專利名稱：作為腺苷受體配體的7－([1,4]二噁烷－2－基)－苯并噻唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I化合物及其可藥用的酸加成鹽 其中R1是(RS)-[1，4]二噁烷-2-基-、(R)-[1，4]二噁烷-2-基-或(S)-[1，4]二噁烷-2-基-；R2是a)-(CH2)n-吡啶-2-、3-或4-基，它是未取代的或者被下述基團(tuán)取代-低級烷基，-(CH2)m-O-低級烷基，-(CH2)mNR′R″，-(CH2)m-嗎啉基，-(CH2)m-吡咯烷-1-基，-(CH2)m-哌啶-1-基，為未取代的或被羥基取代，-(CH2)m-O-(CH2)o-CF3，-(CH2)n-O-(CH2)m-環(huán)烷基，-(CH2)m-O-(CH2)o-O-低級烷基，-(CH2)m-O-(CH2)o-2-氧代-吡咯烷-1-基，-(CH2)m-O-四氫吡喃-4-基，-(CH2)m-O-(CH2)o-嗎啉基，-二-或四-氫吡喃-4-基，或-氮雜環(huán)丁-1-基，為未取代的或被鹵素、低級烷氧基或羥基取代；
或者是b)-(CH2)n-哌啶-1-基，為未取代的或者被-羥基、-羥基-低級烷基、-低級烷基或-(CH2)m-O-低級烷基單-或二-取代；或者是c)-(CH2)n-苯基，為未取代的或者被-鹵素、-低級烷基、-低級烷氧基或-(CH2)n-NR′R″單-或二-取代；或者是d)-苯并[1.3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基；或-(CH2)n-嗎啉基；或-(CH2)n-四氫吡喃-4-基；或-(CH2)n-O-低級烷基；或-(CH2)n-環(huán)烷基；或-(CH2)n-C(O)-NR′R″；或-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷-1-基；或-(CH2)nNR′R″；或-2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-基；或-1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基；且其中R′和R″彼此獨(dú)立地是低級烷基、-(CH2)o-O-低級烷基或環(huán)烷基，任選被羥基或低級烷基單-或二-取代；和n 是0、1、2或3；m 是0或1；且o 是1或2。
令人意外地發(fā)現(xiàn)通式I化合物為腺苷受體配體。具體而言，本發(fā)明的化合物對A2A-受體具有良好的親和性且對A1-和A3-受體具有高度選擇性。
腺苷通過與特異性細(xì)胞表面受體相互作用來調(diào)節(jié)廣泛的生理功能。腺苷受體作為藥物靶點(diǎn)的可能性首先在1982年進(jìn)行了綜述。腺苷在結(jié)構(gòu)和代謝上均與生物活性核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、腺苷酸(AMP)和環(huán)腺苷酸(cAMP)相關(guān)；與生物化學(xué)甲基化劑S-腺苷-1-甲硫氨酸(SAM)相關(guān)；并且在結(jié)構(gòu)上與輔酶NAD、FAD和輔酶A相關(guān)；以及與RNA相關(guān)。腺苷和這些相關(guān)化合物在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的多個方面和調(diào)節(jié)不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動中是重要的。
已經(jīng)將腺苷受體分為A1、A2A、A2B和A3受體，它們屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。腺苷受體被腺苷活化可啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。這些機(jī)制依賴于與受體連接的G蛋白。各腺苷受體亞型典型地以采用cAMP作為第二信使的腺苷酸環(huán)化酶效應(yīng)器系統(tǒng)為特征。與Gi蛋白偶聯(lián)的A1和A3受體抑制腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平下降，而A2A和A2B受體與Gs蛋白偶聯(lián)并活化腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平增加。已知A1受體系統(tǒng)包括活化磷脂酶C并調(diào)節(jié)鉀和鈣離子通道。A3亞型除了與腺苷酸環(huán)化酶相聯(lián)系外還刺激磷脂酶C，且由此活化鈣離子通道。
A1受體(326-328個氨基酸)克隆自哺乳動物種類中具有90-95％序列同一性的不同種類(犬科動物、人、大鼠、狗、小雞、牛、豚鼠)。A2A受體(409-412個氨基酸)克隆自犬科動物、大鼠、人、豚鼠和小鼠。A2B受體(332個氨基酸)克隆自人和小鼠，人A2B受體與人A1和A2A受體具有45％的同源性。A3受體(317-320個氨基酸)克隆自人、大鼠、狗、兔和綿羊。
提出A1和A2A受體亞型在腺苷對能量供應(yīng)的調(diào)節(jié)中起補(bǔ)償作用。ATP的代謝產(chǎn)物腺苷從細(xì)胞中擴(kuò)散并在局部起活化腺苷受體的作用，以減少氧需求(A1)或增加氧供應(yīng)(A2A)，且由此使組織內(nèi)的能量供應(yīng)需求恢復(fù)平衡。兩種亞型的作用是增加可被組織利用的氧量并防止細(xì)胞受到短期氧失衡導(dǎo)致的損害。內(nèi)源性腺苷的重要功能之一是防止在創(chuàng)傷如低氧、缺血、低血壓和癲癇發(fā)作活動過程中的損害。
此外，已知腺苷受體激動劑與表達(dá)鼠A3受體的肥大細(xì)胞的結(jié)合導(dǎo)致肌醇三磷酸和胞內(nèi)鈣濃度增加，這可以強(qiáng)化抗原誘導(dǎo)的炎性介質(zhì)分泌。因此，A3受體在介導(dǎo)哮喘發(fā)作和其它過敏反應(yīng)中起作用。
腺苷是神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，能夠調(diào)節(jié)生理性腦功能的多個方面。內(nèi)源性腺苷——能量代謝與神經(jīng)元活動之間的重要關(guān)聯(lián)物——根據(jù)行為狀態(tài)和(病理)生理?xiàng)l件而有所改變。在能量需求增加和能量可利用性減少的條件(如低氧、低血糖和/或神經(jīng)元活動過度)下，腺苷提供了強(qiáng)有力的保護(hù)性反饋機(jī)制。與腺苷受體相互作用給出了用于治療性干預(yù)多種神經(jīng)和精神疾病的理想靶點(diǎn)，所述疾病例如是癲癇、睡眠、運(yùn)動失調(diào)(帕金森病或亨廷頓舞蹈病)、阿爾茨海默病、抑郁癥、精神分裂癥或成癮。神經(jīng)遞質(zhì)釋放的增加隨創(chuàng)傷如低氧、缺血和癲癇發(fā)作而發(fā)生。這些神經(jīng)遞質(zhì)最終引起神經(jīng)變性和神經(jīng)死亡，從而導(dǎo)致個體腦損傷或死亡。模擬腺苷的中樞抑制作用的腺苷A1激動劑由此可用作神經(jīng)保護(hù)劑。已經(jīng)提出將腺苷作為內(nèi)源性抗驚厥藥，抑制谷氨酸從興奮神經(jīng)元中釋放并抑制神經(jīng)元發(fā)炎。腺苷激動劑由此可用作抗癲癇藥。腺苷拮抗劑刺激CNS活性，且已經(jīng)證實(shí)它可以有效地作為認(rèn)知增強(qiáng)藥。選擇性A2a拮抗劑在治療各種形式的癡呆如阿爾茨海默病以及各種形式的神經(jīng)變性疾病如中風(fēng)中具有治療潛能。腺苷A2a受體拮抗劑調(diào)節(jié)紋狀體γ-氨基丁酸能神經(jīng)元的活性，并調(diào)節(jié)順暢和充分協(xié)調(diào)的運(yùn)動，由此對帕金森病癥狀提供可能的療法。腺苷還參與在鎮(zhèn)靜、催眠、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸、抑郁癥和藥物成癮(苯丙胺、可卡因、阿片樣物質(zhì)、酒精、尼古丁、大麻素類)中涉及的多種生理過程。因此，對腺苷受體起作用的藥物具有作為鎮(zhèn)靜藥、肌松藥、抗精神病藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)痛藥、呼吸興奮藥、抗抑郁藥以及治療藥物濫用的治療潛能。它們還可以用于治療ADHD(注意力缺陷多動障礙)。
腺苷在心血管系統(tǒng)中的重要作用是作為心臟保護(hù)劑。內(nèi)源性腺苷水平響應(yīng)缺血和低氧而增加，在創(chuàng)傷過程中和之后保護(hù)心臟組織(預(yù)調(diào)節(jié))。通過對A1受體起作用，腺苷A1激動劑可以防止因心肌缺血和再灌注導(dǎo)致的損傷。A2a受體對腎上腺素能功能的調(diào)節(jié)作用可涉及多種疾病，例如冠心病和心力衰竭。A2a拮抗劑在需要抗腎上腺素能反應(yīng)增強(qiáng)的情形中可能具有治療益處，例如在急性心肌缺血過程中可能具有治療益處。A2a受體的選擇性拮抗劑還可以增強(qiáng)腺苷在終止室上性心律失常中的有效性。
腺苷調(diào)節(jié)腎功能的多個方面，包括腎素釋放、腎小球?yàn)V過率和腎血流量。拮抗腺苷對腎臟影響的化合物具有作為腎臟保護(hù)劑的潛能。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗劑可以用于治療哮喘和其它過敏反應(yīng)或/和用于治療糖尿病和肥胖。
大量文獻(xiàn)描述了目前有關(guān)腺苷受體的知識，例如下列公開文獻(xiàn)Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641；
Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719；J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845；J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201；J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133；J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721；J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171；Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)；Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)；或Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本發(fā)明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可藥用鹽在制備用于治療與腺苷A2受體相關(guān)的疾病的藥物中的用途、它們的制備、基于本發(fā)明的化合物的藥物及其生產(chǎn)方法，以及式I化合物在控制或預(yù)防基于調(diào)節(jié)腺苷系統(tǒng)的疾病中的用途，所述的基于調(diào)節(jié)腺苷系統(tǒng)的疾病例如是阿爾茨海默病；帕金森??；亨廷頓舞蹈??；神經(jīng)保護(hù)；精神分裂癥；焦慮；疼痛；呼吸缺陷；抑郁癥；藥物成癮，如苯丙胺、可卡因、阿片樣物質(zhì)、酒精、尼古丁或大麻素類成癮；或哮喘、過敏反應(yīng)、低氧、缺血、癲癇發(fā)作和物質(zhì)濫用。此外，本發(fā)明的化合物可用作鎮(zhèn)靜藥、肌松藥、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和用于如冠心病和心力衰竭這類疾病的心臟保護(hù)劑。本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是基于A2A受體拮抗活性且包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的那些，例如治療或預(yù)防阿爾茨海默病、某些抑郁紊亂、藥物成癮、神經(jīng)保護(hù)和帕金森病以及ADHD。
本文所用的術(shù)語“低級烷基”表示含有1-6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基或叔丁基等。優(yōu)選的低級烷基為含有1-4個碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示含3-7個碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語“低級烷氧基”表示其中烷基如上定義且通過氧原子連接的基團(tuán)。
