專(zhuān)利名稱(chēng)：一種復(fù)方緩釋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的劑型，尤其涉及一種復(fù)方緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前治療表現(xiàn)出與變應(yīng)性和/或炎癥性病癥(如普通感冒)相關(guān)征兆和癥狀的病人以及與皮膚或上下呼吸道變應(yīng)性和/或炎癥性病變，例如交應(yīng)性鼻炎、季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎和鼻充血上呼吸道疾病、變應(yīng)性鼻炎和鼻充血相關(guān)的征兆和癥狀的病人，一般采用地氯雷他定和偽麻黃堿或其具有藥理活性作用的鹽指的是硫酸偽麻黃堿聯(lián)合治療。但是目前的劑型需要一天多次服用，造成患者的依從性較差，而且容易引起漏服現(xiàn)象。由于偽麻黃堿的半衰期與地氯雷他定的半衰期之間的差距比較懸殊。簡(jiǎn)單的將偽麻黃堿和地氯雷他定組成的復(fù)方制劑，則會(huì)因?yàn)閮烧邿o(wú)法同時(shí)達(dá)到并維持一個(gè)有效的血藥濃度，而不能達(dá)到滿(mǎn)意的治療效果。
地氯雷他定，在很多時(shí)候也被稱(chēng)做是一一去乙酯基氯雷他定(descarbethoxyloratadine)，是氯雷他定的有效降解物質(zhì)，作為一種用于抗變應(yīng)癥反應(yīng)劑的非鎮(zhèn)靜抗組胺藥，在美國(guó)專(zhuān)利US 4659716中做了描述。美國(guó)專(zhuān)利US 6100274公開(kāi)了含有地氯雷他定的組合物。美國(guó)專(zhuān)利US 5595997公開(kāi)了使用地氯雷他定治療季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎癥狀的方法和制劑，地氯雷他定，經(jīng)口服吸收后，在3位被羧基化而生成代謝產(chǎn)物3-羥基地氯雷他定。
美國(guó)專(zhuān)利US 4990535和5100675公開(kāi)了一種一天給藥兩次緩釋包衣片，其中該片劑包衣含有地氯雷他定。親水聚合物以及聚乙二醇，而該片劑的芯含有撲熱息痛、假麻黃成或其鹽、可膨脹親水性聚合物和可藥用賦形劑。
美國(guó)專(zhuān)利US 5314697公開(kāi)了一種緩釋的片劑，有含有硫酸偽麻黃堿的基質(zhì)心以及存在在衣膜中的地氯雷他定。
先靈公司在中國(guó)申請(qǐng)的專(zhuān)利CN 00137300中公開(kāi)了一種膜包衣的緩釋固體口服制劑，在丸芯基質(zhì)中包含了緩釋部分的硫酸偽麻黃堿，在小丸的表面的衣膜中加載有所需劑量的地氯雷他定。
現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有公開(kāi)過(guò)本發(fā)明的每天給藥一次的將具有緩釋作用的偽麻黃堿的微丸和含有地氯雷他定的片劑共同填充在同一個(gè)膠囊之中組成復(fù)方的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種依從性好，具有緩釋功能，可以使地氯雷他定和偽麻黃堿同時(shí)達(dá)到并維持有效血藥濃度的復(fù)方膠囊。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種復(fù)方膠囊的制備方法。
本發(fā)明一種復(fù)方緩釋膠囊，每粒膠囊由一片地氯雷他定片和若干偽麻黃堿緩釋顆粒組成，其中含有活性成分地氯雷他2.5mg～5mg、偽麻黃堿120mg～240mg。
所述的偽麻黃堿是偽麻黃堿或其他具有偽麻黃堿藥理活性的偽麻黃堿的鹽。
所述的地氯雷他定片由地氯雷他定素片和素片包衣組成，其中地氯雷他定素片包括地氯雷他定、地氯雷他定保護(hù)劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和助流劑，素片包衣包括成膜材料、膜改良劑、抗粘劑和消泡劑。
其中地氯雷他定保護(hù)劑是稍微帶有堿性的可為藥學(xué)接受的輔料。
