專利名稱：縮宮素控釋制劑及其應(yīng)用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的方法和組合物涉及醫(yī)藥化合物領(lǐng)域。更具體地說，所公開的方法和組合物涉及縮宮素、縮宮素類似物或者其混合物，其中的每一種都與可生物降解的聚合物結(jié)合，和/或與親水性聚合物結(jié)合。特別是，本發(fā)明的化合物是用于治療多種疾病和癥狀，包括性功能障礙和與多種重復(fù)行為有關(guān)的障礙，如孤獨(dú)癥。
背景技術(shù)：
縮宮素是被最先分離及測(cè)定序列的多肽激素之一。它是九肽，含兩個(gè)半胱氨酸的殘基，二者在1位和6位間形成二硫橋，相應(yīng)的分子式為NH2-Cys-Tyr-lle-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-CO NH2。它是存活期極短且快速起效的激素，由大腦的下丘腦合成，儲(chǔ)存于垂體后葉并在需要時(shí)釋放入血。它刺激某些平滑肌細(xì)胞、收縮某些血管并有助于一些組織對(duì)其他激素和神經(jīng)的敏感性?？砂l(fā)生作用的組織包括子宮(包括子宮內(nèi)膜和子宮肌層)、陰道、乳房、勃起組織和精囊。對(duì)促進(jìn)分娩和性高潮時(shí)子宮肌肉收縮、減少胎盤分離出血的血管收縮、以及哺乳母親在聽到嬰兒啼哭時(shí)的下奶反射(let-down reflex)，縮宮素都具有特定的作用。
目前，縮宮素的適應(yīng)癥為刺激子宮收縮來誘導(dǎo)分娩，控制胎盤分娩后的產(chǎn)后出血，以及刺激乳汁分泌。目前，縮宮素是通過合成生產(chǎn)的，并以包括Pitocin_(Parke-Davis公司，位于新澤西州的Morris Plains市)和Syntocinon_(諾華制藥公司，位于新澤西州東漢諾威市)在內(nèi)的商品名進(jìn)行銷售。
最近有人曾提出，肽類縮宮素和加壓素可能對(duì)在孤獨(dú)癥類障礙(autistism spectrum disorder)患者中發(fā)現(xiàn)的重復(fù)行為的病情發(fā)展有作用。一些研究人員曾提出這樣的理論，縮宮素在神經(jīng)通道中的缺乏可以解釋孤獨(dú)癥的許多方面，包括其早期的發(fā)作和在男孩中突出以及重復(fù)行為、認(rèn)知缺陷、神經(jīng)發(fā)育中變化和遺傳負(fù)荷的表現(xiàn)。遺憾的是，當(dāng)通過實(shí)際測(cè)定孤獨(dú)癥兒童血漿中縮宮素的水平來評(píng)價(jià)這個(gè)理論時(shí)，發(fā)現(xiàn)較高水平縮宮素與交往能力和日常生活能力低下，以及多種社會(huì)認(rèn)知缺陷相關(guān)。
此外，有人曾提出，服用縮宮素可增加女性的性反應(yīng)。因?yàn)橐阎s宮素可誘導(dǎo)多種生殖行為，它可能有效治療女性性功能障礙。許多婦女會(huì)經(jīng)歷了一些形式的性障礙，并且現(xiàn)有的藥物治療方法可選擇不多。令人感興趣而且和男性性功能障礙形成對(duì)比的是，女性功能障礙在年齡從18至59歲婦女中的發(fā)生比例非常地一致。
縮宮素也可作為治療男性性功能障礙的的治療選擇。據(jù)估計(jì)，年齡在大約40到70歲之間的男性中，50％患有不同程度的勃起困難。目前，已有幾種治療方法可供選擇，包括藥物治療的，例如Viagra_、陰莖注射、尿道插入、真空治療和血管手術(shù)。遺憾的是，這些方法效程較短、價(jià)格昂貴而且對(duì)除根治療，費(fèi)用更為昂貴。
因此，縮宮素在治療或者預(yù)防多種疾病和病情方面是有用的。遺憾的是，天然的縮宮素具有較短的半衰期，并且許多治療的有益作用可能被限制在治療的延長(zhǎng)期。因此，有必要發(fā)明縮宮素的藥物制劑，該制劑應(yīng)能夠增加縮宮素的作用的持續(xù)時(shí)間，且能克服無論人和動(dòng)物都不期望的頻繁給藥。已有一些已知的生物活性劑的控釋組合物，但是除了用于輸注或者鼻噴的短效水溶液之外，尚沒有可用的縮宮素或者其類似物的控釋制劑?？s宮素緩釋制劑的開發(fā)將提供了改進(jìn)的治療選擇，以治療多種動(dòng)物和人的疾病，包括孤獨(dú)癥和性功能障礙。
附圖的簡(jiǎn)要說明下面的附圖形成本說明書的一部分，并且被包括在說明書內(nèi)以便進(jìn)一步地說明本發(fā)明特定的實(shí)施方案。通過參考附圖并結(jié)合詳細(xì)的描述、實(shí)施例和這里提出的權(quán)利要求書，可以更好地理解該實(shí)施方案。


圖1表示按照本發(fā)明的一種實(shí)施方案，即縮宮素從PLGA微粒中的體外釋放。將通過實(shí)施例3的方法制備的縮宮素微粒，于37℃緩慢攪拌下懸浮于磷酸鹽緩沖的鹽水中。定期地通過離心將固體制成小丸。吸走上清液并用新的緩沖液取代。用反相HPLC監(jiān)測(cè)上清液中的縮宮素的含量。該曲線表示總的包囊縮宮素釋放累計(jì)百分比與時(shí)間的關(guān)系。
示例性實(shí)施方式的描述本發(fā)明提供了縮宮素、縮宮素類似物及其混合物的緩釋組合物，以及應(yīng)用這些組合物的方法。
本發(fā)明提供了提高其血漿半衰期的縮宮素、縮宮素類似物及其混合物的組合物。在某些實(shí)施方案中，這些組合物包括包囊于可生物降解聚合物中的縮宮素、縮宮素類似物或者其混合物。在其它的實(shí)施方案中進(jìn)一步包括所述的縮宮素、縮宮素類似物或其混合物親水性的聚合物。在另外的實(shí)施方案中，將縮宮素、縮宮素類似物或者其混合物進(jìn)行改變，以增強(qiáng)穩(wěn)定性、增加通過血腦屏障的輸送或一旦它們被輸送，就保留在大腦中、或者上述兩種情況的組合。在其它的實(shí)施方案中，縮宮素、縮宮素類似物或者其混合物與可生物降解的微?；蚣{米粒子、凝膠、水凝膠和植入體相協(xié)同。
通過給予治療量的包囊于可生物降解的聚合物中的縮宮素、縮宮素類似物或者其混合物，本發(fā)明也提供了治療多種疾病的方法。在其它的實(shí)施方案中，縮宮素、縮宮素類似物或其混合物進(jìn)一步包括親水性聚合物。在另外的實(shí)施方案中，將縮宮素、縮宮素類似物或其混合物進(jìn)行改變，以增強(qiáng)穩(wěn)定性、增加通過血腦屏障的輸送量或者被輸送至大腦后的保留作用、或者上述兩種情況的組合。在其它的實(shí)施方案中，縮宮素、縮宮素類似物或其混合物與可生物降解的微粒或納米粒子、凝膠、水凝膠和植入體有關(guān)。
另外，本發(fā)明也提供了通過對(duì)人體服用包囊于聚(丙交酯-共-乙交酯)微球體中的縮宮素乙酸酯制劑用于治療內(nèi)科疾病的方法。在其它的實(shí)施方案中，縮宮素、縮宮素類似物或其混合物進(jìn)一步包括親水性聚合物。在另外的實(shí)施方案中，將縮宮素、縮宮素類似物或其混合物進(jìn)行改變，以增強(qiáng)穩(wěn)定性、增加通過血腦屏障的輸送或者被輸送至大腦后的保留作用、或者上述兩種情況的組合。在其它的實(shí)施方案中，縮宮素、縮宮素類似物或者其混合物與可生物降解的微粒或納米粒子、凝膠、水凝膠和植入體有關(guān)。
通過本發(fā)明的方法和組合物可能有幫助的內(nèi)科疾病包括(但不限于此)性功能障礙、與孤獨(dú)癥有關(guān)的有害行為特征、強(qiáng)迫癥、飲食失調(diào)癥、圖雷特氏綜合癥、早老性癡呆和唐氏綜合癥。性功能障礙包括(但不限于此)女性喚起障礙、女性性欲障礙和男性勃起功能障礙。與孤獨(dú)癥有關(guān)的有害行為特征包括(但不限于此)重復(fù)行為、在社會(huì)意識(shí)方面的缺陷和在認(rèn)知能力方面的缺陷。
在本發(fā)明中所用的親水性聚合物可包括(但不限于此)聚(乙二醇)、聚(丙二醇)和聚(乙二醇)與聚(丙二醇)的共聚物。
在特定的實(shí)施方案中，縮宮素類似物選自4-蘇氨酸-1-羥基-去氨基縮宮素、9-去酰氨基縮宮素、7-D-脯氨酸縮宮素及其去氨基類似物、(2，4-二異亮氨酸)-縮宮素、去氨基縮宮素類似物、1-去氨基-1-單卡巴-E12-[Tyr(OMe)]-OT(dCOMOT)、卡貝縮宮素(carbetocin)、[Thr4-Gly7]-縮宮素(TG-OT)、催產(chǎn)加壓素和去氨基-6-卡巴-縮宮素(dC60)。在另一個(gè)特定實(shí)施方案中，所述的縮宮素類似物為非肽化合物或者模擬多肽。在其它的特定實(shí)施方案中，該縮宮素類似物為縮宮素的片斷，例如肽切割產(chǎn)物。
在某些實(shí)施方案中，可生物降解的微?；蚣{米粒子可包括選自聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(羥基乙酸)、聚(乳酸-共-羥基乙酸)、聚己酸內(nèi)酯、聚碳酸酯、聚酰胺酯、聚酐、聚(氨基酸)、聚原酸酯、聚縮醛、聚氰基丙烯酸酯、聚醚酯、聚(二氧六環(huán)酮)、聚(亞烷基烷基化物)、聚乙二醇與聚(丙交酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯)的共聚物、可生物降解的聚氨基甲酸乙酯、及其混合物和共聚物。
在某些其它的實(shí)施方案中，縮宮素、縮宮素類似物或其混合物被改變以增強(qiáng)穩(wěn)定性和增加通過血腦屏障的輸送。這類變體可通過用甾類化合物或脂肪酸的酯化來實(shí)現(xiàn)。一種甾類化合物的例子是膽甾醇。脂肪酸的例子包括棕櫚酸和硬脂酸。
在其它的實(shí)施方案中，將縮宮素、縮宮素類似物或其混合物進(jìn)行進(jìn)一步改變以增強(qiáng)被輸送至大腦后的保留作用。這類變體可通過與奎寧、苯醌、萘醌、吲哚醌、硝基雜環(huán)或1，4-二氫葫蘆巴堿化物的共價(jià)結(jié)合來實(shí)現(xiàn)。
