專利名稱：多羥基棓?；拢璂－葡萄糖衍生物的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多羥基棓酰基-β-D-葡萄糖衍生物或含至少一種多羥基棓?；?β-D-葡萄糖的提取物在制備用于預(yù)防或治療丙型肝炎產(chǎn)品中的用途。
背景技術(shù)：
下面通式1-9代表的多羥基-β-D-葡萄糖衍生物是已知化合物，但有關(guān)通式1-9針對(duì)丙肝生物活性至今未見報(bào)道。
丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)是一種導(dǎo)致丙型肝炎的病毒，目前對(duì)HCV的治療還沒有很好的方法或藥物。由于HCV的組織培養(yǎng)和方便的動(dòng)物模型目前還沒有得到解決，因此，目前人們對(duì)拮抗HCV產(chǎn)品的尋找可通過確定是否對(duì)HCV基因組編碼的蛋白NS3或稱NS3絲氨酸蛋白酶產(chǎn)生抑制來進(jìn)行。即人們選擇HCV SN3絲氨酸蛋白酶作為靶酶進(jìn)行抗丙肝產(chǎn)品的研究和確定。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人經(jīng)研究現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通式1-9的多羥基-β-D-葡萄糖衍生物或含至少一個(gè)通式1-9化合物的提取物在HCV NS3絲氨酸蛋白酶上顯示出拮抗活性。
因此，本發(fā)明涉及至少一個(gè)通式1-9化合物或其藥用鹽在制備用于預(yù)
防和/或治療和/或緩解丙型肝炎的產(chǎn)品中用途。
本發(fā)明還涉及含至少一個(gè)通式1-9或其藥用鹽的提取物在制備用于
預(yù)防和/或緩解和/或治療丙型肝炎的產(chǎn)品中用途。
本發(fā)明還涉及用于預(yù)防或治療丙型肝炎的組合物或產(chǎn)品，其包括至少一種通式1-9化合物或其藥用鹽和載體或賦形劑。
本發(fā)明還涉及用于預(yù)防或治療丙型肝炎的組合物或產(chǎn)品，其包括含至少一種通式1-9化合物或其藥用鹽的提取物和載體或賦形劑。
本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療丙型肝炎的方法，其包括給予需要預(yù)防或治療的患者預(yù)防或治療有效量的至少一種通式1-9的化合物或藥用鹽或含至少一種通式1-9化合物的提取物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及至少一種通式1-9化合物或含至少一種通式1-9化合物的提取物在制備用于抑制HCV NS3絲氨酸蛋白酶的產(chǎn)品中用途。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中所述的藥用鹽并不加以特別限定，舉例講，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等無機(jī)鹽的加成鹽；醋酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、三氟代醋酸鹽等有機(jī)羧酸的加成鹽；甲磺酸鹽、羥基甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、?；撬岬扔袡C(jī)磺酸加成鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、普魯卡因鹽、吡啶甲基鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N，-二芐基乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥基甲氨基)甲烷鹽、苯乙基芐胺鹽等胺的加成鹽；精氨酸鹽、賴氨酸鹽、絲氨酸鹽、甘氨酸鹽、天門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等氨基酸的加成鹽。
