直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的實例包括直鏈或支鏈基團，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。在本文中涉及的鏈烯基和炔基包括分別具有1個雙鍵或三鍵的直鏈或支鏈的環(huán)脂族基團。鏈烯基和炔基的實例分別包括乙烯基、丙-1-烯基(prop-1-enyl)、丙-2-烯基和乙炔基、丙-1-炔基和丙-2-炔基。
當在本文中使用時4-8元的雜環(huán)烷基指單獨不飽和或部分不飽和的環(huán)系，其含有至少一個獨立地選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子。當在本文中使用時4-12元的雜環(huán)烷基指單獨不飽和或部分不飽和的環(huán)或稠環(huán)系，其含有至少一個獨立選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子。因此含有一個或多個碳環(huán)稠合飽和、部分不飽和或芳族環(huán)的多環(huán)稠環(huán)系也在4-12元的雜環(huán)烷基的定義范圍內(nèi)，只要該環(huán)系也含有至少一個稠環(huán)，該稠環(huán)含有至少一個前述的雜原子。合適的雜環(huán)烷基包括吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、噻喃基、丫丙啶基、環(huán)氧乙烷基、亞甲二氧基、苯并吡喃基、異噁唑烷基、1，3-噁唑-3-基、異噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代嗎啉基、1，2-四氫噻嗪-2-基、1，3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、1，2-四氫噻二嗪-2-基、1，3-四氫二嗪-1-基、四氫吖庚因基、哌嗪基、色滿基、2，3-二氫苯并呋喃基等。
當在本文中使用時雜芳基指單獨芳族環(huán)或合適地稠合的雙環(huán)芳族環(huán)系，其含有至少一個獨立地選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子。含有一個或多個碳環(huán)稠合的飽和、部分不飽和或芳族環(huán)的多環(huán)稠環(huán)也在雜芳基定義范圍內(nèi)，只要該環(huán)系含有至少一個稠合芳環(huán)，該環(huán)含有至少一個前述雜原子。合適的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑[3，4-b]吡啶基、鄰二氮萘基、蝶啶基、嘌呤基、6，7-二氫-5H-[1]氮茚基(pyrindinyl)、苯并[b]苯硫基、5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、異硫茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基等。
本文中使用的C3-C8環(huán)烷基指單獨飽和或部分不飽和碳環(huán)系。本文中使用的C3-C12環(huán)烷基指單獨或稠合的碳環(huán)系，其含有至少一個飽和或部分不飽和的環(huán)，而稠合系統(tǒng)中其它的環(huán)可以為苯基。合適的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、茚滿和1，2，3，4-四氫萘基。
當在本文中使用時芳基指苯基或萘基。
當在本文中使用時?；高B接到羰基的脂族或環(huán)狀烴，通過該?；B接取代基。
發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物可以以未溶劑化或溶劑化物的形式存在。本文使用術(shù)語“溶劑化物”描述分子復(fù)合物，其包括本發(fā)明的化合物和一個或多個藥物可接受的溶劑分子，例如乙醇。當所述溶劑為水時使用術(shù)語“水合物”。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括復(fù)合物，例如籠型物、藥物-宿主包合復(fù)合物(drug-host inclusion complexes)，其中與前述的溶劑化物相反，藥物和宿主以化學(xué)計量或非化學(xué)計量的量存在。還包括含有兩種或多種有機和/或無機成分的藥物的復(fù)合物，這些成分可以為化學(xué)計量量或非化學(xué)計量量的。所得復(fù)合物可以為離子化的、部分離子化的或非離子化的。關(guān)于這些復(fù)合物的評述，參見Haleblian(1975年8月)的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288。
雖然式(I)的吡咯烷環(huán)上的立體化學(xué)是固定的，但是某些含有一個或多個不對稱碳原子的式(I)的化合物可以以兩種或多種立體異構(gòu)體的形式存在。當式(I)的化合物含有鏈烯基或亞烯基時，有可能有幾何順/反(或Z/E)異構(gòu)體。當該化合物含有例如酮基或肟基或芳族部分時，可能存在互變異構(gòu)現(xiàn)象(互變異構(gòu))。其造成單一化合物可以顯示多于一種類型的異構(gòu)。
本發(fā)明的范圍內(nèi)包含式(I)的化合物的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體，包括顯示出多于一種類型的異構(gòu)的化合物以及它們一種或多種的混合物。還包括酸加成物或堿鹽，其中反離子為光學(xué)活性的，例如D-乳酸根或L-賴氨酸；或外消旋的，例如DL-酒石酸根或DL-精氨酸。
順/反異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)分離，例如通過色譜和分級結(jié)晶分離。
用于制備/分離各個對映體的常規(guī)技術(shù)包括從合適的光學(xué)純前體的手性合成或使用例如手性高壓液相色譜(HPLC)的消旋體(或鹽或衍生物的消旋體)的分離。
可選擇地，消旋體(或外消旋的前體)可以與合適的光學(xué)活性的化合物，例如醇反應(yīng)，或當式(I)的化合物含有酸或堿部分時，與酸或堿例如酒石酸或1-苯基乙基胺反應(yīng)。所得的非對映的混合物可以通過色譜和/或分級結(jié)晶分離，并且非對映異構(gòu)體的一種或兩種通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方式轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的純對映體。
本發(fā)明的手性化合物(及其手性前體)可以使用色譜，通常是HPLC以富含對映體的形式在不對稱樹脂上獲得，流動相由烴組成，烴通常為庚烷或己烷，含有0～50％，通常為2～20％的異丙醇，和0～5％的烷基胺，通常為0.1％的二乙胺。洗脫液的濃縮物提供了濃縮的混合物。
立體異構(gòu)的混合體可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)分離，參見例如″Stereochemistry of Organic Compounds″，E L Eliel(Wiley，NewYork，1994)。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽的所有合適的同位素變體。本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽的同位素變體定義為其中至少一個原子被具有相同原子數(shù)但是原子量不同于自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子量的原子取代的化合物。
適用于包括在本發(fā)明的化合物及其藥物可接受的鹽中的同位素的實例包括以下元素的同位素氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
式(I)化合物和其藥物可接受的鹽的某些同位素標記的化合物，例如其中引入了放射性異構(gòu)體例如3H或14C，可用于藥物和/或底物組織分布研究的化合物?？紤]到其易于制備和現(xiàn)有檢測設(shè)備，特別優(yōu)選放射性同位素氚，即3H和碳-14，即14C同位素。
用較重同位素例如氘，即2H取代可以得到某些治療優(yōu)點，導(dǎo)至較高代謝穩(wěn)定性，例如體內(nèi)半壽期增加或需要劑量的降低，并因此在一些情況下是優(yōu)選的。
用正電子發(fā)射同位素，例如11C、8F、15O和13N取代可以用于正電子發(fā)射技術(shù)(PET)研究，用于檢查底物受體占位性。
同位素標記的式(I)的化合物通?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)制備，或通過類似于所附實施例和制備中描述的方法，使用適當?shù)耐凰貥擞浀姆磻?yīng)物代替先前使用的未標記的反應(yīng)物而制備。
根據(jù)本發(fā)明，藥物可接受的溶劑化物包括其中結(jié)晶溶劑可以為同位素取代的，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些。
本發(fā)明的化合物為氨基酸。因為氨基酸為兩性的，藥學(xué)相容的鹽可以為適當?shù)姆嵌拘詿o機或有機酸或堿的鹽。合適的酸加成鹽為鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、樟腦磺酸鹽、D和L-乳酸鹽、D和L-酒石酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、甲磺酸鹽、丙二酸鹽、乳清酸鹽、葡庚糖酸鹽、甲基硫酸鹽、硬脂酸鹽、葡糖醛酸鹽、2-萘磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥芐基苯甲酸鹽、煙酸鹽、羥乙磺酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、三氟乙酸鹽和雙氫萘酸鹽。
從形成無毒鹽的堿形成合適的堿鹽。其實例包括鈉鹽、鉀鹽、鋁鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、膽堿鹽、二乙醇胺鹽、乙醇胺鹽、精氨酸鹽、甘氨酸鹽、緩血酸胺鹽、芐星鹽、賴氨酸鹽、膽英葡甲胺鹽和二乙基胺鹽。本發(fā)明的化合物也可以以兩性離子形成。
用于本發(fā)明的氨基酸化合物的合適的鹽為鹽酸鹽。關(guān)于合適鹽的評述，參見Stahl和Wermuth，Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，Wiley-VCH，Weinheim，Germany(2002)。
也可以用例如四甲基銨離子制備具有季銨離子的鹽。研究發(fā)現(xiàn)可以通過制備“軟”季鹽而提高某些藥物的口服吸收。該季鹽稱作“軟”季鹽是因為與正常季鹽，例如R-N+(CH3)3不同，其可以在水解時釋放活性藥物?！败洝奔钧}與堿性藥物或其鹽相比，具有有用的物理性能。與其它鹽，例如鹽酸鹽相比，可以提高水溶解性，但是更重要的是可能提高藥物經(jīng)腸吸收。吸收的提高可能是由于以下事實，“軟”季鹽具有表面活性劑性能，并且能夠用膽汁酸形成膠束和未離子化的離子對等，該膠束能夠更有效地穿透腸上皮。吸收后，前體藥物快速水解，同時釋放活性母體藥物。
式(I)的化合物的藥物可接受的鹽可以通過將式(I)的化合物和根據(jù)需要所需酸或堿的溶液混合在一起而制備。該鹽可以從溶液中沉淀并通過過濾收集，或可以通過蒸發(fā)溶劑而回收。鹽中離子化的程度可以從完全離子化變化到幾乎未離子化。
下文中，式(I)的化合物的所有參考包括其鹽、其溶劑化物和復(fù)合物的參考，以及其鹽的溶劑化物和復(fù)合物的參考。
本發(fā)明的化合物包括上文中定義的式(I)的化合物、下文定義的多晶型物、前體藥物及其異構(gòu)體(包括光學(xué)、幾何和互變異構(gòu)體)和同位素標記的式(I)的化合物。
如所述的，本發(fā)明包括下文定義的式(I)的化合物的所有多晶型物。
本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括所謂式(I)的化合物的“前體藥物”。因此式(I)的化合物的某些衍生物(它們自身可能具有非常小或不具有藥學(xué)活性)當在身體上或身體內(nèi)給藥時能夠，例如通過水解裂解或或氧化代謝轉(zhuǎn)化為具有所需活性的式(I)的化合物。這些衍生物稱作“前體藥物”。使用前體藥物的進一步信息可以見于′Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACSSymposium Series(T Higuchi和W Stella)和‘Bioreversible Carriers in DrugDesign’Pergamon Press，1987(ed.E B Roche，American PharmaceuticalAssociation)。
可以例如通過用對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員作為“前體部分(pro-moieties)已知的某些部分取代式(I)的化合物中存在的適當官能度而制備根據(jù)本發(fā)明的前體藥物，如描述于″Design of ester Pro-drugs to enhance oral absorption ofpoorly permeable compounds″K.Beaumont等人，Current Drug Metabolism，2003 and″Design of Pro-drugs″H.Bundgaard(Elsevier)1985。此外，本發(fā)明的某些化合物可以作為本發(fā)明其它化合物的前體藥物。本發(fā)明的化合物的所有受保護的衍生物和前體藥物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明前體藥物的一些實例包括(i)式(I)的化合物的羧酸官能度(-COOH)的酯，例如用(C1-C6)烷基代替氫，或其酰胺，例如用氨基官能度(-NH2、-NHR或NRR′，其中R和R′各自獨立地為(C1-C6)烷基)代替羥基；(ii)式(I)化合物的仲氨基官能度(NHR其中R不為H)的酰胺，例如用(C1-C6)烷?；鏆?。
根據(jù)前述實例的取代基的其它實例和其它前體藥物類型的實例可以在前述參考文獻中發(fā)現(xiàn)，將它們在此引入作為參考。