術(shù)語“可藥用的酸加成鹽”包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述的無機(jī)酸和有機(jī)酸例如是鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或?qū)妆交撬岬取?br>
優(yōu)選的是如下定義的式I化合物及其可藥用的酸加成鹽 其中R1是(RS)-[1，4]二噁烷-2-基-、(R)-[1，4]二噁烷-2-基-或(S)-[1，4]二噁烷-2-基-；R 是a)-(CH2)n-吡啶-2-、3-或4-基，它是未取代的或者被下述基團(tuán)取代-低級烷基，-(CH2)m-O-低級烷基，-(CH2)mNR′R″，-(CH2)m-嗎啉基，-(CH2)m-吡咯烷-1-基，-(CH2)m-哌啶-1-基，為未取代的或被羥基取代，-(CH2)m-O-(CH2)o-CF3，-(CH2)n-O-(CH2)m-環(huán)烷基，-(CH2)m-O-(CH2)o-O-低級烷基，-(CH2)m-O-(CH2)o-2-氧代-吡咯烷-1-基，-(CH2)m-O-四氫吡喃-4-基，-(CH2)m-O-(CH2)o-嗎啉基，-二-或四-氫吡喃-4-基，或-氮雜環(huán)丁-1-基，為未取代的或被鹵素、低級烷氧基或羥基取代；或者是b)-(CH2)n-哌啶-1-基，為未取代的或者被-羥基、-羥基-低級烷基、-低級烷基或-(CH2)m-O-低級烷基單-或二-取代
或者是c)-(CH2)n-苯基，為未取代的或者被-鹵素、-低級烷基、-低級烷氧基或-(CH2)n-NR′R″單-或二-取代；或者是d)-苯并[1.3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基；或-(CH2)n-嗎啉基；或-(CH2)n-四氫吡喃-4-基；或-(CHa)n-O-低級烷基；或-(CH2)n-環(huán)烷基；或-(CH2)n-C(O)-NR′R″；或-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷-1-基；或-(CH2)nNR′R″；或-2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-基；或-1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基；且其中R′和R″彼此獨(dú)立地是低級烷基、-(CH2)o-O-低級烷基或環(huán)烷基，任選被羥基取代；和n 是0、1、2或3；m 是0或1；且o 是1或2。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是如下定義的式I化合物，其中R2是被取代的-(CH2)n-吡啶-4-基，其中取代基選自甲基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁-1-基、3-氟-氮雜環(huán)丁-1-基、3-甲氧基-氮雜環(huán)丁-1-基、3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基或-O-(CH2)2-嗎啉基，例如下述化合物(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-異煙酰胺，(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺，(+)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺，(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-氟-氮雜環(huán)丁-1-基)-異煙酰胺，(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基-氮雜環(huán)丁-1-基)-異煙酰胺，(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基)-異煙酰胺，或(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-異煙酰胺。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物還是如下定義的式I化合物，其中R2是被取代的-(CH2)n-吡啶-3-基，被甲氧基取代，例如是下述化合物(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-5-甲氧基-煙酰胺。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物還是如下定義的式I化合物，其中R2是被取代的-(CH2)n-吡啶-2-基。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物還是如下定義的式I化合物，其中R2是未被取代的-(CH2)n-吡啶-2-、3-或4-基。
優(yōu)選的化合物組還是如下定義的那些，其中R2是單-或二-取代的-(CH2)n-苯基，其中取代基選自氟、單-或二-甲氧基或甲基，例如下述化合物(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺，(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-苯甲酰胺，或(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺。
優(yōu)選的化合物組還是如下定義的那些，其中R2是未被取代的-(CH2)n-苯基。
R2另一優(yōu)選的組是苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，例如化合物(+)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
R2另一優(yōu)選的組是-(CH2)n-嗎啉基、-(CH2)n-四氫吡喃-4-基、-(CH2)n-O-低級烷基、-(CH2)n-環(huán)烷基、-(CH2)n-C(O)-NR′R″、-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷-1-基、-(CH2)nNR′R″、-2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-基或-1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基。
可以通過本領(lǐng)域中公知的方法、例如通過下述方法來制備式I化合物及其可藥用鹽，該方法包括下列步驟a)使式(5)化合物 與式(6)化合物反應(yīng)，ClC(O)R2/堿(6)或者與式(7)化合物反應(yīng)，HOC(O)R2/HATU/堿(7)得到式I化合物 其中R1如上定義；或者b)使式(8)化合物 與式(9)化合物反應(yīng)，HR2/堿(9)得到式I化合物 其中R1如上定義；或者c)將外消旋的式I化合物分離為它的(R)-和(S)-對映異構(gòu)體，或者d)在上述給出定義范圍內(nèi)修飾取代基R2；以及酌情將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
可按照變通方法a)-d)和下述流程圖I和II來制備式I化合物式I化合物的制備一種制備式I化合物的方法從式(5)化合物開始，其制備如下列流程圖I中所示。
流程
圖1 *表明化合物在指定的立體中心的構(gòu)型是純形式的。
其中R′是甲基或乙基，R2如上定義，除非當(dāng)R2通過C以外的原子連接時除外，且HATU是四氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓。
式(3)化合物的制備式(1)7-碘-苯并噻唑衍生物原料按照EP 00113219.0中所公開的方法來制備。式(2)三丁基錫烷化合物原料按照本領(lǐng)域眾所周知的方法來制備。
式(1)7-碘-苯并噻唑衍生物與過量的式(2)三丁基錫烷化合物在有機(jī)溶劑、優(yōu)選二噁烷中反應(yīng)，所述溶劑含有鈀催化劑、優(yōu)選二(雙苯亞甲基丙酮)鈀(0)和催化量的膦配體、優(yōu)選三呋喃基膦。反應(yīng)在升高溫度、優(yōu)選約100℃下進(jìn)行約2-24小時、優(yōu)選約16小時。式(3)產(chǎn)物通過常規(guī)方法分離，并且優(yōu)選經(jīng)色譜法或重結(jié)晶純化。
外消旋形式的式(4)化合物的制備外消旋形式的式(4)化合物可通過將式(3)化合物在氫化催化劑、優(yōu)選10％披鈀炭的存在下氫化來制備。這些反應(yīng)優(yōu)選在二噁烷和乙酸的混合物中于室溫和1個或1個以上的大氣壓、優(yōu)選10bar下進(jìn)行16-72小時、優(yōu)選約24小時。式(±)-(4)外消旋產(chǎn)物通過常規(guī)方法分離，并且優(yōu)選經(jīng)色譜法或重結(jié)晶純化。
外消旋形式的式(5)化合物的制備一種制備外消旋形式的式(5)化合物的方法是用過量氫氧化鈉或氫氧化鉀在含水溶劑、優(yōu)選含水乙二醇中處理式(±)-(4)外消旋化合物。反應(yīng)在升高溫度、優(yōu)選約100℃下進(jìn)行約1-16小時、優(yōu)選約16小時。式(±)-(5)的外消旋產(chǎn)物通過常規(guī)方法分離，并且優(yōu)選經(jīng)色譜法或重結(jié)晶純化。
外消旋形式的式I化合物的制備一種制備外消旋形式的式I化合物的方法是用略過量的適宜的式(6)?；忍幚硎?±)-(5)外消旋化合物，其中所述的酰基氯可自商業(yè)獲得或者通過本領(lǐng)域眾所周知的方法來制備。反應(yīng)在非質(zhì)子有機(jī)溶劑、優(yōu)選二氯甲烷和四氫呋喃的混合物中于室溫進(jìn)行2-48小時、優(yōu)選24小時，其中所述溶劑含有堿，優(yōu)選N-乙基二異丙胺或三乙胺。式(±)-I外消旋產(chǎn)物通過常規(guī)方法分離，并且優(yōu)選經(jīng)色譜法或重結(jié)晶純化。
外消旋形式的式I化合物的可選制備制備外消旋形式的式I化合物的可選方法包括將適宜的式(7)甲酸于室溫用化學(xué)計(jì)量當(dāng)量的肽偶聯(lián)劑、優(yōu)選六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N′-四甲基脲鎓(HATU)在含有堿、優(yōu)選N-乙基二異丙胺的醚溶劑、優(yōu)選四氫呋喃中處理1-2小時、優(yōu)選1小時。然后將混合物用式(±)-(5)外消旋化合物于室溫處理16-24小時、優(yōu)選16小時。式(±)-I產(chǎn)物通過常規(guī)方法分離，并且優(yōu)選經(jīng)色譜法或重結(jié)晶純化。
對映異構(gòu)純形式的式I化合物的制備一種制備對映異構(gòu)純形式的式I化合物的方法是通過將相應(yīng)的式I外消旋化合物手性分離。手性分離通過采用手性固定相、優(yōu)選Chiralpak AD的高效液相色譜法(HPLC)進(jìn)行。在成功進(jìn)行手性分離后，式(+)-I的右旋對映異構(gòu)體和式(-)-I的左旋對映異構(gòu)體作為單獨(dú)的色譜級分被分離出。
對映異構(gòu)純形式的式I化合物的可選制備制備對映異構(gòu)純形式的式I化合物的可選方法是以對映異構(gòu)純形式的式(5)中間體化合物為原料，所述式(5)化合物反過來可以以對映異構(gòu)純形式的式(4)中間體化合物為原料來制備。一種制備對映異構(gòu)純形式的式(4)化合物的方法是通過將相應(yīng)的式(4)外消旋化合物手性分離。手性分離通過采用手性固定相、優(yōu)選Chiralpak AD的高效液相色譜法(HPLC)進(jìn)行。在成功進(jìn)行手性分離后，式(+)-(4)右旋對映異構(gòu)體和式(-)-(4)左旋對映異構(gòu)體作為單獨(dú)的色譜級分被分離出。
采用上文已經(jīng)描述的用于使外消旋化合物(±)-(4)經(jīng)(±)-(5)轉(zhuǎn)化為(±)-I的類似方法的相同方法，對映異構(gòu)純的式(4)化合物可轉(zhuǎn)化為對映異構(gòu)純的式(5)化合物，然后轉(zhuǎn)化為對映異構(gòu)純的式I化合物。
式I化合物的可選制備制備式I化合物的可選方法是從式(8)化合物開始，式(8)化合物的制備在下述反應(yīng)流程圖2中給出。
流程圖2 其中，R2是哌啶-1-基，為未取代的或者被羥基、羥基-低級烷基、低級烷基或-(CH2)m-O-低級烷基單-或二-取代；或者是嗎啉基；或者是-1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基；或者是-NR′R″，其中R′和R″彼此獨(dú)立地是低級烷基、-(CH2)o-O-低級烷基、環(huán)烷基，任選被羥基或低級烷基單-或二-取代；m是0或1；且o是1或2。
