專利名稱：口服控釋藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服控釋藥物遞送系統(tǒng)及一種用于形成所述系統(tǒng)中使用的控釋多孔膜的組合物，更具體地說，涉及一種能夠不受外部條件影響地控制藥物釋放速度的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)，以使藥物可在胃腸道內(nèi)有效且持續(xù)地釋放。
背景技術(shù)：
當(dāng)藥物吸收過慢且藥物的生物利用度低、或藥物吸收過快而排出體外時(shí)，應(yīng)控制藥物向體內(nèi)的遞送速度。為此，單獨(dú)或結(jié)合采用了機(jī)械(mechanical)系統(tǒng)、滲透泵、膜擴(kuò)散系統(tǒng)、利用體內(nèi)可降解性或非降解性聚合物材料的系統(tǒng)等。
美國專利US 4,752,470公開了一種包括被吲哚美辛包覆的小球的控釋制劑，作為使用滲透膜的擴(kuò)散控制滲透控制系統(tǒng)。小球包括承載(supporting)吲哚美辛的糖丸(non-pareil)珠及粘結(jié)劑，并被非水溶性膜包覆，所述膜包括羥丙基纖維素、乙基纖維素及增塑劑的混合物。在該專利中，通過乙基纖維素與羥丙基纖維素的比例，即通過向非水溶性膜中添加水溶性聚合物材料來控制藥物釋放。
美國專利US 4,892,741公開了一種包括核及包覆層的藥物制品，所述核含有快速釋放形式的低水溶性二氫吡啶，例如硝苯地平、尼群地平、尼莫地平或尼索地平，所述包覆層含有緩釋形式的二氫吡啶。將該制品置于水性環(huán)境中時(shí)，溶脹層溶脹并且藥物被快速釋放。結(jié)果，釋放量在開始時(shí)相對過多并隨時(shí)間而減少，從而難以獲得持續(xù)的零級釋放速度。
美國專利US 4,971,790公開了一種使用半透膜的滲透給藥系統(tǒng)。所述半透膜具有至少一條穿透該膜的出口通道(outlet path)，且包裹著含滲透劑、中性水凝膠、離子型水凝膠及藥物的核。由于膜對水是可滲透的，因此水通過半透膜轉(zhuǎn)移至核。由于滲透劑的離子化，水將水凝膠溶解、且內(nèi)壓升高。結(jié)果，壓力將藥物通過通道從含藥物、水凝膠及其它成分的溶解了的離子型水凝膠中釋放出來。
美國專利US 6,046,177公開了一種包括核及半透膜的口服藥物遞送系統(tǒng)，所述核中兩個(gè)輔助藥物釋放的層位于一個(gè)含治療組分的層的上方和下方。該系統(tǒng)的局限性在于，應(yīng)分別制備藥物層的快速釋放層及緩釋層。同樣，也應(yīng)分別制備核及包裹核的藥物層。
美國專利US 6,110,500及6,126,956公開了一種包括具有類似于圓環(huán)結(jié)構(gòu)的核的系統(tǒng)，所述核具有一個(gè)通過核中心的圓柱形孔。該核通過將水溶性藥物組分、水溶性聚合物載體等混合來制備，并用非活性材料包覆，所述材料覆蓋除所述圓柱形孔之外的整個(gè)核。暴露于水性環(huán)境中時(shí)，該系統(tǒng)中水溶性藥物通過圓柱形孔持續(xù)釋放。雖然該系統(tǒng)提供了有效的零級線性藥物釋放，但其僅適用于水溶性藥物。
美國專利US 6,030,641公開了一種緩釋膠囊，所述膠囊中硬明膠膠囊的外表面被實(shí)現(xiàn)持續(xù)釋放的聚合物材料包覆。然而，盡管膠囊被聚合物材料包覆，但膠囊帽蓋或曲形部分的不完整包覆仍可導(dǎo)致藥物釋放過多。因此，包覆過程中應(yīng)特別注意。
美國專利US 6,190,692公開了一種時(shí)間特異性(time-specific)的藥物遞送系統(tǒng)。該藥物遞送系統(tǒng)包括含藥物活性劑的核及包裹著核的可溶脹的(swellable)聚合包覆層。在該藥物遞送系統(tǒng)中，當(dāng)可溶脹的包覆層的表面被侵蝕時(shí)藥物進(jìn)行釋放。然而，由于可溶脹的聚合物的受侵蝕程度隨pH值的變化極大，因此藥物釋放往往無法在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間完成。