定義對(duì)于本發(fā)明的目的而言，下列術(shù)語的意義如下術(shù)語“類似物”及其同源物是指顯示縮宮素活性的任何分子。這種分子可以是合成的縮宮素類似物、片斷或者縮宮素相似活性的、而非縮宮素的內(nèi)源性生物分子?？傊?，縮宮素類似物是指顯示的生物活性近似或者大于縮宮素本身。
就本發(fā)明的目的而言，術(shù)語“可生物降解”是指在特定治療條件下聚合物在可接受的一段時(shí)間內(nèi)在體內(nèi)溶解或者降解。在藥物曝露于生理的pH和溫度之后，例如pH從6到9的范圍和溫度從25℃到38℃的范圍，該時(shí)間一般少于5年但通常少于1年。
就本發(fā)明的目的而言，術(shù)語“包囊有效率”是指最終與微?；蛘呒{米粒子結(jié)合的實(shí)藥物的實(shí)際量相對(duì)于制劑中藥物的初始量的百分比。
此外，就本發(fā)明的目的而言，術(shù)語“突釋(burst)”是指在對(duì)人體給藥后微?；蛘呒{米粒子開始釋放的藥物量。這種開始的時(shí)間可以是從1到36小時(shí)的范圍。
就本發(fā)明的目的而言，術(shù)語“載量(coreload)”是指在微粒或者納米粒子中藥物的重量百分比。
就本發(fā)明的目的而言，術(shù)語“包囊”是指縮宮素、縮宮素類似物或其混合物被結(jié)合、混合或包合于聚合物基質(zhì)內(nèi)。
此外，就本發(fā)明的目的而言，術(shù)語“一種”實(shí)體是指一個(gè)或多個(gè)改種實(shí)體；例如“一種蛋白”或“一種縮宮素分子”是指一個(gè)或多個(gè)那些化合物或者至少一個(gè)化合物。同樣，術(shù)語“一種”“一個(gè)或多個(gè)”和“至少一個(gè)”在這里是可以互換使用。需要說明的是術(shù)語“含有”“包括”“具有”也可以互換使用。而且，一種化合物“選自”是指隨后列出的一個(gè)和多個(gè)化合物，包括兩個(gè)或多個(gè)化合物的混合物(例如組合)。根據(jù)本發(fā)明，一種分離或生物純的縮宮素化合物或類似物是指從自然環(huán)境分離出的化合物。同樣，“被分離”和“生物純”不必反映該化合物被純化的程度。本發(fā)明的一種分離的化合物可以是從自然資源中得到的，也可以是利用分子生物技術(shù)制備的，或者通過化學(xué)合成制造的。
縮宮素在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，縮宮素與可生物降解的微粒或者納米粒子結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，該可生物降解的微?；蛘呒{米粒子包含聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(羥基乙酸)、聚(乳酸-共-羥基乙酸)、聚己酸內(nèi)酯、聚碳酸酯、聚酰胺酯、聚酐、聚(氨基酸)、聚原酸酯、聚縮醛、聚氰基丙烯酸酯、聚醚酯、聚(二氧六環(huán)酮)、聚(亞烷基烷基化物)、聚乙二醇與聚(丙交酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯)的共聚物、可生物降解的聚氨基甲酸乙酯、及其混合物和共聚物。在特定的實(shí)施方案中，該可生物降解微粒是聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該可生物降解的聚合物可以是選自凝膠、水凝膠和植入體的物質(zhì)形式。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，縮宮素可被結(jié)合至親水性聚合物。該親水性聚合物可選自聚(丙二醇)、聚(乙二醇)、聚(乙二醇)與聚(丙二醇)的共聚物。在特定的實(shí)施方案中，該親水性分子為聚(乙二醇)(PEG)。
在另一實(shí)施方案中，縮宮素與可生物降解的微粒或納米粒子以及親水性聚合物結(jié)合。
在另一實(shí)施方案中，將縮宮素進(jìn)行改變，以增強(qiáng)穩(wěn)定性，增加通過血腦屏障的輸送、增強(qiáng)被輸送至大腦的保留作用或者上述情況的組合。為增強(qiáng)穩(wěn)定性、增加通過血腦屏障輸送的而作的改變包括(但不限于此)，用甾類化合物如膽甾醇的酯化，或者用脂肪醇如C-8至C-22醇的酯化。為增強(qiáng)在大腦的保留作用所作的改變包括(但不限于此)，與1，4-二氫葫蘆巴堿化物以及其它氧化還原敏感的官能團(tuán)的共價(jià)結(jié)合，如醌和衍生物，例如如苯醌、萘醌、吲哚醌、硝基雜環(huán)化合物，例如硝基芐基、硝基呋喃基和硝基咪唑衍生物。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，上面列出的化合物只是示例性的，可以作許多變化。
縮宮素類似物在某些實(shí)施方案中，使用了縮宮素類似物。本發(fā)明的方法所使用的特定的縮宮素類似物的例子包括4-蘇氨酸-1-羥基-去氨基縮宮素、9-去酰氨基縮宮素，一種含有甘氨酸殘基代替甘氨酰胺殘基的縮宮素類似物；7-D-脯氨酸縮宮素及其去氨基類似物；(2，4-二異亮氨酸)-縮宮素，一種具有促鈉和利尿活性的縮宮素類似物；去氨基縮宮素類似物；一種長(zhǎng)效縮宮素(OT)類似物，1-去氨基-1-單卡巴-E12-[Tyr(OMe)]-OT(dCOMOT)；卡貝縮宮素(carbetocin)，一種長(zhǎng)效縮宮素類似物；縮宮素類似物[蘇氨酰4-甘氨酰7]-縮宮素(TG-OT)；催產(chǎn)加壓素，一種與縮宮素和加壓素等效的縮宮素類似物；異亮氨酸-conopressin；阿托西班；去氨基-6-卡巴-縮宮素(dC60)，被認(rèn)為是對(duì)一些生理學(xué)上重要的酶系統(tǒng)有拮抗性的、強(qiáng)效的縮宮素類似物；等等。此外，縮宮素類似物還可以包括d[Lys(8)(5/6C-Flu)]VT，d[Thr(4)、Lys(8)(5/6C-Flu)]VT、[HO(1)][Lys(8)(5/6C-Flu)]VT、[HO(1)][Thr(4)、Lys(8)(5/6C-Flu)]VT、d[Orn(8)(5/6C-Flu)]VT、d[Thr(4)、Orn(8)(5/6C-Flu)]VT、[HO(1)][Orn(8)(5/6C-Flu)]VT、[HO(1)][Thr(4)、Orn(8)(5/6C-Flu)]VT，等等，這里Flu代表熒光素。其它的縮宮素是非肽類化合物或者“模擬肽”，能產(chǎn)生縮宮素所產(chǎn)生的部分或者全部生物效應(yīng)。
在另外其它實(shí)施方案中，縮宮素類似物是縮宮素的片斷，例如肽切割產(chǎn)物。這些片斷可以是化學(xué)合成的或通過任何已知方式獲得的。本發(fā)明的縮宮素片斷保留的生物活性與縮宮素相近或更大。這些片斷可以能夠穿過血腦屏障。在本發(fā)明的另一方面，縮宮素類似物是保持縮宮素生物活性的合成縮宮素分子。這種類似分子能夠以與內(nèi)源性縮宮素相似的方式發(fā)揮作用，包括結(jié)合縮宮素受體。這種類型的類似物可以是縮宮素的衍生物或者具有全新的分子結(jié)構(gòu)。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，縮宮素類似物與可生物降解的微?；蚣{米粒子結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，該可生物降解的微?；蚣{米粒子包括聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(羥基乙酸)、聚(乳酸-共-羥基乙酸)、聚己酸內(nèi)酯、聚碳酸酯、聚酰胺酯、聚酐、聚(氨基酸)、聚原酸酯、聚縮醛、聚氰基丙烯酸酯、聚醚酯、聚(二氧六環(huán)酮)、聚(亞烷基烷基化物)、聚乙二醇與聚(丙交酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯)的共聚物、可生物降解的聚氨氨基甲酸乙酯、及其混合物和共聚物。在特定的實(shí)施方案中，該可生物降解微粒是聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)。
在另一種實(shí)施方案中，該可生物降解的聚合物可以是選自凝膠、水凝膠和植入體的物質(zhì)形式。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，縮宮素類似物可被連接至親水性聚合物。該親水性聚合物可選自聚(丙二醇)、聚(乙二醇)、聚(乙二醇)與聚(丙二醇)的共聚物。在特定的實(shí)施方案中，該親水性分子為聚(乙二醇)(PEG)。
在另一種實(shí)施方式中，可以將縮宮素類似物進(jìn)行改變，以增強(qiáng)其穩(wěn)定性，增加通過血腦屏障的輸送、增強(qiáng)通過血腦屏障后在大腦的保留作用或上述情況的組合。為增強(qiáng)穩(wěn)定性、增加通過血腦屏障輸送的變體可包括(但不限于此)，用甾類化合物如膽甾醇的酯化，或者用脂肪醇如C-8至C-22醇的酯化。以增強(qiáng)在大腦內(nèi)保留作用的變體包括(但不限于此)與1，4-二氫葫蘆巴堿化物以及其它氧化還原敏感的官能團(tuán)共價(jià)結(jié)合，例如醌和衍生物(如苯醌、萘醌、吲哚醌)、硝基雜環(huán)化合物(如硝基芐基、硝基呋喃基和硝基咪唑衍生物)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到上面列出的化合物只是示例性的，根據(jù)所用的特定的縮宮素類似物和想得到的生理效果，可以做多種變化。這些變化在本領(lǐng)域中是已知的。