式(8)化合物的制備一種制備式(8)化合物的方法是用略過量的氯甲酸苯酯在有機(jī)溶劑、優(yōu)選二氯甲烷中在堿、優(yōu)選吡啶的存在下處理式(5)化合物。反應(yīng)在0℃至室溫下進(jìn)行約1-16小時、優(yōu)選約16小時。式(8)產(chǎn)物通過常規(guī)方法分離，并且優(yōu)選經(jīng)色譜法或重結(jié)晶純化。
可以制備外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)純形式的式(8)化合物，這取決于式(5)原料是外消旋的還是對映異構(gòu)純的。
式I化合物的制備一種制備式I化合物的方法是用過量的適宜的式(9)胺處理式(8)化合物，所述式(9)胺可以自商業(yè)購得或者通過本領(lǐng)域眾所周知的方法來制備。反應(yīng)在含有堿、優(yōu)選N-乙基二異丙胺或吡啶的有機(jī)溶劑、優(yōu)選氯仿中于升高溫度、優(yōu)選約50℃下進(jìn)行2-24小時、優(yōu)選16小時。式I產(chǎn)物通過常規(guī)方法分離，并且優(yōu)選經(jīng)色譜法或重結(jié)晶純化。
可以制備外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)純形式的式I化合物，這取決于式(8)原料是外消旋的還是對映異構(gòu)純的。
式I化合物向其它帶有被修飾的R2取代基的式I化合物的轉(zhuǎn)化當(dāng)式I化合物含帶有化學(xué)反應(yīng)活性官能團(tuán)的R2取代基時，例如當(dāng)R2含有芐基鹵官能團(tuán)或2-鹵代-吡啶基官能團(tuán)時，通過涉及在原R2取代基中所含的反應(yīng)活性官能團(tuán)的反應(yīng)，式I化合物可轉(zhuǎn)化為另一帶有被修飾的R2取代基的式I化合物。這類轉(zhuǎn)化可以按照本領(lǐng)域眾所周知的方法進(jìn)行，具體實(shí)例可從下文提供的眾多實(shí)施例中獲得。例如，含帶有芐基鹵官能團(tuán)或2-鹵代-吡啶基官能團(tuán)的R2取代基的式I化合物可與親核的醇或胺試劑反應(yīng)，生成含分別帶有芐基醚或芐基胺官能團(tuán)或者吡啶-2-基-醚或吡啶-2-基-氨基官能團(tuán)的R2取代基的式I化合物。
化合物的分離與純化如果需要的話，可通過任何適宜的分離或純化方法對本文所述的化合物和中間體進(jìn)行分離和純化，所述方法例如是過濾、萃取、結(jié)晶、柱色譜法、薄層色譜法、厚涂層色譜法、制備型低壓或高壓液相色譜法或這些方法的組合。對適宜的分開及分離方法的具體解釋可參照制備和下文的實(shí)施例而獲得。然而，當(dāng)然也可以采用其它等同的分開或分離方法。
式I化合物的鹽式I化合物可以為堿性，例如當(dāng)基團(tuán)R含有堿性基團(tuán)如脂肪族或芳香族胺部分時為堿性。在這種情形下，式I化合物可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。
通過用至少化學(xué)計(jì)量的適宜無機(jī)酸和有機(jī)酸處理進(jìn)行轉(zhuǎn)化，其中所述的無機(jī)酸例如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述的有機(jī)酸例如是乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸或水楊酸等。通常，將游離堿溶于惰性有機(jī)溶劑如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，將酸加入類似溶劑中。溫度維持在0℃至50℃。所得鹽自發(fā)沉淀，或者用極性較低的溶劑使之從溶液中析出。
通過用至少化學(xué)當(dāng)量的適宜堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉或氨等處理，堿性式I化合物的酸加成鹽可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿。
式I化合物及其可藥用的加成鹽具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是腺苷受體配體，并且具有對腺苷A2A受體的高親和性和對A1和A3受體的良好選擇性。
按照下文給出的試驗(yàn)研究所述化合物。
人腺苷A1受體采用塞姆利基森林病毒表達(dá)系統(tǒng)，在中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中重組表達(dá)人腺苷A1受體。收集細(xì)胞，離心洗滌兩次，勻化并再次離心洗滌。將最終洗滌的片狀沉淀物懸浮于含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2的Tris(50mM)緩沖液(pH7.4)(緩沖液A)中。在96-孔板中，在存在有2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-1-賴氨酸SPA珠和0.1U腺苷脫氨酶的終體積為200μl的緩沖液A中進(jìn)行[3H]-DPCPX(([丙基-3H]8-環(huán)戊基-1，3-二丙基黃嘌呤)；0.6nM)結(jié)合試驗(yàn)。使用黃嘌呤胺同源物(XAC；2μM)定義非特異性結(jié)合。在10μM-0.3nM之間的10個濃度下測試化合物。所有試驗(yàn)按一式兩份進(jìn)行，至少重復(fù)2次。試驗(yàn)板于室溫溫育1小時，之后離心，然后采用Packard Topcount閃爍計(jì)數(shù)器測定所結(jié)合的配體。采用非線性曲線擬合程序計(jì)算IC50值，采用Cheng-Prussoff方程式計(jì)算Ki值。
人腺苷A2A受體采用塞姆利基森林病毒表達(dá)系統(tǒng)，在中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中重組表達(dá)人腺苷A2A受體。收集細(xì)胞，離心洗滌兩次，勻化并再次離心洗滌。將最終洗滌的片狀沉淀物懸浮于含有120mM NaCl、5mM KCl、2mMCaCl2和10mM MgCl2的Tris(50mM)緩沖液(pH7.4)(緩沖液A)中。在96-孔板中，在存在有2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-1-賴氨酸SPA珠和0.1U腺苷脫氨酶的終體積為200μl的緩沖液A中進(jìn)行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br J Pharmacol 121，353；1nM)結(jié)合試驗(yàn)。使用黃嘌呤胺同源物(XAC；2μM)定義非特異性結(jié)合。在10μM-0.3nM之間的10個濃度下測試化合物。所有試驗(yàn)按一式兩份進(jìn)行，至少重復(fù)2次。試驗(yàn)板于室溫溫育1小時，之后離心，然后采用Packard Topcount閃爍計(jì)數(shù)器測定所結(jié)合的配體。采用非線性曲線擬合程序計(jì)算IC50值，采用Cheng-Prussoff方程式計(jì)算Ki值。
已經(jīng)證明式I化合物對A2A受體的親和力良好，并且對A1和A3受體有高度選擇性。該化合物的hA2pKi為7.11-9.38。優(yōu)選化合物的hA2pKi＞9.0。
式I化合物及式I化合物的可藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可經(jīng)口服施用，例如以片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式施用。然而，還可經(jīng)直腸(例如以栓劑形式)或胃腸道外(例如以注射液形式)進(jìn)行施用。
式I化合物可用用于生產(chǎn)藥物制劑的惰性無機(jī)或有機(jī)藥物載體進(jìn)行加工。可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等作為例如用于片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊的載體。適于軟明膠膠囊的載體例如是植物油、蠟、脂肪、半固態(tài)及液態(tài)多元醇等。然而，當(dāng)為軟明膠膠囊時，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，通常不需要載體。適于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的載體例如是水、多元醇、甘油或植物油等。適于栓劑的載體例如是天然或硬化油、蠟、脂肪、半液態(tài)或液態(tài)多元醇等。
此外，藥物制劑還可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可含有其它在治療上有價值的物質(zhì)。
與它們的生產(chǎn)方法一樣，含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療惰性載體的藥物同樣是本發(fā)明的主題，所述方法包括使一種或多種式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽，以及如果需要的話，和一種或多種其它在治療上有價值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖給藥的形式。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及其可藥用鹽可用于控制或預(yù)防基于腺苷受體拮抗活性的疾病，例如阿爾茨海默病、帕金森病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸缺陷、抑郁癥、哮喘、過敏反應(yīng)、低氧、缺血、癲癇發(fā)作和物質(zhì)濫用。此外，本發(fā)明的化合物還可用作鎮(zhèn)靜藥、肌松藥、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和心臟保護(hù)劑，并且可于生產(chǎn)相應(yīng)的藥物。
根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選的適應(yīng)癥是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂在內(nèi)的那些，例如治療或預(yù)防某些抑郁癥、神經(jīng)保護(hù)和帕金森病。
劑量可在寬限制內(nèi)改變，并且當(dāng)然必須根據(jù)每個具體病例中的個體需要進(jìn)行調(diào)整。成人口服施用的劑量為約0.01mg至約1000mg/天的通式I化合物或相應(yīng)量的可藥用鹽。日劑量可作為單劑量或以分次劑量施用，另外，當(dāng)指明劑量時，同樣可超出該上限。
制備步驟1.將第1、2、3和4項(xiàng)混合并用純水制粒。
2.于50℃干燥顆粒。
3.將顆粒過適宜的研磨設(shè)備。
4.加入第5項(xiàng)并混合3分鐘；用適宜壓片機(jī)壓片。
制備步驟1.在適宜混合器中將第1、2和3項(xiàng)混合30分鐘。
2.加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘。
3.填充入適宜膠囊中。
實(shí)施例下列制備和實(shí)施例用于解釋本發(fā)明，而非限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-異煙酰胺a)[7-(5，6-二氫-[1，4]二噁烯-2-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯向13.0g (35.7mmol)(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯在200ml二噁烷中的攪拌溶液中加入20.1g(53.6mmol)三丁基-(5，6-二氫-[1，4]二噁烯-2-基)-錫烷、616mg(1.07mmol)二(雙苯亞甲基丙酮)鈀、1.33g(5.71mmol)三呋喃基膦和7.46ml(53.6mmol)三乙胺。將混合物于100℃加熱16小時，然后傾倒入水中，并用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(1/4-1/2丙酮/己烷)，然后在乙醚中研磨，得到5.20g(45％)[7-(5，6-二氫-[1，4]二噁烯-2-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯，為白色固體。ES-MS m/e(％)323(M+H+，100)。
