專利名稱：包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和吡美莫司的用于治療炎癥和免疫介導(dǎo)的疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療例如炎癥和免疫介導(dǎo)的疾病，包括自身免疫性疾病的藥物組合物。
本發(fā)明的一方面提供了包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物與下式化合物的組合的藥物組合物 其中R1為式(a)基團(tuán) 其中R5為氯、溴、碘或疊氮基，R6為羥基或甲氧基，且R4為羥基且在10、11位之間有一個單鍵；或者R4不存在，且在10、11位之間有一個雙鍵，或
R1為式(b)或(c)基團(tuán) 和 其中R6為如上定義且R4為羥基且在10、11位之間有一個單鍵，R2為氧代且在23、24位之間有一個單鍵；任選保護(hù)的羥基且在23、24位之間有一個單或雙鍵；或者R2不存在且在23、24位之間有一個雙鍵；R3為甲基、乙基、丙基或烯丙基該藥物組合物還包括至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物與式I化合物的組合的藥物組合物在下文中稱為“(根據(jù))本發(fā)明組合物”。
本發(fā)明另一方面提供了本發(fā)明藥物組合物，其中式I化合物為下式化合物 吡美莫司吡美莫司(INN推薦)(ASM981；ElidelTM)，即{[1E-(1R，3R，4S)]1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12-[2-(4-氯代-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28，二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.0(4，9)]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮，公開于例如EP 427 680(實施例66a的33-表-33-氯代-FR 520)中。
本發(fā)明另一方面提供了其中雷帕霉素衍生物為下式化合物的本發(fā)明藥物組合物， 其中R1為CH3或(C3-6)炔基，R2為H、-CH2-CH2-OH、3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基-丙?；蛩倪蚧襒為＝O、(H，H)或(H，OH)，前提是當(dāng)X為＝O且R1為CH3時，R2不為H，或者當(dāng)R2為-CH2-CH2-OH時，為它的前藥，例如它們生理學(xué)上可水解的醚。
典型的式II雷帕霉素衍生物包括例如32-氫化雷帕霉素，例如WO96/41807和US 5 256 790所述，此處引入以作參考，例如32-脫氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-脫氧雷帕霉素、16-O-取代的雷帕霉素，例如公開于WO 94/02136、WO 95/16691和WO 96/41807的那些，此處引入其內(nèi)容以作參考，例如16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素、40-O-取代雷帕霉素，例如US 5 258 389、WO 94/09010、WO 92/05179、US 5 118 677、US 5 118 678、US 5 100 883、US 5 151 413、US 5 120 842、WO 93/11130、WO 94/02136、WO 94/02485和WO 95/14023中所述，此處全部引入以作參考，例如40-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也稱為CCI779)或40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也稱ABT578)。優(yōu)選的化合物為例如40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素(下文中的化合物A)，例如公開于WO94/09010的實施例8，或32-脫氧雷帕霉素，或16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氫-雷帕霉素，例如公開于WO96/41807。雷帕霉素衍生物也可以包括(表)雷帕類，例如公開于WO98/02441和WO01/14387，例如化合物AP23573、AP23464、AP23675或AP23841；或衍生物如雷帕霉素衍生物(biolimus)7或雷帕霉素衍生物9。雷帕霉素衍生物也可以包括雷帕霉素的前藥，如TAFA93。
適當(dāng)?shù)睦着撩顾匮苌镆怖鏤S 3 929 992和US 5 258 389所述。更優(yōu)選本發(fā)明組合物包含雷帕霉素，也稱西羅莫司(雷帕霉素；RapamuneR)和/或雷帕霉素衍生物依維莫司(化合物A，RAD001；40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素；CerticanR)。
此處引入所有的專利文獻(xiàn)以供參考。
本發(fā)明另一方面提供了除包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑外還包含40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素和吡美莫司的組合的藥物組合物，所述賦形劑為例如適當(dāng)載體和/或稀釋劑，例如包括填充劑、粘合劑、崩解劑、流動調(diào)節(jié)劑、潤滑劑、糖和增甜劑、芳香劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑和/或乳化劑、增溶劑、為調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。
本發(fā)明的組合化合物，即式I化合物，例如吡美莫司，可為游離形式、鹽的形式、溶劑化物形式或鹽和溶劑化物形式，如果存在鹽和/或溶劑化物的話。
本發(fā)明另一方面提供了本發(fā)明組合物，其中式I化合物為鹽的形式。
本發(fā)明組合物可以包含一種或多種雷帕霉素衍生物，優(yōu)選雷帕霉素或一種雷帕霉素衍生物，和一種或多種式I化合物，更優(yōu)選一種化合物，例如吡美莫司。