親水性聚合物在某些實(shí)施方案中，可將親水性聚合物結(jié)合至縮宮素、縮宮素類似物或其混合物。親水性聚合物是任何的水溶性直鏈或支化聚合物，其包括(但不限于此)聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇以及相似的直鏈和支化聚合物。在特定的實(shí)施方案中，該親水性聚合物的分子量是從200至40,000道爾頓。
此外，這種親水性聚合物常常具有活潑的被結(jié)合的基團(tuán)，以通過氨基、羧基、巰基、磷酸酯或者羥基官能團(tuán)連接至縮宮素或縮宮素類似物。在某些替代的實(shí)施方案中，在該親水性聚合物與縮宮素或縮宮素類似物之間也可是有機(jī)連接方式。
在本發(fā)明中所用的制備親水性聚合物的方法在本領(lǐng)域中是已知的。例如，可以將甲氧基加成至該聚合物的一端，而另一端被活化以利于連結(jié)至蛋白質(zhì)、肽、核酸和小分子上的活潑基團(tuán)。
在特定的實(shí)施方案中，將所述的親水性聚合物共價(jià)地結(jié)合至縮宮素的或具有游離氨基末端的、縮宮素的肽類似物的氨基末端氮上。在另一種實(shí)施方案中，將該親水性聚合物共價(jià)地結(jié)合至非肽類的縮宮素類似物。任選的是，在將該親水性聚合物結(jié)合至縮宮素或其類似物中可以包括可水解的連接方式。
所述的親水性聚合物，例如PEG，增加了縮宮素或縮宮素類似物的半衰期和分子量。較長(zhǎng)的半衰期使得可以對(duì)患者較少次數(shù)地給予較低劑量。當(dāng)通過可水解方式連接時(shí)，縮宮素可從親水性聚合物中被釋放出來。例如，內(nèi)源性酯酶可引起酯鍵水解，使縮宮素或者縮宮素類似物通過細(xì)胞膜，并發(fā)揮藥理作用。而一種選擇，通過不可水解的鍵將PEG連接至縮宮素或者縮宮素類似物時(shí)，該連接實(shí)質(zhì)上不影響位于其結(jié)合點(diǎn)的藥物活性。
在另外的實(shí)施方案中，將所述的親水性聚合物連接至縮宮素、縮宮素類似物或其混合物，并進(jìn)一步包囊于可生物降解的微粒中。
可生物降解的微粒在某些實(shí)施方案中，縮宮素、縮宮素類似物或其混合物是以微粒的形式與可生物降解的聚合物連結(jié)的。在特定的實(shí)施方案中，微粒具有優(yōu)選的小于10mm的直徑，優(yōu)選為，1.0至200.0微米之間。微粒包括微球體和微囊兩種。微球體一般是近似均勻的微粒，而微囊是除包圍的殼之外還有組合物的核的微粒。對(duì)于本公開的目的而言，術(shù)語微球體、微粒和微囊可以互換使用。
在某些實(shí)施方案中，可制成具有多種可生物降解的聚合物的微粒。可生物降解的，如本文所定義的，含義為該聚合物在體內(nèi)降解或侵蝕以形成更小的化學(xué)種類。例如通過酶的、化學(xué)的和/或物理的工藝，可產(chǎn)生降解。適合的可生物相容的、可生物降解的聚合物包括，例如，聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(羥基乙酸)、聚(乳酸-共-羥基乙酸)、聚己酸內(nèi)酯、聚碳酸酯、聚酰胺酯、聚酐、聚(氨基酸)、聚原酸酯、聚縮醛、聚氰基丙烯酸酯、聚醚酯、聚(二氧六環(huán)酮)、聚(亞烷基烷基化物)、聚乙二醇與聚(丙交酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯)的共聚物、可生物降解的聚氨基甲酸乙酯、及其混合物和共聚物。在曝露于pH值為6與8之間、溫度為大約25℃與38℃之間的生理溶液之后，可生物降解的聚合物應(yīng)在期望的一段時(shí)間內(nèi)溶解或者降解，通常該時(shí)間少于大約5年，優(yōu)選地，在少于1年之內(nèi)。
在另一種實(shí)施方案中，所述的微粒是由聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)制成。當(dāng)曝露于生理pH值時(shí)PLGA降解，并水解形成乳酸和羥基乙酸，其是細(xì)胞代謝的正常副產(chǎn)物。PLGA聚合物的崩解速度將根據(jù)該聚合物的分子量、在聚合物鏈中丙交酯與乙交酯單體的比例以及該單體次單元的立構(gòu)規(guī)整性而變化。通過可破壞聚合物的結(jié)晶性的L和D立體異構(gòu)體的混合物，可增加聚合物的崩解速度。此外，微球可含有不同分子量和/或單體比例的兩種或多種可生物降解的聚合物的混合物。
在可選擇的實(shí)施方案中，可使用衍生的可生物降解的微粒，包括被結(jié)合至PLGA的親水性聚合物，以形成微球體。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于縮宮素、縮宮素類似物或者其混合物在可生物降解的微粒中高效包囊的方法。
盡管已經(jīng)通過本領(lǐng)域已知的各種方法將肽類藥物包囊于PLGA微粒，但是難于取得大于5％的載量和/或大于50％的包囊效率。在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，含有縮宮素、縮宮素類似物或其混合物的微粒藥物載量大于5％、包囊效率大于50％，在最初24小時(shí)內(nèi)藥物的釋放小于50％，或者在30天后才大于75％。(參見實(shí)施例3和圖1)可利用本領(lǐng)域已知的任何技術(shù)制造微球體。在某些實(shí)施方案中，通過單一或者乳化步驟然后除去溶劑，可生產(chǎn)微球體。在選擇的實(shí)施方案中，可利用其它已知的方法如噴霧干燥、溶劑蒸發(fā)、相分離和凝聚，以制造微球體。這些技術(shù)在本領(lǐng)域中是熟知的。
在一種實(shí)施方案中，通過將大約20mg的縮宮素、縮宮素類似物或其混合物溶解在最小量，如0.2-2mL，的甲醇或DMSO中，生產(chǎn)微球體。然后通過溶解將本發(fā)明的可生物降解的聚合物(～180mg)溶解在最小量，例如0.5-2mL的乙酸乙酯或者二氯甲烷中，制備聚合物溶液。然后將該兩種溶液混合以生產(chǎn)油相或“有機(jī)”相。
然后，將該縮宮素、縮宮素類似物或其混合物和聚合物混合溶液加入水或者“水”相中。在特定的實(shí)施方案中，該水相為5％的聚(乙烯醇)(PVA)水溶液，其中該水溶液的體積是所述組合的縮宮素、縮宮素類似物或其混合物/聚合物溶液總體積的2-2.5倍。此外，該水相可含有無機(jī)鹽，例如雙羥萘酸二鈉鹽(～10mM)。
然后用旋轉(zhuǎn)混合器將該組合的油和水相混合以生產(chǎn)乳液。隨后將得到的乳液加入大體積(～100-150mL)的酸中，恒定攪拌3-4小時(shí)。在特定的實(shí)施方案中，該酸是緩沖的水(pH～5.5)或者0.3％的PVA。
然后，通過真空過濾、用水沖洗和隔夜干燥，收集硬化的微球體。通過反相HPLC分析該干燥粒子的肽含量(載量)，通過激光掃描分析粒度，通過氣相色譜分析殘余溶劑和通過標(biāo)準(zhǔn)方法分析溶解速度。
在某些實(shí)施方案中，縮宮素、縮宮素類似物或者其組合可以是以微粒的形式存在。利用水包油乳液/溶劑蒸發(fā)-萃取技術(shù)，可制備這種微粒。該油相可選自(但不限于此)含有PLGA的乙酸乙酯、含有PLGA的二氯甲烷、含有PLGA-聚(乙二醇)塊(block)共聚物的乙酸乙酯以及含有可生物降解的聚合物的乙酸乙酯與芐醇的混合物。在特定的實(shí)施方案中，該油相為180mL含有180mgPLGA(丙交酯/乙交酯比例50∶50，MW24,000Da，具有未封端的聚合物末端基團(tuán))的乙酸乙酯。該水相可選自(但不限于此)含有乳化劑的水溶液、含有乳化劑和有機(jī)酸的水溶液、含有聚(乙烯醇)(PVA)的水溶液以及含有PVA和雙羥萘酸二鈉鹽的水溶液。在特定的實(shí)施方案中，該水相是含有10mM雙羥萘酸二鈉鹽的1％PVA。將所述的油和水相組合，以產(chǎn)生穩(wěn)定的乳液。在特定的實(shí)施方案中，在內(nèi)管乳化器中將它們組合。在另一個(gè)特定實(shí)施方案中，以油相速度為1.0mL/分和水相為2.0mL/分將它們組合。
從得到的乳液中將部分或全部溶劑除掉。在一種實(shí)施方案中，通過蒸發(fā)將溶劑除掉。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在減壓的條件下將溶劑部分地除掉，然后將該乳液加入萃取介質(zhì)中。所述的萃取介質(zhì)可選自水、含有一種或多種溶劑的水、含有乳化劑的水、和醇。在某些實(shí)施方案中，所述的萃取介質(zhì)為在水中的PVA溶液。在特定的實(shí)施方案中，所述的萃取介質(zhì)為在水中的0.3％PVA溶液，并且將該乳液和PVA室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過本領(lǐng)域已知的任何方法收集微粒。在特定的實(shí)施方案中，通過真空過濾和過夜干燥，收集硬化的微球體。
實(shí)施例3說明了根據(jù)上述的方法生產(chǎn)微粒的過程。在利用其中一種本發(fā)明的方法進(jìn)行生產(chǎn)之后，分析該微粒的多種特征。通過反相HPLC的分析顯示8.9％(w/w)的肽含量(載量)，即為89％的包囊效率。通過激光掃描的分析顯示在得到的微粒中144μm的平均粒度。此外，圖1表示了35天后縮宮素從微球體中的釋放。在最初的24小時(shí)內(nèi)有21％的藥物釋放，剩余的79％可在隨后的一個(gè)多月內(nèi)釋放。
在本領(lǐng)域中其它已知的方法和上述的變化也是已知的，并且也可用在本發(fā)明中。