所述的偽麻黃堿緩釋顆粒是膜控緩釋的偽麻黃堿微丸或骨架緩釋的偽麻黃堿微丸或膜控緩釋和骨架緩釋結(jié)合的偽麻黃堿微丸。
膜控緩釋的偽麻黃堿微丸由素丸、第一層包衣和第二層包衣組成，素丸包括偽麻黃堿、賦形劑和空白丸心，第一層包衣包括具有緩釋作用的包衣材料、增塑劑、消泡劑和致孔劑，第二層包衣包括包衣材料、增塑劑和消泡劑。
骨架緩釋的偽麻黃堿微丸由硫酸偽麻黃堿、賦形劑、粘合劑和骨架緩釋材料組成。
骨架緩釋材料是蜂蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、十八醇、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、黃耆膠、蟲(chóng)膠中的一種或多種。
所述的包衣材料是乙基纖維素、各類(lèi)丙烯酸樹(shù)脂、蟲(chóng)膠、乙基纖維素水分散體、各類(lèi)丙烯酸樹(shù)脂的水分散體。
本發(fā)明優(yōu)選每粒膠囊中的地氯雷他定片含有地氯雷他定5mg、淀粉27mg、磷酸氫鈣9mg、聚維酮1mg、羧甲基淀粉鈉9mg、微粉硅膠0.5mg、硬脂酸鎂0.5mg；偽麻黃堿緩釋顆粒中含有240mg的硫酸偽麻黃堿。
本發(fā)明還公開(kāi)一種復(fù)方緩釋膠囊的制備方法，包括地氯雷他定片的制備和偽麻黃堿緩釋顆粒的制備，然后將得到的地氯雷他定片和偽麻黃堿緩釋顆粒填充于膠囊殼中得到。
地氯雷他定片的制備包括(1)、地氯雷他定素片的制備將地氯雷他定和其他輔料過(guò)篩，然后混合制軟材、制粒、整粒、壓片得到；(2)、素片包衣將得到的地氯雷他定素片用包衣液包衣制得。
偽麻黃堿緩釋顆粒的制備包括(1)素丸的制備首先制備含有偽麻黃堿的溶液，然后取空白丸芯放在流化床中采用側(cè)噴工藝將含有偽麻黃堿的溶液加載到空白丸芯的表面；
(2)第一層包衣首先配置包衣液，然后取素丸，用流化床側(cè)噴的工藝將包衣液噴霧到素丸表面進(jìn)行包衣，再干燥得到；(3)第二層包衣首先配置包衣液，然后取第一層包衣得到的微丸，用流化床側(cè)噴的工藝將包衣液噴霧到素丸表面進(jìn)行包衣，再干燥得到。
(4)衣膜固化將步驟(3)中得到的微丸進(jìn)行固化。
本發(fā)明一種復(fù)方緩釋膠囊，其內(nèi)容物中同時(shí)包含由偽麻黃堿所組成的緩釋微丸和能夠保證一天釋放一次的地氯雷他定的片劑所構(gòu)成，該偽麻黃堿緩釋微丸可以維持12小時(shí)以上的釋放效果，可以和地氯雷他定同時(shí)到達(dá)并維持一個(gè)有效的血藥濃度，提高了生物利用度和患者的依從性，而且一天服用一次即可。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例本實(shí)施例制備10000粒復(fù)方緩釋膠囊1、地氯雷他定素片的制備素片處方地氯雷他定25g淀粉270g磷酸氫鈣 90g聚維酮 10g羧甲淀粉鈉90g微粉硅膠5g硬脂酸鎂 5ga、將地氯雷他定、淀粉過(guò)120目篩，磷酸氫鈣過(guò)100目篩備用；b、配制10％的聚維酮(70％醇溶液)溶液稱(chēng)取地氯雷他定、淀粉磷酸氫鈣及2/3量的羧甲淀粉鈉混合均勻；c、用10％聚維酮K30醇溶液將混合物料制成均勻軟材，經(jīng)30目篩制粒；d、55℃烘干，經(jīng)30目篩整粒，加入剩余的羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混勻；e、按照常規(guī)的方法壓制成片重50mg片劑，硬度3kg/片。
2、地氯雷他定片劑的包衣包衣液處方素片10000片甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E100 12.5g*硬脂酸鎂5g聚乙二醇60001g水 2g乙醇160g按照包衣液處方配置好包衣液之后，采用常規(guī)的包衣方法進(jìn)行包衣得到地氯雷他定片。
