專利名稱：一種由丹參提取物和三七總皂苷組成的復(fù)方注射制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由中藥丹參提取物和三七總皂苷按一定比例組成的復(fù)方注射劑及其制備方法。屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是危害人類生命和健康的第一殺手，據(jù)最新統(tǒng)計(jì)資料，2000年全世界有1700萬(wàn)人死于心血管疾病，占全球各種原因總死亡人數(shù)的1/3，預(yù)計(jì)到2020年這個(gè)數(shù)字將增至2500萬(wàn)，而其中80％都在發(fā)展中國(guó)家。
根據(jù)1997年我國(guó)人口死因分析，城市人口死亡原因中腫瘤占第一位，腦血管病占第二位，兩者的數(shù)值近于相等；農(nóng)村人口死亡原因中呼吸系統(tǒng)疾病占第一位，腦血管病占第二位。缺血性腦血管病在全部腦血管病中約占70％。心腦血管疾病有著相當(dāng)高的發(fā)病率及致殘率，不容忽視。
三七是一味傳統(tǒng)的散瘀止血、消腫定痛的中藥。大量的研究表明，三七對(duì)心血管作用較為明顯，其有效部位是三七總皂苷。臨床上，三七總皂苷靜脈給藥(血塞通注射劑及血栓通注射劑)在大量應(yīng)用，由于是純?nèi)呖傇碥战o藥，皂苷用藥量較大，臨床上也易出現(xiàn)皂苷溶血等不良反應(yīng)。
丹參為唇形科植物丹參的干燥根及根莖。丹參能夠促進(jìn)血液循環(huán)，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加血流量，防止血小板凝結(jié)，保護(hù)心肌缺血等作用。藥理方面(丹參的提取物Tan)具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用、縮小心肌梗死面積、降低心肌耗氧量、抗菌消炎、抗腫瘤作用、天然抗氧化等。臨床上常用來(lái)治療冠心病、心絞痛、缺血性中風(fēng)等疾病。
單獨(dú)用丹參提取物與三七總皂苷配伍的復(fù)方制劑目前還未見(jiàn)有過(guò)，相關(guān)文獻(xiàn)也沒(méi)有報(bào)道，兩者對(duì)心腦血管急性疾病都有確切療效，復(fù)方后能發(fā)揮協(xié)同作用，特別是心腦血管急性發(fā)作期，能迅速起效而達(dá)到治療目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種由中藥原料藥復(fù)方配伍而制成的治療心腦血管疾病的復(fù)方注射制劑。
本發(fā)明的另一目的在于提供這種復(fù)方注射制劑的制備方法。
本發(fā)明所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方注射制劑由以下重量百分比的原料藥輔以常規(guī)藥用輔料通過(guò)常規(guī)工藝制備而成丹參提取物50-80％、三七總皂苷20-50％。
上述的丹參提取物為市售的中藥材的提取物；上述的三七總皂苷為市售的藥用原料，含人參皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1等，總皂苷的含量可為50-90％。
丹參提取物具有廣泛的藥理作用和良好的臨床治療效果，臨床應(yīng)用安全劑量范圍寬，無(wú)明顯毒副作用，不良反應(yīng)少、發(fā)生率低，雖然丹參提取物單一的靶向作用強(qiáng)度不如化學(xué)合成藥物，但丹參提取物的作用環(huán)節(jié)多，毒副作用少，資源豐富、價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)使其成為臨床上用于治療心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)等疾病的重要藥物，更是廣泛地用于預(yù)防心腦血管疾病急性發(fā)作及腦血管疾病復(fù)發(fā)的重要藥物。
三七總皂苷與丹參提取物，兩者對(duì)心腦血管急性疾病都有快速起效作用，復(fù)方后能發(fā)揮協(xié)同作用，特別是心腦血管急性發(fā)作期，能迅速起效而達(dá)到預(yù)期的治療效果。三七散瘀止血，消腫定痛；丹參祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩。本復(fù)方注射劑的配伍使用，主要優(yōu)點(diǎn)為，三七總皂苷與丹參提取物配伍增效作用，本制劑起效快，療效高。
本復(fù)方注射劑用以治療缺血性腦損傷、心絞痛、心肌缺血、腦梗塞等各種心腦血管疾病。本復(fù)方注射劑可以是水針、粉針和輸液等注射劑型。它能克服原口服制劑吸收差且慢的缺點(diǎn)。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，以三七的有效部位三七總皂苷和丹參提取物組成的中藥用于氣滯血瘀心腦血管病，療效顯著。該復(fù)方注射劑藥物經(jīng)毒理實(shí)驗(yàn)表明，毒性極小，經(jīng)拆方研究，本方二藥合在一起配用，比單用其中任何一種不僅藥效明顯增強(qiáng)，并且具有減毒作用。
