專利名稱：用肉毒桿菌毒素治療鼻竇炎相關(guān)的慢性面部疼痛及頭痛的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于用肉毒桿菌毒素治療急性復(fù)發(fā)性或慢性鼻竇炎相關(guān)頭痛和面部疼痛的方法。
背景技術(shù)：
肉毒桿菌神經(jīng)毒素是一種從肉毒梭菌菌株中分離得到的毒素，當(dāng)較高濃度和高劑量時(shí)它是一種致命的毒素，已作為一種有價(jià)值的治療制劑用于治療許多神經(jīng)肌肉疾病(如肌張力障礙，半面痙攣，磨牙癥，強(qiáng)直，腦性癱瘓癥，斜頸)，以及感覺失調(diào)和皮膚疾病(肌筋膜(myofacial)疼痛，偏頭痛，緊張性頭痛，神經(jīng)病，多汗癥(hyperhydrosis))。盡管肉毒桿菌毒素已用于治療偏頭痛和緊張性頭痛，但還沒有認(rèn)識(shí)到肉毒桿菌毒素對(duì)于治療急性復(fù)發(fā)性或慢性鼻竇炎相關(guān)頭痛和面部疼痛有效。
鼻竇相關(guān)頭痛明顯不同于偏頭痛，肌筋膜頭痛和磨牙癥相關(guān)頭痛，顳下頜關(guān)節(jié)綜合癥(TMJ)和顳下頜肌功能失調(diào)(TMD)，三叉神經(jīng)痛，牙齒相關(guān)面部疼痛，眼內(nèi)壓力升高相關(guān)疼痛，或眼內(nèi)炎癥。鼻竇頭痛與鼻竇腔內(nèi)的壓力刺激相關(guān)，有時(shí)候與炎癥和粘液分泌物的流動(dòng)不暢相關(guān)。在一些逐步建立的診斷中，鼻竇或鼻腔內(nèi)存在過多的炎癥信號(hào)或鼻竇或鼻腔內(nèi)水腫通過檢查或放射攝影方法得到證明。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，肉毒桿菌毒素能夠減輕鼻竇炎相關(guān)的頭痛和面部疼痛。
發(fā)明概述本發(fā)明向需要治療的患者提供了治療急性復(fù)發(fā)性或慢性鼻竇炎相關(guān)頭痛和面部疼痛的方法，包括向鼻粘膜或覆蓋鼻竇的皮下結(jié)構(gòu)施加治療有效量的含肉毒桿菌毒素的組合物的步驟，其中，施加所述組合物可減輕急性復(fù)發(fā)性或慢性鼻竇炎相關(guān)頭痛和面部疼痛。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的鼻竇選自篩竇，上頜竇，乳突竇，額竇，蝶竇的一種或多種。優(yōu)選地，所述覆蓋鼻竇的皮下結(jié)構(gòu)位于前額，顴骨，顳，后耳廓和唇部的一個(gè)區(qū)域或多個(gè)區(qū)域內(nèi)。
可通過任何方法將肉毒桿菌毒素施加到鼻粘膜或覆蓋鼻竇的皮下結(jié)構(gòu)中。優(yōu)選將包含肉毒桿菌毒素的組合物通過一點(diǎn)或多點(diǎn)注射給藥。更優(yōu)選將含肉毒桿菌毒素的組合物施加到支配鼻竇的三叉神經(jīng)的皮膚投射區(qū)部位。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，通過施加包含肉毒桿菌毒素的組合物來治療患者，其中，患者在頭痛或面部疼痛發(fā)作之前，出現(xiàn)了鼻竇分泌液溢出(鼻液過度分泌)和化膿性鼻涕的癥狀或歷史。
實(shí)施本發(fā)明的方法可采用各種肉毒桿菌毒素免疫型，在一個(gè)實(shí)施方式中，肉毒桿菌毒素是以下免疫型的一種或多種A，B，C，D，E，F(xiàn)和G。并且，本發(fā)明的方法可采用含肉毒桿菌毒素的組合物，其中，所述組合物以0.5-50,000小鼠LD50單位的肉毒桿菌毒素劑量給藥。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將15-200小鼠LD50單位的肉毒桿菌毒素多點(diǎn)注射分布在相應(yīng)于鼻竇感覺神經(jīng)支配的皮膚區(qū)域內(nèi)。
附圖的簡(jiǎn)要說明

圖1顯示了三叉神經(jīng)的投射部位，投射到鼻竇和臉部皮膚及軟組織結(jié)構(gòu)上。
圖2顯示了三叉神經(jīng)的主要分區(qū)和分枝。
發(fā)明詳述A.定義在本文中，“肉毒桿菌毒素”用于指一種蛋白毒素和它的復(fù)合物，分離自肉毒桿菌(Clostridium botulinum)菌株，包括不同的免疫型，例如A，B，C1，C2，C3，D，E，F(xiàn)和G。
在本文中，“治療有效量”是足以產(chǎn)生治療反應(yīng)的量。有效量可采用開放標(biāo)記的(open-labeled)臨床試驗(yàn)中劑量逐步遞升研究或采取雙盲試驗(yàn)的binstudy來確定。
在本文中，“患者”指哺乳動(dòng)物。