3、硫酸偽麻黃堿素丸的制備素丸處方蔗糖型藥用微丸丸芯 600.0g硫酸偽麻黃堿1000.0g聚維酮 60.0g羥丙甲纖維素10.0g 75％乙醇1400mla、取處方量的硫酸偽麻黃堿、聚維酮、羥丙甲纖維素，用75％的乙醇溶解，的含藥的溶液；b、取處方量的蔗糖丸心放在流化床中采用側(cè)噴的工藝將含藥的溶液加載到空白丸心的表面；(進(jìn)風(fēng)溫度45℃、風(fēng)量24HZ、霧化壓力3.0kg、流速10→15rpm、轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速10→14→15HZ)將加載完藥物的素丸用流化床頂噴進(jìn)行干燥(進(jìn)風(fēng)溫度50℃，風(fēng)量21.6HZ)干燥到水份小于2％。
4、硫酸偽麻黃堿素丸的第一層包衣包衣液處方硫酸偽麻黃堿素丸 1670g乙基纖維素水分散體Aquacoat ECD560ml檸檬酸三乙酯 25g純水 560ml
工藝a、取處方量的乙基纖維素水分散體Aquacoat加水一倍量進(jìn)行稀釋?zhuān)尤胩幏搅康臋幟仕崛阴ィ瑪嚢?小時(shí)；b、取處方量的硫酸偽麻黃堿的素丸，用流化床側(cè)噴的工藝將包衣液噴霧到素丸的表面進(jìn)行包衣操作。(風(fēng)量25HZ進(jìn)風(fēng)溫度40℃風(fēng)量23HZ霧化壓力3.0kg流速6rpm轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速14HZ)c將包完衣的微丸在流化床中頂噴干燥0.5小時(shí)(進(jìn)風(fēng)溫度50℃，風(fēng)量22HZ)。
5、硫酸偽麻黃堿緩釋微丸的第二層包衣包衣液處方第一層包衣硫酸偽麻黃堿微丸1835g乙基纖維素水分散體Aquacoat ECD560ml檸檬酸三乙酯 25g純水 560ml硫酸偽麻黃堿 200mg工藝a、取處方量的乙基纖維素水分散體Aquacoat加水一倍量進(jìn)行稀釋?zhuān)瑪嚢杈鶆蚝蠹尤肓蛩醾温辄S堿，繼續(xù)攪拌溶解，加入處方量的檸檬酸三乙酯，攪拌3小時(shí)；b、取處方量的硫酸偽麻黃堿的素丸，用流化床側(cè)噴的工藝將包衣液噴霧到素丸的表面進(jìn)行包衣操作(風(fēng)量25HZ進(jìn)風(fēng)溫度40℃風(fēng)量23HZ霧化壓力3.0kg流速6rpm轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速14HZ)；c、將包完衣的微丸在流化床中頂噴干燥0.5小時(shí)(進(jìn)風(fēng)溫度50℃，風(fēng)量22HZ)。
6、衣膜固化將最后得到的微丸在60℃條件下固化24小時(shí)得到偽麻黃堿緩釋微丸。
7、填充膠囊將得到的地氯雷他定片和偽麻黃堿緩釋微丸同時(shí)填充于膠囊殼中，使得每粒膠囊中含有地氯雷他定2.5mg，硫酸偽麻黃堿120mg。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方緩釋膠囊，其特征在于每粒膠囊由一片地氯雷他定片和若干偽麻黃堿緩釋顆粒組成，其中含有活性成分地氯雷他2.5mg～5mg、偽麻黃堿120mg～240mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方緩釋膠囊，其特征在于偽麻黃堿是偽麻黃堿或其他具有偽麻黃堿藥理活性的偽麻黃堿的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方緩釋膠囊，其特征在于地氯雷他定片由地氯雷他定素片和素片包衣組成，其中地氯雷他定素片包括地氯雷他定、地氯雷他定保護(hù)劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和助流劑，素片包衣包括成膜材料、膜改良劑、抗粘劑和消泡劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種復(fù)方緩釋膠囊，其特征在于地氯雷他定保護(hù)劑是稍微帶有堿性的可為藥學(xué)接受的輔料。