專利名稱：含有己二醇、任選的油醇、二甲基異山梨醇和/或中鏈甘油三酯的吡美莫司泡沫組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及特別用于治療皮膚疾病的藥物組合物。其涉及的藥物組合物包含抗炎性子囊霉素衍生的泡沫形式的吡美莫司。
背景技術：
WO 2004/016289公開了基本不含酒精和水的局部藥物組合物，包含存在于載體中的子囊霉素，該載體包含不少于組合物總重量40％的3種組分混合物，載體組成為i)C3-8鏈烷醇和/或C1-8鏈烷二醇；ii)脂肪醇；和iii)另外的溶劑，其選自a)鏈烷羧酸烷基酯和/或鏈烷二羧酸烷基酯和/或b)親水的共組分(co-component)和/或c)甘油三酯；和任選的其它常規(guī)賦形劑。
盡管這些組分基本是單一相的液體或半固體，在該公開物中也設想液相可以形成泡沫制劑的液體組分。
目前已驚奇地發(fā)現(xiàn)，包含特定制劑類型的子囊霉素吡美莫司、具有高油含量并任選含有少量添加的水的泡沫特別有利，所述子囊霉素吡美莫司的制劑類型不同于前文所公開的。
具體而言，本發(fā)明涉及基本不含酒精的藥物泡沫組合物，所述組合物包含存在于載體中的吡美莫司，該載體包括不少于組合物總重量40％的油狀溶劑混合物，載體組成為i)己二醇；ii)任選的油醇；和iii)二甲基異山梨醇和/或中鏈甘油三酯；和額外的iv)當缺少油醇時，水的量少于25％；v)至少一種粘度劑；vi)至少一種防腐劑；和vii)至少一種表面活性劑/乳化劑；和用于起泡的壓縮氣體；和任選的其它常規(guī)賦形劑；下文中簡稱為“本發(fā)明的組合物”。
因此，至少組合物總重量的40％是由己二醇、油醇、二甲基異山梨醇和/或中鏈甘油三酯組成。
本發(fā)明組合物的一個亞類基本不含有酒精和水，并且包含存在于載體中的包括吡美莫司，該載體包括不少于組合物總重量40％的油狀溶劑的3種組分混合物，載體組成為i′)己二醇；ii′)油醇；和iii′)二甲基異山梨醇和中鏈甘油三酯；和額外的v′)至少一種粘度劑；vi′)至少一種防腐劑；和vii′)至少一種表面活性劑/乳化劑；和用于起泡的壓縮氣體；和任選的其它常規(guī)賦形劑；在其優(yōu)選的亞類中，吡美莫司的載體組成為i′)己二醇；ii′)油醇；和iii′)二甲基異山梨醇和中鏈甘油三酯；和額外的
v′)羥丙基纖維素和/或十八烷醇；vi′)對羥基苯甲酸乙二醇苯基醚酯；和vii′)硬酯酸甘油酯和非離子型糖酯；和用于起泡的壓縮氣體。
本發(fā)明組合物的另一個亞類基本不含有酒精，并且包含存在于載體中的包括吡美莫司，該載體包括不少于組合物總重量40％的油狀溶劑的2種組分混合物，載體組成為i″)己二醇；和iii″)二甲基異山梨醇和/或中鏈甘油三酯；和額外的iv″)量少于25％的水v″)至少一種粘度劑；vi″)至少一種防腐劑；和vii″)至少一種表面活性劑/乳化劑；和用于起泡的壓縮氣體；和任選的其它常規(guī)賦形劑；在其優(yōu)選的亞類中，吡美莫司的載體組成為i″)己二醇；和iii″)中鏈甘油三酯和任選的二甲基異山梨醇；和額外的iv″)量少于25％的水v″)聚乙烯吡咯烷酮和十八烷醇；vi″)對羥基苯甲酸乙二醇苯基醚酯；和vii″)硬酯酸甘油酯和卵磷脂；和用于起泡的壓縮氣體。
本發(fā)明的組合物的有效性不依賴于皮膚、指/趾甲或黏膜的狀況，耐受性良好、穩(wěn)定且具有特別吸引人的滲透特性。
它保留并提高了更復雜的或不均一制劑(例如基于水或烴的乳劑或混懸液)的有利滲透特性，因而在藥物施用方便性和患者順應性方面尤其便利。它具有僅由少數(shù)組分組成，可以直接制備并且在人皮膚有良好的耐受性的優(yōu)點。
吡美莫司是式I的化合物 (實例66a于EP 427680)即{[1E-(1R，3R，4S)]1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12-[2-(4-氯-3-甲氧環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.0(4，9)]二十八烷-18-烯-2，3，10，16-四酮。