本發(fā)明的式1-9化合物或其藥用鹽也包括它們的對(duì)映異構(gòu)體和/或幾何的異構(gòu)體等立體異構(gòu)體。
化合物1-9一般的制備方法是使用水、低級(jí)脂肪醇類、含水的低級(jí)脂肪醇類、芳香族醇類、低級(jí)酮類(丙酮等)，含鹵素溶劑溶劑以及它們的混合溶劑在0℃左右至沸點(diǎn)范圍內(nèi)，在減壓、常壓或加壓下對(duì)含有式1-9化合物的植物的全草或其部位如根、莖、葉、花等進(jìn)行提取，可得到含至少一種通式1-9化合物的提取物。對(duì)提取物進(jìn)行各種分離精制法就可得到作為活性物質(zhì)的通式1-9化合物。
本發(fā)明中的通式1-9化合物廣泛存在于許多植物中，舉例講，例如五倍子(Chinese galla)、訶子(Terminalia chebula Retz.)、黑蕊虎耳草(Saxifraga melanocentra Franch.，藏文音譯為貞色達(dá)俄，達(dá)鄂)，狹葉紅景天(Rhodiolakirilowii，藏文音譯為索羅瑪保)。進(jìn)一步講，通式1-9化合物為已知化合物，其可通過本領(lǐng)域已知方法或文獻(xiàn)中公開的方法制備。舉例講，化合物1-9一般的制備方法是使用水、低級(jí)脂肪醇類、含水的低級(jí)脂肪醇類、芳香族醇類、低級(jí)酮類(丙酮等)，含鹵素溶劑溶劑以及它們的混合溶劑在0℃左右至沸點(diǎn)范圍內(nèi)，在減壓、常壓或加壓下對(duì)含有式1-9化合物的植物的全草或其部位如根、莖、葉、花等進(jìn)行提取，可得到含至少一種通式1-9化合物的提取物。對(duì)提取物進(jìn)行各種分離精制法就可得到作為活性物質(zhì)式1-9化合物。
具體實(shí)施例方式
下面實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但其不意味著對(duì)本發(fā)明的任何限制。
實(shí)施例1由五倍子制備式3、6和9化合物五倍子500g粉碎后，用50％乙醇-水室溫三次冷浸提取，每次浸泡24小時(shí)，提取三次，提取的濾液濃縮，將得到的提取物旋干，回收溶劑得到粗提物，得到262g。用極性由小到大的溶劑對(duì)粗提物進(jìn)行萃取分成多個(gè)部分。將乙酸乙酯部分分批上凝膠柱(Sephadex LH-20)層析，以水～甲醇∶水2∶8～甲醇∶水4∶6～甲醇∶水6∶4～甲醇∶水8∶2～甲醇～丙酮洗脫，以薄層層析檢測，得6個(gè)組分。
將6個(gè)組分分別用聚酰胺柱減壓柱層析，乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇10∶1～乙酸乙酯∶甲醇∶水10∶1∶0.5～乙醇∶水6∶4～乙醇∶水8∶2～乙醇～丙酮∶水6∶4～丙酮∶水8∶2～丙酮洗脫，以薄層層析檢測，結(jié)合凝膠柱(Sephadex LH-20)層析，以水～甲醇∶水2∶8～甲醇∶水4∶6～甲醇∶水6∶4～甲醇∶水8∶2～甲醇～丙酮洗脫層析純化，得到純化的式3、6、9化合物。
五倍子粗提物NS3蛋白酶抑制活性IC50(0.005mg/mL)，主要成分為1，2，6-三棓?；?β-D-葡萄糖(3)、1，2，3，4，6-五棓?；?β-D-葡萄糖(6)、1，2，3，6-四棓酰基-β-D-葡萄糖(9)、1，6-二棓?；?β-D-葡萄糖、六到十二棓酰基葡萄糖、沒食子酸、沒食子酸甲酯。這些主要成分化合物占乙酸乙酯部分80％以上。