韓國Laid-Open公開號1997-032869公開了一種日常服用的含地爾硫的丸劑及其制備方法，所述丸劑具有多層膜結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)包括含藥物的多層膜及偽基質(zhì)膜(pseudo matrix membrane)。在該專利中，包括含地爾硫的層及水溶性或非水溶性聚合物的偽基質(zhì)膜形成于核或顆粒上。膜占5至30％。如果膜部分(portion)低于5％，藥物的控釋就不可能實(shí)現(xiàn)。另一方面，如果高于30％，藥物就不會釋放。
韓國Laid-Open公開號2000-69800公開了一種通過乳化方法制備多孔基質(zhì)型控釋制劑的方法。即，將含有藥物的水溶液分散于溶有聚合物和表面活性劑的有機(jī)溶劑中之后，攪拌溶液獲得乳狀液。然后將乳狀液制備成需要的基質(zhì)形式，室溫干燥或凍干獲得多孔基質(zhì)。該方法的缺陷在于膜的均勻性、所得聚合物膜的穩(wěn)定性或孔尺寸增大。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題本發(fā)明的一個(gè)方面是提供一種能夠有效且持續(xù)地控制藥物釋放的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)，及一種用于形成所述系統(tǒng)中使用的控釋多孔膜的組合物。
技術(shù)方案為達(dá)到此目的，本發(fā)明提供一種包括核及包覆于核外表面的控釋多孔膜的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)，所述核含有藥物活性組分，所述膜含有至少一種選自纖維素基化合物、聚甲基丙烯酸酯或其衍生物、聚酰胺、聚氨酯及磺化聚苯乙烯的成膜材料。
有利效果由于藥物釋放速度可控，本發(fā)明的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)可在胃腸道內(nèi)提供有效且持續(xù)的藥物釋放。還可通過改變多孔膜的厚度、膜材料的組成、增塑劑用量及賦形劑用量控制藥物釋放時(shí)間。由于少量多孔膜包覆于常規(guī)片劑或顆粒上，因此控釋制劑的制備簡單且節(jié)約成本。此外，由于膜高度穩(wěn)定，因此可批量制造不受溫度或濕度影響的口服控釋制劑。


圖1為示意圖，說明本發(fā)明的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)。
圖2示出了根據(jù)實(shí)施例1至4制備的、含有難溶藥物硝苯地平的本發(fā)明的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)隨時(shí)間的藥物釋放趨勢。
圖3示出了根據(jù)實(shí)施例5至8制備的、含有水溶性藥物甲磺酸多沙唑嗪的本發(fā)明的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)隨時(shí)間的藥物釋放趨勢。
圖4示出了根據(jù)實(shí)施例9制備的、含硝苯地平的本發(fā)明的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)在不同的釋放器(relaser)攪拌槳(paddle)速度下隨時(shí)間的藥物釋放趨勢。
圖5示出了根據(jù)實(shí)施例10制備的、含硝苯地平的本發(fā)明的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)在不同的釋放器攪拌槳速度下隨時(shí)間的藥物釋放趨勢。
圖6示出了根據(jù)實(shí)施例11制備的、含硝苯地平的本發(fā)明的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)在不同的釋放器攪拌槳速度下隨時(shí)間的藥物釋放趨勢。
圖7比較了根據(jù)實(shí)施例9至11制備的含硝苯地平的本發(fā)明的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)與根據(jù)對比實(shí)施例1制備的系統(tǒng)隨時(shí)間的藥物釋放趨勢。
具體實(shí)施例方式
如示出了本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的圖1所示，本發(fā)明的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)1的核可包括晶體核材料a、包覆于晶體核材料外表面且含有藥學(xué)可接受的水分(moisture)吸收促進(jìn)材料的水分吸收促進(jìn)層b、及包覆于水分吸收促進(jìn)層外表面且含有藥物活性組分的活性組分層c。