可生物降解的納米粒子在某些實(shí)施方案中，將具有或不具有連接親水性聚合物的縮宮素、縮宮素類似物或其混合物與可生物降解的亞微米粒子相結(jié)合，以控制釋放縮宮素分子。納米粒子具有的直徑范圍為從20.0納米至約2.0微米，并且典型地為100.0納米和1.0微米之間。
通過本領(lǐng)域中已知的任何技術(shù)可制造納米粒子。除了使用高速混合或者均質(zhì)化以將聚合物/生物活性物質(zhì)乳液的粒徑縮小至小于2.0微米和優(yōu)選小于1.0微米之外，其他方法和生產(chǎn)微粒的方式相同。這些方法在本領(lǐng)域中是熟知的。
治療應(yīng)用下面是對(duì)幾種病癥的簡(jiǎn)要討論，以示例得益于本發(fā)明組合物和方法的多種疾病及癥狀。
I.性功能障礙的治療在美國，性功能障礙很快地變成流行病并且影響兩性。常常將女性性功能障礙劃分類為與性欲、性喚起、性快感缺乏和性交疼痛，包括性交困難和陰道痙攣相關(guān)。盡管對(duì)與性高潮和性交疼痛相關(guān)的疾病已經(jīng)有有效的心理學(xué)治療方法，但是，對(duì)于婦女無性欲或者喚起困難等病癥目前尚無有效的醫(yī)學(xué)治療方法供選擇。男性的性功能障礙主要包括勃起障礙。盡管對(duì)于這種疾病已有幾種治療方法可供選擇，但是它們適用面窄、費(fèi)用昂貴且效果一般。
女性性欲缺乏癥是難于治療的，可能繼發(fā)于生活方式的因素例如職業(yè)或者孩子、藥物、或者另外的性功能障礙(如疼痛或者性高潮障礙)。已知許多常見的藥物治療方法，例如精神興奮藥物、心血管或者抗高血壓的藥物治療、激素以及組胺H2-受體阻滯劑或者促進(jìn)劑，均可導(dǎo)致婦女的性欲降低。目前，還沒有可用的特異性方法來治療這種疾病。
在接近絕經(jīng)和絕經(jīng)后的婦女中，激素和性欲間的關(guān)系還沒有被確定。雌激素替代療法曾表現(xiàn)出與性的活躍性、快感和幻想呈正相關(guān)，但是對(duì)于許多婦女而言這并不是上佳的治療選擇，原因是家族史的生殖癌癥。對(duì)于接受雌激素替代療法的婦女，常常給予黃體酮，這已顯示出降低性欲以及雄激素。盡管雄激素如睪丸酮可能對(duì)女性的性欲具有直接的作用，但卻是一種受爭(zhēng)議的治療選擇。對(duì)于在婦女中睪丸酮的基線水平還沒有醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，許多人發(fā)展為高密度脂蛋白的水平較低、粉刺、多毛癥、陰蒂肥大和聲音變粗。目前，對(duì)于患有近期或早期乳癌、非控制性高脂血癥、肝病、粉刺或者多毛癥的患者，目前不推薦這種受爭(zhēng)議的治療選擇。
第二種普遍的女性的性障礙與喚起有關(guān)。這種障礙的起因還沒有確定，盡管已知許多常用的藥物治療是引發(fā)劑，包括抗膽堿能藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、對(duì)精神起作用的藥物治療、苯并二氮雜_、選擇性5-羥基色胺攝入抑制劑、單胺氧化酶抑制劑以及三環(huán)類抗抑郁藥。目前對(duì)性喚起障礙患者的治療限于使用市售的或者合成的潤滑劑，這沒有直接地針對(duì)潛在的生理問題。在絕經(jīng)后的婦女中，泌尿生殖器的萎縮是性喚起障礙的最常見的原因，雌激素替代是有效的治療。遺憾的是，如上面所提到的，這種方法并不適合于所有的婦女?；加袉酒鹫系K的絕經(jīng)前期婦女、對(duì)雌激素療法無響應(yīng)的婦女以及不能或不愿意接受雌激素療法的婦女，由于可用的治療選擇很少，因此屬與難治人群。數(shù)個(gè)研究者正致力于陰道和陰蒂的小血管動(dòng)脈粥狀硬化癥的領(lǐng)域，但是截至今日，尚未提出或者驗(yàn)證血管活性的藥物治療。
男性性功能障礙幾乎都包括勃起障礙(ED)，ED被定義為男性不具備這樣的能力，即獲得和/或維持陰莖勃起以足夠插入陰道。據(jù)估計(jì)，在美國有1到2千萬的男性患有勃起障礙，而且3千萬男性遭遇部分地或者暫時(shí)性的勃起障礙，并隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)生率提高。在20個(gè)年齡為40歲的男性中大約有1個(gè)患有此種疾病，而所有65歲以上的男性中大約有15至25％的患有ED。
勃起功能障礙的起因可以是生理上的也可以是心理上的。心理上的因素，如焦慮、抑郁、自信心和伴侶關(guān)系都是對(duì)ED起重要作用的因素，雖然有人認(rèn)為所有的病理也都同時(shí)存在一些生理起因成分。生理因素包括血管疾病、糖尿病、高血壓、某些藥物治療、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、如多發(fā)性硬化、慢性酒精中毒、長(zhǎng)期重度吸煙、骨盆創(chuàng)傷、脊髓損傷、骨盆手術(shù)、如非神經(jīng)保守型前列腺根除術(shù)(non-nerve-sparing radical prostatectomy)、膽囊切除術(shù)、直腸切除術(shù)、佩羅尼病，激素異常和其他的內(nèi)科或外科的疾病。
遺憾的是，能用于患有ED男性的治療選擇并不多。通過性或者行為療法可說明ED的生理方面，該療法集中于患者教育和減輕表現(xiàn)焦慮?？山o予激素如睪丸酮，但是通常不是非常有效并且有時(shí)候引起嚴(yán)重的副作用，如前列腺增大和不育。目前市場(chǎng)上沒有有效的口服藥物治療，而且所有的激素必須注射給藥。
為實(shí)現(xiàn)完全勃起，可以直接將血管活性藥物，例如鹽酸罌粟堿、甲磺酸酚妥拉明或者前列腺素E-1，注射到陰莖內(nèi)以增加進(jìn)入陰莖的血流，同時(shí)減少流出陰莖的血流。遺憾的是，有些男性經(jīng)歷了在注射部位的創(chuàng)傷、疼痛和結(jié)節(jié)發(fā)生，和/或勃起后持續(xù)數(shù)小時(shí)等情況后，使得這種治療選擇不理想。
目前已經(jīng)可用幾種利用真空收縮的醫(yī)療設(shè)備，作為用于ED的治療選擇。它們是非手術(shù)的外用設(shè)備，通過應(yīng)用負(fù)壓該設(shè)備誘導(dǎo)勃起，以使陰莖充血，而且通過使用在陰莖根部周圍放置的橡膠圈以將其保持在陰莖內(nèi)。遺憾的是，這種治療方法常常伴有疼痛、麻痹、患者或者伴侶的不接受和/或不能插入的搖擺勃起(dangling erection)。患有血液學(xué)疾病的患者也不推薦使用。
對(duì)于患有ED的患者而言，最終的訴求常常是陰莖假體。陰莖假體是非常簡(jiǎn)單的半剛性設(shè)備，可以產(chǎn)生持久的勃起。更昂貴的型號(hào)包括可膨脹氣筒，通過可手動(dòng)調(diào)節(jié)彈性。盡管半剛性假體很昂貴，但它們產(chǎn)生持續(xù)的勃起，這在一些時(shí)間是令人厭煩或者令人難堪。當(dāng)膨脹時(shí)，這種型號(hào)產(chǎn)生良好的勃起，但是這些設(shè)備可能源自手術(shù)植入以及源自機(jī)械失敗而產(chǎn)生問題。遺憾的是，這些設(shè)備是昂貴的，而且通常不屬保險(xiǎn)涵蓋的范圍。
對(duì)于患有創(chuàng)傷事故導(dǎo)致ED的年輕健康患者而言，微血管手術(shù)是一種選擇。這種方法糾正了陰莖內(nèi)的血流異常。
在治療女性或者男性的性功能障礙中，根據(jù)本發(fā)明，將治療有效量的縮宮素、縮宮素類似物或者它們的組合給予表現(xiàn)女性性欲缺乏或喚起障礙或者與男性ED相關(guān)的癥狀的個(gè)體。在選擇的實(shí)施方案中，可以將縮宮素、縮宮素類似物或者它們的組合與親水性聚合物和/或可生物降解的組合物組合，并給予表現(xiàn)性欲缺乏或喚起困難的女性或者表現(xiàn)ED的男性。
II.孤獨(dú)癥的治療孤獨(dú)癥影響大腦在社交和溝通技巧領(lǐng)域中的正常發(fā)育。患有孤獨(dú)癥的兒童和成人典型地具有語言和非語言交流、社交及其閑暇或者游戲活動(dòng)方面的困難。這種障礙使得他們難于與他人和涉及的外部世界溝通。在有些情況中，可能存在好斗的和/或自我損傷的行為?；脊陋?dú)癥者表現(xiàn)重復(fù)身體動(dòng)作(手拍動(dòng)，搖動(dòng))，對(duì)人不同尋常的反應(yīng)或者對(duì)物體的依戀以及對(duì)日常變化的抵制。有的人也可能在視覺、聽覺、觸覺、嗅覺和味覺的五種感覺方面敏感。
孤獨(dú)癥是一種廣泛的疾病，并且孤獨(dú)癥的癥狀和特征可自身存在于各種各樣的組合中，從輕度至重度。盡管通過某組行為來定義孤獨(dú)癥，但是兒童和成人可表現(xiàn)為具有許多不同程度嚴(yán)重性的行為的多種組合。兩個(gè)兒童，具有相同的診斷結(jié)果，可彼此表現(xiàn)的非常不同，技能也有不同。
因此，沒有標(biāo)準(zhǔn)的孤獨(dú)癥患者。醫(yī)學(xué)專業(yè)人員曾試圖基于診斷標(biāo)準(zhǔn)把孤獨(dú)癥劃分為幾種類型。一種標(biāo)準(zhǔn)的類型是孤獨(dú)癥障礙(Autistic Disorder)，其個(gè)體表現(xiàn)為那些3歲前在社交互動(dòng)、溝通和想象游戲方面存在障礙，根據(jù)刻板行為、興趣和活動(dòng)來歸類。第二種類型是Asperger氏障礙，其特征是在社交互動(dòng)存在障礙和表現(xiàn)為受限的興趣和活動(dòng)。患有Asperger氏障礙的兒童或成人通常在語言方面沒有顯著的臨床延遲，而且具有平均水平到高于平均水平的智力。第三種類型，非典型性孤獨(dú)癥或廣泛性發(fā)育障礙，是一種當(dāng)兒童沒有達(dá)到特定的診斷標(biāo)準(zhǔn)但是在特定行為方面表現(xiàn)嚴(yán)重的、普遍的障礙所作出的診斷。