實(shí)施例2由訶子制備式7和8化合物訶子果實(shí)2Kg粉碎后，用80％乙醇-水室溫5000mL冷浸提取，每次浸泡一周，提取三次，提取的濾液濃縮，將得到的提取物旋干，回收溶劑得到粗提物552g。用極性由小到大的溶劑對(duì)粗提物進(jìn)行萃取分成多個(gè)部分，石油醚部分15g、氯仿部分30g、乙酸乙酯部分53g、正丁醇部分234g和水部分220g。正丁醇部分分批(每批20g)上聚酰胺柱，濕法上柱。溶劑為氯仿∶甲醇∶甲酸100∶10∶1～氯仿∶甲醇∶甲酸100∶15∶1～氯仿∶甲醇∶甲酸60∶40∶1～氯仿∶甲醇∶甲酸50∶50∶1，50mL/份。以薄層層析檢測，得14組分。將所得流分繼續(xù)通過凝膠柱層析等手段純化得到7、8。
乙酸乙酯部分NS3蛋白酶抑制活性IC50(0.04mg/mL)，正丁醇部分NS3蛋白酶抑制活性IC50(0.06mg/mL)，主要成分為1，3，6-三棓?；?β-D-葡萄糖(7)、訶黎勒酸(8，Chebulagic acid)、訶子酸(chebulinicacid)、訶子次酸(chebulic acid)、1，2，3，4，6-五沒食子酰葡萄糖(1，2，3，4，，6-pentagalloyl glucose)、鞣云實(shí)精(corilagin)、原訶子酸(terchubin)、1-棓?；?β-D-葡萄糖、訶子素(chebulin)、訶子次酸三乙酯(triethyl chebulate)、欖仁黃素(terflavin)、訶子鞣質(zhì)(terchebulin)、2，3-O-連二沒食子酰石榴皮鞣質(zhì)(punicalagin)、欖仁酸(terninalic acid)、沒食子酸。
這些主要成分化合物占乙酸乙酯部分60％以上。這些主要成分化合物占正丁醇部分60％以上。
實(shí)施例3由黑蕊虎耳草制備式1，2和4化合物黑蕊虎耳草1kg粉碎，用4000ml 80％乙醇浸泡一星期后，粗提液減壓濃縮，蒸出溶劑再倒入容器中浸泡，共提取3次。粗提液減壓濃縮，蒸去乙醇后，得浸膏205g。依次用石油醚(200ml×5)，氯仿(200ml×6)，乙酸乙酯(300ml×6)，正丁醇(250ml×6)萃取。油層各自減壓蒸干，得石油醚部分16g，氯仿部分3g，乙酸乙酯部分24g，正丁醇部分45g。正丁醇部分上聚酰胺柱，將所得流分繼續(xù)通過凝膠柱層析等手段純化得到純化的化合物1、2、4。
乙酸乙酯部分NS3蛋白酶抑制活性IC50(0.0044mg/mL)，正丁醇部分NS3蛋白酶抑制活性IC50(0.034mg/mL)，主要成分為1，3，4-三棓酰基-β-D-葡萄糖(1)、1-O-二棓酰基-2，3，4-三棓?；?β-D-葡萄糖(2)、3，6-六羥基聯(lián)苯二甲酰基1，2，4-三棓?；?β-D-葡萄糖(3)、1-棓?；?β-D-葡萄糖、3，6-二棓?；?β-D-葡萄糖，2，3-六羥基聯(lián)苯二甲?；?，6-二棓?；?β-D-葡萄糖、巖白菜素(Bergenin)、山奈酚(kaempferol)、山奈酚-3-O-β-D-葡萄糖苷、山奈酚-3-O-蘆丁糖苷、槲皮素(Quercetin)、蘆丁(Rutin)、槲皮素-3-O-(2”-O-沒食子酰)-蘆丁糖苷和沒食子酸(Gallic acid)。
這些主要成分化合物占乙酸乙酯部分60％以上。這些主要成分化合物占正丁醇部分60％以上。
實(shí)施例4由狹葉紅景天制備化合物5狹葉紅景天6kg粉碎，用20000ml 80％乙醇浸泡一星期后，粗提液減壓濃縮，蒸出溶劑再倒入容器中浸泡，共提取3次。粗提液減壓濃縮，蒸去乙醇后，得浸膏600g。取300g依次用石油醚(600ml×5)，氯仿(600ml×5)，乙酸乙酯(600ml×5)，正丁醇(600ml×5)萃取。有機(jī)層各自減壓蒸干，得石油醚部分23g，氯仿部分17g，乙酸乙酯部分48g，正丁醇部分100g，水部分100g。乙酸乙酯和正丁醇部分上聚酰胺柱，將所得流分繼續(xù)通過凝膠柱層析等手段純化得到純化的化合物5。
乙酸乙酯部分NS3蛋白酶抑制活性IC50(0.05mg/mL)，正丁醇部分NS3蛋白酶抑制活性IC50(0.07mg/mL)，主要成分為2-O-二棓酰基-1，3，4-三棓?；?β-D-葡萄糖(5)、3-O-棓酰-表?xiàng)攦翰杷亍?-O-棓酰-表兒茶素-(4→8)3-O-棓酰-表兒茶素、3-O-棓酰-表?xiàng)攦翰杷?(4→8)3-O-棓酰-表?xiàng)攦翰杷?、木犀草素、槲皮素、紅景天苷、紅景天苷元、沒食子酸。