對于晶體核材料，可使用例如糖及由糖制得的糖丸。小球尺寸可根據(jù)晶體核材料的尺寸確定。優(yōu)選晶體核材料的直徑為50至825μm。如果晶體核材料的直徑小于50μm，則核材料在包覆過程中可發(fā)生凝結(jié)，從而難以獲得均勻的包覆層。另一方面，如果晶體核材料的直徑大于825μm，則得到的系統(tǒng)可能比需要的大，并且可能出現(xiàn)流動性問題。
藥學(xué)可接受的水分吸收促進(jìn)材料提高了水溶液的吸收速度。任何已知的實(shí)現(xiàn)此功能的材料均可用作藥學(xué)可接受的水分吸收促進(jìn)材料。典型的實(shí)例有鹽類、糖類、尿素及酒石酸。鹽類可包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂、碳酸氫鈣等，糖類可包括甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖等。
藥物釋放速度可通過藥學(xué)可接受的水分吸收促進(jìn)材料的用量或水分吸收促進(jìn)材料的種類及組成來控制。水分吸收速度的不同使其成為可能。水分吸收促進(jìn)層用包衣機(jī)(coater)在晶體核材料上形成。水分吸收促進(jìn)層形成之后，仍保持小球形式。優(yōu)選得到的小球直徑為70至1500μm。如果小球尺寸落在此范圍之外，則包覆過程中填充(fflling)可能困難或顆粒流動性可能降低。
對于藥物活性組分，可使用甲磺酸多沙唑嗪、鹽酸氨溴索、鹽酸沙丁胺醇、茶堿、對乙酰氨基酚(acetoaminophen)、哌醋甲酯、氫嗎啡酮、格列吡嗪、硝苯地平、辛伐他汀、尼群地平、洛伐他汀、哌唑嗪(prazocin)、伊拉地平、美托洛爾、奧昔布寧、地爾硫、依那普利、維拉帕米等。
每100wt％(重量百分比)本發(fā)明的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)中包括0.1至90wt％的藥物活性組分。如果藥物活性組分的含量低于0.1wt％，則活性組分濃度過低，應(yīng)增加小球量。另一方面，如果含量高于90wt％，則緩釋控制困難。
活性組分層可進(jìn)一步包括粘結(jié)劑。對于粘結(jié)劑，可使用選自纖維素衍生物及聚乙烯吡咯烷酮的至少一種，所述纖維素衍生物含有水中可溶脹的和/或水溶性的羥丙基甲基纖維素。每100wt％的藥物活性組分中包括50wt％或更少的粘結(jié)劑。如果含量超過50wt％，則包覆溶液變粘稠從而不能良好轉(zhuǎn)移，并且干燥變得不完全從而顆?？赡馨l(fā)生凝結(jié)。
活性組分層可進(jìn)一步包括藥學(xué)可接受的水溶性聚合物。對于水溶性聚合物，可使用選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素的至少一種。每100wt％的藥物活性組分中包括50wt％或更少的水溶性聚合物。
活性組分層可進(jìn)一步包括藥學(xué)可接受的添加劑。對于添加劑，可按需使用賦形劑、潤滑劑例如滑石、色素、甜味劑等。還可使用分散劑、乳化劑、潤濕劑或染料?？商砑永缛樘恰⒂仓徭V、微晶纖維素、淀粉、硬脂酸、磷酸鈣、單硬脂酸甘油酯、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇或用作穩(wěn)定劑或通常用于藥物制劑的其他組分?？砂葱璋?至80wt％的添加劑。
優(yōu)選其上形成活性組分層的核具有小球形式，并且小球直徑為90至2000μm。
形成于活性組分層外表面的控釋多孔膜包括至少一種選自纖維素基化合物、聚甲基丙烯酸酯、乙酸基化合物、聚酰胺、聚氨酯及磺化聚苯乙烯的成膜材料。
對于纖維素基化合物，可使用選自以下化合物的一種未增塑的乙酸纖維素、增塑的三乙酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸-乙基氨基甲酸纖維素(cellulose acetate ethyl cabamate)、乙酸-鄰苯二甲酸纖維素、乙酸-甲基氨基甲酸纖維素(cellulose acetate methylcabamate)、乙酸-琥珀酸纖維素、乙酸-二甲基氨基乙酸纖維素、乙酸-乙基碳酸纖維素(cellulose acetate ethyl carbonate)、乙酸-甲基磺酸纖維素、乙酸-丁基磺酸纖維素、纖維素醚、乙酸-丙酸纖維素、乙酸-辛酸纖維素、乙酸-十二酸纖維素及具有甲基纖維素和乙?；u乙基纖維素的乙酸纖維素。