B.鼻竇炎鼻竇炎定義為涉及篩竇、上頜竇，額竇，蝶竇的任何炎性疾病。通常認(rèn)為，伴隨急性鼻竇炎疼痛的原因涉及炎癥細(xì)胞對(duì)鼻竇粘膜的浸潤(rùn)，以及鼻竇中壓力的增加。通常不被關(guān)注而由本發(fā)明揭示的，是鼻竇炎可引起覆蓋鼻竇結(jié)構(gòu)的皮膚和皮下組織中三叉神經(jīng)過敏。當(dāng)因鼻竇炎反復(fù)發(fā)作而產(chǎn)生感覺神經(jīng)過敏時(shí)，患者可感受到慢性面部疼痛癥狀或頭痛。感覺神經(jīng)感覺的上調(diào)或過敏的機(jī)制目前仍然不清楚。神經(jīng)過敏可由如下原因引起傳入性初級(jí)感覺神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)生變化，使得閾值降低到感知疼痛的程度(痛覺過敏)，和中樞二級(jí)或更高級(jí)神經(jīng)元可能發(fā)生變化，導(dǎo)致痛覺反應(yīng)和感覺刺激被之夸大(中樞過敏)。該過程經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究顯示與傷害性感受器膜上的NMDA受體的表達(dá)和/或應(yīng)答反應(yīng)性的升高以及神經(jīng)細(xì)胞中蛋白轉(zhuǎn)錄和翻譯可能的變化有關(guān)。三叉神經(jīng)節(jié)代表了傳入性感覺神經(jīng)元非常大的的集合，其不僅投射到頭部皮膚區(qū)域，而且投射到內(nèi)部的骨竇結(jié)構(gòu)中，以及鼻和鼻竇腔的粘膜中(見圖2)。樹枝狀傳入性感覺神經(jīng)分布廣泛，但是，傳入性感覺神經(jīng)分布的任何區(qū)域內(nèi)的反應(yīng)性，具有改變神經(jīng)節(jié)中感覺神經(jīng)細(xì)胞的遺傳和細(xì)胞蛋白表達(dá)的能力。這種改變細(xì)胞生理的過程已受到神經(jīng)可塑性或過敏的不同影響，這些變化可以是如下形式神經(jīng)細(xì)胞受體如AMPA和NMDA受體表達(dá)增加，炎癥效應(yīng)器的調(diào)制，通過一氧化氮、P物質(zhì)、組氨酸、CRGP、前列腺素、其它已知的細(xì)胞自體有效物質(zhì)(autocoid)以及尚未明確的自體有效物質(zhì)和神經(jīng)肽對(duì)血管神經(jīng)的調(diào)節(jié)而發(fā)生的細(xì)胞反應(yīng)性變化。對(duì)人神經(jīng)細(xì)胞過敏的機(jī)制目前仍然不夠了解，并且激發(fā)炎癥的介質(zhì)、神經(jīng)性炎癥自體有效物質(zhì)、以及傷害性感受器和感覺神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄和表型變化，作為神經(jīng)過敏的唯一機(jī)制，不是治療性肉毒桿菌毒素引起反應(yīng)所必需的。認(rèn)為，充分或長(zhǎng)時(shí)間接觸炎癥物質(zhì)所發(fā)生的外周神經(jīng)過敏，可引起生理性改變，可能引起某些生物化學(xué)受體的構(gòu)象變化，引起應(yīng)答反應(yīng)性，以及傷害性感受器和感覺神經(jīng)去極化閾值降低。
鼻竇疼痛常開始于上頜骨之上的臉部中央?yún)^(qū)域，并可能輻射到顳部區(qū)域、眼睛區(qū)域、頭頂區(qū)域和前額上方。有時(shí)候，涉及的疼痛可投射到頸后區(qū)域或耳后區(qū)域?？砂l(fā)生彌散性頭痛。解剖學(xué)上，三叉神經(jīng)核是親軀體細(xì)胞性的，組織結(jié)構(gòu)精細(xì)，從腦干區(qū)域直接延伸和連接于脊髓背角的頸上區(qū)域。此外，在三叉神經(jīng)核和其它顱神經(jīng)核、自主神經(jīng)系統(tǒng)、網(wǎng)狀激活系統(tǒng)以及其它上行和下行通路之間有中間神經(jīng)元連接。故將該中介連接系統(tǒng)描述為三叉神經(jīng)感覺復(fù)合體。因?yàn)橛懈嗟耐庵茴i上部神經(jīng)和三叉感覺神經(jīng)在較少的中樞神經(jīng)上形成突觸，故將其稱為神經(jīng)會(huì)聚和投射。這可以解釋所涉及的頭頸痛的治療方式，即在頭頸部一個(gè)區(qū)域?qū)嵤┲委熆捎绊懙骄哂泄蚕砀杏X通路的頭頸部另一個(gè)區(qū)域。
國(guó)際會(huì)議已制定了頭痛的明確差別診斷(標(biāo)準(zhǔn))并作為一般研究實(shí)踐的基礎(chǔ)。對(duì)于偏頭痛，其發(fā)作性頭痛可持續(xù)4-48小時(shí)，伴有光過敏(畏光)、聲音過敏(聲恐癥)、惡心或嘔吐、博動(dòng)性或脈沖性疼痛，并且單側(cè)頭痛比雙側(cè)頭痛發(fā)生得更頻繁。集束性頭痛可伴有某些基礎(chǔ)性瞬時(shí)鼻充血，但是發(fā)生在明顯的時(shí)間階段(集束階段)，不伴有MRI或電腦體層攝影時(shí)持續(xù)性鼻竇異常。肌筋膜和緊張性頭痛常在頭頂?shù)臋M向和周圍發(fā)生帽狀擠壓性疼痛，常伴有頸部肌肉骨骼局部疼痛，常與疼痛觸發(fā)點(diǎn)相關(guān)，如果涉及咀嚼肌和顳肌，有時(shí)候伴有頜運(yùn)動(dòng)減低和磨牙癥。眼睛相關(guān)頭痛與眼內(nèi)壓增加或狹縫燈顯微鏡檢查時(shí)眼睛內(nèi)炎癥征兆，或測(cè)量的屈光不正相關(guān)。牙齒相關(guān)頭痛與牙齒檢查和放射拍照時(shí)所見異常相關(guān)。三叉神經(jīng)痛通常局限于一或兩個(gè)皮區(qū)，性質(zhì)是尖銳刺痛，具有快速的“發(fā)作-停止”階段性方式，有時(shí)候與疼痛觸發(fā)點(diǎn)的刺激相關(guān)。