氨基酰基-乙醇酸和-乳酸酯作為氨基酸的前體藥物是已知的(WermuthC.G.，Chemistry和Industry，1980433-435)。氨基酸的羰基可以通過已知的方法酯化。前體藥物和軟藥物在本領(lǐng)域是已知的(Palomino E.，Drugs of theFuture，1990；15(4)361-368)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物作為治療或減輕神經(jīng)變性病的癥狀的藥物的治療用途。所述神經(jīng)變性病包括例如阿耳茨海默氏病、亨延頓氏舞蹈病、帕金森氏病和肌萎縮側(cè)索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis)。本發(fā)明還包括治療稱為急性腦損傷的神經(jīng)變性病。這些包括但不限于中風、頭部創(chuàng)傷和窒息。中風指腦血管疾病并可以稱作腦血管意外(CVA)，且包括急性血栓中風。中風包括局部和全心缺血(global ischemia)。并且還包括暫時性腦缺血中風和其它伴隨有腦缺血的腦血管問題。通?？梢栽诨颊哌M行明確的頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)或其它腦血管或血管手術(shù)過程中，或包括腦血管造影等的診斷血管過程中發(fā)生這些血管疾病。其它事故為頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷或通常來自全身缺氧(general anoxia)、缺氧、低血壓的傷害或在關(guān)節(jié)復(fù)位(embole)、hyperfusion和缺氧過程中見到的相似傷害。本發(fā)明可用于一定范圍的意外，例如用于心臟分流手術(shù)(cardiac bypass surgery)過程中、用于顱內(nèi)出血的意外中、用于產(chǎn)期窒息、用于心臟停止和癲癇持續(xù)狀態(tài)中。
熟練醫(yī)師將能夠確定適當?shù)那闆r，其中目標易于受到或有例如中風以及受到由本發(fā)明的方法給藥造成的中風的風險。
本發(fā)明的化合物用于疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛的一般治療。生理疼痛為重要的保護機制，設(shè)計用于警告來自外部環(huán)境的潛在有害刺激的危險。該系統(tǒng)通過特定系列的一級感覺神經(jīng)原操作，并通過末梢轉(zhuǎn)換機理由毒性刺激激發(fā)(MILLAN 1999 Prog.Neurobio.571-164，用于整體回顧)。這些感覺纖維稱作傷害性感受器，特征在于具有小傳導(dǎo)速度的小直徑的軸突。傷害性感受器將有害刺激的強度、持續(xù)時間和量以及刺激的位置編碼，該刺激的位置由于它們地形學(xué)有組織的注入脊髓中而獲得。在傷害性神經(jīng)纖維上發(fā)現(xiàn)傷害性感受器。該纖維有兩種主要類型A-δ纖維(有髓的)和C纖維(非-有髓的)。由傷害性感受器輸入產(chǎn)生的活性在背角中綜合加工后或者直接或者通過腦干中繼細胞核傳輸?shù)礁够浊鹉X，然后傳輸?shù)侥X皮層，其中產(chǎn)生疼痛的感覺。
強烈的急性疼痛和慢性疼痛可以涉及病理生理學(xué)過程驅(qū)動的相同的途徑，并且如所述的停止以提供保護機制并有助于減輕與寬范圍的疾病狀態(tài)相關(guān)的癥狀。疼痛為許多創(chuàng)傷和疾病狀態(tài)的特征。當通過疾病或創(chuàng)傷對身體組織的實質(zhì)傷害發(fā)生時，改變了傷害性感受器激活的特性。在局部圍繞傷害并以傷害性感受器中止的位置為中心的周圍有致敏。這導(dǎo)致在損害的位置和附近正常組織中的過敏性。在急性疼痛中，這些機制可能有用并考慮到發(fā)生修復(fù)過程，并且當治愈該傷害時，過敏性恢復(fù)正常。然而，在許多慢性疼痛狀態(tài)下，過敏性比治愈過程持續(xù)得更長，并且通常是由于神經(jīng)系統(tǒng)傷害。這種傷害經(jīng)常導(dǎo)致傳入纖維的不適應(yīng)(Woolf & Salter 2000Science 2881765-1768)。當在患者癥狀中有不適和異常敏感性特性時，存在臨床疼痛?；颊邇A向于非常異質(zhì)，并伴隨有各種疼痛癥狀存在。有一些典型的疼痛亞型1)自發(fā)性疼痛，其可以為遲鈍的、燃燒般的或刺痛；2)增大了響應(yīng)于疼痛有害刺激的疼痛(痛覺過敏)；3)通過正常的無害刺激產(chǎn)生的疼痛(異常性疼痛)(Meyer等人.，1994 Textbook of Pain 13-44)。雖然具有背痛、關(guān)節(jié)炎疼痛、CNS創(chuàng)傷、或神經(jīng)性疼痛的患者可能具有相似的癥狀，下面的機理是不同的，并且因此可能需要不同的治療策略。因此可以將疼痛因為病理生理學(xué)不同而劃分為一些不同的區(qū)域，這些包括感受傷害的、炎性的、神經(jīng)性疼痛等。應(yīng)該指出一些類型的疼痛具有多種病因，并因此可以被劃分到不止一個區(qū)域中，背痛、癌癥疼痛同時具有感受傷害的和神經(jīng)性成分。
感受傷害的疼痛由組織傷害或具有產(chǎn)生傷害的潛性的強烈刺激引起。傳入的疼痛可以通過刺激被在傷害位置處的傷害性感受器的傳導(dǎo)而激活，并使脊髓在它們的終止水平上敏化。然后這在脊束上中繼到感覺到疼痛的大腦(Meyer等人.，1994 Textbook of Pain 13-44)。該傷害性感受器的激活活化了兩種類型的傳入神經(jīng)纖維。有髓的A-δ纖維快速傳輸，并且是急劇和刺痛感覺的原因，而非有髓的C纖維以較低速度傳輸，并輸送遲鈍或酸痛。中等到嚴重急性感受傷害的疼痛為來自以下疼痛的突出特點，當不僅限于此應(yīng)變/扭傷、術(shù)后疼痛(在任何類型的外科手術(shù)過程后的疼痛)、創(chuàng)傷后疼痛、灼傷、心肌梗塞、急性胰腺炎和腎絞痛。而且與癌相關(guān)的急性疼痛綜合征通常是由于治療的相互作用例如化學(xué)治療毒性、免疫療法、激素療法和放射療法。中等到嚴重急性感受傷害的疼痛是癌疼痛的突出特點，但不限于此，其可以為為腫瘤有關(guān)的疼痛(例如骨痛、頭痛和面痛、內(nèi)臟痛)或與癌治療相關(guān)(例如化學(xué)療法后(postchemotherapy)綜合征、慢性手術(shù)后疼痛綜合征、放射后綜合征)、背痛(其可能是由于患疝氣或破裂的椎間盤或腰面關(guān)節(jié)異常、骶骨關(guān)節(jié)異常、脊柱旁肌肉異?；蚝罂v韌帶異常。
神經(jīng)性疼痛定義為由神經(jīng)系統(tǒng)中為原發(fā)性損害或機能不良引起或產(chǎn)生的疼痛(IASP定義)。神經(jīng)損害可以由創(chuàng)傷和疾病引起，因此術(shù)語“神經(jīng)性疼痛”包括許多具有不同病因的病癥。這些包括但不限于糖尿病性神經(jīng)病、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、背痛、癌神經(jīng)病、HIV神經(jīng)病、幻肢痛、腕管綜合征、慢性酒精中毒、甲狀腺機能減退、三叉神經(jīng)痛、尿毒癥或維生素缺乏癥。神經(jīng)性疼痛為病理學(xué)的，因為其沒有保護作用。其通常在最初的原因消失后良好存在，一般持續(xù)幾年，顯著地降低了患者的生活質(zhì)量(Woolf和Mannion 1999 Lancet 3531959-1964)。神經(jīng)性疼痛的癥狀難于治療，因為即使在患有相同疾病的患者之間，它們通常是異質(zhì)的(Woolf & Decosterd 1999Pain Supp.6S141-S147；Woolf和Mannion 1999 Lancet 3531959-1964)。它們包括自發(fā)性疼痛，其可以為連續(xù)的或陣發(fā)的，和異常誘發(fā)的疼痛，例如痛覺過敏(對有害刺激增加的敏感性)和異常性疼痛(對通常無害的刺激的敏感性)。
炎性過程為復(fù)雜的一系列生物化學(xué)和細胞事件，響應(yīng)于組織傷害或雜質(zhì)的存在而激發(fā)這些事件，這導(dǎo)致膨脹和疼痛(Levine和Taiwo 1994Textbook of Pain 45-56)。關(guān)節(jié)炎疼痛構(gòu)成炎性疼痛總體的大多數(shù)。類風濕病在發(fā)達國家中為一種最普通的慢性炎性狀態(tài)，并且風濕性關(guān)節(jié)炎為殘疾的通常原因。RA確切的病因是未知的，但是目前的假說認為遺傳和微生物學(xué)的因素可能很重要(Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407)。估計大約1600萬美國人患有骨關(guān)節(jié)炎的癥狀(OA)或退化的關(guān)節(jié)疾病，其中大部分人是60歲以上，并且隨著人群年齡的增加，該人數(shù)預(yù)期將超過4000萬，使得這成為極大的公眾健康問題(Houge & Mersfelder 2002 AnnPharmacother.36679-686；McCarthy et AL.，1994 Textbook of Pain 387-395)。大部分患有OA的患者由于疼痛尋求藥物治療。關(guān)節(jié)炎對社會心理和物理功能具有巨大的沖擊，并且已知是老年時殘疾的主要原因。其它類型的炎性疼痛包括但不限于炎性腸病(IBD)，其它類型的疼痛包括但不限于-肌-骨骼疾病但不限于肌痛、纖維肌痛、脊椎炎、血清反應(yīng)陰性(非風濕性的)關(guān)節(jié)病、非關(guān)節(jié)風濕病、dystrophinopathy、糖原分解、多肌炎、化膿性肌炎。
-中樞性痛或通過由神經(jīng)系統(tǒng)的損害或機能不良引起的疼痛定義的“丘腦疼痛”，但不限于中樞中風后疼痛、多發(fā)性硬化、脊髓傷害、帕金森氏病和癲癇。
-心臟和血管疼痛，但不限于心絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、心包炎、雷諾氏病、scleredoma、骨骼肌局部缺血。
-內(nèi)臟痛和胃腸不適。內(nèi)臟包括腹腔中的器官。這些器官包括性器官、脾和部分消化系統(tǒng)。與內(nèi)臟有關(guān)的疼痛可以劃分為消化內(nèi)臟痛和非消化內(nèi)臟痛。通常碰到的胃腸(GI)疾病包括功能腸疾病(FBD)和炎性腸疾病(IBD)。這些GI病包括寬范圍的疾病狀態(tài)，這些狀態(tài)目前僅僅適度控制，包括-用于FBD、胃食管反流、消化不良、過敏腸綜合癥(IBS)和官能性腹痛綜合征(FAPS)，以及-用于IBD、克朗氏病、回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎，這些全都有規(guī)律地產(chǎn)生內(nèi)臟痛。其它類型的內(nèi)臟痛包括與痛經(jīng)、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎有關(guān)的疼痛。
-頭痛，包括但不限于偏頭痛、先兆性偏頭痛、無先兆性偏頭痛、成簇性頭痛、緊張性頭痛。
-口面疼痛，包括但不限于牙痛、顳下頜肌盤膜痛。
本發(fā)明的化合物也預(yù)期可以用于治療抑郁癥。起因中，抑郁癥可以為與個人損失有關(guān)的壓力、其次器質(zhì)性疾病的結(jié)果，或源發(fā)性的。一些形式的抑郁癥具有強烈家族發(fā)生的傾向，暗示了對于至少一些形式的抑郁癥的機械起因(mechanistic cause)。抑郁癥的診斷主要通過量化患者情緒變化而進行。這些情緒的評價通常由醫(yī)師或神經(jīng)心里學(xué)家使用有效的評定量表，例如Hamilton抑郁癥評定量表或Brief Psychiatric評定量表進行。開發(fā)了大量的其它量表以定量和測量患有抑郁癥的患者情緒變化的程度，例如失眠、無法集中、缺乏能量、感覺沒有價值和內(nèi)疚。診斷抑郁癥以及所有精神病診斷的標準收集在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(第四版)稱作DSM-IV-R manual，由American Psychiatric Association出版，1994。
另一方面，提供治療選自以下的疾病方法癲癇、暈厥發(fā)作、運動機能減退、顱病、神經(jīng)變性病、抑郁癥、焦慮癥、恐慌、疼痛、過敏性腸綜合癥、睡眠障礙、骨關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理學(xué)疾病、內(nèi)臟痛、功能腸疾病、炎性腸疾病，與痛經(jīng)、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎有關(guān)的疼痛，包括將治療有效量的式(I)的化合物給藥于需要所述治療的哺乳動物。
本發(fā)明的α-2-δ配體的生物活性可以使用[3H]加巴噴丁和來自豬腦組織的α2δ亞基，在放射性配體結(jié)合測定中測量(Gee N.S.，Brown J.P.，Dissanayake V.U.K.，Offord J.，Thurlow R.，Woodruff G.N.，J.Biol.Chem.，1996；2715879-5776)。結(jié)果可以根據(jù)μM或nMα2δ結(jié)合親合力表示。
本發(fā)明的化合物也可以單獨地、同時或相繼地與一種或多種其它藥理學(xué)活性劑聯(lián)合給藥。合適的活性劑特別是用于治療疼痛的活性劑，包括i)麻醉性鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啡、海洛因、氫化嗎啡酮、羥氫嗎啡酮、左瑪喃、烯丙左瑪喃、美沙酮、哌替啶、吩太尼、可待因、二氫可待因、羥考酮、氫可酮、丙氧吩、納美吩、烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮、丁丙諾啡、丁啡喃、納布啡和噴它佐辛；ii)麻醉性拮抗藥(opioid antagonists)，例如納洛酮、納曲酮；iii)非甾體抗炎藥物(NSAIDS)，例如阿司匹林、二氯胺苯乙酸、diflusinal、衣托度酸、苯酮酸、苯氧苯丙酸、氯苯乙酰水楊酸、氯聯(lián)苯丙酸、異丁苯乙酸、消炎痛、苯酮苯丙酸、酮咯酸、甲氯滅酸、甲滅酸、萘西美酮、甲氧萘丙酸、噁丙嗪、保泰松、吡氧噻嗪、蘇靈大、甲苯酰吡咯乙酸、苯酰吡酸及其藥物可接受的鹽；iv)巴比土酸鹽鎮(zhèn)靜劑，例如異戊巴比妥、烯丙異丙巴比妥、布塔巴比妥、butabital、甲基苯巴比妥、甲基巴比妥、甲己炔巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、西可巴比妥、塔耳布妥、硫噴妥及其藥物可接受的鹽；v)具有鎮(zhèn)靜作用的苯并二氮類，例如利眠寧、氯氮、苯甲二氮、氟胺安定、氯羥去甲安定、去甲羥安定、羥基安定、三唑苯二氮、及其藥物可接受的鹽；vi)具有鎮(zhèn)靜作用的H1拮抗藥，例如苯海拉明、吡拉明、異丙嗪、氯苯那敏、氯環(huán)嗪及其藥物可接受的鹽；vii)混雜鎮(zhèn)靜劑，例如苯乙哌啶酮、甲苯氨酯、甲喹酮、二氯醛比林及其藥物可接受的鹽；viii)骨骼肌松弛藥，例如巴克諾芬、卡立普多、氯唑沙宗、環(huán)苯扎林、美索巴莫、orphrenadine及其藥物可接受的鹽，ix)NMDA受體拮抗藥，例如右美沙芬((+)-3-羥基-N-甲基左嗎喃)和其代謝物右瑪喃((+)-3-羥基-N-甲基左嗎喃)、開他敏、美金剛胺、吡咯并喹啉醌和順-4-(膦?；?-2-哌啶羧酸，及其藥物可接受的鹽；