本發(fā)明組合物適合為乳劑、微乳劑、乳劑預(yù)濃縮劑或微乳劑預(yù)濃縮劑或固體分散劑，特別是雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如式II化合物)和式I化合物(例如吡美莫司)的油包水微乳劑預(yù)濃縮劑或水包油微乳劑。
本發(fā)明組合物還可包括另外的藥用活性化合物。這些另外的活性化合物包括例如抗炎性和免疫調(diào)節(jié)藥物。
另一方面，本發(fā)明的藥物組合物還可包括其他抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)藥物。
本發(fā)明組合物包括-固定組合，其中式I化合物(例如吡美莫司)和雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如式II化合物，如化合物A)位于同一制劑中；-試劑盒(＝各部分組合的試劑盒)，其中式I化合物(例如吡美莫司)和雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如式II化合物，如化合物A)分別是不同的制劑，但是以同一包裝形式出售，其中可含義例如用于同時給藥的說明；以及-游離的組合，在該組合中，式I化合物(例如吡美莫司)和雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如式II化合物，如化合物A)獨立包裝，同時提供用于同時或依次給藥的說明。
本發(fā)明另一方面提供了試劑盒，該試劑盒除包括用于同時或依次給藥的說明外，還包括雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如式II雷帕霉素衍生物，例如化合物A)和式I化合物(例如吡美莫司)。
申請人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了這樣一種藥物組合物，該組合物可以為例如固體形式，如片劑，該藥物組合物包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(包括式II化合物，例如化合物A)和式I化合物(例如吡美莫司)的固定組合作為活性藥物，該藥物組合物可以為例如口服藥物組合物。
本發(fā)明另一方面提供了固定組合形式的藥物組合物，例如口服藥物組合物，例如固體口服組合物，例如固體分散形式，該藥物組合物包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如化合物A)和式I化合物(例如吡美莫司)和載體(例如纖維素)，任選存在如上所述的賦形劑。
固體分散形式的組合物可以任何適當(dāng)?shù)男问浇o藥，例如片劑、膠囊、顆粒劑或散劑形式。
本發(fā)明的藥物組合物，包括口服藥物組合物，可以例如根據(jù)類似的常規(guī)方法，或如此處所述方法制備。
為制備本發(fā)明的固定口服組合物或組合，例如片劑，可以采用包含式I化合物(例如吡美莫司)以及雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如式II化合物)和載體(如纖維素，例如羥基丙基甲基纖維素)的固體分散形式。固體分散形式是已知的或者可以根據(jù)所屬領(lǐng)域已知的方法獲得。片劑可以通過適當(dāng)方法獲得，例如將活性藥物和載體以及任選的另外的賦形劑混合，在加入另外的賦形劑以前或以后干法制粒，然后將得到的混合物壓片。另外的賦形劑包括，如-潤滑劑，如硬脂酸鎂，-填充劑，例如糖，如乳糖，-助流劑，如二氧化硅，例如膠態(tài)二氧化硅，-崩解劑，如聚乙烯基吡咯烷酮，例如聚維酮，交聯(lián)聚維酮(N-乙烯基-吡咯烷酮的均聚物或共聚物)。
式I化合物(例如吡美莫司)和雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如式II化合物)的重量比，在本發(fā)明口服組合物中并不是至關(guān)重要的，例如其重量比由約1∶10至800∶1。如果采用化合物吡美莫司和化合物A作為活性藥物，更優(yōu)選采用過量吡美莫司，例如吡美莫司∶化合物A的適當(dāng)重量比為例如約10∶1至800∶1。
本發(fā)明另一方面提供了口服給藥的片劑，包含-化合物A和吡美莫司作為活性藥物，例如固體分散形式，-纖維素，例如羥基丙基甲基纖維素作為載體，-任選的崩解劑，例如聚乙烯基吡咯烷酮，-任選的助流劑，例如膠態(tài)二氧化硅，-任選的潤滑劑，例如硬脂酸鎂，-任選的填充劑，例如糖，如乳糖。
本發(fā)明另一方面提供了包含如下成分的本發(fā)明片劑(重量以百分比表示)
-吡美莫司2-8％，例如4％；-化合物A0.05-0.25％，例如0.13％；-羥基丙基甲基纖維素(例如3cps)10-30％，例如21.4％；-乳糖(例如200目)0.6-2.0％，例如1.2％；-丁羥甲苯0.005-0.025％，例如0.013％-噴霧干燥的乳糖25.0-70.0％，例如50.8％；-交聯(lián)聚維酮10.0-40.0％，例如20.0％；-膠態(tài)二氧化硅(Aerosil 200)0.5-2.5％；例如1.5％-硬脂酸鎂0.5-2.0％，例如1.0％。
該片劑可以，包含例如約10-60mg吡美莫司(例如30mg)，以及0.1-2mg化合物A(例如1mg)。
本發(fā)明另一方面提供了雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(包括式II化合物)和式I化合物(例如吡美莫司)的組合作為藥物的用途。
本發(fā)明另一方面提供了雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(如式II化合物)和式I化合物(例如吡美莫司)的組合用于制備治療炎性腸疾病和與之相關(guān)的疾病藥物的用途。