這些主要成分化合物占乙酸乙酯部分60％以上。這些主要成分化合物占正丁醇部分60％以上。
化合物1-9的波譜數(shù)據(jù)化合物1淺黃色無定形粉末，負(fù)離子電噴霧飛行時(shí)間質(zhì)譜ESI-TOF-MS獲得準(zhǔn)分子離子峰m/z635[(C27H24O18)-H]-，13C NMR和1H NMR數(shù)據(jù)見表1和2。鑒定為1，3，4-三棓?；?β-D-葡萄糖。
化合物2淺黃色無定形粉末，負(fù)離子電噴霧飛行時(shí)間質(zhì)譜ESI-TOF-MS獲得準(zhǔn)分子離子峰m/z939[(C41H32O26)-H]-，13C NMR和1H NMR數(shù)據(jù)見表1和2。鑒定為1-O-二棓?；?2，3，4-三棓?；?β-D-葡萄糖。
化合物3白色無定形粉末，負(fù)離子電噴霧飛行時(shí)間質(zhì)譜ESI-TOF-MS獲得準(zhǔn)分子離子峰m/z635[(C27H24O18)-H]-，13C NMR和1H NMR數(shù)據(jù)見表1和2。鑒定為1，2，6-三棓酰基-β-D-葡萄糖[12，13]。
化合物4淺黃色無定形粉末，負(fù)離子電噴霧飛行時(shí)間質(zhì)譜ESI-TOF-MS獲得準(zhǔn)分子離子峰m/z937[(C41H30O26)-H]-，13C NMR和1H NMR數(shù)據(jù)見表1和2。鑒定為3，6-六羥基聯(lián)苯二甲?；?，2，4-三棓酰基-β-D-葡萄糖。
化合物5淺黃色無定形粉末，負(fù)離子電噴霧飛行時(shí)間質(zhì)譜ESI-TOF-MS獲得準(zhǔn)分子離子峰m/z939[(C41H32O26)-H]-，13C NMR和1H NMR數(shù)據(jù)見表1和2。鑒定為2-O-二棓?；?1，3，4-三棓?；?β-D-葡萄糖。
化合物6白色無定形粉末，負(fù)離子電噴霧飛行時(shí)間質(zhì)譜ESI-TOF-MS獲得準(zhǔn)分子離子峰m/z939[(C41H32O26)-H]-，13C NMR和1H NMR見表1和2。數(shù)據(jù)鑒定為1，2，3，4，6-五棓?；?β-D-葡萄糖[12]。
化合物7淺黃色無定形粉末，負(fù)離子電噴霧飛行時(shí)間質(zhì)譜ESI-TOF-MS獲得準(zhǔn)分子離子峰m/z635[(C27H24O18)-H]-，13C NMR和1H NMR數(shù)據(jù)見表1和2。鑒定為1，3，6-三棓?；?β-D-葡萄糖。
化合物8淺黃色無定形粉末，負(fù)離子電噴霧飛行時(shí)間質(zhì)譜ESI-TOF-MS獲得準(zhǔn)分子離子峰m/z953[(C41H30O27)-H]-，13C NMR和1H NMR數(shù)據(jù)見表1和2。鑒定為訶黎勒酸(Chebulagic acid)[14，15]。
化合物9白色無定形粉末，負(fù)離子電噴霧飛行時(shí)間質(zhì)譜ESI-TOF-MS獲得準(zhǔn)分子離子峰m/z787[(C34H28O22)-H]-，紅外光譜I.R.spectral(KBr)cm-13394，1701，1615，1536，1450，1321，1213，1209，1033，960，872，805。13C NMR和1H NMR數(shù)據(jù)見表1和2。鑒定為1，2，3，6-四棓酰基-β-D-葡萄糖[12，13]。