x)α-腎上腺素活性化合物，例如多沙唑嗪、他索羅辛、可樂定和4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷亞磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；xi)三環(huán)抗抑郁藥，例如脫甲丙味嗪、丙咪嗪、amytriptiline和去甲替林；xii)抗驚厥藥，例如卡馬西平和丙戊酸；xiii)血色素再攝取抑制劑，例如氟苯氧丙胺、帕羅西汀、西酞普蘭和瑟特靈；xiv)混合的血色素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如米那普侖、文拉法辛和度洛西??；xv)去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如瑞波西??；xvi)快速激肽(NK)拮抗藥，特別是NK-3、NK-2和NK-1拮抗藥，例如(αR，9R)-7-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-8，9，10，11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮芳辛[2，1-g][1，7]萘啶(naphthridine)-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、拉奈匹坦(lanepitant)、達匹坦(dapitant)和3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基氨基]-2-苯基-哌啶(2S，3S)；xvii)毒蕈堿拮抗藥，例如oxybutin、托特羅定、丙哌凡林、氯化托斯必姆和達非那新；xviii)COX-2抑制劑，例如塞來昔布、羅非克西和伐地考昔；xix)非選擇性COX抑制劑(優(yōu)選具有GI保護)，例如硝基氟吡洛芬(HCT-1026)；xx)PDEV抑制劑，例如西地那非、伐地那非(Bayer)、tadalafil(Icos Lilly)、1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-4-乙基哌嗪、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-二嘧啶-7-酮和5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑[4，3-D]嘧啶-7-酮；xxi)煤焦油止痛藥，特別是撲熱息痛；xxii)精神安定劑，例如達哌啶醇；
xxiii)Vanilloid受體激動劑，例如抗尿失禁藥(resinferatoxin)；xxiv)B-腎上腺素化合物，例如萘心安；xxv)局部麻醉劑，例如慢心率；xxvi)皮質(zhì)類固醇，例如地塞米松；xxvii)血色素受體激動劑和拮抗藥；xxviii)膽堿能藥(煙堿的)止痛藥；和xxix)混合劑(miscellaneous agents)例如Tramadol。
因此，本發(fā)明還提供一種聯(lián)合藥物(combination)，包括上面式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物，和選自(I)-(XXIX)類的化合物或化合物類。還提供一種藥物組合物，包括該聯(lián)合藥物以及藥物可接受的賦形劑、稀釋劑或載體，特別是用于治療包含涉及α-2-δ配體的疾病。
因此，關(guān)于另一方面，本發(fā)明提供聯(lián)合藥物產(chǎn)物，包括式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽和PDEV抑制劑。優(yōu)選的PDEV抑制劑選自西地那非、伐地那非、tadalafil、1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧-2H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；?-4-乙基哌嗪、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮和5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮。
本發(fā)明的化合物和其它治療劑的聯(lián)合可以單獨、相繼或同時給藥。
因為例如為了治療特定的疾病或病癥，可能需要將活性化合物的聯(lián)合給藥，這也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即兩種或多種藥物組合物，其中至少一種含有本發(fā)明的化合物，可方便地結(jié)合在適用于將該組合物同時給藥的試劑盒中。
因此本發(fā)明的試劑盒包括兩種或多種單獨的藥物組合物，其中至少一種含有本發(fā)明的式(I)的化合物，和單獨保留所述組合物的裝置，例如容器、分開的瓶子或分開的箔包。該試劑盒的實例為熟悉的用于包裝片劑、膠囊等的泡罩包(blister pack)。
本發(fā)明的試劑盒特別適用于不同劑量形式的給藥，例如口服和不經(jīng)腸的，用于以不同的劑量間隔給藥單獨的組合物，或用于彼此逐步滴加單獨的組合物。為了有助于順應(yīng)性，該試劑盒一般包括給藥說明并且可以配備有所謂的記憶輔助器。
用于藥物用途的本發(fā)明的化合物可以作為結(jié)晶或無定形產(chǎn)品給藥。它們可以例如作為固體栓劑、粉劑或薄膜，通過例如沉淀、結(jié)晶、冷凍干燥、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥等方法獲得。為此目的可以使用微波或射頻干燥。根據(jù)需要，本發(fā)明的化合物的合適制劑可以為親水或憎水基體、離子交換樹脂復(fù)合物、涂覆或未涂覆形式和其它類型，如US6,106,864所述。
本發(fā)明的化合物可以單獨給藥或與一種或多種其它藥物(或作為其任意組合)聯(lián)合給藥。通常它們會以與一種或多種合適的藥物可接受的賦形劑組合的制劑的形式給藥。本文中使用的術(shù)語“賦形劑”描述不同于本發(fā)明的化合物的任何組分。賦形劑的選擇很大程度上將取決于給藥的特定模式、賦形劑對溶解性和穩(wěn)定性的影響和劑型的本性。如果適當，可以加入助劑。助劑為防腐劑、抗氧劑、調(diào)味劑或著色劑。
適用于傳送本發(fā)明的化合物的藥物組合物和適用于其制備的方法對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是很顯然的。這些組合物及其制備方法可以見于例如“Remingtons Pharmaceutical Sciences”，19版(Mack Publishing Company，1995)。
本發(fā)明的化合物可以口服?？诜赡苌婕巴萄?，所以該化合物進入胃腸道或可以利用口腔給藥或舌下給藥，由此該化合物直接從嘴進入血流。
適用于口服的制劑包括固體制劑例如片劑、含有微粒的膠囊、液體或粉末、多微粒和納米微粒、凝膠、薄膜(包括粘合劑(muco-adhesive))、粉末、珠粒(ovules)、酏劑、錠劑(包括填充液體的)、咀嚼劑(chews)、固溶體、脂質(zhì)體、懸浮體、噴霧劑和液體制劑。
液體制劑包括懸浮體、溶液、糖漿和酏劑。該制劑可以作為在軟質(zhì)或硬質(zhì)膠囊中的填充劑形式使用，并且通常包括載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甲基纖維素或合適的油和一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。也可以通過例如從囊劑的固體重新配制制備液體制劑。
本發(fā)明的化合物也可以作為滲透性的劑型或以高能分散體的形式或作為涂覆的顆?；蛩偃?、速分解劑型給藥，如在Liang和Chen的Expert Opinionin Therapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中所述。
對于片劑劑型，取決于劑量，該藥可以占該劑型的1wt％～80wt％，更特別地5wt％～60wt％。除該藥以外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的實例包括淀粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基取代的羥基丙基纖維素、淀粉、預(yù)糊化淀粉和藻酸鈉。通常，崩解劑將占劑型的1wt％～25wt％，優(yōu)選為5wt％～20wt％。
通常使用粘合劑以對片劑制劑賦予粘著性質(zhì)。合適的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然和合成樹脂、聚乙烯基吡咯烷酮、預(yù)糊化淀粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑還可以含有稀釋劑，例如乳糖(一水合物、噴霧干燥的一水合物、無水物等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、淀粉和磷酸氫鈣二水合物。
片劑還可以任選地包含表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉和土溫80和助流劑，例如二氧化硅和滑石。如果存在，表面活性劑可以占片劑的0.2wt％～5wt％，和助流劑可以占片劑的0.2wt％～1wt％。
片劑通常還可以含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、十八烷基富馬酸鈉、和硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常占片劑的0.25wt％～10wt％，優(yōu)選為0.5wt％～3wt％。
其它可用的組分包括抗氧劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑和味道屏蔽劑。
示例性的片劑含有高達約80％的藥物，約10wt％～約90wt％的粘合劑，約0wt％～約85wt％的稀釋劑，約2wt％～約10wt％的崩解劑和約0.25wt％～約10wt％的潤滑劑。
可以將片劑摻合物直接或通過輥筒壓制形成片劑。片劑摻合物或摻合物部分可以在壓片前可選擇地濕、干或熔融造粒，熔融凝結(jié)或擠出。最終的制劑可以包括一個或多個層，并可以為涂覆或未涂覆的；其還可以為包膠的。
片劑制劑在“Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Vol.1”，H.Lieberman和L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN0-8247-6918-X)中討論。
口服的固體組合物可以配制成即時和/或改進釋放的。改進釋放組合物包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、目標釋放和程序釋放。適用于本發(fā)明目的的合適的改進釋放組合物描述于美國專利6,106,864。其它適合的釋放技術(shù)例如高能分散體和滲透和涂覆的顆粒的詳細信息見于Verma等人Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。
相似類型的固體組合物也可以作為膠囊中的填充劑使用，膠囊例如明膠、淀粉或HPMC膠囊。這方面優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、乳糖或高分子量聚乙二醇。液體組合物可以作為軟質(zhì)或硬質(zhì)膠囊，例如明膠膠囊中的填充劑使用。對于水性和油性懸浮體、溶液、糖漿和/或酏劑，本發(fā)明的化合物可以與各種增甜或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料結(jié)合，與乳化劑和/或懸浮劑結(jié)合，并和例如水、乙醇、丙二醇的稀釋劑、甲基纖維素、藻酸或藻酸鈉、甘油、水膠體劑(hydrocolloid agents)和其組合結(jié)合。另外，在使用前含有這些化合物和賦形劑的制劑可以作為干產(chǎn)品存在，用于與水或其它合適載體配制。
本發(fā)明的化合物也可以注射給藥，即靜脈內(nèi)的、肌內(nèi)的、皮內(nèi)、或腹膜內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、脊柱內(nèi)或皮下注射，或它們可以通過輸注、針頭(包括顯微針)注射器、無針注射器或埋入注射技術(shù)給藥。對于這些不經(jīng)腸的給藥，它們通常以無菌水溶液、懸浮體或乳液形式(或系統(tǒng)，以便可以包括膠束)使用，其可以含有其它本領(lǐng)域已知物質(zhì)，例如足夠的鹽或碳水化合物，例如葡萄糖以使該溶液與血液等滲。如果需要該水溶液應(yīng)該被合適地緩沖(優(yōu)選緩沖到pH為3～9)。對一些形式的不經(jīng)腸給藥，它們可以以無菌的非水系統(tǒng)，例如非揮發(fā)油的形式使用，包括甘油單酯和二酯和脂肪酸(包括OLEIC酸)。在無菌條件下制備合適的不經(jīng)腸的制劑，例如冷凍干燥易于通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的標準制藥技術(shù)進行?？蛇x擇地，使用前活性成分可以為粉末形式，用于與合適的載體(例如無菌無熱原的水)配制。
在制備不經(jīng)腸的溶液中使用的式(I)的化合物的溶解性可以通過使用適當?shù)呐渲萍夹g(shù)，例如引入溶解性增強劑來提高。
用于不經(jīng)腸的給藥的組合物可以配制成即時和/或改進釋放。因此本發(fā)明的化合物可以以更多固體的形式配制，用于作為埋入緩釋劑(implanteddepot)給藥提供活性化合物的長期釋放。
本發(fā)明的化合物也可以鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥。它們方便地以干粉末形式(或者單獨，作為混合物，例如與乳糖，或混合的組分顆粒，例如與磷脂一起的干摻合物)從干粉末吸入器或氣溶膠噴霧器由加壓容器、泵、噴射器、噴霧器(優(yōu)選使用電液壓動力學(xué)的噴霧器以產(chǎn)生細霧)或噴灑器(nebuliser)傳遞，使用或不使用合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷烴，如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商標])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標])、二氧化碳、另外的全氟烴例如Perflubron(商標)或其它合適氣體。對于鼻內(nèi)使用，粉末可以包括生物粘附劑例如殼聚糖或環(huán)糊精。
在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可以通過提供閥門以傳遞計量量而確定。加壓的容器、泵、噴射器或噴灑器含有本發(fā)明的化合物的溶液或懸浮體，包括例如乙醇(含水乙醇)或合適的用于分散、增溶或延長釋放的試劑和推進劑作為溶劑，其可以另外含有潤滑劑，例如山梨醇三油酸酯或乳酸低聚物。
在用于吸入的干粉末制劑或懸浮體制劑中使用前，本發(fā)明的化合物將微粒化到適于通過吸入傳遞的尺寸(通常認為小于5微米)。微?；梢酝ㄟ^一些方法進行，例如螺旋氣流粉碎、流化床氣流粉碎，使用形成納米微粒的超臨界流體加工、高壓均漿或通過噴霧干燥。
在吸入器或吹入器中使用的膠囊(由例如明膠或HPMC制成)、氣泡和藥筒可以配制成含有以下物質(zhì)的粉末混合物本發(fā)明的化合物，合適的粉末基質(zhì)例如乳糖或點淀粉和性能改性劑，例如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可以為無水的或為一水合物的形式，優(yōu)選后者。其它合適的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