本發(fā)明所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方注射制劑的制備方法有以下步驟組成一、取丹參提取物，加5-20倍量注射用水?dāng)嚢枋雇耆芙?，備用；二、取三七總皂苷?-20倍量注射用水溶解，將上述丹參提取物的水溶液緩慢加入，攪拌，加至等滲量的滲透壓調(diào)節(jié)劑使溶解；三、經(jīng)通量為10000～30000分子量的超濾膜超濾，灌封成注射液或輸液，消毒，即得注射液、輸液制劑。
上述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的一種或幾種。
本發(fā)明所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方注射制劑的制備方法有以下步驟組成一、取丹參提取物，加5-20倍量注射用水?dāng)嚢枋雇耆芙?，備用；二、取三七總皂苷?-20倍量注射用水溶解，將上述丹參提取物的水溶液緩慢加入，攪拌，溶解；三、加成型劑使溶解；四、用適量的注射用水稀釋，攪拌均勻；五、經(jīng)孔徑30000～100000分子量的超濾膜超濾，超濾液分裝，凍干，壓蓋，即得粉針劑。
所述成型劑為甘露醇、羥丙基-β-環(huán)糊精或葡萄糖中的一種或幾種。
本發(fā)明的藥效學(xué)試驗(yàn)一、對(duì)大鼠大腦中動(dòng)脈引起腦局部缺血的作用取雄性SD大鼠6組隨機(jī)分為假手術(shù)組、腦缺血模型組、尼莫地平陽(yáng)性藥對(duì)照組和本發(fā)明注射劑組、丹參提取物組、三七總皂苷組，每組10只動(dòng)物。按照阻斷大鼠中動(dòng)脈(MCAO)法造成大鼠的大腦半球皮層和基底核缺血性損傷模型。各組靜脈注射一次，給藥30分鐘后，各鼠以10％水合氯醛麻醉(300mg/kg，ip)，按文獻(xiàn)方法進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后24小時(shí)斷頭取腦，經(jīng)染色后，分別取出呈玫瑰紅色的正常腦組織及呈灰白色的梗塞組織，稱重，然后根據(jù)重量求面積法，求出梗塞區(qū)面積占半球總面積的百分比，即梗塞率，并采用組間t檢驗(yàn)法與模型組進(jìn)行顯著性測(cè)定比較。結(jié)果見(jiàn)表1表1 對(duì)大鼠腦梗死范圍的影響(X±S)n＝10

注與假手術(shù)組比較，##P＜0.01；與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)表明，模型組與假手術(shù)組相比有顯著性差異，表明大鼠MCAO造模成功。與模型組比較，本發(fā)明注射液組能明顯降低動(dòng)物腦梗塞率，有顯著性差異(P＜0.05)，而丹參提取物及三七組未能明顯降低動(dòng)物腦腦梗塞率(P＞0.05)，由此表明丹參提取物與三七復(fù)方的優(yōu)越性。
二、對(duì)AICI大鼠腦指數(shù)及腦含水量的影響試驗(yàn)取Wistar大鼠6組，隨機(jī)分為假手術(shù)組、腦缺血模型組、尼莫地平陽(yáng)性藥對(duì)照組和本發(fā)明注射劑組、丹參提取物組、三七總皂苷組，每組10只動(dòng)物。假手術(shù)組和腦缺血模型組生理鹽水灌胃，其余各組相應(yīng)給予藥物灌胃，每日給藥一次，連續(xù)給藥7日。末次給藥后1h，除假手術(shù)組外，其余各組均按文獻(xiàn)方法結(jié)扎大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈，形成急不完全性腦缺血模型。
取上述模型動(dòng)物，每組動(dòng)物10只，于雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎3h后斷頭，開(kāi)顱取腦，迅速稱重，計(jì)算腦指數(shù)(腦指數(shù)＝腦重×100/體重)，然后將腦在110℃烤箱中烤至恒重，計(jì)算腦含水量(腦含水量＝(腦濕重-腦干重)/腦濕重×100％)。結(jié)果見(jiàn)表2表2 對(duì)大鼠腦缺血再灌注后腦含水量、腦指數(shù)的影響(X±S)n＝10

注與假手術(shù)組比較，##P＜0.01；與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，AICI模型組腦指數(shù)及腦含水量與假手術(shù)組比較有顯著性差異，腦含水量增加，表明大鼠AICI模型造模成功；本發(fā)明注射液組的三種不同比例的本發(fā)明注射劑組(丹參提取物∶三七總皂苷分別為1∶5，1∶10，1∶20)腦含水量及腦指數(shù)均與模型組成顯著性差異(P＜0.01)，且均低于丹參提取物及三七組(P＜0.05)，說(shuō)明丹參提取物與三七配伍有一定的合理性，丹參提取物有助于提高三七總皂苷進(jìn)入中樞發(fā)揮作用，從而提高了其對(duì)腦缺血模型的通透性，增加了療效。
三、對(duì)腦缺血大鼠腦血流量的改善作用取Wistar大鼠6組，隨機(jī)分為假手術(shù)組、腦缺血模型組、尼莫地平陽(yáng)性藥對(duì)照組和本發(fā)明注射劑組、丹參提取物組、三七總皂苷組，每組10只動(dòng)物。根據(jù)大鼠腦血管在位灌流法使其產(chǎn)生了相當(dāng)于15～20mmHg的后壓力，再用不同的注射劑分別灌注進(jìn)入腦循環(huán)即可產(chǎn)生不同的血管舒縮反應(yīng)，通過(guò)壓力傳感器就可描繪出壓力的變化。結(jié)果見(jiàn)表3表3 對(duì)大鼠腦血流量影響(X±S)n＝10