表1化合物13C NMR數(shù)據(jù)(δc，ppm)Compound 1(CD3OD) 2(CD3)2CO)5((CD3)2CO)Glucose1 94.1 93.2 93.82 74.3 71.7 72.23 76.6 73.2 74.14 71.4 69.2 69.85 75.9 73.9 74.46 64.2 62.7 63.1Galloyl1 120.0121.1121.3119.8120.4120.5120.6121.4119.7120.2120.2120.4121.02 110.2110.4110.6110.0110.0110.1110.2 110.3110.4110.5110.63 146.4146.5146.5145.7145.7145.8145.9146.0146.3146.4146.4146.4146.54 139.9140.0140.6138.8139.0139.1139.2139.6140.0140.1140.3140.3140.75 146.4146.5146.5145.7145.7145.8145.9146.6146.3146.4146.4146.4146.56 110.2110.4110.6110.0110.0110.1110.2 110.3110.4110.5110.6C＝O 166.5167.6168.3164.9165.6165.6165.8166.3166.2166.9167.0167.3167.9Glucose葡萄糖基；Galloyl棓?；m(xù)表1化合物13C NMR數(shù)據(jù)(δc，ppm)Compound 6(CD3)2CO 7(CD3OD) 8(CD3OD)9(CD3)2CO)Glucose193.4 95.9 92.5 93.5271.7 72.6 67.0 71.8375.5 76.4 71.0 75.9469.3 69.7 64.7 69.3576.0 78.9 74.2 76.0663.6 64.2 62.4 63.6Galloyl1120.0120.7121.2121.4121.5120.4121.2121.6120.0120.0120.7121.3121.52110.0110.1110.1110.1110.2110.2110.4110.6110.9110.0110.1110.2110.33145.9145.9146.0146.0146.0146.4146.5146.6146.5145.9146.0146.0146.14139.0139.0139.1139.5139.7139.8139.9140.5140.8139.0139.0139.2139.75145.8145.9146.0146.0146.0146.4146.5146.6146.5145.9146.0146.0146.16110.0110.1110.1110.1110.2110.2110.4110.6110.9110.0110.1110.2110.3C＝O 165.0165.6166.2166.6166.6166.8168.1168.2166.4165.0165.8166.2166.6HHDP1，1’ 115.9117.62，2’ 124.5125.63，3’ 108.2110.44，4’ 145.3145.65，5’ 137.5138.66，6’ 145.5146.1C＝O 167.4170.1Chebuloyl1’ 170.72’ 66.73’ 41.74’ 39.95’ 30.76’ 174.47’ 174.98’ 166.21” 119.02” 120.03” 117.64” 147.35” 140.36” 141.3HHDP六羥基聯(lián)苯二甲?；籆hebuloyl訶子?；?；Glucose葡萄糖基；Galloyl棓?；?化合物1H NMR數(shù)據(jù)(δc，ppm)Compound1(CD3OD)2(CD3)2CO 3(CD3)2CO 4(CD3)2CO 5(CD3)2COGalloyl 7.00，s 6.99，s 7.06，s 6.56，s 6.90，s7.04，s 7.02，s 7.09，s 6.84，s 6.95，s7.10，s 7.08，s 7.16，s 6.87，s 6.97，s7.12，s6.92，s 7.05，s7.19，s6.99，s 7.11，sHHDP6.45，s6.08，sGlucose1 5.92，d 6.35，d 6.00，d 6.39，s 6.24，d2 4.86，s 5.65，m 4.99，s 5.73，m 5.49，m3 5.21，t 6.03，t 5.27，t 6.07，s 5.90，t4 3.66，t 3.60，dd 3.75，m 3.54，m 3.34，d5 3.83，t 3.60，dd 3.79，m 3.85，d 3.59，s6 4.55，d 4.58，d 4.50，m 4.48，br 4.51，d4.47，m 4.43，m 4.48，m 4.41，mHHDP六羥基聯(lián)苯二甲?