人類的IBD，與許多其它慢性炎癥或自身免疫性疾病一樣，可以被看作是敏感性基因、環(huán)境和免疫系統(tǒng)的相互作用的綜合性結(jié)果。這些因素間的相互影響程度將決定疾病的臨床表現(xiàn)；局限性回腸炎(CD)或潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和各種根據(jù)嚴(yán)重性和部位確定的臨床亞群。關(guān)于IBD的發(fā)病機理的主流觀點是認(rèn)為對正常腸道細(xì)菌性抗原的免疫應(yīng)答失調(diào)(參見例如Kirsner JB，炎性腸疾病.第5版；W.B.Saunders，第208-39頁，第299-304頁；第305-14頁和第315-25頁)。在CD和UC中，固有層T淋巴細(xì)胞數(shù)量增多(參見例如Selby等，(1984)，Gut；25(1)32-40)。大量來自實驗?zāi)Ｐ腿鏢CID-IBD模型的證據(jù)顯示，抑制性亞類T細(xì)胞阻止對腸內(nèi)遇到的正常菌群的反應(yīng)(參見例如Groux H.等，(1999)，Immunol.Today；20(10)442-5)。在IBD中，這種平衡受到干擾且引起炎癥級聯(lián)發(fā)展成慢性應(yīng)答。表達(dá)高水平的CD45RB(CD4+CD45RBHi)的同基因CD4+T細(xì)胞向SCID小鼠(SCID-IBD)中的轉(zhuǎn)移引發(fā)了重度結(jié)腸炎和消耗性疾病，其通常會導(dǎo)致小鼠在病理性CD4+CD45RBHiT細(xì)胞轉(zhuǎn)染(transferred)后的4-8周內(nèi)死亡(參見例如Powrie F等(1993)，Int.Immunol.；5(11)1461-71)。結(jié)腸炎嚴(yán)重程度模型具有許多人類IBD的特征并確實在90年代被廣泛采用以進(jìn)一步加強對人類疾病的理解，被認(rèn)為比任何其他模型更能反映IBD。這些也包括經(jīng)外源性藥物給藥或經(jīng)基因操作誘導(dǎo)的結(jié)腸炎(參見例如BlumbergRS等，(1999)Curr.Opin.Immunol.；11(6)648-56；Strober W等，(1998)，Ann.Intern.Med.；128(10)848-56；Strober W等，(1998)，Scand.J.Immunol.；48(5)453-8)。采用SCID-IBD模型，TNFα、IFNγ和IL-12抗體顯示短暫部分有效的作用(參見例如Powrie F等(1994)，Immunity.；1(7)553-62；Simpson SJ，等(1998)，J.Exp.Med.；187(8)1225-34；Mackay F等(1998)，Gastroenterology；115(6)1464-75)。最近，有報告稱CD134配基抗體對OX40L(參見例如Malmstrom V等(2001)，J.Immunol.；166(11)6972-81)、CD154(參見例如Liu Z.等，(2000)，J.Immunol.；164(11)6005-14；De Jong YP等(2000)，Gastroenterology；119(3)715-23)和對β7整合素或MAdCAM-1(參見例如Picarella D等，(1997)，J.Immunol.；158(5)2099-106)有效。這些數(shù)據(jù)共同表明，通過抑制主要炎癥介質(zhì)包括TNFα，和/或參與中和Th1型分化和效應(yīng)子功能的細(xì)胞因子，或干擾淋巴結(jié)中存在的抗原呈遞步驟或干擾這些細(xì)胞的白細(xì)胞歸巢方法，可以消除疾病。
本發(fā)明另一方面提供了雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(如式II化合物，例如化合物A)以及式I化合物(例如吡美莫司)的組合的用途，用于制備治療疾病的藥物，所述疾病選自特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮膚病、脂溢性皮炎、接觸性過敏反應(yīng)、扁平苔蘚、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多癥和痤瘡。
例如，觀察得到的結(jié)果表明，本發(fā)明的組合或組合物可以作為治療疾病的藥物，其中式I化合物(包括吡美莫司)和/或雷帕霉素或雷帕霉素衍生物具有藥用活性，例如包括可以治療包括炎癥和免疫介導(dǎo)的疾病，包括自身免疫性疾病，例如過敏性病癥，如特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮膚病、脂溢性皮炎、接觸性過敏反應(yīng)、扁平苔蘚、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多癥、痤瘡、哮喘；銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(IBD)、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴性糖尿病、Sjgren綜合征、內(nèi)源性后葡萄膜炎、橋本甲狀腺炎、血管炎；或阻止同種異體移植的排斥反應(yīng)，例如包括腎臟或肝移植；或移植物抗宿主疾病，更優(yōu)選IBD和與IBD相關(guān)的疾病。
本發(fā)明另一方面提供了治療疾病的方法，該方法包含給予需要此類治療的患者治療有效量的本發(fā)明組合物或本發(fā)明的藥用試劑盒，所述疾病選自下列特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮膚病、脂溢性皮炎、接觸性過敏反應(yīng)、扁平苔蘚、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多癥和痤瘡。
本發(fā)明另一方面提供了治療炎性腸疾病和與之相關(guān)的疾病的方法，該方法包含給予需要此類治療的患者治療有效量的本發(fā)明組合物或本發(fā)明的藥用試劑盒。
本發(fā)明組合物可以通過適當(dāng)途徑給藥，例如類似于式I化合物(例如吡美莫司)和雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如式II化合物)的給藥方式。
本發(fā)明組合物可以適當(dāng)制備，例如類似于常規(guī)方法，如將式I化合物(例如吡美莫司)和雷帕霉素或雷帕霉素衍生物一起或分別與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合制備。除外的申請人還發(fā)現(xiàn)，化合物包括FK506與雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的組合可以用于治療炎癥和免疫介導(dǎo)性疾病。
本發(fā)明另一方面提供了雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如式II雷帕霉素衍生物，例如化合物A)和下式化合物的組合在制備治療下列疾病的藥物中的用途