當存在組分ii)時，己二醇的量優(yōu)選從約1％到約10％，以及當存在組分iv)時，優(yōu)選從約2％到約20％，優(yōu)選從約5％到約10％。
油醇存在時，其量優(yōu)選從約1％到約20％。
存在添加水時，其量優(yōu)選從約1％到約20％，特別是從約5％到約15％。
當存在組分ii)時，二甲基異山梨醇的量優(yōu)選從約35％到約90％，以及當存在組分iv)時，其量從約0％到約20％，優(yōu)選從約0％到約10％。
當存在組分ii)時，中鏈甘油三酯的量優(yōu)選從約5％到約20％，以及當存在組分iv)時，其量從約50％到約80％，優(yōu)選從約60％到約70％。
粘度劑可以是常規(guī)的，如WO 2004/016289中所公開的。其優(yōu)選為羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮，和/或十八烷醇；當存在組分ii)時，其量優(yōu)選從約0.1％到約5％，如約0.2％到約1％的羥丙基纖維素加以約1％到約5％的十八烷醇；當存在組分iv)時，其量優(yōu)選從約1％到約10％，如約1％到約5％的聚乙烯吡咯烷酮加以約3％到約10％的十八烷醇。
防腐劑可以是常規(guī)的，如WO 2004/016289中所公開的，優(yōu)選為對羥基苯甲酸酯(尼泊金酯)，如對羥基苯甲酸乙二醇苯基醚酯，例如PhenonipR。其量優(yōu)選從約0.1％到約0.5％。
用于起泡的表面活性劑/乳化劑可以是常規(guī)的，如陽離子、非離子或陰離子，如溴棕三甲銨、卵磷脂、肥皂和硅酮。商業(yè)可提供的表面活性劑如吐溫R也是適用的。優(yōu)選甘油硬脂酸酯、卵磷脂和非離子型糖酯，如SisternaSP-30和SP-70。當存在組分ii)時，表面活性劑/乳化劑的量從約0.5％到約5％，如約1％到約3％的甘油硬脂酸酯加以每種約0.5％到約2％的Sisterna SP-30和SP-70。當存在組分iv)時，表面活性劑/乳化劑的量從約0.5％到約20％，如約1％到約3％的甘油硬脂酸酯加以約5％到約20％的卵磷脂。
用于起泡的壓縮氣體是如任何方便用作壓縮氣體的無害氣體，例如丁烷或丙烷，或丁烷和丙烷的混合物，如以80/20比例的混合物。
“基本上不含酒精”和“基本上不含水”指酒精或水各自都不是作為本發(fā)明的組合物的目的組分而被加入。然而，仍然可以存在如少量的濕度，例如上至約1％的水，如作為一些所用的賦形劑中固有的雜質，或當活性成分是如水合物時，作為其部分，如當所用的是吡美莫司的A型晶體時(見WO 99/01458)。
這里的“％”指根據(jù)重量(w/w)的百分數(shù)。
“組合物的總重量”應被理解為包括了表面活性劑/乳化劑，但是不包括壓縮氣體的總重量。
本發(fā)明的組合物的特別有益的方面是當上述油狀溶劑組分是增溶劑時，它們額外地可以具有增加滲透的特性，因此有利于保持制劑的簡單性和有效性。
這里所用的“治療”包括防止，即預防性和治療性治療。
活性劑組分可以是游離的形式或是可藥用鹽形式(如果這種形式存在的話)。
因此本發(fā)明提供了作為泡沫用于身體表面的制劑，該制劑包含活性成分吡美莫司和如上定義的可起泡的載體。活性成分可以制劑的一個完整部分存在，或者一些組分可以與制劑的其它成分分開持有并且在泡沫形成過程中被混合。制劑包括能夠促進泡沫結構產(chǎn)生的起泡劑(具體而言，至少一種表面活性劑/乳化劑)。
因此本發(fā)明還提供了可起泡的載體和活性成分以及另外一些由載體分別包裝的并在起泡過程中與其它成分混合的組分。
可以將泡沫暴露于空氣干燥形成包衣，或可以用常規(guī)敷料覆蓋泡沫。
本發(fā)明的組合物是以泡沫的形式作用于目的體位，因此組合物在用于身體之前必須經(jīng)過一個起泡過程。在起泡過程中壓入氣體或在制劑內形成氣體以構成其中的氣體小泡，從而形成泡沫。任何適合的氣體或氣體產(chǎn)生系統(tǒng)都可以用來產(chǎn)生泡沫，如丁烷、丙烷和一氧化二氮，而其它的氣體也是可用的。通常用常規(guī)方法例如氣霧劑技術產(chǎn)生泡沫。