每100重量份的核優(yōu)選包括0.1至50重量份、更優(yōu)選0.1至30重量份、最優(yōu)選0.1至1重量份的成膜材料。如果每100重量份的核中成膜材料的含量低于0.1重量份，則由于未形成膜而無法獲得控釋多孔膜。另一方面，如果成膜材料的含量高于50重量份，則不能進(jìn)行藥物釋放。
成膜材料包括9至1∶1至9重量比的乙酸纖維素及聚甲基丙烯酸酯。
對于聚甲基丙烯酸酯，可使用市售的Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit NE 30D、EudragitFS、Eudragit FD等。
對于乙酸基化合物，可使用乙酸瓊脂、三乙酸直鏈淀粉、乙酸β-葡聚糖等。
成膜材料可進(jìn)一步包括增塑劑和/或崩解劑。
對于增塑劑，可使用聚乙二醇、丙三醇、丙三醇衍生物、脂肪酸檸檬酸衍生物(fatty acid citrate derivative)等。對于崩解劑，可使用乙交酯淀粉鈉(sodium starch glycolide)、鈣-羧甲基纖維素，脂肪酸乙二醇衍生物等。
優(yōu)選形成控釋多孔膜之后系統(tǒng)仍保持小球形式，并且小球直徑為100至2,200μm。
在水溶液或體液(胃液、腸液等)中，從膜釋放出包括本發(fā)明的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)的增塑劑及崩解劑以形成緩釋層上的孔。然后，藥物通過孔進(jìn)行擴(kuò)散釋放。
在本發(fā)明的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)中，可使用常用溶劑通過一般包覆方法將含有藥物活性組分的核制備入控釋多孔膜中。對于溶劑，可使用乙醇、丙酮、水等的至少一種。
本發(fā)明還提供一種用于形成控釋多孔膜的組合物，用于制備口服控釋藥物遞送系統(tǒng)。
用于形成控釋多孔膜的組合物包括至少一種選自纖維素基化合物、聚甲基丙烯酸酯、乙酸基化合物、聚酰胺、聚氨酯及磺化聚苯乙烯的成膜材料。
對于纖維素基化合物，可使用選自以下化合物的一種未增塑的乙酸纖維素、增塑的三乙酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸-乙基氨基甲酸纖維素、乙酸-鄰苯二甲酸纖維素、乙酸-甲基氨基甲酸纖維素、乙酸-琥珀酸纖維素、乙酸-二甲基氨基乙酸纖維素、乙酸-乙基碳酸纖維素、乙酸-甲基磺酸纖維素、乙酸-丁基磺酸纖維素、纖維素醚、乙酸-丙酸纖維素、乙酸-辛酸纖維素、乙酸-十二酸纖維素及具有甲基纖維素和乙酰化羥乙基纖維素的乙酸纖維素。
成膜材料包括9至1∶1至9重量比的乙酸纖維素及聚甲基丙烯酸酯。
對于聚甲基丙烯酸酯，可使用市售的Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit NE 30D、EudragitFS、Eudragit FD等。
對于乙酸基化合物，可使用乙酸瓊脂、三乙酸直鏈淀粉、乙酸B-葡聚糖等。
用于形成本發(fā)明的控釋多孔膜的組合物可進(jìn)一步包括增塑劑和/或崩解劑。
對于增塑劑，可使用聚乙二醇、丙三醇、丙三醇衍生物、脂肪酸檸檬酸衍生物等。優(yōu)選每100重量份的用于形成控釋多孔膜的組合物中包括1至40重量份的增塑劑。
對于崩解劑，可使用乙交酯淀粉鈉、鈣-羧甲基纖維素、脂肪酸乙二醇衍生物等。優(yōu)選每100重量份的用于形成控釋多孔膜的組合物中包括0.1至10重量份的崩解劑。
實(shí)施例以下通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。然而，以下實(shí)施例僅用于理解本發(fā)明而非限制本發(fā)明。
1.單層包覆實(shí)施例1將0.61wt％的乙酸纖維素、0.41wt％的Eudragit RL、0.41wt％的聚乙二醇、0.41wt％的丙三醇、0.41wt％的羥丙基甲基纖維素、0.51wt％的水、5.12wt％的乙醇、51.2wt％的丙酮、0.06wt％的檸檬酸三乙酯及0.2wt％的乙交酯淀粉鈉混合，制備用于形成控釋多孔膜的組合物。