其中R1為羥基或保護(hù)的羥基，R2為氫、羥基或保護(hù)的羥基，R3為甲基、乙基、丙基或烯丙基，n為整數(shù)1或2，且線和虛線為單鍵，所述疾病選自特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮膚病、脂溢性皮炎、接觸性過敏反應(yīng)、扁平苔蘚、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多癥和痤瘡。
本發(fā)明另一方面提供了雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如式II雷帕霉素衍生物，例如化合物A)和式III化合物的組合用于制備治療炎性腸疾病的藥物的用途。
本發(fā)明另一方面提供了雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如式II雷帕霉素衍生物，例如化合物A)和式III化合物的組合的用途，其中式III化合物為下式化合物
申請人:還發(fā)現(xiàn)，式II化合物可用于治療各種皮膚相關(guān)疾病，如特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、接觸性過敏反應(yīng)、扁平苔蘚、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多癥和痤瘡。
相應(yīng)地，本發(fā)明另一方面提供了一種治療患者特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、接觸性過敏反應(yīng)、扁平苔蘚、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多癥和痤瘡所需的方法，該方法包含給予所述患者治療有效量的下式化合物
其中R1為CH3或(C3-6)炔基，R2為H、-CH2-CH2-OH、3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基-丙酰基或四唑基，且X為＝O、(H，H)或(H，OH)，前提是當(dāng)X為＝O且R1為CH3時，R2不為H，或者當(dāng)R2為-CH2-CH2-OH時，為它們的前藥，例如其生理學(xué)上可水解的醚。
就該方面而言，本發(fā)明特別優(yōu)選的式II的雷帕霉素衍生物是40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素(下文中的化合物A)、40-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基-丙酸酯]-雷帕霉素(又稱CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(又稱ABT578)、32-脫氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氫雷帕霉素或TAFA-93。更優(yōu)選化合物A。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了1.如上所述的式II雷帕霉素衍生物(例如化合物A)，用于治療如上定義皮膚相關(guān)疾病的方法中。
2.如上所述的式II雷帕霉素衍生物(例如化合物A)，用于制備用于治療如上定義皮膚相關(guān)疾病方法的藥物組合物。
3.用于治療如上定義皮膚相關(guān)疾病方法的藥物組合物，該藥物組合物包含如上所述的式II雷帕霉素衍生物(例如化合物A)和一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
如上所述的式II雷帕霉素衍生物和本發(fā)明組合物在治療如上文詳述的疾病和紊亂中的用途，可以在標(biāo)準(zhǔn)動物或臨床試驗中證明，例如如下文所述。
實施本發(fā)明方法所需的日劑量，可根據(jù)例如所采用的本發(fā)明化合物的化學(xué)性質(zhì)和藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)、個體特征、給藥方法及所治紊亂的性質(zhì)和嚴(yán)重性進(jìn)行變化。但是，通常而言，對于大型哺乳動物(例如人類)，采用與通常給予的式I化合物(例如吡美莫司)和雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的日劑量相似或更低的劑量即可得到令人滿意的效果。
優(yōu)選日劑量范圍為約0.1-25mg的式II的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，例如化合物A，可以為單一劑量或分份劑量?？诜r，給患者的合適的日劑量是例如0.1-25mg的式II的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，例如化合物A。
本發(fā)明組合物可以通過適當(dāng)途徑給藥，例如類似于式I化合物，(例如吡美莫司)和雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(如式II化合物)的途徑給藥。例如，式II的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如化合物A)，可以經(jīng)任何常規(guī)途徑給藥，特別是腸內(nèi)給藥，例如口服，如以片劑、膠囊、飲用溶液形式、鼻內(nèi)、肺(經(jīng)吸入)或腸胃外，例如以注射溶液或懸浮液形式?？诜o藥的適當(dāng)?shù)膯挝粍┝啃问桨s0.05-12.5mg、通常為0.25-10mg的式II的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如化合物A)，還包括一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本文中術(shù)語“治療”或“處理”指預(yù)防或阻止治療和治愈或疾病緩解治療，包括可能感染疾病或懷疑已感染疾病的患者的治療和生病或經(jīng)診斷為罹患疾病或醫(yī)學(xué)紊亂的患者的治療。