Rett氏障礙是一種僅在女孩中觀察到的進(jìn)行性障礙。該疾病被分類為一段時(shí)間內(nèi)正常發(fā)育和隨后早期獲得技能的喪失、手的目的性使用的喪失和極端的重復(fù)手的運(yùn)動(dòng)代替了手正常的運(yùn)動(dòng)。這些疾病通常開始于1至4歲間。一種兩性都發(fā)生的類似疾病被稱作兒童期崩解障礙，其特征是至少在生命的前兩年正常發(fā)育，其后不久就喪失前期獲得的技能。
由于疾病的許多表現(xiàn)被稱作孤獨(dú)癥，所以本發(fā)明使用的術(shù)語“孤獨(dú)癥”是指上述的所有障礙。
從醫(yī)學(xué)的意義上講，導(dǎo)致孤獨(dú)癥的大腦差別是無法治愈的。當(dāng)前的治療方法包括適應(yīng)性身體訓(xùn)練、職業(yè)治療、特殊訓(xùn)練和語言障礙矯正。從低齡開始向孤獨(dú)癥兒童傳授日常的生活技能，也推薦進(jìn)行職業(yè)培訓(xùn)。
有多種類型的精神藥理學(xué)的藥劑，包括鎮(zhèn)定藥、鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥和抗驚厥藥，可用于減輕與孤獨(dú)癥相關(guān)的癥狀。許多這種藥物有嚴(yán)重的副作用，需要小心地監(jiān)測(cè)。另外，與其它藥物許多的相互作用，使得治療給藥成為均衡作用來預(yù)防毒性反應(yīng)。目前所用的藥物還不能取代適當(dāng)訓(xùn)練和行為控制的需要。
在根據(jù)本發(fā)明治療孤獨(dú)癥時(shí)，給予縮宮素、縮宮素類似物或者它們的組合，其中每一種可結(jié)合至親水性聚合物和/或可生物降解的微粒或者納米粒子。
在選擇的實(shí)施方案中，患者可以給予縮宮素或者縮宮素類似物，其中每一種可結(jié)合至親水性聚合物和/或結(jié)合至可生物降解的微粒或者納米粒子，和至少一種其它的治療孤獨(dú)癥的藥劑。這些藥劑可以是精神藥理學(xué)的藥劑，例如鎮(zhèn)定藥、鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥或者抗驚厥藥。治療的實(shí)現(xiàn)可通過給予單一組合物或者包括兩種藥劑的藥理學(xué)上的制劑，或者通過同時(shí)或者以間隔的時(shí)間給予患者兩種不同的組合物，其中一種組合物包括具有結(jié)合親水性聚合物和/或與可生物降解的聚合物結(jié)合的縮宮素、縮宮素類似物或者它們的組合，而另一個(gè)包括其它藥劑。
III.包括重復(fù)行為特征的其它障礙除了孤獨(dú)癥外，許多其它類型的障礙包括相似的行為特征。這種障礙包括，例如，強(qiáng)迫癥(OCD)、各種類型的飲食失調(diào)癥、圖雷特氏綜合癥、早老性癡呆和唐氏綜合癥?；加羞@些疾病的患者沒有有效的藥物治療方法供選擇。本發(fā)明的組合物和方法也可用于患有這些疾患的人群。
藥物組合物和給藥途徑本發(fā)明的含水組合物含有治療有效量的縮宮素、縮宮素類似物或其組合，其中每一種可結(jié)合至親水性聚合物和/或與可生物降解的微粒或者納米粒子、小片、結(jié)晶、凝膠、水凝膠、脂質(zhì)體、植入體、陰道環(huán)結(jié)合，刺激劑、抑制劑等，溶解或者分散于藥學(xué)上可接受的載體或含水介質(zhì)。短語“藥學(xué)上的或者藥理學(xué)上可接受的”是指，當(dāng)對(duì)適用的動(dòng)物或者人體給藥時(shí)，分子實(shí)體和組合物不產(chǎn)生副反應(yīng)、過敏反應(yīng)或者其它不利的反應(yīng)。
本發(fā)明的含水組合物含有有效量的該化合物，溶解或者分散于藥學(xué)上可接受的載體或者含水的介質(zhì)。這種組合物也可以是指接種物。如本文所用的，“藥學(xué)上可接受的載體”包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑等。在本領(lǐng)域中這些介質(zhì)用于藥物活性物質(zhì)是熟知的。除了那些與活性成分不相容的常規(guī)介質(zhì)或者試劑外，將其用在治療組合物中是可考慮到的。也可以將補(bǔ)充的活性成分加入該組合物。對(duì)于人體用藥，產(chǎn)品應(yīng)符合如FDA以及其他管理機(jī)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)所要求的無菌、熱源性、一般的安全性以及純度標(biāo)準(zhǔn)。
通常將活性化合物制成用于非胃腸道給藥，例如，制成通過靜脈、肌肉內(nèi)、皮下、損傷器官內(nèi)(intralesional)或者腹膜內(nèi)的途徑的注射液。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容，就可知道含有活性組分或成份的含水組合物的制備。典型地，可將這種組合物制成可注射的液體溶液或者混懸液；也可制成這樣的固體形式，適合用于注射前通過加入液體來配制溶液或者混懸液，以及也可乳化制備。
適合于可注射使用的藥物形式包括無菌的水溶液或者分散液，包括麻油、花生油或者含水聚丙二醇，和用于無菌注射溶液或分散液的臨時(shí)配制的無菌粉末。無論在何種情況下，該形式必須是無菌的并且必須是流動(dòng)的。在制造和儲(chǔ)存條件下必須是穩(wěn)定的，而且必須是防腐的，防止微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用。
在與表面活性劑如羥丙纖維素適合地混合的水中，可制備活性化合物的溶液。在甘油、液體聚乙二醇及其混合物中以及在油中，也可制備分散液。在一般的儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑，以防止微生物的生長(zhǎng)。所述的載體也可以是溶劑或者分散液介質(zhì)，該介質(zhì)包括含有水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液態(tài)聚乙二醇等)及其適當(dāng)?shù)幕旌衔锖椭参镉汀＠缤ㄟ^使用包衣如卵磷脂、通過在分散液的情況下維持需要的粒徑以及通過使用表面活性劑，可保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。在有微粒的情況下，含水的懸浮介質(zhì)可任選地包含粘度增加劑如羧甲基纖維素鈉和任選地表面活性劑如吐溫-20。通過多種抗菌和抗真菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，可產(chǎn)生防止的微生物作用。在許多情況下，更好的是包括等滲劑，例如，糖或者氯化鈉。通過在組合物中使用延遲吸收的試劑，例如。單硬脂酸鋁和明膠，可導(dǎo)致可注射組合物的延長(zhǎng)吸收。
通過將要求量的活性化合物與上面列舉多種其它成分，如需要的情況下，加入適當(dāng)?shù)娜軇┲?，然后過濾滅菌，制備無菌可注射的溶液。一般地，通過將多種已滅菌的活性成分加入無菌載體，該載體含有基本的分散液介質(zhì)以及上面列出的需要的其它成分，制備分散液。對(duì)于用作制備無菌可注射溶液的無菌粉末，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和凍干技術(shù)，該技術(shù)可從之前其無菌過濾的溶液產(chǎn)生活性成分以及任何想要添加的成分的粉末。也可考慮制備用于直接注射的更高或者高的濃溶液，這里，使用DMSO作為溶劑被視為可導(dǎo)致非?？焖俚臐B透，將高濃度的活性物質(zhì)傳輸至較小的區(qū)域。
就制劑而言，將溶液以與劑量制劑相適合的方式以及以治療有效的量給藥。該制劑以多種劑量形式，例如上述的可注射溶液的類型，易于給藥，但是，也可利用藥物釋放的膠囊和類似的劑型。
對(duì)于以水溶液形式的非胃腸道給藥，例如，如果需要的話，該溶液應(yīng)當(dāng)適于被緩沖，而且液體稀釋劑首先與足量的鹽或者葡萄糖產(chǎn)生等滲。這些特殊的水溶液特別適合于靜脈、肌肉內(nèi)、皮下和腹腔膜內(nèi)給藥。在這種關(guān)系中，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的公開知道可利用無菌含水的介質(zhì)。例如，可將一定劑量溶解于1ml等滲的NaCl溶液中，然后加入1000ml的皮下輸注流體中，或者注射在建議的灌注位點(diǎn)。(參見，例如，“雷明頓的制藥學(xué)”第15版，1035-1038和1570-1580頁)。
術(shù)語“單位劑量”是指適合用于人體中的身體分散單位，每一個(gè)單位包含計(jì)算可產(chǎn)生預(yù)期反應(yīng)的和預(yù)定數(shù)量的治療組合物，上面已經(jīng)討論了與其給藥有關(guān)，例如，適當(dāng)?shù)耐緩胶椭委煼桨?。給藥的數(shù)量，根據(jù)治療的數(shù)目和單位劑量，依賴于被治療的患者、患者的狀態(tài)和需要的保護(hù)。負(fù)責(zé)給藥的人員，在任何情況下，都可確定用于患者的適當(dāng)劑量。
縮宮素的活性以USP的單位來表達(dá)，如在生物檢驗(yàn)垂體后葉萃取物的子宮刺激效力中定義的。一個(gè)USP單位與大約2μg純的肽是等效的。
可將活性治療物質(zhì)制成混合物內(nèi)含有約0.0001至1.0毫克、或約0.001至0.1毫克、或約1.0至100毫克或者甚至約.01至1.0克每一劑量左右。也可以多劑量給藥。