在急性或亞急性鼻竇病發(fā)作或反復(fù)性急性鼻竇頭痛發(fā)作后，慢性鼻竇炎相關(guān)頭痛和面部疼痛可拖延許多個(gè)月至幾年。經(jīng)常抱怨持續(xù)性疼痛的患者，當(dāng)進(jìn)行放射拍照研究如電腦體層攝影和磁共振攝影時(shí)，卻不顯示任何炎癥的持續(xù)信號(hào)，如粘膜變厚或液體聚積。常常在絕望后，外科醫(yī)生只能通過內(nèi)窺鏡或通過直接方法進(jìn)行減壓手術(shù)(Culdwell luc，外部篩竇切除術(shù))，但對(duì)于慢性疼痛效果很差。上述發(fā)現(xiàn)解釋了一種非常平常的與鼻竇炎引起的慢性面部疼痛和頭痛相關(guān)的臨床現(xiàn)象。盡管發(fā)現(xiàn)不存在活性鼻竇炎癥，但持續(xù)疼痛的原因是外周感覺神經(jīng)的感覺上調(diào)或過敏。通過將肉毒桿菌毒素注射入皮下區(qū)域來直接治療鼻竇相關(guān)頭痛和下調(diào)感覺神經(jīng)是有治療作用的。
常規(guī)治療鼻竇相關(guān)頭痛的方法包括采用減輕充血?jiǎng)┐龠M(jìn)粘膜清除和從鼻竇腔中排膿，用抗生素治療細(xì)菌感染，采用抗炎癥藥物(如皮質(zhì)類固醇)，以及外科減壓。可采用常規(guī)鎮(zhèn)痛藥例如阿司匹林和醋氨酚。本發(fā)明人取得了出人意料地發(fā)現(xiàn)即在含有相應(yīng)于投射至鼻竇腔的神經(jīng)元感覺分枝的表面皮區(qū)中施加肉毒桿菌毒素，能夠有效地治療鼻竇炎相關(guān)面部和頭部疼痛。
C.鼻竇相關(guān)頭頸部疼痛的正規(guī)分類和疾病分類學(xué)國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)(I.H.S.)在1985年召開的會(huì)議上頒布了不同頭痛癥狀的詳細(xì)分類。頭痛治療領(lǐng)域的專家制定了這個(gè)分類法，這些專家一致認(rèn)為頭痛鑒別對(duì)于實(shí)踐和研究都具有重要意義。區(qū)分的理由是促進(jìn)醫(yī)師之間更好的交流，為各特異性頭痛癥狀提供更明確的治療。例如，用于治療三叉神經(jīng)痛的療法，如甘油注射、伽馬刀以及腦干水平微血管減壓術(shù)對(duì)于治療復(fù)發(fā)性鼻竇頭痛無效。Tryptin相關(guān)的藥物(如Imitrex-TM，Zomig-TM)對(duì)于治療鼻竇頭痛無效，治療狹角性青光眼的激光虹膜切除術(shù)對(duì)于治療偏頭痛無效。集束性頭痛需要與偏頭痛相區(qū)分。因此，為了提供合理的療法或?yàn)榱诉M(jìn)行具有潛在有效性的新療法的臨床試驗(yàn)，疼痛治療領(lǐng)域的技術(shù)人員要求明確的專業(yè)上可接受的診斷方法。1985年召開的會(huì)議以及隨后公布在Cephalgia(1988 Vol 8(supplement 7)，1-96)上的會(huì)議內(nèi)容在過去15年中已作為人類頭痛(疾病分類學(xué))診斷和分類的基準(zhǔn)。
為了使醫(yī)生發(fā)揮作用并推薦治療療法，與疼痛患者相互交流，必須確定疼痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的分類。疾病分類在操作上必須用定量參數(shù)具體說明，而不僅僅是描述性的。國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)(I.H.S.)在1995年成立了一個(gè)委員會(huì)，使得國(guó)際頭痛分類法第一次被采納，進(jìn)而統(tǒng)一了診斷的可操作標(biāo)準(zhǔn)。I.H.S.是國(guó)際上接受的并且已被納入世界衛(wèi)生組織(W.H.O.)的疾病分類法。該分類法已被翻譯成多種語言并且沒有其它分類系統(tǒng)與之競(jìng)爭(zhēng)(見Jes Olesen Classification ofHeadache in Chapter 2，The Headaches，2ndEdition，Lippincott，Williamsand Wilkins ed Olesen，Hansen，Walsh，Philadelphia，1999)。該可操作性分類系統(tǒng)的概況見表1。