圖1-圖3顯示了經(jīng)用2×105CD4+CD45RBHiT細(xì)胞重建后，采用和未采用吡美莫司(ASM)、化合物A和ASM+化合物A的組合處理的SCID-IBD小鼠體重。PBS-小鼠為非轉(zhuǎn)染小鼠(non-transferred mice)。轉(zhuǎn)染后的第1天開始治療且每日進(jìn)行。數(shù)據(jù)表示為體重均值％(與0日對比的體重)±s.e.m.，每組小鼠n＝8(少數(shù)為n＝5、6或7)，**p＜0.01，*p＜0.05與溶媒處理組體重下降相比。
圖1顯示了采用劑量1(化合物A0.1mg/kg/d，ASM60mg/kg/d)的結(jié)果、圖2顯示了采用劑量2(化合物A0.1mg/kg/d，ASM30mg/kg/d)的結(jié)果，圖3顯示采用劑量3(化合物A0.05mg/kg/d，ASM10mg/kg/d)的結(jié)果。
圖4顯示經(jīng)各種治療后SCIB-IBD小鼠結(jié)腸炎嚴(yán)重程度，嚴(yán)重程度評分如溫度以攝氏度表示(℃)且未校正本文采用下列縮寫ASM吡美莫司AUC曲線下面積ANOVA 方差分析BW 體重CD 局限性回腸炎CyA環(huán)胞菌素AFACS 熒光激活細(xì)胞分類器H&E蘇木精 & 伊紅HTAB 十六烷基三甲基溴化銨IBD炎性腸疾病IFN干擾素IL-白細(xì)胞介素i.p. 腹膜內(nèi)的MPO髓過氧化物酶MLN腸系膜淋巴結(jié)
MTOR雷帕霉素哺乳動物靶PBS 磷酸鹽緩沖鹽水PBS-(小鼠) 接受PBS i.p.而非致病T細(xì)胞的SCID小鼠p.o.口服RAD 化合物A，依維莫司SCID重度聯(lián)合免疫缺陷病s.e.m. 均值的標(biāo)準(zhǔn)誤SD 標(biāo)準(zhǔn)偏差TMB 3，3’，5，5’-四甲基聯(lián)苯胺TNF 腫瘤壞死因子UC 潰瘍性結(jié)腸炎實施例1試驗方法SCID-IBD小鼠模型將雌性BALB/cJ和C.B.17 scid/scid小鼠(Fox Chase SCID，Bomholtgaard，Denmark)置于通風(fēng)的無特定病原體的籠子架上(微-通風(fēng)型84-II，Allentown Caging Equipment Co.，Allentown，新澤西，USA)。采用小鼠進(jìn)行的試驗過程是經(jīng)許可的，許可證號為MA1048/00(Magistratabteilung 58號，Amt der Wiener Landesregierung)。
簡單地說，通過活著/死亡分級經(jīng)雙色FACS-分類由BALB/c小鼠脾中分離CD4+CD45RBHiT淋巴細(xì)胞并向6-9周大的雌性SCID小鼠體內(nèi)注射(2×105細(xì)胞/小鼠，i.p.)。陰性對照小鼠i.p.注入PBS，將每個籠子中的一只這樣的小鼠作為崗哨動物以監(jiān)測在這些免疫缺失的群體中可能出現(xiàn)的感染(PBS-小鼠)。
首先將SCID小鼠用CD4+CD45RBHiT細(xì)胞重建，然后用試驗化合物或作為對照的溶媒進(jìn)行處理?？梢圆捎没衔顰(RAD)和吡美莫司(ASM)作為試驗化合物。采用不同劑量進(jìn)行3個獨立的研究。在每個研究中，兩種化合物分別單獨和組合使用。所有3個研究均按照相同的基本方案進(jìn)行，采用4組小鼠，以管飼每日口服給藥，1組給予溶媒(安慰劑)，1組僅給予化合物A，1組僅給予ASM，1組給予化合物A和吡美莫司的組合，在細(xì)胞轉(zhuǎn)染后的第1-第29日給藥。
給藥劑量研究1劑量1化合物A0.1mg/kg/d，ASM60mg/kg/d研究2劑量2化合物A0.1mg/kg/d，ASM30mg/kg/d，以及研究3劑量3化合物A0.05mg/kg/d，ASM10mg/kg/d。
每一小鼠的體重均全程監(jiān)控并在研究結(jié)束時將小鼠稱重。
在研究結(jié)束后麻醉小鼠并通過心穿刺抽血，分離血清并于-80℃冷凍。
將血溶于10mM EDTA中用于FACS分析。
自每一小鼠中提取脾和MLN，稱重并進(jìn)行單細(xì)胞懸浮液FACS分析。
取得開腹腔影像，然后將直腸上面1cm長的結(jié)腸在福爾馬林中固定以進(jìn)行組織學(xué)研究。
將樣本埋入石蠟，切片(3μm厚)并用H&E染色。
將自每只小鼠血液中制備的細(xì)胞懸浮液、脾和腸系膜淋巴結(jié)(MLNs)進(jìn)行四色FACS分析。
抗體得自Pharmingen。將對CD3和CD4的雙陽性細(xì)胞計數(shù)為淋巴細(xì)胞。對Ly-6G陽性(骨髓分化抗原)和對CD3或CD4陰性的細(xì)胞為嗜中性粒細(xì)胞(它們的細(xì)胞特征(前方和側(cè)面的分散性)使它們區(qū)別于其它細(xì)胞)。
每一樣本的細(xì)胞數(shù)量可以通過每個細(xì)胞懸浮液中的總細(xì)胞數(shù)量和每個樣本中的鑒定的陽性細(xì)胞的％計算(采用CellQuest Pro軟件在FACSCalibur上進(jìn)行樣本分析)。
因此可以計算出各小鼠組的均值。為進(jìn)一步處理這些數(shù)據(jù)，測定的值可以通過減去在非轉(zhuǎn)染小鼠中測定的基礎(chǔ)值并計算相對于安慰劑處理組的細(xì)胞數(shù)量的減少或增加的％來調(diào)整。
所有以平均值給出的數(shù)據(jù)均為s.e.m值。體重數(shù)據(jù)可以經(jīng)重復(fù)測量分析或通過首先測定平均AUC，然后經(jīng)多因素ANOVA檢驗進(jìn)行分析，采用Tukey post hoc校正。組織學(xué)分?jǐn)?shù)以平均的嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)表示，并與給出精確p-值和Bonferroni post hoc修正因素(StatXact-5軟件)的Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗比較。所有其它數(shù)據(jù)首先進(jìn)行正態(tài)分布分析，然后進(jìn)行多因素比較的ANOVA檢驗。p＜0.05表示具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。