使用流化床包衣機(jī)將上述組合物包覆于40.66wt％的含有難溶硝苯地平的球核上，制備口服控釋藥物遞送系統(tǒng)。包覆條件為噴射氣壓＝1.65psi，出口氣溫＝28℃，入口氣溫＝38℃，流速＝12，出口空氣比率(oulet air ratio)＝37％。
實(shí)施例2將3wt％的乙酸纖維素、2wt％的Eudragit RL、0.4wt％的聚乙二醇、0.4wt％的丙三醇、0.4wt％的羥丙基甲基纖維素、0.51wt％的水、4.1wt％的乙醇、48.1wt％的丙酮、0.09wt％的檸檬酸三乙酯及0.2wt％的乙交酯淀粉鈉混合，制備用于形成控釋多孔膜的組合物。
如實(shí)施例1，使用流化床包衣機(jī)將上述組合物包覆于40.66wt％的含有難溶硝苯地平的球核上，制備口服控釋藥物遞送系統(tǒng)。
實(shí)施例3將6wt％的乙酸纖維素、4wt％的Eudragit RL、0.41wt％的聚乙二醇、0.4wt％的丙三醇、0.41wt％的羥丙基甲基纖維素、0.2wt％的水、3.12wt％的乙醇、45.2wt％的丙酮、0.06wt％的檸檬酸三乙酯及0.2wt％的乙交酯淀粉鈉混合，制備用于形成控釋多孔膜的組合物。
如實(shí)施例1，使用流化床包衣機(jī)將上述組合物包覆于40.66wt％的含有難溶硝苯地平的球核上，制備口服控釋藥物遞送系統(tǒng)。
實(shí)施例4將0.3wt％的乙酸纖維素、0.2wt％的Eudragit RL、0.41wt％的聚乙二醇、0.41wt％的丙三醇、0.41wt％的羥丙基甲基纖維素、0.51wt％的水、5.22wt％的乙醇、51.6wt％的丙酮、0.06wt％的檸檬酸三乙酯及0.2wt％的乙交酯淀粉鈉混合，制備用于形成控釋多孔膜的組合物。
如實(shí)施例1，使用流化床包衣機(jī)將上述組合物包覆于40.66wt％的含有難溶硝苯地平的球核上，制備口服控釋藥物遞送系統(tǒng)。
實(shí)施例5將0.3wt％的乙酸纖維素、0.2wt％的Eudragit RL、0.41wt％的聚乙二醇、0.41wt％的丙三醇、0.41wt％的羥丙基甲基纖維素、0.51wt％的水、5.22wt％的乙醇、51.6wt％的丙酮、0.06wt％的檸檬酸三乙酯及0.2wt％的乙交酯淀粉鈉混合，制備用于形成控釋多孔膜的組合物。
如實(shí)施例1，使用流化床包衣機(jī)將上述組合物包覆于40.66wt％的含有難溶硝苯地平的球核上，制備口服控釋藥物遞送系統(tǒng)。
實(shí)施例6使用含有水溶性甲磺酸多沙唑嗪作為藥物活性組分的球核之外，如實(shí)施例1制備口服控釋藥物遞送系統(tǒng)。
實(shí)施例7除使用含有水溶性甲磺酸多沙唑嗪作為藥物活性組分的球核之外，如實(shí)施例2制備口服控釋藥物遞送系統(tǒng)。
實(shí)施例8除使用含有水溶性甲磺酸多沙唑嗪作為藥物活性組分的球核之外，如實(shí)施例3制備口服控釋藥物遞送系統(tǒng)。
2.多層包覆實(shí)施例91)水分吸收促進(jìn)層的一次包覆將水分吸收促進(jìn)層組合物加入含3.96wt％糖的流化床包衣機(jī)中。糖外表面形成第一水分吸收促進(jìn)層。將17.96wt％的乳糖、3.56wt％的作為粘結(jié)劑的羥丙基甲基纖維素及0.32wt％的作為增塑劑的聚乙二醇溶解并分散于包括20.8wt％的蒸餾水、29.7wt％的丙酮及23.7wt％的乙醇的溶劑中，制備水分吸收促進(jìn)組合物。包覆條件為噴射氣壓＝1.45psi，出口氣溫＝29℃，入口氣溫＝38℃，流速＝10，出口空氣比率＝35％。
2)活性組分層的二次包覆將10.2wt％的其上形成有水分吸收促進(jìn)層的小球置于流化床包衣機(jī)中，用活性組分層組合物進(jìn)行二次包覆。將13.67wt％的乳糖、3.58wt％的硝苯地平、0.7wt％的作為粘結(jié)劑的羥丙基甲基纖維素、3.58wt％的果糖、0.05wt％的聚乙二醇、19.1wt％的蒸餾水、34.82wt％的丙酮及14.3wt％的乙醇混合制備活性組分層組合物。包覆條件為噴射氣壓＝1.55psi，出口氣溫＝35.9℃，入口氣溫＝53℃，流速＝12，出口空氣比率＝37％。