在該分類系統(tǒng)中，1-4類的頭痛是沒有相關(guān)解剖學(xué)病理過程的復(fù)發(fā)頭痛疾病。5-11組是與其它某些可證明疾病過程(外傷，血管病，顱內(nèi)壓增加，藥物撤除(withdrawal from substances)，全身感染，代謝失調(diào)，眼耳鼻喉疾病或牙齒疾病)相關(guān)的頭頸部痛。12組是關(guān)于顱神經(jīng)痛。
所述分類法是定量性的，從而可進(jìn)行特異性診斷。一個(gè)極好操作的該分類的例子是普通偏頭痛的診斷I.H.S.分類1.1(沒有先兆的偏頭痛——普通偏頭痛)沒有先兆的偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)A.至少有5次符合B-D的發(fā)作。
B.頭痛發(fā)作持續(xù)4-72小時(shí)。
C.頭痛具有至少兩個(gè)以下特征1.單側(cè)部位。
2.博動(dòng)性。
3.強(qiáng)度中等至嚴(yán)重(抑制或阻止了每天的活動(dòng))。
4.走樓梯或類似的常規(guī)體力活動(dòng)時(shí)加重。
D.在頭痛過程中，至少有以下之一1.惡心和/或嘔吐。
2.畏光和/或恐聲癥。
E.至少有以下之一1.病史和/或身體和/或神經(jīng)學(xué)檢查沒有提示患有5-11組中列舉的任何一種疾病。
2.病史和/或身體和/或神經(jīng)學(xué)檢查提示患有5-11組中列舉的任何一種疾病，但通過適當(dāng)?shù)恼{(diào)查被排除。
3.存在5-11組所述疾病，但是偏頭痛并非第一次發(fā)生在與該疾病相關(guān)的顳部附近。
上述普通偏頭痛的I.H.S.分類是用于偏頭痛診斷的最可靠方法，并且已用于大的多中心多國(guó)藥物雙盲試驗(yàn)中，和用于研究基于三甲基丁烷藥物治療偏頭痛(The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group.Treatmentof Migraine Attacks with Sumatriptan.N Engl J Med 1991325316-321)。在這些研究中，I.H.S.被操作性用于鑒別所有其它類型的頭頸痛癥狀與偏頭痛。
因?yàn)楸歉]疾病具有明顯的癥狀，鼻竇炎相關(guān)頭痛和疼痛明顯不同于原發(fā)性頭痛如偏頭痛和緊張性頭痛。由于在鼻竇中存在相關(guān)的病理變化，鼻竇相關(guān)頭痛是繼發(fā)性頭痛癥狀的例子，在I.H.S.和世界衛(wèi)生組織診斷系統(tǒng)中獲得獨(dú)特的類別。在I.H.S.診斷系統(tǒng)，鼻竇頭痛被歸入11.5.1(急性鼻竇頭痛)。該系統(tǒng)的診斷性操作標(biāo)準(zhǔn)如下A.鼻通道中經(jīng)抽吸有膿或粘液排出或自發(fā)產(chǎn)生。
B.在一種或多種以下試驗(yàn)中有病理發(fā)現(xiàn)1.輻射檢查，2.CT/MRI，3.透視。
C.頭痛和鼻竇炎同時(shí)發(fā)作。
D.頭痛部位1.在急性額鼻竇炎中，直接在額竇、或頭頂、或眼后的頭痛。
2.在急性上頜竇炎中，頭痛位于上頜竇區(qū)域，可輻射到上部牙齒和前額。
3.在篩竇炎中，頭痛位于兩眼之間和后面，并且輻射到顳區(qū)域。
4.在急性蝶竇炎中，頭痛位于枕骨區(qū)域、頭頂、前額區(qū)域或眼睛后面。
E.在急性鼻竇炎治療后頭痛消失。
I.H.S.規(guī)定的慢性鼻竇炎被認(rèn)為是急性鼻竇炎的多次復(fù)發(fā)。此外，世界健康組織用于鼻竇相關(guān)的頭和頸痛的編碼是G44.845(頭痛與呼吸系統(tǒng)的疾病相關(guān))J01(急性鼻竇炎頭痛)和J32(慢性鼻竇炎)。
表1頭痛癥狀的國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)分類概述1.偏頭痛1.1沒有征兆的偏頭痛1.2有征兆的偏頭痛1.2.1具有典型征兆的偏頭痛1.2.2具有延長(zhǎng)征兆的偏頭痛1.2.3家族性偏癱性偏頭痛1.2.4基底偏頭痛1.2.5沒有頭痛的偏頭痛征兆1.2.6具有急性啟動(dòng)征兆的偏頭痛1.3眼肌麻痹性偏頭痛1.4視網(wǎng)膜偏頭痛1.5幼年周期性癥狀，可能是偏頭痛或偏頭痛相關(guān)的先兆1.5.1幼年良性陣發(fā)性眩暈1.5.2幼年交變偏癱1.6偏頭痛并發(fā)癥1.6.1偏頭痛重積狀態(tài)1.6.2群集性梗塞1.7不符合前述標(biāo)準(zhǔn)的偏頭痛疾病2.緊張型頭痛(TTH)2.1階段性緊張型頭痛2.1.1與顱骨肌肉疾病相關(guān)的階段性緊張型頭痛2.1.2與顱骨肌肉疾病無關(guān)的階段性緊張型頭痛