注與假手術(shù)組比較，##P＜0.01；與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，模型組與假手術(shù)組比較有顯著性差異(P＜0.01)，使大鼠產(chǎn)生了一定的后壓力，表明大鼠造模成功。本發(fā)明注射劑組產(chǎn)生的后壓力與模型組比較有顯著性差異(P＜0.01)，效果好于單味的丹參提取物組或三七總皂苷組(P＜0.05)，表明本發(fā)明具有比丹參提取物或三七總皂苷更好舒血管作用，增加試驗(yàn)鼠的腦血流量，也說(shuō)明了丹參提取物與三七配伍更好的增加腦血流量，改善大鼠腦缺血作用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1注射液的制備取丹參提取物200g，加1000ml注射用水使完全溶解。取三七總皂苷200g加2-4L注射用水溶解。將丹參提取物的水溶液緩慢加入三七總皂苷的水溶液中，邊加邊攪拌至澄清，并用注射用水稀釋至10L。藥液經(jīng)孔徑為10000分子量的超濾膜超濾，灌封，10ml/支，消毒，即得注射液。
實(shí)施例2輸液的制備取丹參提取物200g，碾細(xì)，加2400ml注射用水?dāng)嚢枋雇耆芙?。取三七總皂?00g加2-4L注射用水溶解。將丹參提取物的水溶液緩慢加入三七總皂苷的水溶液中，邊加邊攪拌，加至等滲量的滲透壓調(diào)節(jié)劑，該等滲劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，并用注射用水稀釋至100L或250L，攪拌均勻。藥液經(jīng)孔徑為30000分子量的超濾膜超濾，補(bǔ)充注射用水適量，分裝成100ml或250ml/瓶，灌蓋，消毒，即得輸液。
實(shí)施例3凍干粉針劑的制備取丹參提取物200g，碾細(xì)，加40ml注射用水溶解，備用。取三七總皂苷原料200g，加適量注射用水溶解。將丹參提取物溶液緩慢加入三七總皂苷的水溶液中，邊加邊攪拌至澄清，并用注射用水稀釋至50L，溶解。藥液經(jīng)通量為10000分子量的超濾膜超濾，分裝，每瓶5ml，凍干，壓蓋，標(biāo)簽，即得粉針，共10000瓶。
權(quán)利要求
1.一種由丹參提取物和三七總皂苷組成的治療心腦血管疾病的復(fù)方注射制劑，其特征在于由以下重量百分比的原料藥輔以常規(guī)藥用輔料通過(guò)常規(guī)工藝制備而成丹參提取物50-80％、三七總皂苷20-50％。
2.一種按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方注射制劑的制備方法，其特征在于由以下步驟組成一、取丹參提取物，加5-20倍量注射用水?dāng)嚢枋雇耆芙?，備用；二、取三七總皂苷?-20倍量注射用水溶解，將上述丹參提取物的水溶液緩慢加入，攪拌，加至等滲量的滲透壓調(diào)節(jié)劑使溶解；三、經(jīng)通量為10000～30000分子量的超濾膜超濾，灌封成注射液或輸液，消毒，即得注射液、輸液制劑。
3.按照權(quán)利要求2所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方注射制劑的制備方法，其特征在于所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的一種或幾種。
4.一種按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方注射制劑的制備方法，其特征在于由以下步驟組成一、取丹參提取物，加5-20倍量注射用水?dāng)嚢枋雇耆芙猓瑐溆?；二、取三七總皂苷?-20倍量注射用水溶解，將上述丹參提取物的水溶液緩慢加入，攪拌，溶解；三、加成型劑使溶解；四、用適量的注射用水稀釋，攪拌均勻；五、經(jīng)孔徑30000～100000分子量的超濾膜超濾，超濾液分裝，凍干，壓蓋，即得粉針劑。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方注射制劑的制備方法，其特征在于所述的成型劑為甘露醇、氯化鈉、羥丙基-β-環(huán)糊精或葡萄糖中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明為一種用于治療心腦血管疾病的中藥有效部位復(fù)方注射制劑及其制備方法。該復(fù)方制劑由中藥由丹參提取物50－80％和三七總皂苷20－50％組合制成，并制成了其復(fù)方的注射劑，本發(fā)明的復(fù)方注射制劑提高了傳統(tǒng)口服和單方使用的藥理作用和起效時(shí)間，用于治療腦梗塞、腦缺血、冠心病、心絞痛、心肌梗死等，具有顯效快，效果明顯、高安全性和穩(wěn)定性的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1785246SQ20041006616
公開(kāi)日2006年6月14日 申請(qǐng)日期2004年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月10日
發(fā)明者何龍其, 秦引林 申請(qǐng)人:秦引林