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方緩釋膠囊，其特征在于偽麻黃堿緩釋顆粒是膜控緩釋的偽麻黃堿微丸或骨架緩釋的偽麻黃堿微丸或膜控緩釋和骨架緩釋結(jié)合的偽麻黃堿微丸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種復(fù)方緩釋膠囊，其特征在于膜控緩釋的偽麻黃堿微丸由素丸、第一層包衣和第二層包衣組成，素丸包括偽麻黃堿、賦形劑和空白丸心，第一層包衣包括具有緩釋作用的包衣材料、增塑劑、消泡劑和致孔劑，第二層包衣包括包衣材料、增塑劑和消泡劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種復(fù)方緩釋膠囊，其特征在于骨架緩釋的偽麻黃堿微丸由硫酸偽麻黃堿、賦形劑、粘合劑和骨架緩釋材料組成。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種復(fù)方緩釋膠囊，其特征在于骨架緩釋材料是蜂蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、十八醇、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、黃耆膠、蟲(chóng)膠中的一種或多種。
9.根據(jù)要求要求6所述的一種復(fù)方緩釋膠囊，其特征在于所述的包衣材料是乙基纖維素、各類(lèi)丙烯酸樹(shù)脂、蟲(chóng)膠、乙基纖維素水分散體、各類(lèi)丙烯酸樹(shù)脂的水分散體。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9任何一項(xiàng)所述的一種復(fù)方緩釋膠囊，其特征在于每粒膠囊中的地氯雷他定片含有地氯雷他定5mg、淀粉27mg、磷酸氫鈣9mg、聚維酮1mg、羧甲基淀粉鈉9mg、微粉硅膠0.5mg、硬脂酸鎂0.5mg；偽麻黃堿緩釋顆粒中含有240mg的硫酸偽麻黃堿。
11.一種復(fù)方緩釋膠囊的制備方法，其特征在于包括地氯雷他定片的制備和偽麻黃堿緩釋顆粒的制備，然后將得到的地氯雷他定片和偽麻黃堿緩釋顆粒填充于膠囊殼中得到。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的一種復(fù)方緩釋膠囊的制備方法，其特征在于地氯雷他定片的制備包括(1)、地氯雷他定素片的制備將地氯雷他定和其他輔料過(guò)篩，然后混合制軟材、制粒、整粒、壓片得到；(2)、素片包衣將得到的地氯雷他定素片用包衣液包衣制得。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的一種復(fù)方緩釋膠囊的制備方法，其特征在于偽麻黃堿緩釋顆粒的制備包括(1)素丸的制備首先制備含有偽麻黃堿的溶液，然后取空白丸芯放在流化床中采用側(cè)噴工藝將含有偽麻黃堿的溶液加載到空白丸芯的表面；(2)第一層包衣首先配置包衣液，然后取素丸，用流化床側(cè)噴的工藝將包衣液噴霧到素丸表面進(jìn)行包衣，再干燥得到；(3)第二層包衣首先配置包衣液，然后取第一層包衣得到的微丸，用流化床側(cè)噴的工藝將包衣液噴霧到素丸表面進(jìn)行包衣，再干燥得到；(4)衣膜固化將步驟(3)中得到的微丸進(jìn)行固化。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物的劑型，尤其涉及一種復(fù)方緩釋膠囊及其制備方法。本發(fā)明一種復(fù)方緩釋膠囊，每粒膠囊由一片地氯雷他定片和若干偽麻黃堿緩釋顆粒組成，其中含有活性成分地氯雷他2.5mg～5mg、偽麻黃堿120mg～240mg。本發(fā)明一種復(fù)方緩釋膠囊，其內(nèi)容物中同時(shí)包含由偽麻黃堿所組成的緩釋微丸和能夠保證一天釋放一次的地氯雷他定的片劑所構(gòu)成，該偽麻黃堿緩釋微丸可以維持12小時(shí)以上的釋放效果，可以和地氯雷他定同時(shí)到達(dá)并維持一個(gè)有效的血藥濃度，提高了生物利用度和患者的依從性，而且一天服用一次即可。
文檔編號(hào)A61K9/52GK1593413SQ20041002566
公開(kāi)日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2004年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月1日
發(fā)明者范敏華 申請(qǐng)人:范敏華