SCID小鼠對CD4+CD45RBHiT細(xì)胞轉(zhuǎn)染的反應(yīng)顯示，其第一個步驟為T細(xì)胞擴張，隨后為炎癥，其衡量標(biāo)準(zhǔn)為體重的迅速減少，嚴(yán)重的結(jié)腸炎以及全身癥狀如增加的血清結(jié)合珠蛋白水平以及中性。隨時間成倍增加的T細(xì)胞數(shù)量也導(dǎo)致淋巴器官的體積增大，而相比而言淋巴器官在未轉(zhuǎn)染的SCID小鼠中是很小的。在T細(xì)胞轉(zhuǎn)染后第28天，在一組小鼠中炎癥狀況相對一致，并且這是可以采用的精確測定所試化合物的治療效果的最短時間。作為單一預(yù)防化合物的化合物A和ASM的有效量范圍，簡單地說，相對有效的給藥劑量范圍為30-100mg/kg/d的ASM和0.1-1mg/kg/d的化合物A。在本試驗中采用每一化合物的最大劑量以下的劑量，并且在同一研究中測定單一和聯(lián)合治療的效果。
結(jié)果用化合物A和ASM聯(lián)合治療SCID-IBD小鼠在體重減輕中的協(xié)同作用由CD4+CD45RBHiT細(xì)胞引起的SCID小鼠轉(zhuǎn)染疾病最初的可見癥狀為嚴(yán)重的體重減輕，通常在轉(zhuǎn)染后21天非常顯著。這些小鼠(在這些研究中為安慰劑組，如圖所示)通常在細(xì)胞轉(zhuǎn)染后4-8周持續(xù)體重減輕直至死亡。非轉(zhuǎn)染小鼠則在研究期間(圖中稱為“PBS(-小鼠)”)狀況仍舊穩(wěn)定或體重增加。在此處所述的3個單獨研究中，在非轉(zhuǎn)染和溶媒處理的小鼠之間的體重的平均％差異經(jīng)測定為16.3±1.8％。
如果轉(zhuǎn)染SCID小鼠單獨用化合物A或ASM處理，一個顯著的但較低的抑制體重減輕的作用只在采用劑量60mg/kg/d的ASM處理的小鼠中出現(xiàn)。在使用兩種的化合物單獨進(jìn)行處理時，它們均具有很小的抑制體重減輕的效果，但是當(dāng)聯(lián)合給予化合物A和ASM時，則具有顯著的保護(hù)效果，即使在最低的ASM(10mg/kg/d)和化合物A(0.05mg/kg/d)的劑量下也是如此，參見圖3。由于化合物A和ASM單獨給藥時在該給藥劑量下不具有或只有很小的抑制體重減輕的作用，所以聯(lián)合給藥的保護(hù)作用不是相加的，而是協(xié)同的。
申請人還獲得了另外的數(shù)據(jù)(文中沒有顯示)驗證了本發(fā)明組合的協(xié)同作用。
簡言之，申請人發(fā)現(xiàn)，在SCID-IBD模型中，當(dāng)分別采用最大劑量以下的劑量60、30和10mg/kg/d的ASM和0.1、0.1和0.05mg/kg/d的化合物A時，ASM和化合物A的組合具有協(xié)同作用。雖然60mg/kg/d的ASM本身也能起到顯著的作用，但所有其它單獨治療組均只產(chǎn)生輕微的疾病抑制性。
具體而言，申請人得到了下列結(jié)果-所有三種聯(lián)合，特別是最低劑量10mg/kg/d的ASM和0.05mg/kg/d的化合物A組，也沒有體重減輕(給出數(shù)據(jù)，參見圖1-3)-低劑量10和0.05mg/kg/d的聯(lián)合在結(jié)腸炎中顯示具有協(xié)同作。但是每一種化合物本身幾乎沒有作用，而且在聯(lián)合治療組中的嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)是最低的(詳細(xì)數(shù)據(jù)未給出)。
-ASM于60和30mg/kg/d的劑量下有效地減少了血清結(jié)合珠蛋白水平，但是化合物A于0.1或0.05mg/kg/d的劑量下卻具有極其微弱的活性。另外，在低劑量研究組中協(xié)同的作用很明顯，每一單一化合物減少的％為32.7％(ASM 10mg/kg/d)或27.4％(化合物A，0.05mg/kg/d)，而聯(lián)合治療組則具有顯著的抑制作用，減少了81.0％(詳細(xì)數(shù)據(jù)未給出)。
-在任何一個治療組中的低劑量研究中，盡管相對于溶媒處理的小鼠，聯(lián)合治療組中的數(shù)量有所減少(在血液、脾和MLN中分別為46.5、19.0和48.0％)，但淋巴細(xì)胞的數(shù)量沒有明顯減少。在ASM和化合物A給藥的高劑量(分別為30mg/kg/d和0.1mg/kg/d；研究2)下，淋巴細(xì)胞的數(shù)量有顯著減少(在血液、脾和MLN中分別為73.0、80.3和90.7％)，而在單一治療組中(分別只給予ASM或化合物A的一種)淋巴細(xì)胞的數(shù)量則根本沒有減少。
類似地，單獨高劑量的ASM(60mg/kg/d；研究1)，可以特別地減少在MLN(73.5％)中的淋巴細(xì)胞數(shù)量，而與化合物A(0.1mg/kg/d)的聯(lián)合則可以顯著減少血液(65.4％)和脾(64.8％)中的淋巴細(xì)胞的數(shù)量，并且也可以提高M(jìn)LN中的減少量(93.2％)?；衔顰的單一劑量0.1mg/kg/d即使能夠影響淋巴細(xì)胞的數(shù)量的話也是極小的。
ASM981與化合物A聯(lián)合協(xié)同作用以治療SCID-IBD小鼠結(jié)腸炎SCID-IBD小鼠結(jié)腸炎具有與在患有局限性回腸炎結(jié)腸的受損組織中觀察到的許多特征相同。為確定SCID-IBD小鼠的腸粘膜損傷，可以根據(jù)定義的形態(tài)學(xué)參數(shù)對結(jié)腸切片進(jìn)行組織學(xué)檢查。與該IBD模型相關(guān)的嚴(yán)重結(jié)腸炎的特征為幾乎所有的黏膜下層發(fā)生大量細(xì)胞浸潤。所述浸潤液中混合有淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和某些嗜曙紅細(xì)胞。另一特征為隱窩結(jié)構(gòu)的消失、腸的延長和上皮增生。嚴(yán)重的結(jié)腸炎也可能存在隱窩膿腫。根據(jù)下述方案給出每一分?jǐn)?shù)0-3分分別指白細(xì)胞浸潤，輕微為1分，中度為2分，包括黏膜下層的嚴(yán)重浸潤為3分。杯狀細(xì)胞的減少則以0-2分給出阿辛藍(lán)著色的完全缺乏為2，正常的著色數(shù)量為0，而中度減少為1。包括隱窩延長、上皮增生、存在隱窩膿腫、糜爛和上皮壞死的粘膜增生和退化的變化的計分為0-3。最大的可能分?jǐn)?shù)為8，(PBS)-小鼠的分?jǐn)?shù)為0。
申請人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)單獨給予60mg/kg/d劑量的ASM981時，具有顯著的療效。當(dāng)化合物A的劑量低于0.5mg/kg/d，不具有明顯的效果，而且該模型中也已得到證明。然而，當(dāng)兩種化合物一起給藥時，則會將炎性減輕(圖5)至輕微水平(分?jǐn)?shù)在4分以下)，這種療效是每種藥物分別單獨給藥的相加作用所不可能達(dá)到的。