b)(±)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯向4.90g(15.2mmol)[7-(5，6-二氫-[1，4]二噁烯-2-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯在250ml二噁烷和5ml乙酸中的攪拌溶液中加入4.9g10％披鈀炭，然后將混合物于室溫和10bar氫壓下攪拌24小時。然后過濾混合物，用二噁烷洗滌，濾液真空濃縮。在丙酮中研磨，得到3.90g(79％)(±)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯，為白色固體。ES-MS m/e(％)325(M+H+，100)。
c)(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺向1.10g(3.39mmol)(±)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯在50ml二噁烷和50ml乙二醇中的攪拌溶液中加入100ml 5N氫氧化鈉水溶液，混合物于100℃加熱16小時。冷卻至室溫后，將混合物傾倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。在甲醇中研磨，得到0.66g(73％)(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺，為白色固體。ES-MS m/e(％)267(M+H+，100)。
d)(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-異煙酰胺向85mg(0.49mmol)2-甲基-異煙酸鹽酸化物在10ml THF中的攪拌溶液中加入214mg(0.56mmol)HATU和0.16ml(0.94mmol)N-乙基二異丙胺，于室溫繼續(xù)攪拌1小時。然后加入100mg(0.38mmol)(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺，并于室溫繼續(xù)攪拌24小時。然后將反應(yīng)混合物傾倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。在乙醚中研磨，得到95mg(66％)(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-異煙酰胺，為白色固體。ES-MS m/e(％)386(M+H+，100)。
按照類似方法獲得實(shí)施例2(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺由4-氟-苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。ES-MS m/e(％)389(M+H+，100)。
實(shí)施例3(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺a)(±)-2-溴-N-(7-[1，4]-二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺向296mg(1.46mmol)2-溴-異煙酸在10ml THF中的攪拌溶液中加入642mg(1.69mmol)HATU和0.29ml(1.69mmol)N-乙基二異丙胺，于室溫繼續(xù)攪拌1小時。然后加入300mg(1.13mmol)(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺，于室溫繼續(xù)攪拌24小時。然后將反應(yīng)混合物傾倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。在乙醚中研磨，得到370mg(73％)(±)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺，為淺黃色固體。ES-MSm/e(％)452(M{81Br}+H+，100)，450(M{79Br}+H+，95)。
b)(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺將150mg(0.33mmol)(±)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺、217mg(0.67mmol)碳酸銫和一些2，6-二-叔丁基-對甲苯酚結(jié)晶在2.90ml(3.33mmol)嗎啉中的攪拌混懸液在配有聚四氟乙烯帽的厚壁玻璃壓力試管中于140℃加熱24小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾倒入水中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿∪?，所合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(乙酸乙酯)，然后在乙醚中研磨，得到65mg(43％)(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺，為淺黃色固體。ES-MS m/e(％)457(M+H+，100)。
類似于實(shí)施例1獲得實(shí)施例4(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基-異煙酰胺由2-甲氧基-異煙酸鹽酸化物、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。ES-MSm/e(％)402(M+H+，100)。
實(shí)施例5(±)-2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺向180mg(0.40mmol)(±)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺在10ml DMF中的攪拌溶液中加入298mg(0.80mmol)三丁基-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-錫烷、34mg(0.05mmol)雙(三苯膦)氯化鈀(II)、63mg(0.24mmol)三苯膦、136mg(3.20mmol)氯化鋰和一小刮勺尖2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚。混合物于100℃加熱24小時，然后真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(乙酸乙酯)，得到140mg(77％)(±)-2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺，為灰白色固體。ES-MS m/e(％)454(M+H+，100)。
實(shí)施例6(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(四氫-吡喃-4-基)-異煙酰胺向130mg(0.29mmol)(±)-2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺在10ml甲醇和10ml二氯甲烷中的攪拌溶液中加入一刮勺尖的10％披鈀炭，然后將混合物于室溫和氫氣壓力下攪拌16小時。然后將混合物過濾，用二氯甲烷洗滌，濾液真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(2/49/49甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯)，然后在乙醚中研磨，得到60mg(46％)(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(四氫-吡喃-4-基)-異煙酰胺，為白色結(jié)晶固體。ES-MS m/e(％)456(M+H+，100)。
類似于實(shí)施例1獲得實(shí)施例7(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-異丙基-異煙酰胺由2-異丙基-異煙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。ES-MS m/e(％)414(M+H+，100)。
實(shí)施例8(±)-2-叔丁基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺由2-叔丁基-異煙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。ES-MS m/e(％)428(M+H+，100)。
實(shí)施例9(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-苯基-乙酰胺由苯乙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。ES-MS m/e 385(M+H+，100)。
實(shí)施例10(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺由(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。ES-MSm/e(％)400(M+H+，100)。
實(shí)施例11(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吡啶-2-基-乙酰胺由2-吡啶基乙酸鹽酸化物、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(±)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。ES-MSm/e(％)386(M+H+，100)。
類似于實(shí)施例3獲得實(shí)施例12(±)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺由(±)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺與碳酸銫和氮雜環(huán)丁烷獲得。ES-MS m/e(％)427(M+H+，100)。
實(shí)施例13(-)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基-異煙酰胺，和實(shí)施例14(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基-異煙酰胺50mg(±)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基-異煙酰胺進(jìn)行手性HPLC分離(固定相Chiralpak AD；流速1ml/分鐘，30bar；洗脫劑乙醇/庚烷1/4)，獲得18mg(-)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基-異煙酰胺(HPLC Rt＝22.5分鐘，[a]D20＝-31.6°(c＝0.81，CHCl3)，ES-MS m/e(％)402(M+H+，100))和18mg(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基-異煙酰胺(HPLC Rt＝32.2分鐘，[a]D20＝+27.1°(c＝1.02，CHCl3)，ES-MS m/e(％)402(M+H+，100))。
實(shí)施例15(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-異煙酰胺a)[7-(5，6-二氫-[1，4]二噁烯-2-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸乙酯向5.0g(13.2mmol)(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸乙酯在60ml二噁烷中的攪拌溶液中加入6.94g(18.5mmol)三丁基-(5，6-二氫-[1，4]二噁烯-2-基)-錫烷、456mg(0.79mmol)二(雙苯亞甲基丙酮)鈀和491mg(2.12mmol)三呋喃基膦?；旌衔镉?00℃加熱3小時，然后冷卻至室溫，真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(5/95丙酮/二氯甲烷)，得到4.00g(90％)[7-(5，6-二氫-[1，4]二噁烯-2-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸乙酯，為淺黃色泡沫。ES-MS m/e(％)337(M+H+，100)。
