專利名稱：一種含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有紫杉醇類化合物(taxane)的濃縮乳化劑，另外本發(fā)明還涉及該含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑的使用方法。
背景技術(shù)：
太平洋紫杉醇(Paclitaxel)在1992年12月經(jīng)美國藥物食品管理核準(zhǔn)，通過為抗癌新藥，當(dāng)時被列為1-P級的藥物其中1代表全新的分子物，P表示得到主管單位優(yōu)先審核，證實在藥物治療學(xué)上具有重大的展望。但太平洋紫杉醇極難溶于水(小于10μg/mL)，必須使用特殊的助溶劑才能做成注射劑。目前核準(zhǔn)的唯一處方是由美國施貴寶公司開發(fā)的靜脈注射劑(Taxol)，而該產(chǎn)品中的助溶劑為乙醇和Cremophor EL以50∶50比例混合，其中的Cremophor EL為非離子強(qiáng)力界面活性劑，本身就是有毒性物質(zhì)，注射后會引發(fā)高脂血癥及脂蛋白(lipoprotein)的不正常的電泳模式、血液粘度改變、呼吸困難、低血壓、血管水腫與全身性蕁麻疹、甚至無預(yù)防性休克癥狀，引發(fā)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，已有死亡的報導(dǎo)。為了防止引發(fā)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，使用者必須做前藥物處理預(yù)防治療，即先服用皮質(zhì)類甾醇(corticosteroid)、苯海拉明(diphenhydramine)、H2阻滯劑(blocker)等藥品，30分鐘后再注射紫杉醇靜脈注射劑。除了引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)之外，它也使藥品的制備、給藥、安定性與兼容性等問題成為醫(yī)師、護(hù)士與藥師的挑戰(zhàn)。例如，為了防止它將有毒的可塑劑從PVC塑料溶離出來，注射當(dāng)中不可使用任何含有PVC的器具，包含盛裝藥品容器、靜脈注射套、管內(nèi)過濾膜(必須使用，目的在預(yù)防纖維微粒)及靜脈插入裝置。
顯而易見，紫杉醇注射劑劑型的缺點主要來自Cremophor EL。這種缺點應(yīng)可藉由更換不同的溶劑來去除Cremophor EL所引發(fā)的副作用。
改良紫杉醇注射劑方法中，最為人所熟知的為微脂體劑型，但是紫杉醇在數(shù)周的存儲期內(nèi)會產(chǎn)生沉淀的現(xiàn)象。因此，須進(jìn)一步將微脂體制成凍晶的粉末，以便儲存。繁雜的微脂體制備工藝再加上耗時、耗資源的冷凍干燥使該產(chǎn)品成本居高不下。
簡易的改良方法也有研究人員提出。例如美國專利第5877205、6040330號公開了以某些有機(jī)溶媒來替代Cremophor EL，例如二甲基乙醯胺(dimethylacetamide，DMA)、N-methylpyroolidinone(NMP)等來增加紫杉醇的溶解度。雖然擁有簡易的制造優(yōu)勢，但是，這些有機(jī)溶劑仍舊具有相當(dāng)?shù)亩拘?，因此，也未受廣泛的接納。
藥劑學(xué)上也常紫杉醇調(diào)劑成乳劑，來克服其難溶于水的不足。國際公開號為WO 02/26208的國際申請、美國專利第616330、6348491號均公開了將紫杉醇調(diào)劑成乳劑。但乳劑的制備工藝相對于Taxol的液劑較為繁復(fù)，成本也較為高昂；另外，乳劑通常含有相當(dāng)比例的水份，造成紫杉醇長期保存的安定性降低，同時也如同微脂體劑型一樣，在存儲期內(nèi)產(chǎn)品有結(jié)晶的疑慮。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對經(jīng)美國FDA核準(zhǔn)上市的紫杉醇靜脈注射制劑(Taxo)加以改進(jìn)，使之成為副作用小且使用方便的產(chǎn)品。
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提出一種不含CremophorEL的含紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑。
本發(fā)明的另一目的是提供上述含紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑的使用方法。
為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供的含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑，由下述重量百分比的組分組成磷脂 5-75％，不小于10的HLB界面活性劑 0-50％，
丙二醇、聚乙稀二醇或兩者的混合物 0-50％，紫杉醇類化合物或其衍生物 0-40％；其中，聚乙稀二醇的平均分子量從200-4000。
上述含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑的制備如同Taxol般，只需單純地將各項組分混合。
上述含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑用油脂或乳劑稀釋后即可使用。油脂優(yōu)選自甘油三酸脂、丙二醇二酯或其混合物以及已核準(zhǔn)上市的靜脈注射油脂產(chǎn)品；乳劑優(yōu)選自己核準(zhǔn)上市的靜脈注射脂質(zhì)乳劑產(chǎn)品，包括Liposyn、Soyacal、Travemulsion或Intralipid。
相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明將紫杉醇類化合物溶于有機(jī)溶劑和乳化劑的無水混合液中，再溶入輔助界面活性劑，如科利當(dāng)(Kollidon)、嘌呤酸(puronicacid)、卵磷脂(lecithin)或其它磷脂(phospholipid)類產(chǎn)品。由于上述無水濃縮液不含有水份，因此紫杉醇類化合物可長期保存其中。使用時再注入靜脈注射脂質(zhì)乳劑產(chǎn)品中稀釋，紫杉醇類化合物能藉由乳化劑的帶動鑲?cè)腱o脈注射脂質(zhì)乳劑產(chǎn)品中的乳滴油脂核中，形成含有紫杉醇類藥品的注射乳劑。
根據(jù)本發(fā)明實施例的加速安定性試驗，該產(chǎn)品在室溫下可存儲兩年以上。調(diào)劑后24小時之內(nèi)，紫杉醇在乳劑中十分安定，無任何降解或結(jié)晶析出。乳劑中的乳滴粒徑也并未因紫杉醇濃縮乳化劑的加入而改變。紫杉醇類化合物為對光敏感物質(zhì)，乳劑劑型正可提供這類藥品的阻光效果，以使該產(chǎn)品在使用時更為安定和安全。
另外，本發(fā)明中紫杉醇的濃度可高達(dá)30mg/mL，很容易利用靜脈注射脂質(zhì)乳劑稀釋至0.3-1.2mg/mL，這一范圍涵蓋了紫杉醇治療癌癥病患所需的劑量。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述。
實施例1本實施例中，各組分及其劑量如表1所示。
表1 紫杉醇濃縮乳化劑組成