總之，在SCID-IBD模型中，當(dāng)吡美莫司和化合物A分別單獨給藥時具有最小的效果，而當(dāng)吡美莫司和化合物A聯(lián)合給藥治療時，則可以達(dá)到非常顯著的治療作用。申請人所看到的對體重和結(jié)腸炎的非常顯著的作用與淋巴細(xì)胞的數(shù)量無關(guān)。協(xié)同作用不僅表現(xiàn)為對淋巴細(xì)胞數(shù)量的影響，并且也可能影響淋巴細(xì)胞活性或功能以及與疾病有關(guān)的其它細(xì)胞。這些數(shù)據(jù)更加證實了吡美莫司和化合物A的聯(lián)合在SCID-IBD小鼠模型中起到了協(xié)同作用。
實施例2包含化合物A和吡美莫司的片劑的制備每片重750mg的片劑按如下方式制備將含有30mg吡美莫司的固體分散劑和1.00mg化合物A與作為載體的160mg羥基丙基甲基纖維素(3cps)的固體分散劑與8.90mg乳糖(200目)、0.10mg丁羥甲苯、381.25mg噴霧干燥的乳糖、150.00mg交聯(lián)聚維酮、11.25mg膠態(tài)二氧化硅(Aerosil 200)和7.50mg硬脂酸鎂混合，得到的混合物經(jīng)干法制粒，然后將得到的顆粒混合物壓制成總重750mg(+/-10％)的片劑。
得到用于口服的片劑。
實施例3式II化合物在治療此處說明的疾病和紊亂中的用途A)體內(nèi)在過敏性或過敏原誘導(dǎo)的接觸性皮炎模型中局部給藥后的活性A1)噁唑酮過敏癥(小鼠)將10μl 2％噁唑酮溶液敷于小鼠腹部皮膚致敏。8日后用10μl 2％噁唑酮溶液經(jīng)敷于耳廓外周內(nèi)表面進(jìn)行第二次接觸。經(jīng)二次接觸2小時20分鐘后，產(chǎn)生反應(yīng)，將受試溶液敷于第二次接觸處。通過與溶解受試物質(zhì)的溶劑處理的對照相比，測定受試物質(zhì)對炎癥的抑制作用。在第二次接觸后24小時，將動物殺死并稱重分離耳廓。采用該兩耳廓間的重量差異評價；統(tǒng)計比較試驗組和溶劑對照組中的個體差異(經(jīng)簡單方差分析，然后如果分布為正態(tài)的話，用Dunnet檢驗進(jìn)行正態(tài)分布檢驗，否則經(jīng)Kruskal-Wallis U-檢驗和Wilcoxon-Mann-Witney U-檢驗)。
A2)二硝基氟苯(DNFB)過敏癥(豬)利用DNFB或二硝基氯苯(DNCB)誘導(dǎo)接觸性過敏癥是典型的實驗途徑，其也用于人類(P.S.Friedmann和C.Moss，Models in dermatology，1987，Maibach，Lowe，Ed.，Vol.2，p.275-281，Karger-Basel)。鑒于豬和人類皮膚間存在相似性，在豬中建立相應(yīng)的物質(zhì)局部試驗?zāi)Ｐ?。于?和第3日，將100μl每份的10％DNFB制備物分別敷于右和左股內(nèi)面。于第14日，于背部右和左側(cè)用直徑5cm圓形標(biāo)記(每只動物8個標(biāo)記)標(biāo)記每只豬并將150μl每份的5％DNFB制備物敷在上面。物質(zhì)以蓋侖組合物或溶液形式進(jìn)行試驗。在每種情況下，均采用載體作為安慰劑對照。將試驗產(chǎn)物仔細(xì)敷4次(分別于激發(fā)反應(yīng)后20分鐘，6小時、24小時和32小時)。每次敷用之前，評價試驗區(qū)域的紅、腫和一致性狀況。然后用反射計定量測定試驗區(qū)域的著色情況。自亮度(L*)和飽和度(C*)數(shù)據(jù)，依據(jù)下式計算紅斑指數(shù)100-L*×C*。依據(jù)下式由平均紅斑指數(shù)計算活性 Δ＝與初始值的差異B)體內(nèi)刺激物誘導(dǎo)的皮炎模型(小鼠)中局部給藥后的活性B1)12-O-十四?；鸩ù?13-乙酸酯(TPA)誘導(dǎo)的皮炎于試驗動物中用TPA刺激是測定試驗物質(zhì)局部敷用后抗炎活性一個方法(Maibach，Lowe，Ed.Models in Dermatology，Vol.3，1987，p.86-92，Karger-Basel)。于右耳廓內(nèi)和外側(cè)，給予NMRI小鼠10μl TPA溶液(2×10μl/小鼠＝2×0.5μl TPA/小鼠)。不處理左耳廓。刺激后30分鐘，如上所述，經(jīng)將2×μl的試驗溶液敷至刺激的耳表面進(jìn)行治療。經(jīng)與僅用刺激物溶液和采用用于溶解試驗物質(zhì)的溶劑處理的右耳廓的組比較進(jìn)行試驗組評價。敷用刺激物后6小時，將動物殺死，將耳廓分離并稱重。采用該兩耳廓間的重量差異評價，將試驗組個體間差異與對照組個體差異進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較(如A1中)。
B2)經(jīng)巴豆油誘導(dǎo)的皮炎采用巴豆油作為TPA，以引發(fā)刺激物誘導(dǎo)的皮炎，以此檢驗物質(zhì)的抗炎癥活性(Maibach，Lowe，Ed.，Model in Dermatology，Vol.3，1987，p.86-92，Karger-Basel)。于右耳廓內(nèi)側(cè)，給予NMRI-小鼠15μl 0.23％巴豆油(二甲基乙酰胺、丙酮和乙醇2/4/4的混合物中)。刺激同時進(jìn)行治療，將試驗物質(zhì)溶于敷于耳部試驗處的刺激物溶液中。經(jīng)與只接受刺激物溶液的耳廓的炎癥比較，進(jìn)行試驗組評價。敷用刺激物后6小時，將動物殺死，將耳廓分離并稱重。采用該兩耳廓間的重量差異，對試驗組個體差異與對照組個體差異進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較來評價(如A1中)。
C)體內(nèi)特應(yīng)性皮炎(人類)在隨機、雙盲研究中，用包含0.05-2％重量的式II化合物(基于組合物的總重量)的組合物對7-12名(總共)中度至嚴(yán)重性特應(yīng)性皮炎患者每日治療2次，持續(xù)3周，顯示癥狀的皮膚面積為200-1000cm2。對治療第一日和最后一日間的紅斑、水腫和瘙癢情況進(jìn)行匯總評分。記錄研究藥物的局部耐受性和常規(guī)安全參數(shù)，包括血液學(xué)和臨床化學(xué)。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，該藥物組合物包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和下式化合物的組合 其中R1為式(a)的基團(tuán) 其中R5為氯、溴、碘或疊氮基，R6為羥基或甲氧基，且R4為羥基且在10、11位之間有一個單鍵；或者R4不存在且在10、11位之間有一個雙鍵，或者R1為式(b)或式(c)的基團(tuán) 和 其中R6為如上定義，且R4為羥基且在10、11位之間有一個單鍵，R2為氧代且在23、24位之間有一個單鍵；任選保護(hù)的羥基且在23、24位之間有一個單鍵或雙鍵；或者R2不存在且在23、24位之間有一個雙鍵；R3為甲基、乙基、丙基或烯丙基，該藥物組合物還包括至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中式I化合物為下式的化合物 吡美莫司。