除了將所述的化合物制成用于非胃腸道給藥，例如靜脈或者肌肉內(nèi)注射，的制劑外，也可使用本發(fā)明給藥的其它替代方法，包括(但不限于此)皮內(nèi)給藥、肺部給藥、口腔給藥、透皮給藥和經(jīng)粘膜給藥。所有這些方法在本領(lǐng)域中都是熟知的。
本發(fā)明也可以經(jīng)鼻腔給藥，例如采用鼻用溶液或噴霧劑、氣霧劑或吸入劑。鼻用溶液通常為水溶液，被設(shè)計(jì)成以液滴或者噴霧給藥至鼻道。制備鼻用溶液，目的是它們?cè)谠S多方面與鼻分泌物相似。因此，含水鼻用溶液通常是等滲的和稍稍被緩沖以維持5.5至6.5的pH值。此外，如果需要的話，在該制劑中也可包含與在眼用制劑使用的那些相似抗菌的防腐劑和合適的藥物穩(wěn)定劑。已知有多種上市的鼻用制劑，包括，例如，抗生素和抗組胺藥，并且用于哮喘的預(yù)防。
適合其它模式給藥的另外制劑包括栓劑和棒劑。也可使用直腸或陰道的棒劑或者栓劑。栓劑是多種重量和形狀的固體劑量形式，通常用藥是插入陰道、直腸或者尿道。在插入后，栓劑軟化，溶化或者溶解在腔液中。對(duì)于栓劑而言，常規(guī)的粘合劑和載體一般包括，例如，聚烯烴乙二醇或者甘油三酯；這種栓劑可形成含有0.5％至10％，優(yōu)選1％-2％，活性成分的混合物。
口服制劑包括這些常用的賦形劑例如藥用級(jí)的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這些組合物可采用的形式為溶液、混懸液、片劑、丸劑、膠囊、緩釋制劑或者粉末。在某些特定的實(shí)施方案中，口服藥物制劑可包括惰性的稀釋劑或可吸收的食用載體，或者將它們封閉于硬殼或者軟殼的明膠膠囊中，或者將它們壓成片劑，或者將它們與規(guī)定食物直接地混合。對(duì)于口服治療給藥而言，可以將活性化合物與賦形劑結(jié)合，并以可食片、口腔片、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿、薄餅等形式使用。這種組合物和制劑應(yīng)當(dāng)含有至少0.1％的活性化合物。組合物和制劑的這種百分比當(dāng)然是變化的，而且通常是在約2至約75％的單位重量范圍之間，或者優(yōu)選在25-60％之間。在這種治療有用的組合物中的活性化合物的量以使獲得適宜劑量為宜。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊等也可包括下列物質(zhì)粘合劑，如黃耆樹膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或者明膠；賦形劑，如磷酸二鈣；崩解劑，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、褐藻酸等；潤滑劑，如硬脂酸鎂；和甜味劑，如蔗糖、乳糖或者也可加入糖精，或者調(diào)味劑，如薄荷、冬青油或者櫻桃調(diào)味劑。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時(shí)，除了上面類型的物質(zhì)之外，它可含有液體載體。多種其它物質(zhì)可以用作包衣或者以其它方式來改變劑量單位的物理形式。例如，可用蟲膠、蔗糖或兩者來包衣片劑、丸劑或者膠囊。酏劑的糖漿可含有活性化合物蔗糖作甜味劑，對(duì)羥基苯甲酸甲酯和丙酯作為防腐劑，染料及調(diào)味劑如櫻桃或橙味。
此外，也可使用本發(fā)明適當(dāng)替代的組合物，其包括(但不限于此)水凝膠、陰道環(huán)、貼劑(patches)、結(jié)晶、凝膠、脂質(zhì)體和植入體。所有這些組合物在本領(lǐng)域中都是熟知的。
實(shí)施例本發(fā)明包括下面的實(shí)施例，以說明本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，在隨后的實(shí)施例中公開的技術(shù)代表了發(fā)明者發(fā)現(xiàn)的技術(shù)，以在實(shí)施本發(fā)明中很好地發(fā)揮作用，因此，可以被認(rèn)為組成了特別優(yōu)選的實(shí)施。盡管如此，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到根據(jù)本發(fā)明的公開，在公開的特定實(shí)施方案中是可以做許多變化的，并且可以得到類似或者相近的結(jié)果，而這些均沒有離開本發(fā)明的精神和范圍。
實(shí)施例1.包囊于聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)微球體中的縮宮素的制備制備含有縮宮素的PLGA微球體使用水包油乳液/溶劑萃取技術(shù)。簡(jiǎn)要地說，在不停地?cái)嚢柘拢瑢?0mg縮宮素的乙酸酯溶解于0.10mL甲醇中。然后將該縮宮素溶液加入0.90mL含有180mg已溶解PLGA(丙交酯/乙交酯比例50∶50，MW24,000Da，具有未封端的聚合物末端基團(tuán))的乙酸乙酯，以形成油(有機(jī))相。然后將該縮宮素/PLGA溶液(1mL)加入至2mL1％聚(乙烯醇)(PVA)的水(水相)中，而且用旋轉(zhuǎn)式混合器混合以產(chǎn)生乳液。然后將該乳液加入150mL水中，控制pH值為5.5，溫度為4℃，并攪拌4小時(shí)。通過真空過濾收集硬化的微球體，用水沖洗，并室溫或者真空條件下干燥過夜。通過反相HPLC分析該干燥粒子的肽含量(載量)，通過激光掃描測(cè)定粒度，通過氣相色譜分析殘留溶劑和通過標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)量崩解度。通過這種方法制備的微球體，縮宮素含量平均為2.0％(w/w)，粒徑為46μm。
實(shí)施例2.包囊于聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)微球體中的縮宮素的制備使用水包油乳液/溶劑萃取技術(shù)可制備含有生物活性劑縮宮素的PLGA微球體。簡(jiǎn)要地說，將20mg縮宮素乙酸酯溶解于0.20mL DMSO中。將該縮宮素溶液加入1.80mL含有180mg已溶解PLGA(丙交酯/乙交酯比例50∶50，MW24,000Da，具有未封端的聚合物末端基團(tuán))的二氯甲烷中。將該縮宮素/PLGA溶液(2mL)加入5mL1％聚(乙烯醇)(PVA)的水(水相)中，而且用旋轉(zhuǎn)式混合器混合以產(chǎn)生乳液。然后將該乳液室溫下加入100mL 0.3％PVA。將得到的混合物攪拌20分鐘，并加入200mL 2％異丙醇(IPA)。然后室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。通過真空過濾收集硬化的微球體，用水沖洗，并在室溫或者真空條件下干燥過夜。通過反相HPLC分析該干燥粒子的肽含量(載量)，通過激光掃描測(cè)定粒度，通過氣相色譜測(cè)定殘留溶劑和通過標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定崩解度。通過這種方法多次制備的微球體含有平均4.4％(w/w)的縮宮素(44％包囊效率)，粒徑為46μm。
實(shí)施例3.使用管內(nèi)乳化器制備包囊于聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)微球體中的縮宮素使用在管內(nèi)乳化器技術(shù)可制備含有縮宮素的PLGA微球體。簡(jiǎn)要地說，將20mg縮宮素乙酸酯溶解于0.20mL甲醇中。然后將該縮宮素溶液加入1.8mL含有180mg已溶解PLGA(丙交酯/乙交酯比例50∶50，MW24,000Da，具有未封端聚合物末端基團(tuán))的乙酸乙酯中，以形成油相。然后將該縮宮素/PLGA溶液(1mL)加入2mL1％聚(乙烯醇)(PVA)的水(水相)，而且用旋轉(zhuǎn)式混合器混合以產(chǎn)生乳液。然后制備水的或水相，在本特定實(shí)施例中還包括10mM雙羥萘酸二鈉鹽的1％PVA。然后將油相(1.0mL/分)與水相(2.0mL/分)在管內(nèi)乳化器中混合，以生產(chǎn)穩(wěn)定的乳液。然后將這種穩(wěn)定的乳液室溫加入150mL 0.3％PVA溶液，并攪拌4小時(shí)。通過真空過濾收集硬化的微球體，用水沖洗，并室溫或者真空條件下干燥過夜。通過反相HPLC分析該干燥粒子的肽含量(載量)，通過激光掃描測(cè)定粒度，通過氣相色譜測(cè)定殘留溶劑和通過標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定崩解度。通過這種方法制備的多批微球體顯示，縮宮素含量為8.9％(w/w)，平均粒徑為144μm。圖1表示的是從本方法制備的微?？s宮素在體外試驗(yàn)中的釋放情況。24小時(shí)后這種肽大約21％的被釋放，30天后超過80％被釋放。
實(shí)施例4.縮宮素的聚乙二醇(PEG)軛合物將聚乙二醇(MW 2000 Da)共價(jià)地軛合至縮宮素的氨基末端。簡(jiǎn)要地說，將200mg mPEG丙酸N-羥基琥珀酰胺加入100mg縮宮素溶于含有1％三乙胺的1mL DMF溶液中。使反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)，之后加入10mL水并將樣品凍干。在水中將該凍干反應(yīng)混合物再生，并用反相HPLC制備柱純化該P(yáng)EG-肽軛合物。