3)控釋多孔膜的三次包覆將控釋多孔膜組合物包覆在40.8wt％的其上包覆有第二包覆層的小球上。將0.61wt％的乙酸纖維素、0.41wt％的Eudragit RL、0.41wt％的聚乙二醇、0.41wt％的丙三醇、0.41wt％的羥丙基甲基纖維素、0.51wt％的水、5.1wt％的乙醇、51.08wt％的丙酮、0.06wt％的檸檬酸三乙酯及0.2wt％的乙交酯淀粉鈉混合制備緩釋組合物。包覆條件為噴射氣壓＝1.65psi，出口氣溫＝28℃，入口氣溫＝38℃，流速＝12，出口空氣比率＝37％。
實(shí)施例10以與實(shí)施例9中相同的方式形成水分吸收促進(jìn)層及活性組分層。將0.495wt％的乙酸纖維素、0.495wt％的Eudragit RL、0.41wt％的聚乙二醇、0.41wt％的丙三醇、0.41wt％的羥丙基甲基纖維素、0.51wt％的水、5.1wt％的乙醇、51.08wt％的丙酮、0.09wt％的檸檬酸三乙酯及0.2wt％的乙交酯淀粉鈉混合制備控釋多孔組合物，然后將所述組合物包覆在40.8wt％的被包覆小球上，進(jìn)行控釋多孔膜的三次包覆。
實(shí)施例11以與實(shí)施例9中相同的方式形成水分吸收促進(jìn)層及活性組分層。將0.87wt％的乙酸纖維素、0.87wt％的Eudragit RL、0.4wt％的聚乙二醇、0.4wt％的丙三醇、0.4wt％的羥丙基甲基纖維素、0.51wt％的水、11.76wt％的異丙醇、43.75wt％的丙酮、0.13wt％的檸檬酸三乙酯及0.2wt％的乙交酯淀粉鈉混合制備控釋多孔組合物，然后將所述組合物包覆在40.8wt％的被包覆小球上，進(jìn)行控釋多孔膜的三次包覆。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1在以下條件下，對實(shí)施例1至8制備的每一種口服控釋藥物遞送系統(tǒng)進(jìn)行HPLC分析。結(jié)果如圖2及圖3所示。
流動相水/甲醇/乙腈＝1/1/1(體積比)柱ODS-C18，250×4.6mm，5μm流速1.0mL/min檢測器235nm洗脫條件1％-SDC(十二烷基硫酸鈉)溶液，900mL如圖2及圖3所示，藥物釋放速度可通過改變成膜材料的含量來控制。即，當(dāng)成膜材料含量增加時(shí)，藥物釋放速度隨時(shí)間降低，得到線性曲線圖。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2在與實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1相同的條件下，對實(shí)施例9至11制備的每一種含硝苯地平的多層顆粒進(jìn)行分析。由于胃及腸內(nèi)的活性取決于患者，因此通過改變釋放器的攪拌槳攪拌速度為50rpm、100rpm及150rpm來確定釋放速度。實(shí)施例9的結(jié)果如圖4所示，實(shí)施例10的結(jié)果如圖5所示，實(shí)施例11的結(jié)果如圖6所示。如圖4至6所示，實(shí)施例9至11制備的顆粒顯示出與攪拌速度無關(guān)的極好的藥物釋放效率。
附圖7中將常規(guī)市售片劑(Adalat，對比實(shí)施例1)的藥物釋放速度與實(shí)施例9至11作比較。如附圖7所示，實(shí)施例9中最初2小時(shí)的初始釋放極好，但對比實(shí)施例1幾乎沒有初始藥物釋放。并且，盡管對比實(shí)施例1的藥物釋放與時(shí)間基本成線性，但其初始藥物釋放不可控。而實(shí)施例10及11的藥物釋放模式可控。
如上詳述，由于藥物釋放速度可控，使用用于形成控釋多孔膜的組合物所制備的本發(fā)明的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)可在胃腸道內(nèi)提供有效且持續(xù)的藥物釋放。還可通過改變多孔膜的厚度、膜材料的組成、增塑劑用量及賦形劑用量來控制藥物釋放時(shí)間。而且，由于少量多孔膜包覆于常規(guī)片劑或顆粒上，因此控釋制劑的制備簡單且節(jié)約成本。此外，由于膜高度穩(wěn)定，因此可批量制造不受溫度或濕度影響的口服控釋制劑。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明涉及一種口服控釋藥物遞送系統(tǒng)及一種用于形成所述系統(tǒng)中使用的控釋多孔膜的組合物。本發(fā)明的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)包括含藥物活性組分的核及包覆于核外表面的控釋多孔膜，所述膜包括至少一種選自纖維素基化合物、聚甲基丙烯酸酯、乙酸基化合物、聚酰胺、聚氨酯及磺化聚苯乙烯的成膜材料。