b)(±)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸乙酯向12.0g(35.7mmol)[7-(5，6-二氫-[1，4]二噁烯-2-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸乙酯在600ml二噁烷和12ml乙酸中的攪拌溶液中加入12g10％披鈀炭，然后混合物于室溫和10bar氫氛圍下攪拌48小時。然后將混合物過濾，用二噁烷洗滌，濾液真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(1/1丙酮/二氯甲烷)，然后在乙醚和己烷中研磨，得到7.50g(62％)(±)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸乙酯，為白色固體。ES-MS m/e(％)339(M+H+，100)。
c)(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸乙酯9.00g(±)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸乙酯進(jìn)行手性HPLC分離，每次色譜操作注射1.00g化合物(固定相ChiralpakAD；流速35ml/分鐘，17bar；洗脫劑乙醇/庚烷15/85)，得到3.30g(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸乙酯(HPLCRt＝150分鐘，[a]D20＝+24.4°(c＝0.82，CHCl3)，ES-MS m/e(％)339(M+H+，100))和3.10g(-)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸乙酯(HPLC Rt＝220分鐘，[a]D20＝-22.2°(c＝1.00，CHCl3)，ES-MS m/e(％)339(M+H+，100))。
d)(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺向3.30g(9.75mmol)(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸乙酯在200ml二噁烷和20ml乙二醇中的攪拌溶液中加入200ml2N氫氧化鉀水溶液，混合物于100℃加熱2天。冷卻至室溫后，將混合物傾倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(1/9丙酮/二氯甲烷)，然后在乙酸乙酯中研磨，得到2.18g(84％)(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺，為灰白色固體。[a]D20＝+28.2°(c＝0.92，CHCl3)，ES-MS m/e(％)267(M+H+，100)。
e)(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-異煙酰胺向85mg(0.49mmol)2-甲基-異煙酸鹽酸化物在10ml THF中的攪拌溶液中加入214mg(0.56mmol)HATU和0.16ml(0.94mmol)N-乙基二異丙胺，于室溫繼續(xù)攪拌2小時。然后加入100mg(0.38mmol)(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺，于室溫繼續(xù)攪拌16小時。然后將反應(yīng)混合物傾倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(丙酮)，然后在乙醚中研磨，得到100mg(69％)(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-異煙酰胺，為白色固體。[a]D20＝+43.8°(c＝1.04，CHCl3)，ES-MS m/e(％)386(M+H+，100)。
按照類似方法獲得實(shí)施例16(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺由4-氟-苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+13.3°(c＝0.32，DMSO)，ES-MS m/e(％)389(M+H+，100)。
實(shí)施例17(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺a)(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺向789mg(3.91mmol)2-溴-異煙酸在50ml THF中的攪拌溶液中加入1.71g(4.51mmol)HATU和1.29ml(7.51mmol)N-乙基二異丙胺，于室溫繼續(xù)攪拌2小時。然后加入800mg(3.00mmol)(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺，于室溫繼續(xù)攪拌24小時。然后將反應(yīng)混合物傾倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(丙酮)，然后在乙醚中研磨，得到1.35g(99％)(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺，為淺黃色固體。[a]D20＝+12.9°(c＝0.76，CHCl3)，ES-MS m/e(％)452(M{81Br}+H+，95)，450(M{79Br}+H+，100)。
b)(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺將100mg(0.22mmol)(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺、145mg(0.44mmol)碳酸銫和一些2，6-二-叔丁基-對甲苯酚結(jié)晶在0.39ml(4.44mmol)嗎啉中的攪拌混懸液在配有聚四氟乙烯帽的厚壁玻璃壓力試管中于100℃加熱16小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(1/1丙酮/己烷)，然后在乙醚中研磨，得到35mg(35％)(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺，為白色固體。[a]D20＝+63.7°(c＝0.63，CHCl3)，ES-MS m/e(％)457(M+H+，100)。
按照類似方法獲得實(shí)施例18(+)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺與碳酸銫和氮雜環(huán)丁烷獲得。[a]D20＝+25.5°(c＝0.26，CHCl3)，ES-MS m/e(％)427(M+H+，100)。
實(shí)施例19(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-嗎啉-4-基甲基-異煙酰胺a)(+)-2-氯甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺向503mg(2.93mmol)2-氯甲基-異煙酸在50ml THF中的攪拌溶液中加入1.28g(3.38mmol)HATU和0.96ml(5.63mmol)N-乙基二異丙胺，于室溫繼續(xù)攪拌2小時。然后加入600mg(2.25mmol)(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺，于室溫繼續(xù)攪拌24小時。然后將反應(yīng)混合物傾倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(丙酮)，然后在乙醚中研磨，得到450mg(48％)(+)-2-氯甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺，為淺黃色固體。[a]D20＝+12.1°(c＝0.41，CHCl3)，ES-MS m/e(％)422(M{37Cl}+H+，35)，420(M{35Cl}+H+，100)。
b)(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-嗎啉-4-基甲基-異煙酰胺將100mg(0.24mmol)(+)-2-氯甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺、155mg(0.48mmol)碳酸銫和0.42ml(4.76mmol)嗎啉的混懸液于室溫超聲處理10分鐘。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(1/1丙酮/己烷)，然后在乙醚和己烷中研磨，得到70mg(62％)(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-嗎啉-4-基甲基-異煙酰胺，為灰白色固體。[a]D20＝+89.2°(c＝0.49，CHCl3)，ES-MS m/e(％)471(M+H+，100)。
按照類似方法獲得實(shí)施例20(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基甲基-異煙酰胺由(+)-2-氯甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺與碳酸銫和吡咯烷獲得。[a]D20＝+43.0°(c＝0.71，CHCl3)，ES-MS m/e(％)455(M+H+，100)。
實(shí)施例21(+)-2-二乙氨基甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺由(+)-2-氯甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺與碳酸銫和二乙胺獲得。[a]D20＝+48.9°(c＝1.02，CHCl3)，ES-MS m/e(％)457(M+H+，100)。
實(shí)施例22(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-異煙酰胺由(+)-2-氯甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺與碳酸銫及N-(2-甲氧基乙基)甲基胺獲得。[a]D20＝+58.7°(c＝1.01，CHCl3)，ES-MS m/e(％)473(M+H+，100)。
實(shí)施例23(+)-順式-3-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-1-(4-羥基-環(huán)己基)-1-甲基-脲a)(+)-(7-[1，4]-二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯向450mg(1.69mmol)(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和0.41ml(5.07mmol)吡啶在10ml二氯甲烷中的0℃攪拌混懸液中加入0.28ml(2.20mmol)氯甲酸苯酯，于室溫繼續(xù)攪拌16小時。然后將反應(yīng)混合物傾倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(1/1丙酮/庚烷)，然后在乙醚和己烷中研磨，得到630mg(96％)(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯，為白色固體。[a]D20＝+13.6°(c＝0.32，CHCl3)，ES-MS m/e(％)387(M+H+，100)。
b)(+)-順式-3-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-1-(4-羥基-環(huán)己基)-1-甲基-脲于室溫向100mg(0.26mmol)(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯和0.06ml(0.78mmol)吡啶在5ml氯仿中的攪拌溶液中加入47mg(0.36mmol)順式-4-甲氨基-環(huán)己醇，于50℃繼續(xù)攪拌16小時。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(1/1 丙酮/庚烷，然后丙酮)，然后在乙醚和己烷中研磨，得到75mg(69％)(+)-順式-3-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-1-(4-羥基-環(huán)己基)-1-甲基-脲，為白色固體。[a]D20＝+18.8°(c＝1.07，CHCl3)，ES-MS m/e(％)422(M+H+，100)。
按照類似方法獲得實(shí)施例24(+)-反式-3-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-1-(4-羥基-環(huán)己基)-1-甲基-脲由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯和反式-4-甲氨基-環(huán)己醇及吡啶在氯仿中獲得。[a]D20＝+20.5°(c＝1.02，CHCl3)，ES-MS m/e(％)422(M+H+，100)。