實(shí)施例6.PEG-縮宮素的PLGA微球體包囊使用水包油乳液/溶劑蒸發(fā)技術(shù)可制備含有聚合物結(jié)合的生物活性劑縮宮素-2K PEG的PLGA微球體。簡(jiǎn)要地說，將實(shí)施例5中制備的20mg縮宮素-2K PEG溶解于0.20mL二氯甲烷中。將該縮宮素-2K PEG溶液加入1.80mL含有180mg已溶解PLGA(丙交酯/乙交酯比例50∶50，MW24,000Da，具有未封端的聚合物末端基團(tuán))的二氯甲烷中。將該縮宮素-2K PEG/PLGA溶液(2mL)加入5mL 1％PVA的水中，而且用旋轉(zhuǎn)式混合器混合以產(chǎn)生乳液。然后將該乳液室溫加入到100mL 0.3％PVA中。將得到的混合物攪拌20分鐘，并加入200mL 2％IPA(異丙醇)。然后室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。通過真空過濾收集硬化的微球體，用水沖洗，并室溫或者真空條件下干燥過夜。通過反相HPLC分析該干燥粒子的肽含量(載量)，通過激光掃描測(cè)定粒度，通過氣相色譜測(cè)定殘留溶劑，通過標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定溶解速度。在通過這種方法制備的微粒中PEG-縮宮素含量平均為1.7％(w/w)，平均粒徑為37μm。
實(shí)施例7.PEG-縮宮素的PLGA微球體包囊使用水包油乳液/溶劑蒸發(fā)技術(shù)可制備含有聚合物結(jié)合的生物活性劑縮宮素-2K PEG的PLGA微球體。簡(jiǎn)要地說，將實(shí)施例5中制備的20mg縮宮素-2K PEG溶解于0.10mL二氯甲烷中。然后將該縮宮素-2K PEG溶液加入0.90mL含有180mg已溶解PLGA(丙交酯/乙交酯比例50∶50，MW24,000Da，具有未封端的聚合物末端基團(tuán))的乙酸乙酯中。將該縮宮素-2K PEG/PLGA溶液(1mL)加入2mL 1％PVA的水中，而且用旋轉(zhuǎn)式混合器混合以產(chǎn)生乳液。然后將該乳液加入150mL水中，控制pH值為5.5，溫度為4℃。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。通過真空過濾收集硬化的微球體，在室溫和真空條件下干燥過夜。通過反相HPLC分析該干燥粒子的肽含量(載量)，通過激光掃描測(cè)定粒度，通過氣相色譜測(cè)定殘留溶劑和通過標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定溶解速度。通過這種方法制備的微粒中PEG-縮宮素含量平均為2.2％(w/w)，平均粒徑為43μm。
根據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容，就可以實(shí)施本文公開和權(quán)利要求要求保護(hù)的所有方法和組合物，并且無需常規(guī)的實(shí)驗(yàn)即可制造。盡管本發(fā)明的組合物和方法以特定的實(shí)施方案來描述的，然而對(duì)本文描述的組合物、方法和方法的步驟或步驟順序進(jìn)行改變，都沒有離開本發(fā)明的概念、精神和范圍，這對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。更明確地說，當(dāng)取得相同或相近結(jié)果時(shí)，很顯然，這里描述的試劑可以被與化學(xué)和生理學(xué)上都相關(guān)的某些試劑替代。所有這些相似的替代和變化，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，都視為在如附加的權(quán)利要求書所定義的精神、范圍和概念內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種物質(zhì)組合物，其包括(a)包囊于可生物降解的聚合物內(nèi)的縮宮素、縮宮素類似物或者其混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的可生物降解的聚合物選自聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(羥基乙酸)、聚(乳酸-共-羥基乙酸)、聚己酸內(nèi)酯、聚碳酸酯、聚酰胺酯、聚酐、聚(氨基酸)、聚原酸酯、聚縮醛、聚氰基丙烯酸酯、聚醚酯、聚(二氧六環(huán)酮)、聚(亞烷基烷基化物)、聚乙二醇與聚(丙交酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯)的共聚物、可生物降解的聚氨基甲酸乙酯、及其混合物和共聚物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述的可生物降解的聚合物是聚(丙交酯-共-乙交酯)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的縮宮素類似物選自4-蘇氨酸-1-羥基-去氨基縮宮素、9-去酰氨基縮宮素、7-D-脯氨酸縮宮素及其去氨基類似物、(2，4-二異亮氨酸)-縮宮素及其去氨基縮宮素類似物、1-去氨基-1-單卡巴-E12-[Tyr(OMe)]-OT、卡貝縮宮素、[蘇氨酰4-甘氨酰7]-縮宮素、催產(chǎn)加壓素，去氨基-6-卡巴-縮宮素、L-371，257以及縮宮素片斷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的縮宮素、縮宮素類似物或者其混合物進(jìn)一步提供親水性聚合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的親水性聚合物是選自聚(乙二醇)、聚(丙二醇)和聚(乙二醇)與聚(丙二醇)的共聚物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述的親水性聚合物是聚(乙二醇)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的可生物降解的聚合物是選自可生物降解的微粒、可生物降解納米粒子、凝膠、水凝膠和植入體的物質(zhì)形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的縮宮素、縮宮素類似物或其混合物進(jìn)一步包含一種變體，以增加穩(wěn)定性和增強(qiáng)其通過血腦屏障的輸送。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述的以增加其穩(wěn)定性和增強(qiáng)其通過血腦屏障輸送的變體選自用甾類化合物酯化和用脂肪醇酯化的物質(zhì)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的縮宮素、縮宮素類似物或其混合物進(jìn)一步包括一種變體，以增強(qiáng)其被輸送通過血腦屏障后縮宮素、縮宮素類似物或者其混合物在大腦中的保留作用。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述的縮宮素、縮宮素類似物或者其混合物被輸送通過血腦屏障后在大腦中的保留作用選自共價(jià)結(jié)合的奎寧、苯醌、萘醌、吲哚醌、硝基雜環(huán)和1，4-二氫葫蘆巴堿化物。
13.一種組合物，其包括包囊于聚(丙交酯-共-乙交酯)微球體內(nèi)的縮宮素乙酸酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述的縮宮素乙酸酯包囊于聚(丙交酯-共-乙交酯)微球體內(nèi)是通過選自乳液/溶劑萃取、乳液/溶劑蒸發(fā)-萃取、水包油乳液/溶劑蒸發(fā)以及在管內(nèi)乳化的技術(shù)實(shí)現(xiàn)的。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述的縮宮素乙酸酯進(jìn)一步包括親水性聚合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述的親水性聚合物選自聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、及聚(乙二醇)與聚(丙二醇)的共聚物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述的親水性聚合物是聚(乙二醇)。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述的縮宮素、縮宮素類似物或者其混合物進(jìn)一步包括一種變體，以增加穩(wěn)定性和增強(qiáng)通過血腦屏障的輸送。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述的以增加穩(wěn)定性和增強(qiáng)通過血腦屏障輸送的變體選自用甾類化合物酯化和用脂肪醇的酯化的物質(zhì)。
20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述的縮宮素、縮宮素類似物或其混合物進(jìn)一步包括一種變體，以增強(qiáng)縮宮素、縮宮素類似物或其混合物被輸送通過血腦屏障后在大腦中的保留作用。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述的以增強(qiáng)縮宮素、縮宮素類似物或其混合物被輸送通過血腦屏障在大腦中保留作用的變體選自共價(jià)結(jié)合奎寧、苯醌、萘醌、吲哚醌、硝基雜環(huán)和1，4-二氫葫蘆巴堿化物。