由于藥物釋放速度可控，使用用于形成控釋多孔膜的組合物所制備的本發(fā)明的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)可在胃腸道內(nèi)提供有效且持續(xù)的藥物釋放。還可通過改變多孔膜的厚度、膜材料的組成、增塑劑用量及賦形劑用量來控制藥物釋放時(shí)間。而且，由于少量多孔膜包覆于常規(guī)片劑或顆粒上，因此控釋制劑的制備簡單且節(jié)約成本。此外，由于膜高度穩(wěn)定，因此可批量制造不受溫度或濕度影響的口服控釋制劑。
盡管通過參考優(yōu)選實(shí)施方案的方式對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會，在不偏離所附權(quán)利要求闡明的本發(fā)明的主旨及范圍的情況下，可對本發(fā)明作多種修改及置換。
權(quán)利要求
1.一種口服控釋藥物遞送系統(tǒng)，包括含藥物活性組分的核及包覆于核外表面的控釋多孔膜，所述膜包括至少一種選自纖維素基化合物、聚甲基丙烯酸酯、乙酸基化合物、半透性聚酰胺、半透性聚氨酯及半透性磺化聚苯乙烯的成膜材料。
2.權(quán)利要求1的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)，其中核包括晶體核材料、包覆于晶體核材料外表面且含有藥學(xué)可接受的水分吸收促進(jìn)材料的水分吸收促進(jìn)層、及包覆于水分吸收促進(jìn)層外表面且含有藥物活性組分的活性組分層。
3.權(quán)利要求2的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)，其中晶體核材料為糖或用糖制得的糖丸。
4.權(quán)利要求2的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)，其中水分吸收促進(jìn)材料選自鹽類、糖類、尿素及酒石酸。
5.權(quán)利要求4的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)，其中鹽類選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂及碳酸氫鈣。
6.權(quán)利要求4的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)，其中糖類選自甘露糖醇、乳糖、果糖、葡萄糖及蔗糖。
7.權(quán)利要求2的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)，其中活性組分層進(jìn)一步包括藥學(xué)可接受的水溶性聚合物。
8.權(quán)利要求7的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)，其中水溶性聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素。
9.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)，其中藥物活性組分選自甲磺酸多沙唑嗪、鹽酸氨溴索、鹽酸沙丁胺醇、茶堿、對乙酰氨基酚、哌醋甲酯、氫嗎啡酮、格列吡嗪、硝苯地平、辛伐他汀、尼群地平、洛伐他汀、哌唑嗪、伊拉地平、美托洛爾、奧昔布寧、地爾硫、依那普利及維拉帕米。
10.權(quán)利要求1的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)，其中纖維素基化合物選自未增塑的乙酸纖維素、增塑的三乙酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸-乙基氨基甲酸纖維素、乙酸-鄰苯二甲酸纖維素、乙酸-甲基氨基甲酸纖維素、乙酸-琥珀酸纖維素、乙酸-二甲基氨基乙酸纖維素、乙酸-乙基碳酸纖維素、乙酸-甲基磺酸纖維素、乙酸-丁基磺酸纖維素、纖維素醚、乙酸-丙酸纖維素、乙酸-辛酸纖維素、乙酸-十二酸纖維素及具有甲基纖維素和乙?；u乙基纖維素的乙酸纖維素。
11.權(quán)利要求1的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)，其中每100重量份的核包括0.1至50重量份的成膜材料。