；籊lucose葡萄糖基；Galloyl棓酰基續(xù)表2化合物1H NMR數(shù)據(jù)(δc，ppm)Compound6(CD3)2CO 7(CD3OD) 8(CD3OD) 9(CD3)2COGalloyl 6.99，s 7.09，s7.07(2H，s)7.01，s 7.12，s7.02，s7.06，s 7.15，s7.09，s7.11，s 7.11，s7.19，s 7.19，sHHDP6.84，s6.50，sGlucose1 6.20，d 6.98，s6.83，s 6.19，d，2 5.49，t 5.42，t5.39，s 5.49，dd，3 5.70，t 5.82，d5.82，s 5.70，t，4 4.07，dd 5.28，t5.22，d 4.12，t5 4.18，m 4.45，dd 4.36，dd4.16，m，6 4.65，m 458，m 4.95，br 4.82，t 4.62，dd，4.58，dd，Chebutoyl2’ 4.87，br3’ 5.05，dd4’ 3.81，m5’ 2.13，d3” 7.47，sHHDP六羥基聯(lián)苯二甲?；?；Chebuloyl訶子?；?；Glucose葡萄糖基；Galloyl棓?；鶎?shí)施例5式1-9化合物拮抗HCV NS3絲氨酸蛋白酶的活性抗HCV NS3絲氨酸蛋白酶活性測定是本領(lǐng)域用來判斷拮抗丙型肝炎的常規(guī)實(shí)驗(yàn)，該方法是將包含了NS3蛋白酶基因質(zhì)粒pMANS34NsH克隆進(jìn)入JM109細(xì)胞，然后進(jìn)行擴(kuò)大培養(yǎng)、收集細(xì)胞、破碎、離心、收集上清液。通過直鏈淀粉親和柱及金屬螯合柱分離純化得到NS3蛋白酶[11a]。NS3蛋白酶抑制活性測定方法是采用了ELISA方法[11b]?；衔?-9對(duì)NS3蛋白酶的活性測定結(jié)果如表3所示表3.抗HCV NS3絲氨酸蛋白酶活性

由表3可看到，式1-9化合物分別對(duì)NS3蛋白酶有良好的抑制活性。
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權(quán)利要求
1.至少一種下面通式1-9的化合物或其藥用鹽或其立體異構(gòu)體在制 備用于預(yù)防和/或治療丙型肝炎的產(chǎn)品中用途。
2.至少一種下面通式1-9的化合物或其藥用鹽或其立體異構(gòu)體在制 備用于抑制HCV NS3絲氨酸蛋白酶的產(chǎn)品中用途。
3.含至少一種通式1-9化合物或其藥用鹽或其立體異構(gòu)體的提取物在制備用于預(yù)防和/或治療丙型肝炎的產(chǎn)品中用途。
4.用于預(yù)防和/或治療丙型肝炎的產(chǎn)品，其包括至少一種通式1-9化合物或含至少一種通式1-9化合物的提取物，及載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及多羥基棓酰基－β－D－葡萄糖衍生物或含至少一種多羥基棓?；拢璂－葡萄糖的提取物在制備用于預(yù)防或治療丙型肝炎產(chǎn)品中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/7024GK1704064SQ20041004288
公開日2005年12月7日 申請(qǐng)日期2004年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月28日
發(fā)明者徐筱杰, 段德良, 左國營, 李正全, 陳麗蓉 申請(qǐng)人:養(yǎng)生堂有限公司