22.一種治療患有內(nèi)科疾病患者的方法，其包括(a)對(duì)患者給予治療有效量的、被包囊于可生物降解的聚合物中的縮宮素、縮宮素類似物及其混合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的內(nèi)科疾病選自性功能障礙、與孤獨(dú)癥有關(guān)的有害行為特征、強(qiáng)迫癥、飲食失調(diào)癥、圖雷特氏綜合癥、早老性癡呆和唐氏綜合癥。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的性功能障礙選自女性性喚起障礙、女性性欲障礙和男性勃起功能障礙。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的與孤獨(dú)癥有關(guān)的有害行為特征是選自重復(fù)行為、在社交意識(shí)方面的缺陷和在認(rèn)知技能方面的缺陷。
26.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的可生物降解的聚合物選自聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(羥基乙酸)、聚(乳酸-共-羥基乙酸)、聚己酸內(nèi)酯、聚碳酸酯、聚酰胺酯、聚酐、聚(氨基酸)、聚原酸酯、聚縮醛、聚氰基丙烯酸酯、聚醚酯、聚(二氧六環(huán)酮)、聚(亞烷基烷基化物)、聚乙二醇與聚(丙交酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯)的共聚物、可生物降解的聚氨基甲酸乙酯，及其混合物和共聚物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的可生物降解的聚合物是聚(丙交酯-共-乙交酯)。
28.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的縮宮素類似物選自4-蘇氨酸-1-羥基-去氨基縮宮素、9-去酰氨基縮宮素、7-D-脯氨酸縮宮素及其去氨基類似物、(2，4-二異亮氨酸)-縮宮素及其去氨基縮宮素類似物、1-去氨基-1-單卡巴-E12-[Tyr(OMe)]-OT、卡貝縮宮素、[蘇氨酰4-甘氨酰7]-縮宮素、催產(chǎn)加壓素、去氨基-6-卡巴-縮宮素、L-371，257以及縮宮素片斷。
29.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的縮宮素、縮宮素類似物或其混合物進(jìn)一步包括親水性聚合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述的親水性聚合物選自聚(乙二醇)、聚(丙二醇)和聚(乙二醇)與聚(丙二醇)的共聚物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述的親水性聚合物是聚(乙二醇)。
32.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述的可生物降解的聚合物選自可生物降解的微粒、可生物降解納米粒子、凝膠、水凝膠和植入體的物質(zhì)形式。
33.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的縮宮素、縮宮素類似物或者其混合物進(jìn)一步包括一種變體，以增強(qiáng)穩(wěn)定性和增加通過血腦屏障的輸送。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的組合物，其中所述的以增加穩(wěn)定性和增強(qiáng)通過血腦屏障輸送的變體是選自用甾類化合物酯化和用脂肪醇酯化的物質(zhì)。
35.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述的縮宮素、縮宮素類似物或其混合物進(jìn)一步包括一種變體，以增強(qiáng)縮宮素、縮宮素類似物或其混合物被轉(zhuǎn)運(yùn)通過血腦屏障在大腦中的保留作用。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述的以延長(zhǎng)縮宮素、縮宮素類似物或者其混合物被輸送通過血腦屏障在大腦中保留作用的變體選自共價(jià)結(jié)合的奎寧、非苯醌、萘醌、吲哚醌、硝基雜環(huán)和1，4-二氫葫蘆巴堿化物。
37.一種治療患有內(nèi)科疾病患者的方法，其包括(a)將被包囊于聚(丙交酯-共-乙交酯)微球體內(nèi)的縮宮素乙酸酯制成制劑，用于給所述的患者給藥；(b)對(duì)所述的個(gè)體患者給予有效量的所述制劑，以治療所述的內(nèi)科疾病。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述的內(nèi)科疾病選自性功能障礙、與孤獨(dú)癥有關(guān)的有害行為特征、強(qiáng)迫癥、飲食失調(diào)癥、圖雷特氏綜合癥、早老性癡呆和唐氏綜合癥。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述的性功能障礙選自女性性喚起障礙、女性性欲障礙和男性勃起功能障礙。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述的與孤獨(dú)癥有關(guān)的有害行為特征選自重復(fù)行為、在社交意識(shí)方面的缺陷和在認(rèn)知技能方面的缺陷。
41.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述的可生物降解的聚合物選自聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(羥基乙酸)、聚(乳酸-共-羥基乙酸)、聚己酸內(nèi)酯、聚碳酸酯、聚酰胺酯、聚酐、聚(氨基酸)、聚原酸酯、聚縮醛、聚氰基丙烯酸酯、聚醚酯、聚(二氧六環(huán)酮)、聚(亞烷基烷基化物)、聚乙二醇與聚(丙交酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯)的共聚物、可生物降解的聚氨基甲酸乙酯，及其混合物和共聚物。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述的可生物降解的聚合物是聚(丙交酯-共-乙交酯)。
43.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述的縮宮素類似物選自4-蘇氨酸-1-羥基-去氨基縮宮素、9-去酰氨基縮宮素、7-D-脯氨酸縮宮素及其去氨基類似物、(2，4-二異亮氨酸)-縮宮素及其去氨基縮宮素類似物、1-去氨基-1-單卡巴-E12-[Tyr(OMe)]-OT、卡貝縮宮素、[蘇氨酰4-甘氨酰7]-縮宮素、催產(chǎn)加壓素、去氨基-6-卡巴-縮宮、L-371,257以及縮宮素片斷。
44.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述的縮宮素、縮宮素類似物或其混合物進(jìn)一步包括親水性聚合物。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述的親水性聚合物選自聚(丙二醇)、聚(乙二醇)和聚(乙二醇)與聚(丙二醇)的共聚物。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的親水性聚合物是聚(乙二醇)。
47.根據(jù)權(quán)利要求37所述的組合物，其中所述的可生物降解的聚合物選自可生物降解的微粒、可生物降解納米粒子、凝膠、水凝膠和植入體的物質(zhì)形式。
48.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述的縮宮素、縮宮素類似物或其混合物進(jìn)一步包括一種變體，以增加穩(wěn)定性和增強(qiáng)通過血腦屏障的輸送。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的組合物，其中所述的以增加穩(wěn)定性和增強(qiáng)通過血腦屏障輸送的變體是選自用甾類化合物酯化和用脂肪醇酯化的物質(zhì)。
50.根據(jù)權(quán)利要求37所述的組合物，其中所述的縮宮素、縮宮素類似物或其混合物進(jìn)一步包括一種變體，以增強(qiáng)縮宮素、縮宮素類似物或其混合物被輸送通過血腦屏障在大腦中的保留作用。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的組合物，其中所述的以增強(qiáng)縮宮素、縮宮素類似物或其混合物被輸送通過血腦屏障在大腦中保留作用的變體選自共價(jià)結(jié)合的奎寧、苯醌、萘醌、吲哚醌、硝基雜環(huán)和1，4-二氫葫蘆巴堿化物。
全文摘要
本發(fā)明公開的組合物是用于治療多種疾病。特別是，該組合物提供了以緩釋制劑形式的縮宮素和縮宮素類似物。在特定的實(shí)施方案中，公開的組合物涉及縮宮素和縮宮素類似物，其中每一種都可以與可生物降解的聚合物結(jié)合和/或與親水性聚合物結(jié)合。這些方法包括多種疾病和癥狀的治療方法。特別是，這些方法包括性功能障礙和與重復(fù)行為相關(guān)的障礙如孤獨(dú)癥的治療。本發(fā)明的實(shí)用性是將縮宮素、縮宮素類似物及其混合物以延長(zhǎng)了其半衰期的藥物制劑形式給藥，而且也提供了用于緩釋的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61K9/51GK1938040SQ200480005887
公開日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2004年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月5日
發(fā)明者保羅·S·哈德納特, 蓋瑞·P·庫克 申請(qǐng)人:Pr藥品有限公司