組合物可以儲存到任何便利的容器中直至需要使用。通常，容器設計要保持制劑的無菌特性。需要時，將向容器便利的提供使組合物起泡的手段。
因此本發(fā)明還提供了含有本發(fā)明的組合物并能夠以泡沫形式排出制劑的密閉容器。例如，容器可以是一個含有在使用時產(chǎn)生泡沫的壓縮氣體的氣霧劑罐。備選地，氣體可以通過當把兩種不同的成分(如放在一個小袋的兩部分)混合在一起時發(fā)生的化學反應產(chǎn)生。該密閉容器可以將可起泡的載體或其部分與活性成分分開儲存。因此可起泡的載體或其部分與活性成分在保存過程中是被分別存放的，而且在起泡過程中以合適的比例被混合到一起。
本發(fā)明還提供了用于從本發(fā)明組合物產(chǎn)生用于身體表面的泡沫的裝置，包括a)密閉的容器，其有一個容納可產(chǎn)生泡沫的載體或其部分的儲藏室，和一個容納活性成分和載體剩余部分的儲藏室；和
b)從可起泡載體產(chǎn)生泡沫的手段。
任選地，可以將其它起泡劑與可起泡的載體混合。
可以滅菌凝膠，對于醫(yī)用這通常是需要的?？梢詫M合物進行高壓滅菌，如溫度從約100℃到約125℃，如小于30分鐘。
以泡沫形式應用局部產(chǎn)品的優(yōu)點包括-應用方便且迅速；-適應表面的不規(guī)則性；-隔離疾病的區(qū)域；-冷卻組織；-抗菌作用以防止感染；-與組織的生物相容性；和/或-保持濕的環(huán)境。
由于泡沫結構中的一些氣體的逸出，產(chǎn)生的泡沫可能經(jīng)過一段時間(如3到24小時)消退。起泡的組合物逐漸干燥產(chǎn)生仍然具有基本泡沫結構而且可以覆蓋應用泡沫的位點的泡沫薄片。這種泡沫薄片可以被留作保護性的覆蓋層。
本發(fā)明的組合物通常以在施用前即刻生產(chǎn)的泡沫形式直接用于目的體位，所述泡沫產(chǎn)生自適當?shù)难b置，例如氣霧劑。然而，也可能預制一定量的泡沫組合物，通過任何適當?shù)姆绞?，如用手或用藥刀涂抹于身體上。
本發(fā)明的組合物可以任選的包含其它常規(guī)賦形劑，例如增塑劑、濕潤劑(如甘油、丙烷-1，2-二醇、聚丙烯乙二醇和其它多羥基醇)，自由基清除劑、抗氧化劑、粘度調節(jié)劑、染料和著色劑，如H.P.Fiedler，“Lexikonder Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetic und angrenzende Gebiete”，EditioCantor Verlag Aulendorf，Aulendorf，第5版(2002)所述。
本發(fā)明的組合物用于治療炎性和高增殖性皮膚疾病以及免疫介導疾病的皮膚表現(xiàn)。術語“皮膚”和“皮膚的”應該廣泛理解為還包括如指/趾甲或黏膜的疾病。免疫介導的疾病的實例包括斑形脫發(fā)、銀屑病、特異反應性皮炎、接觸性皮炎乃至濕疹性皮炎、皮脂溢的皮炎、扁平苔蘚、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、血管炎、紅斑、皮膚的嗜酸粒細胞增多和紅斑狼瘡。皮膚疾病的實例包括皮肌炎、普通的白斑病、光過敏、皮膚T細胞淋巴瘤、痤瘡、自身免疫疾病如慢性風濕病樣的關節(jié)炎、硬皮病等。
本發(fā)明還提供了如上定義的用于治療炎性和高增殖性皮膚疾病以及免疫介導疾病的皮膚表現(xiàn)的組合物。
還提供了用于治療炎性和高增殖性皮膚疾病或免疫介導疾病的皮膚表現(xiàn)的方法，包括向需要的患者施用本發(fā)明的組合物。
此外，還提供了本發(fā)明的組合物在制備治療炎性和高增殖性皮膚疾病以及治療免疫介導疾病的皮膚表現(xiàn)的藥物中的用途。
還提供了如上所定義的載體的用途，用于增加吡美莫司對人皮膚、指/趾甲或黏膜的滲透性。
本發(fā)明的組合物可以用常規(guī)方法通過逐步將組分加工為藥物組合物而制備。例如，本發(fā)明的組合物可以通過在己二醇和/或油醇或中鏈甘油三酯中溶解吡美莫司而獲得，而其它的組分(如二甲基異山梨醇和其它賦形劑)可以按照常規(guī)在適當?shù)臅r候加入。