每一次噴出(per actuation)，在使用電液壓動力學(xué)的噴霧器以制備細霧中使用的合適的溶液制劑可以含有1微克～20毫克本發(fā)明的化合物，并且噴出體積可以從1微升變化到100微升。典型的制劑可以包含本發(fā)明的化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉?？梢源姹嫉钠渌軇┌ǜ视突蚓垡叶?。
合適的調(diào)味劑，例如薄荷醇和左薄荷醇或增甜劑，例如糖精或糖精鈉可以加入到那些本發(fā)明用于吸入/鼻內(nèi)給藥的制劑中。
用于吸入/鼻內(nèi)給藥的組合物可以配制成即時和/或改進釋放形式，使用例如(DL)-乳酸-乙醇酸(PGLA)共聚物。改進釋放組合物包括延遲、持續(xù)、脈沖、受控、目標和程序釋放。
可選擇地，本發(fā)明的化合物可以局部地施用到皮膚或粘膜上，即皮或經(jīng)皮給藥。用于此目的的典型制劑包括凝膠、水凝膠、洗液、溶液、乳劑、軟膏、撲粉、敷料、泡沫、膜狀皮膚貼劑、薄膜、植入片、海綿、纖維、繃帶和微乳液。也可以使用脂質(zhì)體。對于這些應(yīng)用，本發(fā)明的化合物可以懸浮或溶解在例如具有下列中的一種或多種的混合物中礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚環(huán)氧乙烷聚環(huán)氧丙烷化合物、乳化蠟、非揮發(fā)油(包括合成的甘油單酯或甘油二酯和脂肪酸(包括油酸)、水、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、土溫60、十六烷基酯蠟、晶蠟醇、2-辛基十二醇、苯甲醇、醇例如乙醇?？梢砸霛B透增強劑-參見例如J.Pharm.Sci.，88(10)，955-958，F(xiàn)innin和Morgan(1999，10月)。可以使用納米微粒形式的以下物質(zhì)聚合物、碳水化合物、蛋白質(zhì)和磷脂(例如niosomes或脂質(zhì)體)。
局部給藥的其它方式包括通過以下傳遞離子電滲療法、電穿孔、超聲滲入療法(phonophoresis)、超聲促滲(sonophoresis)和無針或微針注射(例如PowderjectTM，BiojectTM等)。
用于局部給藥的組合物可以配制成即時和/或改進釋放。改進釋放組合物包括延遲、持續(xù)、脈沖、受控、目標和程序釋放。
可選擇地，本發(fā)明的化合物可以，例如以栓劑、陰道栓劑或灌腸劑的形式直腸給藥。它們也可以通過陰道途徑給藥。例如，這些組合物可以通過混合藥物和合適的非刺激性賦形劑而制備，賦形劑例如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，這些賦形劑在常溫下為固體，但是在腔中乳化和/或溶解以釋放藥物。
用于直腸/陰道給藥的組合物可以配制成即時和/或改進釋放。改進釋放組合物包括延遲、持續(xù)、脈沖、受控、目標和程序釋放。
本發(fā)明的化合物也可以直接給藥到眼睛或耳朵，通常以在等滲的，pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粒化懸浮體或溶液的液滴的形式。其它適用于眼睛給藥或耳部給藥的制劑包括軟膏、生物降解的(例如可吸收的凝膠海綿、膠原)或非生物降解的(例如硅氧烷)植入片、薄膜、透鏡和微?；蚺轄钕到y(tǒng)例如niosomes或脂質(zhì)體。聚合物。例如交聯(lián)的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸、纖維素類聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素)，或可以一起引入雜多糖聚合物(例如瓊脂糖膠(gelan gum))作為防腐劑，例如氯化苯甲烴銨。這些制劑也可以使用離子電滲療法傳遞。
用于眼睛/耳部給藥的組合物可以配制成即時和/或改進釋放。改進釋放組合物包括延遲、持續(xù)、脈沖、受控、目標和程序釋放。
本發(fā)明的化合物也可以與可溶的大分子物質(zhì)，例如環(huán)糊精及其合適的衍生物或含聚乙二醇的聚合物組合，以便改善它們用于前述任何給藥模式中使用時的溶解性、溶解速度、味道屏蔽、生物有效率和/或穩(wěn)定性。
例如藥物-環(huán)糊精復(fù)合物通常可用于大部分劑型和給藥途徑。可以使用含復(fù)合物的形式，也可以使用不含復(fù)合物的形式。作為直接與藥物復(fù)合的替換，環(huán)糊精可以作為輔助助劑，即作為載體、稀釋劑或增溶劑使用。通常主要使用α-、β-和γ-環(huán)糊精，其實例描述于WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148。
術(shù)語“給藥”包括通過病毒性的或非病毒性的技術(shù)傳遞。病毒性傳遞機理包括但不限于腺病毒媒介物、腺相關(guān)的病毒(AAV)媒介物、皰疹病毒媒介物、逆轉(zhuǎn)錄病毒媒介物、慢病毒媒介物和桿狀病毒媒介物。非病毒性傳遞機理包括脂質(zhì)媒介的轉(zhuǎn)變感染、lipomes、免疫脂質(zhì)體、lipofectin、陽離子面部兩親物(CFAs)及其組合。這些傳遞機理的途徑包括但不限于粘膜的、鼻的、口的、不經(jīng)腸的、胃腸的、局部的或舌下的途徑。
由此，本發(fā)明提供藥物組合物，其包括式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物或前體藥物，以及藥物可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
藥物制劑的單元優(yōu)選為單位劑型。在這樣的形式中，制劑分為含有適當量的活性成分的單位劑量。單位劑型可以為包裝的制劑，該包裝含有離散量的制劑，例如包裝的片劑、膠囊和在瓶中或安瓿瓶中的粉末。而且，單位劑型可以為膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或其可以為包裝形式的適當數(shù)量的這些劑型。根據(jù)特定的制劑和活性成分的效能，活性成分在單位劑量制劑中的量可以從0.1mg變化或調(diào)節(jié)到1g。在醫(yī)藥用途中，該藥物可以每天給藥1～3次，例如膠囊100或300mg。在治療用途中，在本發(fā)明的藥物方法中使用的化合物在最初的劑量中每天為約0.01mg～約100mg/kg。優(yōu)選的每天的劑量范圍為約0.01mg～約100mg/kg。
該劑量基于重量為約65kg～70kg的平均人類患者。醫(yī)師將能夠容易地確定重量在該范圍外的患者的劑量，例如嬰兒和老人。然而，劑量可能基于患者的需求、被治療的病癥的嚴重性和使用的化合物而變化。對于特定的條件確定適當?shù)膭┝渴潜绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員掌握的。通常，以小于該化合物最佳劑量的較小劑量開始治療。之后，通過少量的增加而提高劑量直至達到病癥下的最佳效果。為方便起見，如果需要可以將總的每天劑量在一天中分為幾次給藥。
本發(fā)明的藥物組合物如果需要可以含有一種或多種相容的治療劑。具體地，該組合物可以與任意一種或多種可用于治療疼痛的化合物(例如上面列舉的那些)聯(lián)用。因此，本發(fā)明提供藥物組合物，其含有式(I)的化合物、一種或多種其它藥理學(xué)活性劑和一種或多種藥物可接受的載體。
為避免懷疑，本文中術(shù)語“治療”包括治愈、減輕和預(yù)防治療。
通用方法可以使用下面給出的各種方法合成式(I)的化合物根據(jù)第一方法，(A)，可以通過常規(guī)的方法，例如使用強酸例如三氟乙酸或鹽酸，在適當?shù)娜軇?，例如二氧雜環(huán)己烷或二氯甲烷中酸解，而脫保護式(II)、(III)或(IV)的化合物制備式(I)的化合物 式中R、X和Y如上面對式(I)所述，R1為適當?shù)聂人岜Ｗo基，例如C1-16烷基，且PG為適當?shù)谋Ｗo基例如叔丁氧基羰基。
可以通過水解裂解直接從式(III)的化合物制備式(I)的化合物。
式(II)的化合物可以通過水解化合物(III)的酯官能度而制備， 式中X、Y、R、PG和R1如上定義的，并且水解通過堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰，在適當?shù)娜軇┲?，例如含水二氧雜環(huán)己烷而促進。
式(III)的化合物可以通過下面的方法制備
i)式(VI)的化合物與化合物RYX-H在適當?shù)娜軇?，例如DMF中在溫度20-140℃下反應(yīng)，該反應(yīng)使用適當?shù)膲A，例如堿金屬鹽，例如K2CO3或堿金屬氫化物，例如NaH， 式中Z為適當?shù)碾x去基團，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或鹵素。
ii)當RYX-為ArO-時，其中Ar為任選取代的芳基或雜芳基環(huán)，式(VII)的化合物與式AROH的化合物，在適當?shù)娜軇鏣HF中在溫度25-60℃下反應(yīng)，使用適當?shù)寞B氮二羧酸酯的Mitsunobu條件，例如DIAD和三苯基膦或三丁基膦。
iii)用適當?shù)拇呋瘎├缣钾撦d的鈀氫解式(VIII)的化合物。
可以通過在適當?shù)拇呋瘎┖吞砑觿┑拇嬖谙拢谶m當?shù)娜軇├?∶1THF∶1-甲基-2-吡咯烷酮中，加入有機金屬化合物而從式(XII)的化合物制備式(VIII)的化合物，例如在NBu41、鈀催化劑和膦配體存在下，加入芐基溴化鋅制備。

通過在-78℃～-20℃下加入適當?shù)膲A，接著加入三氟甲磺酸化劑(triflating agent)，例如加入在適當?shù)娜軇├鏣HF中的正丁基鋰接著加入三氟甲磺酸酐，而從式(X)化合物制備式(XII)的化合物。
iv)當X為CH2時，用適當?shù)拇呋瘎?，例如碳負載的鈀氫解式(IX)的化合物。
可以使用Wittig反應(yīng)，其中在室溫下從合適的鏻鹽和堿例如1M的tBuOK/THF或甲苯或二氯甲烷中的叔戊醇鈉形成內(nèi)鎓鹽，從式(X)的化合物制備(IX)的化合物。
在堿性條件下，例如THF/H2O中的氫氧化鋰水溶液，水解式(IX)的化合物成為式(XVII)的化合物。在室溫下，使用標準偶合劑例如DCC，、DMAP和適當?shù)拇祭缍燃淄橹械谋『纱?R2)，從(XVII)的化合物制備式(XVIII)的化合物。
在室溫下，在15psi的氫氣氛下，使用適當?shù)拇呋瘎├鏓tOAc和/或甲苯中的PtO2，氫化式(XVIII)的化合物1-18小時獲得式(XIV)的化合物。
根據(jù)方法A的方法，在60℃-120℃，合適地使用6M鹽酸完全脫保護式(XIV)的化合物18小時，得到式(I)的化合物，式中X為CH2。

可選擇地，可以通過式(XI)的化合物的酸催化脫水制備式(VIII)和(IX)的化合物。
可以通過在適當?shù)娜軇├鏣HF中，在-78℃-20℃的溫度下，向式(VIII)化合物中加入有機金屬，例如向VIII化合物中加入芐基溴化鎂，制備式(XI)的化合物。
v)當Y為O和X為CH2時，式(XVI)化合物與式R-OH的化合物的反應(yīng)，使用Mitsunobu條件。
式(XVI)的化合物可以通過式(XV)化合物的硼氫化反應(yīng)制備。
通過水解酯官能度獲得式(XIV)的化合物，接著再酯化，從式(XIII)的化合物制備式(XV)化合物。
可以在適當?shù)娜軇├缂妆街惺褂眠m當?shù)膩喖谆鵚ittig試劑，例如甲基三苯基溴化鏻和堿，例如叔丁醇鉀，從式(X)的化合物制備式(XIII)的化合物。
也可以通過使用硼氫化劑例如BH3，在適當?shù)娜軇├鏣HF中，在0-30℃的溫度下，還原式(XVII)的羧酸制備式(XVI)的化合物。
可以通過使用適當?shù)臈l件，例如氯化釕，和高碘酸鈉，在溶劑混合物，例如H2O、EtOAc和CH3CN中，在室溫下，式(XVIII)的化合物芳基氧化制備式(XVII)的化合物。
對于上面的通用方法，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易于理解，當存在保護基時，這些保護基團一般與其它具有相似特性的保護基可交換，例如當描述胺用叔丁氧基羰基保護時，其可以與任何合適的胺保護基交換。
通過下面非限定的實施例和中間體解釋本發(fā)明，其中使用下面的縮寫THF 氫呋喃DMF 二甲基甲酰胺DIAD 偶氮二羧酸二異丙基酯EtOAc酸乙酯DCM 二氯甲烷rt 室溫MeOH 甲醇ETOH 乙醇TFA 三氟乙酸BOC 叔丁氧基羰基實施例1(2S，4S)-4-(芐硫基)-吡咯烷-2-羧酸
向(2S，4S)-4-芐硫基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯(制備2，130mg，3.3mmol)的二氯甲烷(2.5ml)溶液中加入三氟乙酸(2.5ml)，并且在氮氣氣氛，在室溫下攪拌混合物36小時。減壓除去溶劑，通過離子交換色譜純化殘余物，使用DowexTM50WX8-200樹脂，首先用水洗脫，然后用10％氨水洗脫得到標題化合物(66mg，75％)白色固體。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ＝1.88-1.98(1H，m)；2.45-2.56(1H，m)；3.07-3.13(1H，m)；3.22-3.38(2H，m)；3.66-3.74(2H，s)；3.93-4.01(1H，m)；7.11-7.29(5H，m)LRMS(電噴霧)m/z[MH+]238；[MNa+]260；[MH]236微量分析發(fā)現(xiàn)C，59.36；H，6.33；N，5.77.C12H15NO2S.0.3H2O需要C，59.38；H，6.48；N，5.77實施例2(2S，4S)-4-[(4-氯芐基)氧]-吡咯烷-2-羧酸 將(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-[(4-氯芐基)氧]-2-吡咯烷羧酸(制備4，96mg，0.38mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中。加入三氟乙酸(5ml)，使混合物在室溫下過夜。將反應(yīng)混合物在二氯甲烷(25ml)和水(25ml)之間分配。分離水層，再用二氯甲烷(25ml)洗滌，并蒸發(fā)得到干燥物。產(chǎn)物使用DowexTM50WX8-200樹脂純化，首先用水洗脫，然后用9∶1水∶氨水洗脫得到標題化合物(5mg，5％產(chǎn)率)白色固體。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.4-2.5(m，1H)，2.6-2.7(m，1H)，3.4-3.5(m，1H)，3.6-3.7(m，1H)，4.5-4.7(m，4H)，7.3-7.5(m，4H).
LCMS(電噴霧)m/z[M-]254實施例3(2S，4S)-4-[(4-溴苯硫基-吡咯烷-2-羧酸)
(2S，4S)-4-(4-溴-苯硫基烷基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(制備7，54mg，0.14mmol)溶解在二氧雜環(huán)己烷中的4M HCl中，并在室溫下攪拌2小時。真空除去溶劑得到乳狀固體(32mg，76％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.20(1H，m)，2.83(1H，m)，3.32(1H，m)，3.70(1H，m)，4.15(1H，m)，4.50(1H，m)，7.40(2H，d)，7.55(2H，m).