2.2慢性緊張型頭痛2.2.1與顱骨肌肉疾病相關(guān)的慢性緊張型頭痛2.2.2與顱骨肌肉疾病無關(guān)的慢性緊張型頭痛2.3不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的緊張型頭痛3.集束性頭痛和慢性陣發(fā)性偏頭痛3.1集束性頭痛3.1.1周期未確定的集束性頭痛3.1.2階段性集束性頭痛3.1.3慢性集束性頭痛3.1.3.1從發(fā)病起3.1.3.2從階段性進(jìn)展3.2慢性哈利氏病3.3不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的集束性頭痛狀疾病4.與結(jié)構(gòu)損害無關(guān)的混雜頭痛4.1自發(fā)的刺痛頭痛4.2外部壓力頭痛4.3慢性刺激頭痛4.3.1冷刺激的外部作用4.3.2冷刺激的內(nèi)移4.4良性咳嗽頭痛4.5良性運(yùn)動(dòng)性頭痛4.6與性活動(dòng)相關(guān)的頭痛4.6.1鈍型4.6.2爆炸型4.6.3體位型5.與頭創(chuàng)傷相關(guān)的頭痛5.1急性外傷后頭痛5.1.1具有明顯的頭創(chuàng)傷和/或確定標(biāo)記5.1.2具有微小的頭創(chuàng)傷且沒有確定標(biāo)記5.2慢性創(chuàng)傷后頭痛5.2.1具有明顯的頭創(chuàng)傷和/或確定標(biāo)記
5.2.2具有微小的頭創(chuàng)傷且沒有確定標(biāo)記6.與血管疾病相關(guān)的頭痛6.1急性局部缺血腦血管疾病6.1.1瞬時(shí)局部缺血發(fā)病(T/A)6.1.2血栓沖擊6.2顱內(nèi)充血6.2.1顱內(nèi)充血6.2.2硬膜下充血6.2.3硬膜外充血6.3superachnoid溢血6.4非破裂血管變形6.4.1動(dòng)靜脈變形6.4.2囊狀動(dòng)脈瘤6.5動(dòng)脈炎6.5.1巨細(xì)胞動(dòng)脈炎6.5.2其它系統(tǒng)性動(dòng)脈炎6.5.3初級(jí)顱內(nèi)動(dòng)脈炎6.6頸動(dòng)脈或脊椎動(dòng)脈痛6.6.1頸動(dòng)脈或脊椎剝離6.6.2carcidynia(自發(fā)的)6.6.3動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后頭痛6.7各種血栓形成6.8低動(dòng)脈壓6.8.1對(duì)外源劑急性加壓反應(yīng)6.8.2嗜鉻細(xì)胞瘤6.8.3惡性(加速的)高血壓6.8.4先兆子癇和子癇6.9與其它血管疾病相關(guān)的頭痛7.與非血管顱內(nèi)疾病相關(guān)的頭痛7.1高腦脊液壓力7.1.1良性顱內(nèi)高壓
7.1.2高壓腦積水7.2低腦脊液壓力7.2.1postlumbar刺痛頭痛7.2.2腦脊液瘺管頭痛7.3顱內(nèi)感染7.4顱內(nèi)sarcodosus和其它非感染炎癥疾病7.5與鞘內(nèi)注射相關(guān)的頭痛7.5.1直接影響7.5.2由于化學(xué)性腦膜炎7.6顱內(nèi)贅生物7.7與其它顱內(nèi)疾病相關(guān)的頭痛8.與物質(zhì)或它們的撤除相關(guān)的頭痛8.1由急性物質(zhì)應(yīng)用或接觸引起的頭痛8.1.1硝酸鹽導(dǎo)致的頭痛8.1.2谷氨酸單鈉誘導(dǎo)的頭痛8.1.3一氧化碳誘導(dǎo)的頭痛8.1.4酒精誘導(dǎo)的頭痛8.1.5其它物質(zhì)8.2由慢性物質(zhì)應(yīng)用或接觸誘導(dǎo)的頭痛8.2.1麥角胺誘導(dǎo)的頭痛8.2.2鎮(zhèn)痛藥濫用頭痛8.2.3其它物質(zhì)8.3物質(zhì)撤退(急性應(yīng)用)引起的頭痛8.3.1酒精撤退頭痛(殘留)8.3.2其它物質(zhì)8.4從物質(zhì)撤退(慢性應(yīng)用)引起的頭痛8.4.1麥角胺撤退頭痛8.4.2咖啡因撤退頭痛8.4.3麻醉物質(zhì)頭痛8.4.4其它物質(zhì)8.5與具有不確定作用機(jī)制的物質(zhì)相關(guān)的頭痛
8.5.1節(jié)育藥物或雌激素8.5.2其它物質(zhì)9.與非頭部感染相關(guān)的頭痛9.1病毒感染9.1.1集中性非腦部9.1.2全身性的9.2細(xì)菌感染9.2.1集中性非腦部9.2.2全身性的(敗血病)10.與新陳代謝相關(guān)的頭痛10.1低氧10.1.1高緯度頭痛10.1.2缺氧性頭痛(低壓環(huán)境，引起低氧的肺疾病)10.1.3睡眠窒息頭痛10.2高碳酸血10.3混合低氧和高碳酸血10.4低血糖10.5滲透10.6與其它新陳代謝異常相關(guān)的頭痛11.與顱、頸、眼、耳、鼻、竇、牙、嘴或其它面或顱結(jié)構(gòu)相關(guān)的頭痛或面部疼痛11.1顱骨11.2頸11.2.1頸脊11.2.2retropharyngoal腱炎11.3眼11.3.1急性青光眼11.3.2縮進(jìn)疾病11.3.3heterophonia或斜視11.4耳11.5鼻和竇