以下實施例舉例說明本發(fā)明。除非另外說明，化合物是游離的，即中性或堿性的形式。
實施例1泡沫

根據(jù)常規(guī)的泡沫制備方法制備。
實施例2泡沫

根據(jù)常規(guī)的泡沫制備方法制備。
實施例3泡沫如實施例2，由此溶劑i)僅用5.0g己二醇，且溶劑ii)除了甘油三酯外還包括5.0g二甲基異山梨醇。
權利要求
1.基本不含酒精的藥物泡沫組合物，其包含存在于載體中的吡美莫司，該載體包含不少于組合物總重量40％的油狀溶劑混合物，載體組成為i)己二醇；ii)任選的油醇；和iii)二甲基異山梨醇和/或中鏈甘油三酯；和額外的iv)當缺少油醇時，水的量少于25％；v)至少一種粘度劑；vi)至少一種防腐劑；和vii)至少一種表面活性劑/乳化劑；和用于起泡的壓縮氣體；和任選的其它常規(guī)賦形劑。
2.根據(jù)權利要求1的基本不含酒精和水的組合物，其包含存在于載體中的吡美莫司，該載體包含不少于組合物總重量40％的油狀溶劑的3種組分混合物，載體組成為i′)己二醇；ii′)油醇；和iii′)二甲基異山梨醇和中鏈甘油三酯；和額外的v′)至少一種粘度劑；vi′)至少一種防腐劑；和vii′)至少一種表面活性劑/乳化劑；和用于起泡的壓縮氣體；和任選的其它常規(guī)賦形劑。
3.根據(jù)權利要求1的組合物，其包含存在于載體中的吡美莫司，該載體包括不少于組合物總重量40％的油狀溶劑的2種組分混合物，載體組成為i″)己二醇；和iii″)二甲基異山梨醇和/或中鏈甘油三酯；和額外的iv″)少于25％的水；v″)至少一種粘度劑；vi″)至少一種防腐劑；和vii″)至少一種表面活性劑/乳化劑；和用于起泡的壓縮氣體；和任選的其它常規(guī)賦形劑。
4.根據(jù)權利要求1或2的組合物，其包含存在于載體中的吡美莫司，該載體組成為i′)己二醇；ii′)油醇；和iii′)二甲基異山梨醇和中鏈甘油三酯；和額外的v″)羥丙基纖維素和/或十八烷醇；vi′)對羥基苯甲酸乙二醇苯基醚酯；和vii′)硬脂酸甘油酯和非離子型糖酯；和用于起泡的壓縮氣體。
5.根據(jù)權利要求1或3的組合物，其包含存在于載體中的吡美莫司，該載體組成為i″)己二醇；和iii″)中鏈甘油三酯和任選的二甲基異山梨醇；和額外的iv″)少于25％的水；v″)聚乙烯吡咯烷酮和十八烷醇；vi″)對羥基苯甲酸乙二醇苯基醚酯；和vii″)硬脂酸甘油酯和卵磷脂；和用于起泡的壓縮氣體。
6.根據(jù)權利要求1-3任意一項的組合物用于治療炎性和高增殖性皮膚疾病以及免疫介導疾病的皮膚表現(xiàn)的用途。
7.用于治療炎性和高增殖性皮膚疾病以及免疫介導疾病的皮膚表現(xiàn)的方法，包括向需要的患者施用根據(jù)權利要求1-3任意一項的組合物。
8.根據(jù)權利要求1-3任意一項的組合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療炎性和高增殖性皮膚疾病以及免疫介導疾病的皮膚表現(xiàn)。
9.如權利要求1-3任意一項所定義的載體用于增加吡美莫司向人皮膚、指/趾甲或黏膜的滲透性的用途。
全文摘要
基本不含酒精的藥物泡沫組合物，其包含存在于載體中的吡美莫司，該載體包括不少于組合物總重量40％的油狀溶劑混合物，載體組成為i)己二醇；ii)任選的油醇；和iii)二甲基異山梨醇和/或中鏈甘油三酯；和額外的iv)當缺少油醇時，水的量少于25％；v)至少一種粘度劑；vi)至少一種防腐劑；和vii)至少一種表面活性劑/乳化劑；和用于起泡的壓縮氣體；和任選的其它常規(guī)賦形劑。它們用于治療多種皮膚、指/趾甲和黏膜疾病。
文檔編號A61K31/445GK1929818SQ200580007920
公開日2007年3月14日 申請日期2005年4月7日 優(yōu)先權日2004年4月8日
發(fā)明者M·埃尼, D·弗萊德曼, S·希爾施, S·邁恩堡, N·塞卡特, D·塔馬爾金 申請人:諾瓦提斯公司