3.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中雷帕霉素衍生物為下式的化合物 其中R1為甲基或(C3-6)炔基，R2為H、-CH2-CH2-OH、3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基-丙酰基或四唑基，X為＝O、(H，H)或(H，OH)，前提是當(dāng)X為＝O且Rf為CH3時，R2不為H，或者當(dāng)R2為-CH2-CH2-OH時，為它的前藥。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的藥物組合物，該藥物組合物包含40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素和吡美莫司的組合。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的固體分散形式的藥物組合物，該藥物組合物包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物、式I化合物和載體。
6.藥物試劑盒，該試劑盒除包括用于同時或依次給藥的說明之外，還包括雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和式I化合物。
7.雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和式I化合物組合作為藥物的用途。
8.雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和式I化合物組合在制備用于治療炎性腸疾病和與此相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
9.雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和式I化合物組合在制備用于治療選自下列的疾病的藥物中的用途特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮膚病、脂溢性皮炎、接觸性過敏反應(yīng)、扁平苔蘚、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多癥和痤瘡。
10.治療炎癥疾病或免疫調(diào)節(jié)疾病，包括自身免疫性疾病的方法，所述治療方法包括給予需要這種治療的宿主有效量的權(quán)利要求1-5中任一項的藥物組合物或權(quán)利要求6的藥用試劑盒。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病選自特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮膚病、脂溢性皮炎、接觸性過敏反應(yīng)、扁平苔蘚、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多癥和痤瘡。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病為炎性腸疾病和與此相關(guān)的疾病。
13.雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和下式化合物的組合在制備用于治療選自下列的疾病的藥物中的用途， 其中R1為羥基或保護(hù)的羥基，R2為氫，羥基或保護(hù)的羥基，R3為甲基、乙基、丙基或烯丙基，n為整數(shù)1或2，且線和虛線為單鍵，所述疾病選自特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮膚病、脂溢性皮炎、接觸性過敏反應(yīng)、扁平苔蘚、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多癥和痤瘡。
14.雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和式III化合物組合在制備用于治療炎癥腸疾病和與之相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求13或14的用途，其中式III化合物為下式的化合物
16.下式化合物在制備用于治療下列疾病的藥物中的用途 其中R1為甲基或(C3-6)炔基，R2為H、-CH2-CH2-OH、3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基-丙?；蛩倪蚧?，X為＝O、(H，H)或(H，OH)，前提是當(dāng)X為＝O且R1為CH3時，R2不為H，或者當(dāng)R2為-CH2-CH2-OH時，為其前藥，所述疾病為特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮膚病、脂溢性皮炎、接觸性過敏反應(yīng)、扁平苔蘚、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多癥和痤瘡。
17.權(quán)利要求16的用途，其中式II化合物為40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物與式I化合物的組合的藥物組合物，該組合物可用于治療例如炎癥和免疫介導(dǎo)的疾病，包括自身免疫性疾病。
文檔編號A61P37/00GK1756548SQ200480005834
公開日2006年4月5日 申請日期2004年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月17日
發(fā)明者H·莫勒 申請人:諾瓦提斯公司