11.5.1急性竇頭痛11.5.2其它鼻或竇疾病11.6牙、和或相關(guān)結(jié)構(gòu)疾病11.7柯斯頓氏疾病(功能疾病被編碼到組2中)12.腦神經(jīng)痛，神經(jīng)干痛，和dealterentation痛12.1腦神經(jīng)源頭持續(xù)性(與痙攣狀相反)痛12.1.1腦神經(jīng)和第二或第三頸神經(jīng)根壓迫或扭曲12.1.2腦神經(jīng)的脫髓鞘12.1.2.1視神經(jīng)炎(球后神經(jīng)炎)12.1.3腦神經(jīng)梗塞12.1.3.1糖尿病性神經(jīng)炎12.1.4腦神經(jīng)炎癥12.1.4.1帶狀皰疹12.1.4.2慢性治療后神經(jīng)痛12.1.5Tolosa-Hunt綜合癥12.1.6頸-舌綜合癥12.1.7其它腦神經(jīng)源持續(xù)性疼痛的起因12.2三叉神經(jīng)痛12.2.1自發(fā)性ingeminal神經(jīng)痛12.2.2癥狀性ingeminal神經(jīng)痛12.2.2.1三叉神經(jīng)根或神經(jīng)節(jié)的壓迫12.2.2.2中樞損壞12.3舌咽神經(jīng)痛12.3.1自發(fā)性舌咽神經(jīng)痛12.3.2癥狀性舌咽神經(jīng)痛12.4神經(jīng)中間神經(jīng)痛12.5喉上神經(jīng)痛12.6ocoptical神經(jīng)痛12.7除了痙攣以外的頭和面部疼痛的中樞起因12.7.1麻醉colorose12.7.2丘腦疼痛
12.8不符合組11和12標(biāo)準(zhǔn)的面部疼痛13.無法分類的頭痛D.肉毒桿菌毒素依據(jù)本發(fā)明，復(fù)發(fā)性或慢性鼻竇炎相關(guān)頭痛和面部疼痛的治療可以通過施加肉毒桿菌毒素來進(jìn)行，其生物活性劑量范圍為0.25-50,000小鼠LD50單位。盡管普通技術(shù)人員可依據(jù)一些因素包括患者的具體因素評(píng)價(jià)肉毒桿菌毒素的劑量，但適當(dāng)?shù)膭┝咳Q于所述組合物和肉毒桿菌毒素免疫型，可采用區(qū)域性去神經(jīng)生物試驗(yàn)來確定。優(yōu)選沿相應(yīng)于且與鼻旁竇共享感覺神經(jīng)分布的任何皮區(qū)的多點(diǎn)上施加含肉毒桿菌毒素的組合物(見圖1和2)。圖1顯示了三叉神經(jīng)皮區(qū)。注意V1相應(yīng)于額和篩竇的投射感覺區(qū)域。V2相應(yīng)于上頜竇、蝶竇和乳突竇。V3相應(yīng)于上頜竇。圖2顯示了三叉神經(jīng)的投射部位，投射至臉部鼻竇和皮膚及軟組織結(jié)構(gòu)。注意三叉神經(jīng)的視覺分區(qū)投射至額竇和篩竇中。上頜區(qū)和顎區(qū)的小部分投射到上頜竇。蝶竇和乳突竇也接受部分三叉神經(jīng)的感覺神經(jīng)分布。
依據(jù)本發(fā)明的方法，注射含肉毒桿菌毒素的組合物不是直接注射于小顴肌和主要肌肉中，以避免肉毒桿菌毒素對(duì)肌肉的影響而引起下面部扭曲。
本發(fā)明的方法可以采用任何一種或多種肉毒桿菌毒素免疫型。也考慮本發(fā)明可采用含肉毒桿菌毒素和螯合劑如白蛋白的組合物，其見2003年12月22日的提交的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)10/740,755中所述，該專利的內(nèi)容納入本文作為參考。
實(shí)施例以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，并不以任何方式構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1RR是43歲的男性，患有反復(fù)發(fā)作性鼻竇炎。輻射研究顯示有鼻竇炎。用減輕充血?jiǎng)┖推べ|(zhì)類固醇型抗炎癥藥治療沒能產(chǎn)生持久的有益效果。采用Culdwell-Luc方法作減壓手術(shù)進(jìn)行減壓和鼻竇排膿，癥狀沒有減輕。頭痛進(jìn)展至無法忍受?；颊邲]有偏頭痛或緊張性(肌肉緊縮)頭痛的既往病史。疼痛放射至臉中部并涉及顳區(qū)。用30號(hào)針多點(diǎn)注射肉毒桿菌毒素，產(chǎn)生了實(shí)質(zhì)性改善，疼痛減輕，使得患者可以恢復(fù)日常活動(dòng)。
實(shí)施例2JC是36歲的女性，患有與鼻竇手術(shù)相關(guān)的慢性頭痛和臉部疼痛既往病史?？诜雇磩┖蜏p輕充血?jiǎng)┲委煕]有獲得任何有益效果。她經(jīng)受了鼻竇減壓手術(shù)，幾個(gè)月后經(jīng)評(píng)價(jià)疼痛沒有減輕。常規(guī)口服止痛藥無效。將肉毒桿菌注射到顴骨區(qū)域和前額的多個(gè)位點(diǎn)后，疼痛減輕了80％以上，維持了至少3個(gè)月。沒有偏頭痛、肌肉緊縮性頭痛或三叉神經(jīng)痛的既往病史。有復(fù)發(fā)性過敏病史。