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]302，304.
微量分析發(fā)現(xiàn)C，39.01；H，4.23；N，4.14.C11H12NO2SBr.0.9 HCl需要C，39.44；H，3.88；N，4.18.
實施例4(2S，4S)-4-苯硫基-吡咯烷-2-羧酸 從制備8的標題化合物，通過實施例3的方法制備標題化合物。產(chǎn)率為60％和標題化合物為白色固體。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.19(1H，m)，2.80(1H，m)，3.34(1H，m)，3.70(1H，m)，4.10(1H，m)，4.56(1H，m)，7.030-7.60(5H，m).
LCMS(電噴霧)m/z[MH+]224.
微量分析發(fā)現(xiàn)C，48.95；H，5.50；N，4.97.C11H13NO2S.HCl.0.5H2O需要C，49.16；H，5.63；N，5.21.
實施例5(2S，4S)-4-[2-氟苯氧基]-吡咯烷-2-羧酸 從制備10的標題化合物，通過實施例3的方法制備標題化合物，產(chǎn)率74％。
1H-NMR(400MHz，MeOD)δ＝2.60-2.76(m，2H)，3.57-3.65(m，1H)，3.75(d，2H)，4.56-4.64(m，1H)，4.85(s，3H)，5.18-5.24(m，1H)，6.98-7.19(m，4H).
LRMS(電噴霧)[M-1]224，[MH+]226.
微量分析發(fā)現(xiàn)C，50.38；H，4.95；N，5.29％ C11H12FNO3需要C，50.49；H，5.01，N，5.35％
實施例6(2S，4S)-4-[(4-氯苯氧基]-吡咯烷-2-羧酸 來自制備12的BOC保護的產(chǎn)物(250mg，0.73mmol)在二氧雜環(huán)己烷(5ml)中的4M HCl，0℃下攪拌2小時。加入二乙基醚(10ml)，濾去所得沉淀物，并用二乙基醚洗滌得到標題化合物(178mg，87％)。
1H-NMR(400MHz，MeOD)δ＝2.59-2.71(m，2H)，3.56-3.72(m，2H)，4.57-4.66(m，1H)，4.82-4.93(M，3H)，5.17-5.25(m，1H)，6.88-6.98(m，2H)，7.26-7.36(m，2H).
LRMS(電噴霧)[M-1]240，[MH+]242，[MNa+]264.
微量分析發(fā)現(xiàn)C，47.48；H，4.71；N，4.92.C11H12ClNO3.HCl 需要C，47.50；H，4.71；N，5.04％實施例7(2S，4S)-4-[2-異喹啉氧基]-吡咯烷-2-羧酸 (2S，4S)-4-(異喹啉-7-氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(制備13，120mg，0.29mmol)在在室溫下，在TFA(3ml)中攪拌4.5小時。真空除去溶劑，用二乙基醚研制得到極度吸濕的固體，將其再次溶解在2N HCl(3ml)中，并在室溫下攪拌1小時。用二乙基醚(5ml)洗滌溶液1次，蒸發(fā)水得到泡沫狀物。用乙醚研制得到玻璃狀的標題化合物(24mg，28％)。
1H-NMR(400MHz，CH3OD)δ＝2.68-2.80(m，1H)，2.82-2.97(m，1H)，3.75-3.91(m，2H)，4.62-4.75(m，1H)，4.75-4.96(m，5H可轉(zhuǎn)換的)，5.48-5.60(m，1H)，7.75-7.81(m，1H)，7.98-8.02(m，1H)，8.26(d，1H)，8.39-8.55(m，2H)，9.64(s，1H)LRMS(電噴霧)[M-1]257，[MH+]259實施例8(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-2-羧酸
從制備15的標題化合物，通過實施例6的方法制備標題化合物，用二乙基醚(2×20ml)洗滌產(chǎn)物，得到白色固體(52mg，93％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.65(m，2H)，3.60(dd，1H)，3.70(d，1H)，4.60(dd，1H)，5.02(m，1H)，6.88(m，1H)，6.97(s，1H)，7.03(d，1H)，7.29(dd，1H).
LRMS(電噴霧[MH+]242，[M-1]240.
微量分析發(fā)現(xiàn)C，46.97；H，4.70；N，4.90.C11H12ClNO3.HCl.0.1H2O需要C，47.20；H，4.75；N，5.00.
實施例9(2S，4S)4-(芐氧基)-吡咯烷-2-羧酸 將(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(芐氧基)-吡咯烷-2-羧酸(制備17，150mg，0.47mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中。加入三氟乙酸(5ml)，將混合物在室溫下過夜。在二氯甲烷(25ml)和水(25ml)之間分配反應(yīng)混合物。除去水層，再用二氯甲烷(2ml)洗滌并蒸發(fā)得到干物質(zhì)。使用離子交換柱(Dowex 50WX8-200樹脂)純化產(chǎn)物，首先用水洗脫，然后用9∶1水∶氨水洗脫得到標題化合物(34mg，33％產(chǎn)率)白色固體。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.3-2.5(m，1H)，3.1-3.18(m，1H)，3.4-3.5(d，1H)，3.9-3.95(m，1H)，4.2(s，1H)，4.4-4.55(dd，3H)，7.2-7.4(m，5H).
LCMS(電噴霧)m/z[MNa+]244.
實施例10(2S，4S)-4-(3-氟-芐基)-吡咯烷-2-羧酸一鹽酸鹽
4-(3-氟-芐基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基)酯(制備35，0.91g，1.96mmol)溶于甲苯中(2ml)。加入6N鹽酸(50ml)并在回流下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。在減壓下通過蒸發(fā)濃縮水層，得到標題化合物(417mg，81％)白色固體。1H-NMR顯示7∶1比例的順式∶反式非對映異構(gòu)體，將產(chǎn)物從異丙基醇重結(jié)晶，得到標題化合物(170mg，65％)，NMR確定順式∶反式比為14∶1。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)(非對應(yīng)映異構(gòu)體2S，4S∶2S，4R(14∶1))δ＝1.85(q，1H)，2.51(quin，1H)，2.69-2.85(m，3H)，3.07(t，1H)，3.41(dd，1H)，4.38和4.48(t，1H)，6.90-7.04(m，3H)，7.32(q，1H).
LRMS(APCl)m/z[MH]+224.D25-1.27*(c＝9.00在甲醇中).
微量分析發(fā)現(xiàn)C，55.56；H，5.81；N，5.34％.C12H14FNO2.HCl需要C，55.50；H，5.82；N，5.39％.
實施例11(2S，4S)-4-(2，3-二氟-芐基)-吡咯烷-2-羧酸一鹽酸鹽 從制備37的標題化合物開始，通過實施例10的方法制備標題化合物，并通過用丙酮/乙醚重結(jié)晶純化得到非對應(yīng)異構(gòu)體(2S，4S∶2S，4R(12∶1))的混合物的標題化合物白色固體，由1H-NMR(500mg，60％)測定。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)(非對映異構(gòu)體順式∶反式(12∶1))δ＝0.80-1.90(m，0.92H)，2.12-2.20(m，0.08H)，2.28-2.36(m，0.08H)，2.49-2.58(q，0.92H)，2.66-2.81(m，1H)，2.83-2.95(m，2H)，3.02-3.13(t，1H)，3.46(dd，1H)，4.40(dd，0.92H)，4.48-4.54(m，0.08H)，7.03-7.20(m，3H).
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+242.
微量分析發(fā)現(xiàn)C，51.42；H，5.08；N，5.01％.C12H13NO2F2.HCl需要C，51.90；H，5.08；N，5.04％.
實施例12(2S，4S)-4-(2，5-二氟-芐基)-吡咯烷-2-羧酸一鹽酸鹽 從制備36的標題化合物開始通過實施例10的方法制備標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)(非對應(yīng)異構(gòu)體2S，4S∶2S，4R(26∶1))δ＝1.86(q，1H)，2.51-2.54(m，1H)，2.75-2.83(m，3H)，3.09(t，1H)，3.45(q，1H)，4.39和4.49(2t，1H)26∶1，7.00-7.14(m，3H).
LRMS(APCl)m/z[MH]+242.
微量分析發(fā)現(xiàn)C，50.18；H，4.94；N，4.83％.C12H13F2NO2.HCl需要C，51.90；H，5.08；N，5.04％.D25-0.22*(c＝1.84在甲醇中).
實施例13(2S，4S)-4-環(huán)己基甲基-吡咯烷-2-羧酸一鹽酸鹽 4-環(huán)己基甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基)酯(制備38，316mg，0.70mmol)溶于甲苯中(2ml)。加入6N鹽酸(50ml)并攪拌回流72小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。通過在減壓下蒸發(fā)濃縮得到標題化合物白色固體(80mg，48％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)(非對應(yīng)異構(gòu)體2S，4S∶2S，4R(6∶1))δ＝0.83-1.00(m，2H)，1.13-1.40(m，6H)，1.62-1.81(m，6H)，2.48(m，2H)，2.90(t，1H)，3.48(t，1H)，4.32和4.42(2t，1H).
LRMS(APCl)m/z[MH]+212.D25-1.86*(c＝2.04在甲醇中).
實施例14(2S，4S)-4-(3-甲氧基-芐基)-吡咯烷-2-羧酸一鹽酸鹽
從制備39的標題化合物開始，通過實施例10的方法制備標題產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)(非對應(yīng)異構(gòu)體2S，4S∶2S，4R(15∶1))δ＝1.79-1.89(m，1H)，2.47-2.52(m，1H)，2.68-2.77(m，3H)，3.06(t，1H)，3.36(t，1H)，3.39(s，3H)，4.37和4.47(t，1H)，6.81(d，3H)，7.22(t，1H).
LRMS(APCl)m/z[MH]+236.
微量分析發(fā)現(xiàn)C，56.77；H，6.62；N，5.06％.C13H17NO3.HCl需要C，57.46；H，6.68；N，5.15％.D25-6.90*(c＝3.1，MeOH).
實施例14A(2S，4S)-4-(3-甲氧基-芐基)-吡咯烷-2-羧酸一鹽酸鹽也可以通過J.Ezquerra，C.Pedegrel，B.Yrurtagoyena和A.Rubio in J.Org.Chem.1995，60，2925-2930中的方法制備。
實施例15(2S，4S)-4-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸 4-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯啉-1，2-二羧酸二-叔丁基酯(制備44，475mg，1.2mmol)溶解在無水氯化氫在二氧雜環(huán)己烷(4M，15ml)中的溶液中，并在50℃、氮氣氣氛下攪拌1小時。減壓除去溶劑，用乙酸乙酯研制所得半固體得到白色固體，將該固體從乙酸乙酯/異丙醇重結(jié)晶以非對應(yīng)異構(gòu)體(～5∶12S，4S∶2S，4R)的混合物得到標題化合物白色固體鹽酸鹽(90mg，35％)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.04-2.09(m，0.8H)；2.33-2.47(m，0.4H)；2.65-2.75(m，0.8H)；2.88-3.00(m，1H)；3.33-3.40(m，1H)；3.52-3.60(m，0.8H)；3.60-3.68(0.2H)；3.96-4.04(m，1H)；4.04-4.12(m，1H)；4.42-4.51(m，0.8H)；4.40-4.56(m，0.2H)；6.65-6.80(m，3H)，7.21-7.30(m，1H)LRMS(電噴霧)[M+1]240；[M+23]262；[M-1]238.可通過與實施例15類似的方法獲得下面的化合物實施例16(2S，4S)-4-(2，5-二氟-苯氧基甲基)吡咯烷-2-羧酸； 實施例17(2S，4S)-4-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸； 和實施例18(2S，4S)-4-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯啉-2-羧酸 實施例19(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸
P43-71 (2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯(制備46，67mg，0.16mmol)溶解在無水鹽酸在二氧雜環(huán)己烷的溶液中(4M，5ml)，并在室溫下攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，用乙酸乙酯研制殘余物得到標題化合物白色固體鹽酸鹽(13mg，27％)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.07-2.18(m，1H)；2.63-2.74(m，1H)；2.88-3.00(m，1H)；3.32-3.40(m，1H)；3.52-3.61(m，1H)；3.96-4.04(m，1H)；4.04-4.10(m，1H)；4.42-4.51(t，1H)；6.82-6.89(d，1H)；6.80-7.00(m，2H)；7.20-7.28(t，1H)LRMS(電噴霧)[M+1]256；[M+23]278；[M-1]254實施例20(2S，4S)-4(2.3-二氫-苯并呋喃-6-氧基)-吡咯烷-2-羧酸 通過實施例3的方法制備標題化合物淺黃色固體，產(chǎn)率100％。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ＝2.35-2.56(m，2H)；2.86-3.04(m，2H)；3.35-3.65(m，2H)；4.10-4.26(m，3H)；4.97-5.05(m，1H)；6.20-6.36(m，2H)；7.02(d，1H).
LRMS(電噴霧)[MH+]250微量分析發(fā)現(xiàn)C54，16；H，5.78；N，4.72％.C13H15NO4.HCl.0.15H2O需要C，54.14；H，5.70；N，4.86.
實施例21(2S，4S)-4-3-氯-苯氨基)-吡咯烷-2-羧酸
將4-(3-氯-苯氨基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(制備41，155mg，0.456MMOL)在二氧雜環(huán)己烷(4ml)中的4M HCl中，在0℃攪拌2小時。加入乙醚(4ml)，并過濾出所得白色吸濕性固體，40℃真空干燥得到標題化合物(90mg，60.3％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)2.20-2.29(m，1H)；2.95-3.05(m，1H)；3.28-3.39(m，2H)；4.22-4.31(m，1H)；4.45-4.55(m，1H)；4.90(s，5H)；6.62(d，1H)；6.70-6.75(m，2H)；7.13(t，1H).