12.權(quán)利要求1或權(quán)利要求11的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)，其中成膜材料包括乙酸纖維素及聚甲基丙烯酸酯。
13.權(quán)利要求12的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)，其中成膜材料包括9至1∶1至9重量比的乙酸纖維素及聚甲基丙烯酸酯。
14.權(quán)利要求12的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)，其中成膜材料進(jìn)一步包括增塑劑和/或崩解劑。
15.權(quán)利要求14的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)，其中增塑劑選自聚乙二醇、丙三醇、丙三醇衍生物及脂肪酸檸檬酸衍生物。
16.權(quán)利要求14的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)，其中崩解劑選自乙交酯淀粉鈉、鈣-羧甲基纖維素及脂肪酸乙二醇衍生物。
17.一種用于形成口服藥物遞送系統(tǒng)的控釋多孔膜的組合物，包括至少一種選自纖維素基化合物、聚甲基丙烯酸酯、乙酸基化合物、半透性聚酰胺、半透性聚氨酯及半透性磺化聚苯乙烯的成膜材料。
18.權(quán)利要求17的用于形成口服藥物遞送系統(tǒng)的控釋多孔膜的組合物，其中纖維素基化合物選自未增塑的乙酸纖維素、增塑的三乙酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸-乙基氨基甲酸纖維素、乙酸-鄰苯二甲酸纖維素、乙酸-甲基氨基甲酸纖維素、乙酸-琥珀酸纖維素、乙酸-二甲基氨基乙酸纖維素、乙酸-乙基碳酸纖維素、乙酸-甲基磺酸纖維素、乙酸-丁基磺酸纖維素、纖維素醚、乙酸-丙酸纖維素、乙酸-辛酸纖維素、乙酸-十二酸纖維素及具有甲基纖維素和乙?；u乙基纖維素的乙酸纖維素。
19.權(quán)利要求17的用于形成口服藥物遞送系統(tǒng)的控釋多孔膜的組合物，其中成膜材料包括乙酸纖維素及聚甲基丙烯酸甲酯。
20.權(quán)利要求19的用于形成口服藥物遞送系統(tǒng)的控釋多孔膜的組合物，其中成膜材料包括9至1∶1至9重量比的乙酸纖維素及聚甲基丙烯酸甲酯。
21.權(quán)利要求19的用于形成口服藥物遞送系統(tǒng)的控釋多孔膜的組合物，所述組合物進(jìn)一步包括增塑劑和/或崩解劑。
22.權(quán)利要求21的用于形成口服藥物遞送系統(tǒng)的控釋多孔膜的組合物，其中增塑劑選自聚乙二醇、丙三醇、丙三醇衍生物及脂肪酸檸檬酸衍生物。
23.權(quán)利要求21的用于形成口服藥物遞送系統(tǒng)的控釋多孔膜的組合物，其中崩解劑選自乙交酯淀粉鈉、鈣-羧甲基纖維素及脂肪酸乙二醇衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種口服控釋藥物遞送系統(tǒng)及一種用于形成所述系統(tǒng)中使用的控釋多孔膜的組合物。本發(fā)明的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)包括含藥物活性組分的核及包覆于核外表面的控釋多孔膜，所述膜包括至少一種選自纖維素基化合物、聚甲基丙烯酸酯、乙酸基化合物、聚酰胺、聚氨酯及磺化聚苯乙烯的成膜材料。由于藥物釋放速度可控，本發(fā)明的口服控釋藥物遞送系統(tǒng)可在胃腸道內(nèi)提供有效且持續(xù)的藥物釋放。還可通過改變多孔膜的厚度、膜材料的組成、增塑劑用量及賦形劑用量來控制藥物釋放時(shí)間。而且，由于少量多孔膜包覆于常規(guī)片劑或顆粒上，因此控釋制劑的制備簡單且節(jié)約成本。此外，由于膜高度穩(wěn)定，因此可批量制造不受溫度或濕度影響的口服控釋制劑。
文檔編號A61K9/00GK1761453SQ200480007202
公開日2006年4月19日 申請日期2004年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月26日
發(fā)明者李海邦, 趙善行, 姜吉善, 鄭祥永, 姜複淇, 徐光洙, 金紋爽, 田世剛 申請人:韓國化學(xué)研究院