實(shí)施例3JI 40歲，患有復(fù)發(fā)性鼻竇炎相關(guān)頭痛。MRI證實(shí)有鼻竇粘膜水腫跡象，鼻檢查顯示過多的粘液和膿分泌?；颊邲]有偏頭痛和緊張性(肌肉緊縮)頭痛的既往病史。常規(guī)止痛藥(減輕充血?jiǎng)?、抗生素和消炎鼻噴霧)不能減輕疼痛。將肉毒桿菌毒素多點(diǎn)注射到覆蓋上頜竇、額竇和篩竇的軟組織中，疼痛減輕至少50％。
實(shí)施例4WR是38歲的法院職員，經(jīng)拍照檢查證明患有嚴(yán)重的上頜竇炎相關(guān)的雙前額(bifrontal)頭痛。進(jìn)行了外置性鼻竇手術(shù)沒有減輕頭痛。大多數(shù)的疼痛位于左上頜竇區(qū)域，該區(qū)域觸感柔軟。沒有肌肉緊縮性頭痛或偏頭痛的既往病史。
在鼻竇區(qū)域進(jìn)行肉毒桿菌毒素多點(diǎn)注射，遠(yuǎn)離手術(shù)切口位置，疼痛減輕80％。她對(duì)反復(fù)注射A型肉毒桿菌毒素保持反應(yīng)性至少三年。
實(shí)施例5對(duì)十五位患有嚴(yán)重鼻竇相關(guān)頭痛的患者在此次開放標(biāo)記試驗(yàn)中進(jìn)行分析。每位患者都經(jīng)歷了鼻竇腔的磁共振攝影或體層攝影，顯示了分泌液水平、粘膜增厚或粘液積聚。除了一位患者以外所有患者都經(jīng)歷了全身麻醉和內(nèi)窺鏡切骨術(shù)減壓，或經(jīng)歷了通過Culdwell-Luc或額竇途徑的外置性減壓，許多(＞30％)人經(jīng)歷多次手術(shù)進(jìn)行鼻竇腔引流和減壓。疾病的持續(xù)時(shí)間為2-9年，平均為3.9年。患者的年齡為29-90歲。8位患者是女性，7位是男性。每輪肉毒桿菌注射周期總劑量為25-90國(guó)際單位，平均為49IU。注射于鼻竇包含的軟組織多個(gè)位點(diǎn)以及相應(yīng)的皮區(qū)(見圖1和2)。在該組中，僅使用肉毒桿菌毒素免疫型A。隨訪通常進(jìn)行3至12周。如果在第一輪注射周期中沒有獲得初始反應(yīng)，給予強(qiáng)化注射。在12周對(duì)注射的反應(yīng)進(jìn)行確定。
15位被治療的患者中，12獲得療效(80％)。對(duì)于提問“你的疼痛的嚴(yán)重程度或發(fā)生頻率是否減輕至少50％”，如果回答是正面的，則認(rèn)為是有益反應(yīng)。并發(fā)癥主要是肉毒桿菌毒素注射造成的虛弱，引起嘴部下垂或笑容不對(duì)稱。副作用不持久。對(duì)于多數(shù)患者有效期約12周，與已知的肉毒桿菌毒素治療其它病例的有效期相一致。
權(quán)利要求
1.一種為需要治療的患者治療急性復(fù)發(fā)性或慢性鼻竇炎相關(guān)性頭痛和面部疼痛的方法，其包括向鼻粘膜或覆蓋鼻竇的皮下結(jié)構(gòu)施加治療有效量的含有肉毒桿菌毒素的組合物的步驟，其中，施加所述組合物可減輕急性復(fù)發(fā)性或慢性鼻竇炎相關(guān)性頭痛和面部疼痛。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的鼻竇選自篩竇，上頜竇，乳突竇，額竇，蝶竇的一種或多種。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述覆蓋鼻竇的皮下結(jié)構(gòu)位于前額，顴骨，顳，后耳廓和唇部的一個(gè)區(qū)域或多個(gè)區(qū)域內(nèi)。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述覆蓋鼻竇的皮下結(jié)構(gòu)位于前額，顴骨，顳，后耳廓和唇部的一個(gè)區(qū)域或多個(gè)區(qū)域內(nèi)。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述肉毒桿菌毒素是免疫型A，B，C，D，E，F(xiàn)或G的任何形式。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述肉毒桿菌毒素是免疫型A，B，C，D，E，F(xiàn)或G的任何形式。
7.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述肉毒桿菌毒素是免疫型A，B，C，D，E，F(xiàn)或G的任何形式。
8.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述肉毒桿菌毒素是免疫型A，B，C，D，E，F(xiàn)或G的任何形式。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物通過注射給藥。
10.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述組合物通過注射給藥。