LRMS(電噴霧)[M-1]239.
微量分析發(fā)現(xiàn)C，40.37；H，5.07；N，8.46％.C11H13ClN2O2.2HCl，0.75H2O需要C，40.39；H，5.08；N，8.56.
制備1(2S，4R)-4-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸 向20ml CH2Cl2中的(2S，4R)-4-羥基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯(CAS Reg.No.170850-75-6)(1g，3.48mmol)溶液加入吡啶(3.9mol)和對甲苯磺酰氯(0.7g，3.67mmol)，并將混合物在室溫下在氮氣氣氛中攪拌72小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc(100ml)中，并用飽和檸檬酸溶液(50ml)，然后用水(50ml)洗滌。干燥有機相(硫酸鎂)，過濾并在減壓下蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯∶庚烷(3∶10)洗脫，得到標題化合物(1.5g，98％)無色膠狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.39-1.49(18H，m)，2.01-2.16(1H，m)，2.33-2.6(4H，m)，3.50-3.64(2H，m)，4.20-4.29(1H，m)，4.96-5.06(1H，m)；7.31-7.40(2H，m)，7.65-7.80(2H，m).
LRMS(電噴霧)m/z[MH+]464，[MH-]440制備2(2S，4S)-4-芐硫基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯
在氮氣氣氛下向制備1(200mg，4.53mmol)在乙醇(10ml)中的溶液加入芐硫基醇(0.107ml，8.86mmol)和叔丁醇鉀(101mg，8.86mmol)，將混合物在室溫下攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，并將殘余物溶于EtOAc(25ml)中，用水(10ml)洗滌。干燥有機相(硫酸鎂)，過濾并在減壓下蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物，用庚烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脫得到標題化合物(130mg，73％)無色油狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.38-1.50(18H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.44-2.55(1H，m)，3.00-3.29(2H，m)，3.70-3.78(2H，s)，3.84-3.95(1H，m)，4.04-4.16(1H，m)，7.27-7.34(5H，m).
LRMS(電噴霧)m/z[MNa+]416制備3(2S，4S)-4-(4-氯-芐氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯 (2S，4S)-4-羥基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯(CAS Reg.No.227935-38-8)(300mg，1.0mmol)和60％氫化鈉礦物油分散體(61mg，1.1mmol)在氮氣下溶于0℃的無水二甲基甲酰胺(9ml)中，攪拌10分鐘后，將CH2Cl2(1ml)中的4-氯芐基溴化物(265mg，1.2mmol)逐滴加入，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。減壓下除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(25mol)中，用水(2×25ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并減壓下蒸發(fā)。將殘余物使用快速色譜純化，用4∶1庚烷∶乙酸乙酯的溶劑成分洗脫，獲得油狀標題化合物(170mg，40％產(chǎn)率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.4-1.5(m，9H)，2.0-2.45(m，2H)，3.5-3.8(m，5H)，4.05-4.2(s，1H)，4.25-4.4(m，1H)，4.4-4.55(m，2H)，7.3(m，4H).
LCMS(電噴霧)m/z[MNa+]392.
制備4(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-[(4-氯芐基)氧]-吡咯烷-2-羧酸 將來自制備3的標題化合物(157mg，0.42mmol)溶于四氫呋喃(10ml)。將LiOH.H2O(54mg，1.3mmol)溶于水中(5ml)，將兩種溶液混合，在室溫下攪拌2天，然后減壓下蒸發(fā)干燥。殘留的殘余物溶于乙酸乙酯(25ml)并用飽和檸檬酸(25mol)洗滌。干燥有機部分(硫酸鎂)，過濾并減壓下蒸發(fā)干燥。使用快速色譜純化，20∶1二氯甲烷∶甲醇的溶劑組分洗脫，得到油狀標題化合物(106mg，71％產(chǎn)率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.4(m，9H)，2.9-3.0(m，1H)，3.4-3.6(m，2H)，4.2-4.7(m，5H)，7.2-7.35(m，4H).
LCMS(電噴霧)m/z[M-]354制備5(2S，4S)-4-(4-溴-苯硫基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙酯 在室溫和氮氣氣氛下，將乙醇鈉(112mg，1.65mmol)緩慢加入攪拌的4-溴苯硫酚(302mg，1.65mmol)在EtOH(6ml)中的溶液中。30分鐘后加入(2S，4R)-4-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(CASReg.No.88043-21-4)(300mg，0.75mmol)在1ml EtOH中的溶液，將該溶液攪拌48小時。將反應(yīng)混合物倒入0.5M的NaOH(50ml)中，并用CH2Cl2(2×50ml)萃取。干燥合并的有機物(硫酸鎂)并真空濃縮?？焖僦V法得到粉紅色固體產(chǎn)物(120mg，40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.25(3H，t)，1.40(9H，s)，2.00(1H，s)，2.60(1H，m)，3.35(1H，m)，3.60(1H，m)，3.90(1H，s)，4.18(2H，q)，4.22(1H，m)，7.35(2H，d)，7.40(2H，d).
LRMS(電噴霧)m/z[MNa+]454.
制備6(2S，4S)-4-(苯硫基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯 通過制備5的方法制備標題化合物，40％產(chǎn)率，粉紅色固體。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.23(3H，t)，1.41(9H，s)，2.00(1H，m)，2.61(1H，m)，3.38(1H，m)，3.62(1H，m)，3.90-4.03(1H，m)，4.15-4.35(3H，m)，7.20-7.50(5H，m).
LRMS(電噴霧)m/z[MNa+]374.
制備7(2S，4S)-4-(4-溴-苯硫基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯 (2S，4S)-4-(4-溴-苯硫基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯(制備5，120mg，0.30mmol)溶于MeOH(6ml)，并加入2M氫氧化鈉(0.83ml，1.66mmol)。攪拌溶液14小時，濃縮并加入0.5M HCl(50ml)中。用CH2Cl2(50ml)萃取水層，干燥并濃縮?？焖僦V法(首先用CH2Cl2洗脫，然后用95％CH2Cl2/MeOH洗脫)得到酸的清澈液體(130mg，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.4-2.8(2H，m)，3.35(1H，m)，3.62(1H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.3-4.4(1H，m)，7.28(2H，m)，7.41(2H，m).
LRMS(電噴霧)m/z[M-]400，402.
制備8
(2S，4S)-4-(苯硫基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯 通過制備7的方法，從制備6的標題化合物制備標題化合物，83％產(chǎn)率，清澈油狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.10(0.5H，m)，2.38(0.5H，m)，2.50-2.75(1H，m)，3.36(1H，m)，3.62(1H，m)，3.82-4.03(1H，m)，4.25-4.41(1H，m)，7.20-7.45(5H，m).
LRMS(電噴霧)m/z[M-]322.
制備94-(2-氟-苯氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯 將(2S，4R)-4-羥基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(CAS Reg.No.74844-91-0)(300mg，1.22mmol)溶于THF(10ml)，加入三苯基膦(385mg，1.47mmol)和2-氟苯酚(164.5mg，1.47mmol)。在冰中冷卻反應(yīng)物，逐滴加入DIAD(0.23ml，1.2mmol)，并在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。真空濃縮混合物，加入CH2Cl2(20ml)，并用2N NaOH(10ml)洗滌。相分離，并用飽和鹽水(10ml)洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶解在最小量的二乙基醚中，并加入戊烷直至剛好保持溶液。在用三苯基膦氧化物引晶(seeding)后，將溶液在冰中冷卻，并過濾所得沉淀物。蒸發(fā)濾液，通過在硅膠上(50g)的快速色譜純化殘余物，首先用戊烷∶二乙基醚(2∶1體積比)洗脫，然后用戊烷∶二乙基醚(1∶1體積比)洗脫，以含有二異丙基二氨基甲酸酯作為雜質(zhì)的不純油狀物得到標題產(chǎn)物(388mg，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.45(d，9H)，2.35-2.57(m，2H)，3.65-3.79(m，5H)，4.43-4.57(m，1H)，4.88-5.02(m，1H)，6.81-6.98(m，2H)，6.98-7.10(m，2H).
LRMS(電噴霧)m/z[MNa+]362
制備10(2S，4S)-4-(2-氟-苯氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯 來自制備9的酯(400mg，1.18mmol)溶于THF(4ml)中，加入水(2ml)中的LiOH.H2O(106mg，3.53mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在用CH2Cl2(10ml)洗滌后，用飽和含水檸檬酸將水溶液調(diào)節(jié)到pH2，并用CH2Cl2(2×10ml)再萃取。用飽和鹽水反洗合并的有機萃取物，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)得到標題化合物白色固體(383mg，49％)，通過NMR發(fā)現(xiàn)其含有少量二異丙基二氨基甲酸酯(2％)雜質(zhì)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.16-1.70(m，9H)，2.20-2.92(m，2H)，3.58-3.85(m，2H)，4.38-4.63(m，1H)，4.83-5.02(m，1H)，6.78-7.17(m，4H).
LRMS(電噴霧)m/z[M-1]324制備11(2S，4S)-4-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯 (2S，4R)-4-羥基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(CAS Reg.No.74844-91-0)(1.10g，4.08mmol)溶于THF(25MUT)，加入4-氯苯酚(0.78g，6.12mmol)和三苯基膦(1.6g，6.12mmol)。在冰浴中冷卻溶液，并逐滴加入DIAD(0.96ml，4.88mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)過夜。在蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于二乙基醚(20ml)中，加入戊烷直至剛好保持溶液。用三苯基膦氧化物引晶，并在冰中冷卻溶液。過濾所得沉淀物，蒸發(fā)濾液。通過在硅膠(100g)上的快速色譜純化殘余物，柱填充有戊烷∶二乙基醚(2∶1體積比)，和用戊烷∶二乙基醚(1∶1體積比)洗脫得到標題化合物無色油狀物(1.35g，69％)，通過NMR發(fā)現(xiàn)其含有少量二異丙基二氨基甲酸酯(CAS Reg.No.19740-72-8)雜質(zhì)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.43(d，9H)，2.36-2.57(m，2H)，3.61-3.81(m，5H)，4.39-4.59(m，1H)，4.80-4.90(m，1H)，6.64-6.78(m，2H)，7.18-7.30(m，2H).
LRMS(電噴霧)m/z[MNa+]378制備12(2S，4S)-4-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯 將來自制備11的酯溶于THF(30MUT)，加入LiOH.H2O(440mg，10.56mmol)在水(15ml)中的溶液。室溫下攪拌反應(yīng)物過夜，然后真空蒸發(fā)溶劑。在CH2Cl2(20ml)和飽和含水檸檬酸溶液(10mol)之間分配殘余物，并進行相分離。用飽和鹽水(10ml)洗滌有機層，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)。通過硅膠上(100g)的快速色譜部分純化粗產(chǎn)物，首先用CH2Cl2洗脫，然后用CH2Cl2∶MeOH(25∶1體積比)洗脫得到通過NMR發(fā)現(xiàn)仍然含有二異丙基二氨基甲酸酯的物質(zhì)。從EtOAc重結(jié)晶得到白色晶體，過濾該結(jié)晶并用EtOAc∶戊烷(1∶1)洗滌得到標題化合物(517mg，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.23-1.67(m，9H)，2.20-2.88(m，2H)，3.55-3.81(m，2H)，4,40-4.61(m，1H)，4.78-4.92(m，1H)，6.63-6.84(m，2H)，7.11-7.32(m，2H)LRMS(電噴霧)m/z[M-1]340制備13(2S，4S)-4-(異喹啉-7-氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯
從(2S，4R)-4-羥基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯(CAS Reg.No.170850-75-6)和異喹啉-7-醇，使用與制備11相同的方法，合成標題化合物，并得到標題化合物油狀物，15％產(chǎn)率。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.41-1.53(m，18H)，2.43-2.63(m，2H)，3.68-3.97(m，2H)，4.30-4.52(m，1H)，4.99-5.06(m，1H)，7.08-7.16(m，1H)，7.41-7.77(m，，3H)，8.42(d，1H)，9.10-9.18(m，1H).
LCMS(電噴霧)m/z[MH+]415制備14(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯 在N2下，向在0℃冷卻的、攪拌的(2S，4R)-4-羥基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯(CAS Reg.No.74844-91-0)(0.3g，1.22mmol)、3-氯苯酚(0.189g，1.47mmol)和三苯基膦(0.385G，1.47mmol)的THF(2ml)中的溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二異丙基酯(0.29ml，1.47mmol)。將混合物在室溫下攪拌3天。真空除去溶劑，用硅膠上的色譜純化產(chǎn)物，使用醚/正-戊烷40/60作為洗脫液獲得0.27g(62％)的標題化合物和減少的偶氮二羧酸二異丙基酯(1/1)混合物油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.46，1.49(2×s，9H)，2.47(2H，m)，3.71(5H，m)，4.42(1H，m)，4.42，4.54(1H，2×m)，4.87(1H，m)，6.68(1H，m)，6.79(1H，s)，6.92(1H，m)，7.18(1H，m).
LRMS(電噴霧)m/z 378(MNa+).
制備15(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
向來自THF(4ml)中的制備14(0.25g，0.7mmol)的產(chǎn)物中加入氫氧化鋰(50mg)在水(4ml)中的溶液。攪拌混合物過夜，然后加入水(10ml)和乙醚(20ml)。用乙醚(2×20ml)洗滌水相兩次，并用2N HCl酸化，用乙醚萃取(2×20ml)。干燥醚相(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)得到標題化合物(80mg，33％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.42，1.48(2×s，9H)，2.30-2.70(m，2H)，3.60-3.80(m，2H)，4.40-4.60(m，1H)，4.86(m，1H)，6.71(m，1H)，6.82(m，1H)，6.94(m，1H)，7.16(m，1H).
LRMS(電噴霧)m/z[MNa+]364，340[M-1]340.