實(shí)施例25(+)-4-羥基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用4-羥基哌啶及吡啶在氯仿中獲得。[a]D20＝+29.4*(c＝1.01，CHCl3)，ES-MS m/e(％)394(M+H+，100)。
實(shí)施例26(+)-嗎啉-4-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用嗎啉及吡啶在氯仿中獲得。[a]D20＝+43.1°(c＝1.05，CHCl3)，ES-MS m/e(％)380(M+H+，100)。
實(shí)施例27(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-乙氧基甲基-異煙酰胺向50mg(0.12mmol)(+)-2-氯甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺在2ml乙醇中的溶液中加入1.32ml(3.57mmol)乙醇鈉溶液(2.71M乙醇溶液)，混合物于室溫超聲處理2小時。然后將反應(yīng)混合物傾倒入水中，用二氯甲烷萃取三次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(1/1丙酮/庚烷)，然后在乙醚中研磨，得到35mg(68％)(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-乙氧基甲基-異煙酰胺，為灰白色固體。[a]D20＝+60.7°(c＝0.94，CHCl3)，ES-MS m/e(％)430(M+H+，100)。
按照類似方法獲得實(shí)施例28(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基甲基-異煙酰胺由(+)-2-氯甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺用甲醇鈉在甲醇中獲得。[a]D20＝+65.1°(c＝0.55，CHCl3)，ES-MS m/e(％)416(M+H+，100)。
類似于實(shí)施例17獲得實(shí)施例29(+)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]二吡啶基-4′-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺用碳酸銫和4-羥基哌啶在DMF中獲得。[a]D20＝+16.1°(c＝0.35，DMSO)，ES-MS m/e(％)471(M+H+，100)。
實(shí)施例30(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-氟-氮雜環(huán)丁-1-基)-異煙酰胺由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺用碳酸銫和3-氟-氮雜環(huán)丁烷鹽酸化物在DMF中獲得。[a]D20＝+19.7°(c＝0.17，CHCl3)，ES-MS m/e(％)445(M+H+，100)。
實(shí)施例31(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-乙氧基-氮雜環(huán)丁-1-基)-異煙酰胺由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺用碳酸銫和3-乙氧基-氮雜環(huán)丁烷鹽酸化物在DMF中獲得。[a]D20＝+44.3°(c＝0.57，CHCl3)，ES-MS m/e(％)471(M+H+，100)。
實(shí)施例32(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基-氮雜環(huán)丁-1-基)-異煙酰胺由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺用碳酸銫和3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷鹽酸化物在DMF中獲得。[a]D20＝+42.5°(c＝0.44，CHCl3)，ES-MS m/e(％)457(M+H+，100)。
類似于實(shí)施例15獲得實(shí)施例33(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺由對甲氧基苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+28.2°(c＝0.33，CHCl3)，ES-MS m/e(％)401(M+H+，100)。
實(shí)施例34(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-苯甲酰胺由對甲基苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+35.1°(c＝0.84，CHCl3)，ES-MS m/e(％)385(M+H+，100)。
實(shí)施例35(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2，4-＝甲基-苯甲酰胺由2，4-二甲基苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+17.4°(c＝0.77，CHCl3)，ES-MS m/e(％)399(M+H+，100)。
實(shí)施例36(+)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺由胡椒基酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+25.7°(c＝0.86，CHCl3)，ES-MS m/e(％)415(M+H+，100)。
實(shí)施例37(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺由3-甲氧基苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+24.3°(c＝0.79，CHCl3)，ES-MS m/e(％)401(M+H+，100)。
實(shí)施例38(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-3-甲基-苯甲酰胺由間甲基甲苯酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+17.7°(c＝0.79，CHCl3)，ES-MS m/e(％)385(M+H+，100)。
實(shí)施例39(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-3-氟-苯甲酰胺由3-氟苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+31.0°(c＝0.70，CHCl3)，ES-MS m/e(％)389(M+H+，100)。
實(shí)施例40(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺由3，4-二甲氧基苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+33.4°(c＝0.53，CHCl3)，ES-MS m/e(％)431(M+H+，100)。
實(shí)施例41(+)-3-二甲氨基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺由3-二甲氨基苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+18.7°(c＝1.06，CHCl3)，ES-MS m/e(％)414(M+H+，100)。
實(shí)施例42(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺由3-甲氧基-4-甲基苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+23.0°(c＝1.03，CHCl3)，ES-MS m/e(％)415(M+H+，100)。
實(shí)施例43(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-氟-苯甲酰胺由2-氟苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+20.0°(c＝1.00，CHCl3)，ES-MS m/e(％)389(M+H+，100)。
實(shí)施例44(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氟-苯甲酰胺由2，4-二氟苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+19.4°(c＝1.00，CHCl3)，ES-MS m/e(％)407(M+H+，100)。
實(shí)施例45(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺由2-氟-4-甲氧基苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+19.4°(c＝1.02，CHCl3)，ES-MS m/e(％)419(M+H+，100)。
實(shí)施例46(+)-4-二甲氨基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺由4-二甲氨基苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+22.6°(c＝0.45，CHCl3)，ES-MS m/e(％)414(M+H+，100)。
實(shí)施例47(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-乙氧基-異煙酰胺由2-乙氧基-異煙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+31.7°(c＝0.61，CHCl3)，ES-MS m/e(％)416(M+H+，100)。
實(shí)施例48(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺由4-甲氧基-2-甲基苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+19.7°(c＝0.62，CHCl3)，ES-MS m/e(％)415(M+H+，100)。
類似于實(shí)施例17獲得實(shí)施例49(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基)-異煙酰胺由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺用碳酸銫和氮雜環(huán)丁-3-醇鹽酸化物在NMP中獲得。[a]D20＝+12.2°(c＝0.51，DMSO)，ES-MS m/e(％)443(M+H+，100)。
類似于實(shí)施例15獲得實(shí)施例50(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2，3-二甲基-苯甲酰胺由2，3-二甲基苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+16.4°(c＝0.46，CHCl3)，ES-MS m/e(％)399(M+H+，100)。
實(shí)施例51(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二甲氧基-苯甲酰胺由2，4-二甲氧基苯甲酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+21.7°(c＝0.50，CHCl3)，ES-MS m/e(％)431(M+H+，100)。
實(shí)施例52(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-異煙酰胺向437mg(3.33mmol)N-(2-羥基乙基)嗎啉和20mg(0.09mmol)2，6-二叔丁基-對甲苯酚在5ml二噁烷和1ml DMF中的溶液中逐批加入194mg(4.44mmol)氫化鈉(55％分散于油中)，混合物于50℃加熱30分鐘。然后加入200mg(0.44mmol)(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺，混合物于80℃加熱16小時。然后將反應(yīng)混合物傾倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(5/95甲醇/乙酸乙酯)，然后在乙醚和己烷中研磨，得到160mg(72％)