11.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述組合物通過注射給藥。
12.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述組合物通過注射給藥。
13.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，至少有兩個(gè)注射位點(diǎn)。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，至少有兩個(gè)注射位點(diǎn)。
15.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，至少有兩個(gè)注射位點(diǎn)。
16.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，至少有兩個(gè)注射位點(diǎn)。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經(jīng)分布的投射部位。
18.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經(jīng)分布的投射部位。
19.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經(jīng)分布的投射部位。
20.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經(jīng)分布的投射部位。
21.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經(jīng)分布的投射部位。
22.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經(jīng)分布的投射部位。
23.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經(jīng)分布的投射部位。
24.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經(jīng)分布的投射部位。
25.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經(jīng)分布的投射部位。
26.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經(jīng)分布的投射部位。
27.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經(jīng)分布的投射部位。
28.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經(jīng)分布的投射部位。
29.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到鼻粘膜上。
30.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，施加的所述組合物含有劑量為0.5-50,000小鼠LD50單位的肉毒桿菌毒素。
31.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在頭痛或面部疼痛發(fā)作之前，患者有鼻竇分泌過多和化膿性鼻涕的癥狀或病史。
32.肉毒桿菌毒素在制備治療急性復(fù)發(fā)性或慢性鼻竇炎相關(guān)性頭痛和面部疼痛的藥物中的用途。
33.如權(quán)利要求32所述的用途，其特征在于，所述肉毒桿菌毒素是免疫型A，B，C，D，E，F(xiàn)或G的任何形式。
34.如權(quán)利要求32所述的用途，其特征在于，所述肉毒桿菌毒素為包含螯合劑的組合物形式，所述螯合劑的量為每100LD50單位肉毒桿菌毒素550-550,000μg螯合劑。
35.如權(quán)利要求34所述的用途，其特征在于，所述的螯合劑是白蛋白。
全文摘要
本發(fā)明提供了使用肉毒桿菌毒素治療鼻竇炎誘發(fā)的頭痛的方法，該方法是將肉毒桿菌毒素注射或施加到疼痛病因相關(guān)的三叉神經(jīng)分布區(qū)軟組織中和覆蓋相應(yīng)的受影響鼻竇皮區(qū)多個(gè)皮下位點(diǎn)來治療頭痛。
文檔編號(hào)A61K39/38GK1874784SQ200480005915
公開日2006年12月6日 申請(qǐng)日期2004年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月6日
發(fā)明者G·E·博羅迪克, M·阿夸德 申請(qǐng)人:肉毒素研究同仁股份有限公司