制備16(2S，4S)-4-芐氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯 0℃和氮氣氣氛下，將(2S，4S)-4-羥基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(CAS Reg.No.227935-38-8)(300mg，1.2mmol)和60％氫化鈉礦物油分散體(61mg，1.5mmol)溶于無水二甲基甲酰胺(9ml)中。攪拌10分鐘后，逐滴加入在CH2Cl2(1ml)中的芐基溴(0.153mol，1.3mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。減壓下除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(25ml)中，并用水(2×25mol)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并在減壓下蒸發(fā)。使用快速色譜純化殘余物，用4∶1庚烷∶乙酸乙酯的溶劑梯度洗脫，得到標題化合物(167mg，42％產(chǎn)率)油狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.2-1.6(m，12H)，2.2-2.45(m，1H)，3.4-3.8(m，4H)，4.05-4.2(m，1H)，4.3-4.5(m，2H)，7.15-7.4(m，5H).
LCMS(電噴霧)m/z[MNa+]358.
制備17(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(芐氧基)-吡咯烷-2-羧酸
將來自制備16(167mg，0.5mmol)的標題化合物溶于四氫呋喃(10ml)中。將LIOH.H2O(63mg，1.5mmol)溶于水(5ml)。混合兩種溶液，在室溫下攪拌兩天，然后減壓下蒸發(fā)干燥。將殘留的殘余物溶于乙酸乙酯(25ml)，并用飽和檸檬酸(25ml)洗滌。干燥有機部分(硫酸鎂)，過濾并在減壓下蒸發(fā)干燥。將粗化合物(150mg，94％產(chǎn)率)取出作為油狀物在下一階段(實施例9)使用。
LCMS(電噴霧)m/z[M-]320，[MNa+]344.
制備18(2S，4S)-4-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯 從(2S，4R)-4-羥基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基-酯2-甲基酯和2，3-二氫-苯并呋喃-6-醇，使用制備14的方法，制備標題化合物白色固體，41.6％產(chǎn)率。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.43(d，9H)；2.36-2.50(m，2H)；3.03-3.17(m，2H)；3.59-3.80(m，5H)；4.15-4.41(m，3H)；4.78-4.83(m，1H)；6.21-6.32(m，2H)；6.98-7.02M，1H).
LRMS(電噴霧)[MNa+]386制備19(2S，4S)-4-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
從4-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯，通過制備15的方法制備標題化合物白色固體，78％產(chǎn)率。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.38-1.58(m，9H)；2.21-2.83(m，2H)；3.02-3.18(m，2H)；3.59-3.82(m，2H)；4.38-4.60(m，3H)；4.80-4.90(m，1H)；6.22-6.42(m，2H)；6.97-7.10(m，1H).
LRMS(電噴霧)[M-1]348制備204-(3-氟-亞芐基)-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁基酯2-甲基酯 在室溫下，向間-氟芐基三苯基鏻2溴化物(8.08g，0.018mmol)在無水二氯甲烷(200ml)中的溶液中逐滴加入叔丁醇鉀(1M，THF中，17.2ml，0.017mmol)，攪拌1小時。將混合物冷卻到0℃，并向該溶液中逐滴加入二氯甲烷(20ml)中的(2S)4-氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯3(3.8g，0.016mmol)。將混合物加熱到室溫，并攪拌18小時。用飽和氯化銨(100ml)猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷(2×100ml)萃取水層，用硫酸鎂干燥合并的有機物。減壓下蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠上的快速色譜純化殘余物，用庚烷∶乙酸乙酯(4∶1)的溶劑梯度洗脫得到標題化合物(3.48g，67％)無色油狀物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)(順式和反式幾何異 構(gòu)體的混合物)δ＝1.44(s，10H)，1.50(s，8H)，2.79-2.94(m，2H)，3.20-3.37(m，2H)，3.66(d，3H)，3.72(d，3H)，4.20-4.38(m，4H)，4.42-4.48(m，1H)，4.52-4.60(m，1H)，6.42-6.51(m，2H)，6.89-7.10(m，6H)，7.30-7.40(m，2H).
LRMS(APCl)m/z[(M+H)-Boc]+236.
微量分析發(fā)現(xiàn)C，64.46；H，6.77；N，4.07％.C18H22FNO4.需要C，64.46；H，6.61；N，4.18％.
2.K.Rafizadeh和K.Yates；J.Org.Chem.1984，49，9，1500-1506.
3.Org.Lett，2001，3041-3043.
制備21-24通過與制備20相似的方法，使用合適的溴化鏻鹽和(2S)4-氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯3制備下面列表的通式的實例
制備254-(3-氟-亞芐基)-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁基酯 向攪拌的4-(3-氟-亞芐基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(3.23g，9.63mmol)在四氫呋喃(150ml)的溶液中加入水(50ml)中的1M氫氧化鋰一水合物(1.21g，28.9mmol)。在室溫下攪拌混合物3天。減壓下蒸發(fā)除去四氫呋喃，用水(30ml)稀釋殘余物并使用1M鹽酸酸化到pH 2.0-3.0。用二乙基醚(3×100ml)萃取水，用硫酸鎂干燥合并的有機物。減壓下蒸發(fā)除去溶劑得到標題化合物(2.37g，77％)白色泡沫狀物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)(順式和反式幾何異 構(gòu)體的混合物)δ＝1.44(s，5H)，1.50(s，4H)，2.80-2.96(m，1H)，3.20-3.38(m，1H)，4.24-4.34(m，2H)，4.45-4.45(m，0.5H)，4.46-4.58(m，0.5H)，6.43-6.54(m，1H)，6.90-7.05(m，3H)，7.30-7.40(m，1H).
LRMS(APCl)m/z[M-H]+320.
微量分析發(fā)現(xiàn)C，63.10；H，6.53；N，4.05％.C17H20NO4F.需要C，63.54；H，6.27；N，4.36％.
制備26-29通過與制備25相似的方法，使用合適的原料酯，制備下面列表的通式的實例
制備304-(3-氟-亞芐基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基)酯 向4-(3-氟-亞芐基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(2.68g，8.35mmol)的溶液中加入1R，2S，5R(-)薄荷醇(1.31g，8.35mmol)，然后加入二甲基氨基吡啶(1.02g，8.35mmol)。將混合物冷卻到0℃，一次加入二氯甲烷(10ml)中的二環(huán)己基碳二亞胺(1.89g，9.19mmol)。將混合物加熱到室溫18小時。過濾混合物，用1N鹽酸(30ml)、碳酸氫鈉鹽(30ml)和水(30ml)洗滌濾液。用硫酸鎂干燥有機物，減壓下蒸發(fā)除去溶劑。flashmaster柱色譜法純化，用庚烷∶乙酸乙酯(12∶1)洗脫得到標題化合物(1.20g，31％)無色油狀物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝0.55(t，2H)，0.69(t，2H)，0.80-0.93(m，8H)，0.95-1.05(m，1H)，1.20-1.35(m，2H)，1.44(d，9H)，1.60-2.00(m，3H)，2.73-2.90(m，1H)，4.03-4.68(m，4H)，6.43-6.52(m，1H)，6.93-7.11(m，3H)，7.33-7.40(m，1H).
LRMS(APCl)m/z[MH]+460.
制備31-34通過與制備30類似的方法，使用合適的原料酸，制備下面列表的通式的實例 制備35
4-(3-氟-芐基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基)酯。
將4-(3-氟-亞芐基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基)酯(1.20g，2.61mmol)溶于乙酸乙酯∶甲苯(1∶1，12ml)中。25℃和15psi下，將該溶液在氧化鉑(120mg，10％重量)上氫化1小時。通過arbocel過濾反應(yīng)混合物，減壓下濃縮濾液。通過flashmaster色譜純化殘余物，用庚烷∶乙酸乙酯(15∶1)洗脫得到標題化合物無色油狀物(1.11g，91％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝0.72-1.37(m，13H)，1.44(d，9H)，1.43-1.75(m，4H)，1.87-2.01(m，2H)，2.31-2.58(m，2H)，2.83(d，2H)，3.07(t，1H)，3.50-3.65(m，1H)，4.13-4.30(dt，1H)，4.71(td，1H)，6.90(d，2H)，7.00(d，1H)，7.30(q，1H).
LRMS(APCl)m/z[MH-BOC]+362.
制備36-39通過與制備35類似的方法，使用合適的原料烯屬薄荷醇酯制備下面列表的通式的實例
附注1.使用氧化鋁上的銠(5％)(44mg，10％重量)，在50℃，70psi下氫化制備33的標題化合物24小時。
制備40(2S，4S)-4-(3-氯-苯氨基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯 4-氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(364.5mg，1.5mmol)和3-氯苯胺(191mg，1.5mmol)溶于DCM(10ml)中。向該溶液加入三乙酰氧基硼氫化鈉(413mg，1.95mmol)和乙酸(0.085mol，1.5mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。用2N NaOH(5ml)、飽和鹽水(5ml)洗滌反應(yīng)混合物，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。通過在硅膠上的快速色譜純化殘余物，用DCM洗脫得到標題化合物無色油狀物(215mg，40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.42(d，9H)；2.04-2.17(m，1H)；2.39-2.55(m，1H)；3.48-3.61(m，1H)；3.63-3.79(m，4H)；4.02-4.15(m，1H)；4.25-4.41(m，1H)；6.42-6.51(m，1H)；6.55-6.61(m，1H)；6.65-6.75(m，1H)；7.01-7.11(m，1H).
LRMS(電噴霧)[MNa+]377.
制備41(2S，4S)-4-(3-氯-苯氨基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯 向(2S，4S)-4-(3-氯-苯氨基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(200mg，0.58mmol)的THF(2ml)溶液中加入LiOH.H2O(73mg 1.74mmol)溶液，在室溫下攪拌反應(yīng)過夜。真空濃縮溶劑，用DCM(2ml)洗滌殘留的水溶液。用飽和檸檬酸水溶液將水層調(diào)節(jié)到pH5，并用DCM(2×10ml)再萃取。用MgSO4干燥這些合并的萃取物得到標題化合物白色泡沫(168mg，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.18-1.69(m，9H)；2.11-2.45(m，1H)；2.53-2.61(m，1H)；3.44-3.62(m，2H)；4.04-4.11(m，1H)；4.48-4.53(m，1H)；6.38-6.61(m，2H)；6.65-6.74(m，1H)；7.04-7.15(m，1H).
LRMS(電噴霧)[M-1]339制備424-羥甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯 0℃、氮氣氣氛下，向2-甲基-2-丁烯(四氫呋喃中，2M，30ml，60mmol)無水四氫呋喃(40ml)的溶液中10分鐘內(nèi)逐滴加入硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(四氫呋喃中，1M，30mol，30mmol)，并保持攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻到-20℃，逐滴加入4-亞甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯(2.84g，10mmol)(CAS reg 163 190-46-3)四氫呋喃(20ml)的溶液，并在室溫攪拌18小時。小心加入水(40mol)，接著加入氫氧化鈉(0.5M，20mol)，然后過氧化氫(27.5％w/w，水中，10mol)并在室溫下攪拌2小時。減壓下除去有機溶劑，用乙酸乙酯(2×60ml)萃取水層。干燥合并的萃取物(MgSO4)，過濾并減壓蒸發(fā)。通過硅膠上的色譜純化殘余物，用40％乙酸乙酯/庚烷洗脫得到標題化合物無色油狀物，非對應(yīng)異構(gòu)體(-5∶1 2S，4S∶2S，4R)的混合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝1.39-1.49(m，18H)；1.63-1.75(m，0.8H)；1.96-2.07(m，0.4H)；2.32-2.47(m，1.8H)；3.11-3.20(m，1H)；3.46-3.53(m，2H)；3.53-3.60(m，0.2H)；3.60-3.68(m，0.8H)；4.09-4.2(m，1H)LRMS(電噴霧)[M+23]324；[M-1]300制備434-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯啉-1，2-二羧酸二-叔丁基酯 0℃、氮氣氣氛下，向4-羥甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯(制備42,500mg，1.66mmol)、三苯基膦(653mg，2.49mmol)和3-氟苯酚(0.23ml，2.49mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液中5分鐘內(nèi)逐滴加入偶氮二羧酸二異丙基酯(0.49mol，2.49mmol)，并在室溫下攪拌72小時。減壓下除去溶劑，通過硅膠上的色譜純化殘余物，用10-15％乙酸乙酯/庚烷洗脫得到標題化合物無色油狀物，非對應(yīng)異構(gòu)體(～5∶1 2S，4S∶2S，4R)的混合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝1.39-1.49(m，18H)；1.81-1.95(m，0.8H)；2.09-2.20(m，0.4H)；2.44-2.59(m，0.8H)；2.65-2.80(m，1H)；3.22-3.33(m，1H)；3.65-3.75(m，1H)；3.91-4.00(m，1.8H)；4.00-4.07(m，0.2H)；4.14-4.26(m，1H)；6.60-6.74(m，3H)；7.20-7.28(m，1H)LRMS(電噴霧)[M+23]418制備44
(2S，4S)-吡咯烷-1，2，4-三羧酸1，2-二-叔丁基酯 0℃、氮氣氣氛下，向攪拌下的4-苯基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯(CAS Reg.No.344 286-69-7)5(0.78g，2.24mmol)和高碘酸鈉(5.77g，27mmol)在乙酸乙酯(5.5mol)、乙腈(5.5mol)和水(8.5ml)的混合物中加入三氯銠(10mg，0.05mmol)，并在室溫下攪拌18小時。加入二乙基醚(20ml)，再攪拌1小時。加入1M鹽酸(5ml)，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取混合物。合并有機萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下蒸發(fā)。通過硅膠上的色譜純化殘余物，用50∶50∶1乙酸乙酯∶庚烷∶冰醋酸洗脫得到標題化合物無色膠狀物(501mg，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.40-1.49(m，18H)；2.26-2.40(m，1H)；2.42-2.56(m，1H)；3.02-3.12(m，1H)；3.65-3.80(m，1.4H) & 3.80-3.88(m，0.6H)[rotamers]；4.09-4.20(m，0.7H) & 4.20-4.26(m，0.3H)[rotamers]LRMS(電噴霧)[M-1]3145J.Org.Chem.，2001，3593-3596制備45(2S，4S)-4-羥甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯 0℃、氮氣氣氛下，向吡咯烷-1，2，4-三羧酸1，2-二-叔丁基酯(制備44，501mg，1.59mmol)在無水四氫呋喃(10MUT)的溶液中逐滴加入硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(1M，四氫呋喃中，3.16mol，3.18mmol)，并在室溫下攪拌18小時。減壓下除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(10ml)中，并用1M鹽酸(10ml)、飽和碳酸氫鈉(10ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并在減壓下蒸發(fā)得到標題化合物的無色膠狀物(單一的非對應(yīng)異構(gòu)體132mg，27％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.40-1.47(m，18H)；1.59-1.80(m，1H)；1.80-2.00(m，1H)；2.31-2.46(m，2H)；3.14-3.21(m，1H)；3.54-3.65(m，2H)；3.65-3.74(m，1H)；4.10-4.20(m，1H).