(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-異煙酰胺，為白色固體。[a]D20＝+51.2°(c＝1.04，CHCl3)，ES-MS m/e(％)501(M+H+，100)。
類似于實(shí)施例15獲得實(shí)施例53(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-5-甲氧基-煙酰胺由5-甲氧基-煙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+5.8°(c＝0.10，DMSO)，ES-MS m/e(％)402(M+H+，100)。
實(shí)施例54(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-苯基-乙酰胺由苯乙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+22.7°(c＝1.04，CHCl3)，ES-MS m/e(％)385(M+H+，100)。
實(shí)施例55(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺由甲氧基乙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+24.9°(c＝1.05，CHCl3)，ES-MS m/e(％)339(M+H+，100)。
實(shí)施例56(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基-丙酰胺由3-甲氧基丙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+24.4°(c＝1.02，CHCl3)，ES-MS m/e(％)353(M+H+，100)。
實(shí)施例57(+)-2-環(huán)己基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺由環(huán)己基乙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+19.3°(c＝1.02，CHCl3)，ES-MS m/e(％)391(M+H+，100)。
類似于實(shí)施例52獲得實(shí)施例58(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-異煙酰胺由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺、氫化鈉和2，2，2-三氟乙醇在二噁烷和DMF中獲得。[a]D20＝+11.3°(c＝0.11，CHCl3)，ES-MS m/e(％)470(M+H+，100)。
實(shí)施例59(+)-2-環(huán)丙基甲氧基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺、氫化鈉和羥甲基環(huán)丙烷在二噁烷和DMF中獲得。[a]D20＝+39.2°(c＝1.02，CHCl3)，ES-MS m/e(％)442(M+H+，100)。
實(shí)施例60(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氧基)-異煙酰胺由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺氫化鈉和四氫-2H-吡喃醇-4-醇在二噁烷和DMF中獲得。[a]D20＝+12.4°(c＝0.11，CHCl3)，ES-MS m/e(％)472(M+H+，100)。
實(shí)施例61(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-異煙酰胺由(+)-2-溴-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺、氫化鈉和2-甲氧基乙醇在二噁烷和DMF中獲得。[a]D20＝+17.6°(c＝0.15，CHCl3)，ES-MS m/e(％)446(M+H+，100)。
類似于實(shí)施例15獲得實(shí)施例62(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(四氫-吡喃-4-基)-乙酰胺由四氫吡喃-4-基-乙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+24.1°(c＝1.07，CHCl3)，ES-MS m/e(％)393(M+H+，100)。
實(shí)施例63(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吡啶-2-基-乙酰胺由2-吡啶基乙酸鹽酸化物、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+26.8°(c＝0.51，CHCl3)，ES-MS m/e(％)386(M+H+，100)。
實(shí)施例64(+)-環(huán)己烷甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺由環(huán)己烷甲酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝＝+19.2°(c＝1.05，CHCl3)，ES-MS m/e(％)377(M+H+，100)。
實(shí)施例65(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-異煙酰胺由2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-異煙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+69.2°(c＝1.04，CHCl3)，ES-MS m/e(％)460(M+H+，100)。
實(shí)施例66(+)-2-環(huán)丙基甲氧基甲基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺由2-環(huán)丙基甲氧基甲基-異煙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+6.7°(c＝1.04，CHCl3)，ES-MS m/e(％)456(M+H+，100)。
實(shí)施例67(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-異煙酰胺由2-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-異煙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+121.3°(c＝1.05，CHCl3)，ES-MS m/e(％)484(M+H+，100)。
實(shí)施例68(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氧基甲基)-異煙酰胺由2-(四氫-吡喃-4-基氧基甲基)-異煙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+84.9°(c＝1.05，CHCl3)，ES-MS m/e(％)486(M+H+，100)。
實(shí)施例69(+)-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺由6-甲氧基-2-吡啶甲酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+20.3°(c＝1.08，CHCl3)，ES-MS m/e(％)402(M+H+，100)。
實(shí)施例70(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-異煙酰胺由2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-異煙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+57.3°(c＝1.03，CHCl3)，ES-MS m/e(％)499(M+H+，100)。
實(shí)施例71(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基甲基]-異煙酰胺由2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基甲基]-異煙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+84.1°(c＝1.02，CHCl3)，ES-MS m/e(％)513(M+H+，100)。
實(shí)施例72(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺由N，N-二甲基琥珀酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20+21.9°(c＝1.04，CHCl3)，ES-MS m/e(％)394(M+H+，100)。
實(shí)施例73(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酰胺由2-氧代-1-吡咯烷丙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+21.5°(c＝1.05，CHCl3)，ES-MS m/e(％)406(M+H+，100)。
實(shí)施例74(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺由(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+22.8°(c＝1.06，CHCl3)，ES-MS m/e(％)400(M+H+，100)。
實(shí)施例75(+)-4-二甲氨基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-丁酰胺由4-(二甲氨基)丁酸鹽酸化物、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+24.2°(c＝0.53，CHCl3)，ES-MS m/e(％)380(M+H+，100)。
類似于實(shí)施例23獲得實(shí)施例76(-)-(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷三氟乙酸酯及吡啶在氯仿中獲得。[a]D20＝-11.9°(c＝0.51，CHCl3)，ES-MS m/e(％)392(M+H+，100)。
實(shí)施例77(+)-4-羥基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用4-甲基-哌啶-4-醇及吡啶在氯仿中獲得。[a]D20＝+25.2°(c＝1.07，CHCl3)，ES-MS m/e(％)408(M+H+，100)。
實(shí)施例78(+)-4-羥基甲基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用哌啶-4-基-甲醇和吡啶在氯仿中獲得。[a]D20＝+22.4°(c＝1.04，CHCl3)，ES-MSm/e(％)408(M+H+，100)。
類似于實(shí)施例15獲得實(shí)施例79(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-嗎啉-4-基-乙酰胺由嗎啉-4-基-乙酸、HATU和N-乙基二異丙胺在THF中、然后用(+)-7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺處理獲得。[a]D20＝+18.8°(c＝1.04，CHCl3)，ES-MS m/e(％)394(M+H+，100)。
類似于實(shí)施例23獲得實(shí)施例80(+)-順式-3-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-1-(4-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-1-甲基-脲由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用順式-1-甲基-4-甲氨基-環(huán)己醇和N-乙基二異丙胺在氯仿中獲得。[a]D20＝+19.2°(c＝1.05，CHCl3)，ES-MS m/e(％)436(M+H+，100)。
實(shí)施例81(+)-1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷三氟乙酸酯和N-乙基二異丙胺在氯仿中獲得。D20＝+25.8°(c＝1.01，CHCl3)，ES-MS m/e(％)434(M+H+，100)。
實(shí)施例82(+)-4-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用4-甲氧基甲基-哌啶三氟乙酸酯和N-乙基二異丙胺在氯仿中獲得。[a]D20＝+23.0°(c＝1.04，CHCl3)，ES-MS m/e(％)422(M+H+，100)。
實(shí)施例83(+)-4-羥基甲基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用(4-甲基-哌啶-4-基)-甲醇三氟乙酸酯和N-乙基二異丙胺在氯仿中獲得。D20＝+24.1°(c＝1.02，CHCl3)，ES-MS m/e(％)422(M+H+，100)。
實(shí)施例84(+)-4-甲氧基甲基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺由(+)-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯用4-甲氧基甲基-4-甲基-哌啶三氟乙酸酯和N-乙基二異丙胺在氯仿中獲得。D20＝+21.9°(c＝0.70，CHCl3)，ES-MS m/e(％)436(M+H+，100)。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其可藥用的酸加成鹽 其中R1是(RS)-[1，4]二噁烷-2-基-、(R)-[1，4]二噁烷-2-基-或(S)-[1，4]二噁烷-2-基-；R2是a)-(CH2)n-吡啶-2-、3-或4-基，它是未取代的或者被下述基團(tuán)取代-低級烷基，-(CH2)m-O-低級烷基，-(CH2)mNR′R″，-(CH2)m-嗎啉基，-(CH2)m-吡咯烷-1-基，-(CH2)m-哌啶-1-基，為未取代的或被羥基取代，-(CH2)m-O-(CH2)o-CF3，-(CH2)n-O-(CH2)m-環(huán)烷基，-(CH2)m-O-(CH2)o-O-低級烷基，-(CH2)m-O-(CH2)o-2-氧代-吡咯烷-1-基，-(CH2)m-O-四氫吡喃-4-基，-(CH2)m-O-(CH2)o-嗎啉基，-二-或四-氫吡喃-4-基，-氮雜環(huán)丁-1-基，為未取代的或被鹵素、低級烷氧基或羥基取代；或者是b)-(CH2)n-哌啶-1-基，為未取代的或者被-羥基、-羥基-低級烷基、-低級烷基或-(CH2)m-O-低級烷基單-或二-取代；或者是c)-(CH2)n-苯基，為未取代的或者被-鹵素、-低級烷基、-低級烷氧基或-(CH2)n-NR′R″單-或二-取代；或者是d)-苯并[1.3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基；或-(CH2)n-嗎啉基；或-(CH2)n-四氫吡喃-4-基；或-(CH2)n-O-低級烷基；或-(CH2)n-環(huán)烷基；或-(CH2)n-C(O)-NR′R″；或-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷-1-基；或-(CH2)nNR′R″；或-2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-基；或-1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基；且其中R′和R″彼此獨(dú)立地是低級烷基、-(CH2)o-O-低級烷基或環(huán)烷基，任選被羥基或低級烷基單-或二-取代；和n 是0、1、2或3；m 是0或1；且o 是1或2。
2.通式I化合物及其可藥用的酸加成鹽 其中R1是(RS)-[1，4]二噁烷-2-基-、(R)-[1，4]二噁烷-2-基-或(S)-[1，4]二噁烷-2-基-；R2是a)-(CH2)n-吡啶-2-、3-或4-基，它是未取代的或者被下述基團(tuán)取代-低級烷基，-(CH2)m-O-低級烷基，-(CH2)mNR′R″，-(CH2)m-嗎啉基，-(CH2)m-吡咯烷-1-基，-(CH2)m-哌啶-1-基，為未取代的或被羥基取代，-(CH2)m-O-(CH2)o-CF3，-(CH2)n-O-(CH2)m-環(huán)烷基，-(CH2)m-O-(CH2)o-O-低級烷基，-(CH2)m-O-(CH2)o-2-氧代-吡咯烷-1-基，-(CH2)m-O-四氫吡喃-4-基，-(CH2)m-O-(CH2)o-嗎啉基，-二-或四-氫吡喃-4-基，-氮雜環(huán)丁-1-基，為未取代的或被鹵素、低級烷氧基或羥基取代；或者是b)-(CH2)n-哌啶-1-基，為未取代的或者被-羥基、-羥基-低級烷基、-低級烷基或-(CH2)m-O-低級烷基單-或二-取代；或者是c)-(CH2)n-苯基，為未取代的或者被-鹵素、-低級烷基、-低級烷氧基或-(CH2)n-NR′R″單-或二-取代；或者是d)-苯并[1.3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基；或-(CH2)n-嗎啉基；或-(CH2)n-四氫吡喃-4-基；或-(CH2)n-O-低級烷基；或-(CH2)n-環(huán)烷基；或-(CH2)n-C(O)-NR′R″；或-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷-1-基；或-(CH2)nNR′R″；或-2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-基；或-1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基；且其中R′和R″彼此獨(dú)立地是低級烷基、-(CH2)o-O-低級烷基或環(huán)烷基，任選被羥基取代；和是0、1、2或3；m 是0或1；且o 是1或2。
3.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2是被取代的-(CH2)n-吡啶-4-基。
4.權(quán)利要求3的式I化合物，其中的取代基選自甲基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁-1-基、3-氟-氮雜環(huán)丁-1-基、3-甲氧基-氮雜環(huán)丁-1-基、3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基或-O-(CH2)2-嗎啉基。
5.權(quán)利要求4的式I化合物，所述化合物為(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-異煙酰胺，(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺，(+)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-異煙酰胺，(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-氟-氮雜環(huán)丁-1-基)-異煙酰胺，(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基-氮雜環(huán)丁-1-基)-異煙酰胺，(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基)-異煙酰胺，或(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-異煙酰胺。
6.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2是被取代的-(CH2)n-吡啶-3-基。
7.權(quán)利要求6的式I化合物，其中的取代基是甲氧基。
8.權(quán)利要求7的式I化合物，其中該化合物為(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-5-甲氧基-煙酰胺。
9.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2是被取代的-(CH2)n-吡啶-2-基。
10.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2是未被取代的-(CH2)n-吡啶-2-、3-或4-基。
11.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2是單-或二-取代的-(CH2)n-苯基。
12.權(quán)利要求11的式I化合物，其中的取代基是氟、單-或二-甲氧基或甲基。
13.權(quán)利要求12的式I化合物，其中該化合物為(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺，(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-苯甲酰胺，或(+)-N-(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺。
14.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2是未被取代的-(CH2)n-苯基。
15.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2是苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基。
16.權(quán)利要求15的式I化合物，其中該化合物為(+)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(7-[1，4]二噁烷-2-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
17.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2是-(CH2)n-嗎啉基、-(CH2)n-四氫吡喃-4-基、-(CH2)n-O-低級烷基、-(CH2)n-環(huán)烷基、-(CH2)n-C(O)-NR′R″、-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷-1-基、-(CH2)nNR′R″、-2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-基或-1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基，n為0、1、2或3，且R′和R″如權(quán)利要求1中所述。
18.制備如權(quán)利要求1-17中所定義的式I化合物的方法，該方法包括下列步驟a)使式(5)化合物 與式(6)化合物反應(yīng)，ClC(O)R2/堿 (6)或者與式(7)化合物反應(yīng)，HOC(O)R2/HATU/堿 (7)得到式I化合物 其中R1如上定義；或者b)使式(8)化合物 與式(9)化合物反應(yīng)，HR2/堿 (9)得到式I化合物 其中R1如上定義；或者c)將外消旋的式I化合物分離為它的(R)-和(S)-對映異構(gòu)體，或者d)在上述給出定義范圍內(nèi)修飾取代基R2；以及酌情將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
19.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，通過如權(quán)利要求18中所要求的方法或等同方法來制備。
20.藥物，含有一種或多種如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所要求的化合物以及可藥用的賦形劑。
21.權(quán)利要求20的藥物，用于治療與腺苷受體相關(guān)的疾病。
21.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，用于醫(yī)藥領(lǐng)域。
23.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療與腺苷A2A受體相關(guān)的疾病的相應(yīng)藥物中的用途。
24.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I化合物及其可藥用的酸加成鹽，其中R
文檔編號A61K31/428GK1774437SQ200480009801
公開日2006年5月17日 申請日期2004年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月14日
發(fā)明者A·弗洛爾, R·D·諾可羅斯 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司