制備46(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯 0℃、氮氣氣氛下，向4-羥甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸二-叔丁基酯(制備45，132mg，0.44mmol)、三苯基膦(172mg，0.66mmol)和3-氯苯酚(0.069ml，0.66mmol)在四氫呋喃(5ml)的溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二異丙基酯(0.129ml；0.66mmol)，并在室溫下攪拌18小時。減壓下除去溶劑，通過在硅膠上的色譜純化殘余物，用10％乙酸乙酯/庚烷洗脫得到標題化合物的無色膠狀物(66mg，37％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.40-1.56(m，18H)；1.80-1.91(m，1H)；2.40-2.54(m，1H)；2.61-2.70(m，1H)；3.24-3.33(m，1H)；3.67-3.74(m，0.3H) & 3.74-3.81(m，0.7H)[rotamers]；3.84-3.96(m，2H)；4.12-4.20(m，0.7H) & 4.20-4.26(m，0.3H)[rotamers]；6.67-6.75(m，1H)；6.82-6.86(m，1H)；6.86-6.93(m，1H)；7.10-7.19(m，1H)LRMS(電噴霧)[M+23]434藥物組合物實施例在下面的實施例中，術(shù)語“活性化合物”或“活性成分”是指根據(jù)本發(fā)明的式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物或前體藥物。
(i)片劑組合物可以通過用聚維酮的溶液濕法造粒(a)～(c)和(a)～(d)的成分，接著加入硬脂酸鎂并壓縮制備下面的組合物A和B。
組合物Amg/片mg/片(a)活性成分250250
(b)乳糖B.P.21026(c)淀粉乙醇酸鈉20 12(d)聚維酮B.P. 15 9(e)硬脂酸鎂53500300組合物Bmg/片 mg/片(a)活性成分250250(b)乳糖150 150-(c)Avicel PH 101 60 26(d)淀粉乙醇酸鈉20 12(e)聚維酮B.P. 15 9(f)硬脂酸鎂53500300組合物Cmg/片活性成分 100乳糖 200淀粉 50聚維酮 5硬脂酸鎂4359可以通過直接壓縮混合的成分制備下面的組合物D和E。制劑E中使用的乳糖為直接壓縮型的。
組合物Dmg/片活性成分 250硬脂酸鎂 4預(yù)糊化淀粉NF15146400組合物E
mg/片活性成分 250硬脂酸鎂 5乳糖 145Avicel100500組合物F(受控釋放組合物)mg/片(a)活性成分500(b)羥丙基甲基纖維素112(Methocel K4M Premium)(c)乳糖B.P.53(d)聚維酮B.P.C.28(e)硬脂酸鎂7700可以通過用聚維酮的溶液濕法造粒成分(a)～(c)，接著加入硬脂酸鎂并壓縮制備組合物。
組合物G(腸涂覆的片)可以通過用25mg/片的腸溶聚合物例如纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲基酯(Eudragit L)的陰離子聚合物涂覆片劑，制備組合物C的腸涂覆的片劑。除了Eudragit L，這些聚合物應(yīng)該還包括10％(相對于所用的聚合物重量)的增塑劑來防止在應(yīng)用或儲存中膜開裂。合適的增塑劑包括鄰苯二甲酸二乙基酯、檸檬酸三丁酯和和甘油三乙酸酯。
組合物H(腸涂覆的受控釋放片)可以通過用50mg/片的腸溶聚合物例如纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲基酯(Eudragit L)的陰離子聚合物涂覆片劑，制備組合物F的腸涂覆的片劑。除了Eudragit L，這些聚合物應(yīng)該還包括10％(相對于所用的聚合物重量)的增塑劑來防止在應(yīng)用或儲存中膜開裂。合適的增塑劑包括鄰苯二甲酸二乙基酯、檸檬酸三丁酯和和甘油三乙酸酯。
(ii)膠囊組合物組合物A可以通過混合上面的組合物D的成分，并用所得混合物填充兩部分式(two-part)硬質(zhì)明膠膠囊，制備膠囊。組合物B(下面)可以按照類似的方式制備。
組合物Bmg/膠囊(a)活性成分250(b)乳糖B.P.143(c)淀粉乙醇酸鈉25(d)硬脂酸鎂2420組合物Cmg/膠囊(a)活性成分250(b)Macrogol 4000 BP350600可以通過熔化Macrogol 4000 BP，在熔體中分散活性成分，并用其填充兩部分式硬質(zhì)明膠膠囊制備膠囊。
組合物Dmg/膠囊活性成分 250卵磷脂 100花生油100450可以通過將活性成分分散在卵磷脂和花生油中，并用該分散液填充軟質(zhì)、彈性明膠膠囊制備膠囊。
組合物E(受控釋放膠囊)
mg/膠囊(a)活性成分250(b)微晶纖維素 125(c)乳糖BP 125(d)乙基纖維素13513可以通過使用擠出機擠出混合的成分(a)～(c)，然后spheronising并干燥擠出物，制備受控釋放膠囊制劑。用受控釋放膜(d)包覆干燥的丸粒，并填充進兩部分式硬質(zhì)明膠膠囊中。
組合物F(腸溶膠囊)mg/膠囊(a)活性成分250(b)微晶纖維素 125(c)乳糖BP 125(d)纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯 50(e)鄰苯二甲酸二乙酯5555可以通過使用擠出機擠出混合的成分(a)～(c)，然后spheronising并干燥擠出物，制備腸溶膠囊組合物。用含有增塑劑(e)的腸膜(d)包覆干燥的丸粒，并填充進兩部分式硬質(zhì)明膠膠囊中。
組合物G(腸溶包覆的受控釋放膠囊)可以通過用50mg/膠囊的腸溶聚合物例如纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲基酯的陰離子聚合物(Eudragit L)包覆片劑，制備組合物E的腸溶膠囊。除了Eudragit L，這些聚合物應(yīng)該還包括10％(相對于所用的聚合物重量)的增塑劑來防止在應(yīng)用或儲存中膜開裂。合適的增塑劑包括鄰苯二甲酸二乙基酯、檸檬酸三丁酯和和甘油三乙酸酯。
(iii)靜脈內(nèi)注射組合物活性成分 0.200g無菌無熱原的磷酸鹽緩沖液(pH9.0)至10ml
在35-40℃將活性成分溶于大部分磷酸鹽緩沖液中，制成一定體積，并通過無菌的微孔過濾器過濾至無菌的10ml玻璃小瓶(類型1)中，該玻璃小瓶用無菌蓋子和外蓋(overseals)密封。
(iv)肌肉注射組合物活性成分 0.20g芐醇 0.10gGlycofurol 75 1.45g注射水適量至 3.00ml將活性成分溶于glycofurol中。然后加入芐醇并溶解，加入水至3ml。然后通過無菌的微孔過濾器過濾該混合物，并密封在無菌的3ml玻璃瓶(類型1)中。
(v)糖漿組合物活性成分 0.25g山梨醇溶液 1.50g甘油 1.00g苯甲酸鈉 0.005g調(diào)味劑 0.0125ml純水適量至 5.0ml將苯甲酸鈉溶于部分純水中，并加入山梨醇溶液。加入活性成分并溶解。所得溶液與甘油混合，然后用純水調(diào)節(jié)至所需體積。
(vi)栓劑組合物mg/栓劑活性成分 250Hard Fat，BP(Witepsol H15-Dynamit NoBel)17702020將1/5的Witepsol H15熔化于最高溫度45℃的蒸汽夾套的容器中。通過2001m篩篩分活性成分，并在攪拌下通過使用裝備有截割頭的Silverson加入到熔化的基體中，直至獲得均勻的分散液。在40℃保持混合物，殘余的Witepsol H15加入懸浮體中，攪拌該懸浮體以確保均勻混合。然后在連續(xù)攪拌下，將全部懸浮體經(jīng)過2501m的不銹鋼篩網(wǎng)，使之冷卻到40℃。在38-40℃的溫度下，2.02g部分混合物填充進合適的塑料模具中，并使栓劑冷卻到室溫。
(vii)陰道栓劑組合物mg/栓劑活性成分(631m) 250無水葡萄糖 380馬鈴薯淀粉 363硬脂酸鎂71000將上面的成分直接混合，并通過壓縮所得混合物制備栓劑。
(viii)透皮組合物活性成分 200mg乙醇USP0.1ml羥基乙基纖維素用羥基乙基纖維素膠凝活性成分和乙醇USP。并裝入表面積10cm2的透皮器具中。
在上面描述的試驗中，本發(fā)明的化合物顯示了生物活性，如下表所示。
權(quán)利要求
1.式(1)的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物在醫(yī)學(xué)治療中的用途 式中X為O、S、NH或CH2和Y為CH2或直接的鍵，或者Y為O、S或NH和X為CH2；并且R為3-12元的環(huán)烷基、4-12元的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中任何環(huán)可以任選地被一個或多個獨立選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、羥基羰基、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、全氟C1-C6烷基、全氟C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6?；1-C6酰氧基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷硫基羰基、C1-C6烷基硫代、C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷基磺?；1-C6烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺?；?、二-C1-C6烷基氨基磺?；?、3-8元的環(huán)烷基、4-8元的雜環(huán)烷基、苯基和單環(huán)雜芳基。
2.式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物在制備用于治療選自以下的疾病的藥物中的用途癲癇、暈厥發(fā)作、運動機能減退、顱病、神經(jīng)變性病、抑郁癥、焦慮癥、恐慌、疼痛、過敏性腸綜合癥、睡眠障礙、骨關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理性疾病、內(nèi)臟痛、功能腸疾病、炎性腸疾病，與痛經(jīng)、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎有關(guān)的疼痛。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的用途，其中R為任選取代的環(huán)己基、二氫苯并呋喃基、異喹啉基或苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的用途，其中R為任選取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的用途，其中R任選地被選自鹵素、羥基和(C1-C6)烷氧基中的一個或兩個基團取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的用途，其中R被選自甲氧基、氟、氯和溴中的一個或兩個基團取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的用途，其中X為O、S、NH或CH2和Y為CH2或直接的鍵，或X為CH2和Y為O。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的用途，其中-Y-X-為氧、硫代、氨基亞甲基、亞甲基硫、亞甲基氧或氧化亞甲基鍵。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的用途，其中-Y-X-為氧、亞甲基或氧化亞甲基鍵。
10.治療包括人類的哺乳動物選自以下疾病的的方法癲癇、暈厥發(fā)作、運動機能減退、顱病、神經(jīng)變性病、抑郁癥、焦慮癥、恐慌、疼痛、過敏性腸綜合癥、睡眠障礙、骨關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理學(xué)的疾病，內(nèi)臟痛、功能腸疾病、炎性腸疾病，與痛經(jīng)、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎有關(guān)的疼痛；包括將權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物有效給藥。
11.式(1a)、(Ib)或(Ic)的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物 式中Ra和Rb獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羥基羰基、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、全氟C1-C6烷基、全氟C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基，氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6?；1-C6酰氧基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷硫基羰基、C1-C6烷基硫代、C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷基磺酰氨基，氨基磺?；?、C1-C6烷基氨基磺酰基、二-C1-C6烷基氨基磺?；?、3-8元的環(huán)烷基、4-8元的雜環(huán)烷基、苯基和單環(huán)雜芳基；條件是對于式(1a)和(1b)的化合物，Ra和Rb不能全是氫，并且當Rb為對位取代基時，Ra不能為氫，對于式(1a)的化合物，當Ra為甲基硫時，Rb不能為氫，并且對于式(1b)的化合物，當Ra為甲氧基時，Rb不能為氫。
12.選自下列的化合物(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-氟-芐基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，3-二氟-芐基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，5-二氟-芐基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-環(huán)己基甲基-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3，6-二氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S，4S)-4-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸。
13.藥物組合物，包括權(quán)利要求1-12中任一項的式(1)化合物和一種或多種藥物可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
14.聯(lián)合藥物，包括式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物，和至少一種其它的治療活性劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的聯(lián)合藥物，其中所述其它的治療活性劑為PDEV抑制劑。
全文摘要
式(1)的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物是脯氨酸衍生物，其可以用于治療癲癇、暈厥發(fā)作、運動機能減退、顱病、神經(jīng)變性病、抑郁癥、焦慮癥、恐慌、疼痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理性疾病、睡眠障礙、內(nèi)臟痛疾病和胃腸疾病。包括用于制備最終產(chǎn)物的方法和可用于該方法中的中間產(chǎn)物。還包括含有一種或多種上述化合物的藥物組合物。式中X為O、S、NH或CH
文檔編號C07D207/16GK1711081SQ200380102497
公開日2005年12月21日 申請日期2003年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月31日
發(fā)明者戴維·J·羅森 申請人:美國輝瑞有限公司