*DSPC為1，2-diacyl-sn-glycerol-3-phosphocholine的簡稱將DSPC、Tween 80、Kollidon、PEG 200、Ethanol混合并置入于80℃水浴中搖蕩；當(dāng)上述混合液完全溶解后，加入paclitaxel并置于80℃水浴中搖蕩2小時后可即得紫杉醇無水濃縮乳化劑。
將上述濃縮乳化劑儲存于25℃±2℃及40℃±2℃下，在6月內(nèi)皆無明顯降解的現(xiàn)象(參閱表2)。
表2 紫杉醇濃縮乳化劑(表1)安定性試驗結(jié)果

將上述濃縮乳化劑25mL注入250mL的靜脈注射脂質(zhì)乳劑(Intralipid20％)，振蕩約1分鐘以使其完全混合。
為研究紫杉醇在混合后產(chǎn)品中的安定性及結(jié)晶速率，本實施例利用0.45m的濾膜過濾該紫杉醇靜脈注射乳液，再檢測過濾前后產(chǎn)品濃度的差異來檢測結(jié)晶的速率。試驗證明在調(diào)劑后24小時內(nèi)并無結(jié)晶的發(fā)生(參閱表3)。
另外，從表3中也可得知混合產(chǎn)品中的乳滴顆粒粒徑在24小時之內(nèi)一直保持在150-200nm，并無明顯增大或減小的趨勢，與原本靜脈注射脂質(zhì)乳劑的乳滴粒徑也無明顯的差異。
上述混合產(chǎn)品可以靜脈點滴的方式來施打于患者。
表3 紫杉醇乳劑安定性試驗結(jié)果

*以雷射之散射(laser scattering)來檢測實施例2本實施例中，各組分及其劑量如表4所示。
表4 紫杉醇濃縮乳化劑組成

將Centrophase 31、Tween 80、Ethanol混合，置入80℃水浴中搖蕩，完全溶解后加入paclitaxel并置于80℃水浴中搖蕩2小時后可即得紫杉醇濃縮乳化劑。
將該紫杉醇濃縮乳化劑儲存于25℃±2℃及40℃±2℃下，6月內(nèi)皆無明顯降解的現(xiàn)象(如表5所示)。
表5 紫杉醇濃縮乳化劑(表4)安定性試驗結(jié)果


將該紫杉醇濃縮乳化劑5mL注入500mL的靜脈注射脂質(zhì)乳劑(Intralipid10％)，振搖約1分鐘，使其完全混合。
為研究紫杉醇在此產(chǎn)品中的安定性及結(jié)晶速率，本實施例利用0.45m的濾膜過濾該紫杉醇靜脈注射乳液，再檢測過濾前后產(chǎn)品濃度的差異來檢測結(jié)晶的速率。試驗證明在調(diào)劑后24小時內(nèi)并無結(jié)晶的發(fā)生(如表6所示)。
另外從表6中也可知此產(chǎn)品中的乳滴顆粒粒徑在24小時內(nèi)一直保持在150-200nm，并無明顯增大或減小的趨勢。
表6 紫杉醇濃縮乳化劑安定性試驗結(jié)果

*以雷射之散射(laser scattering)來檢測實施例3本實施例中，各組分及其劑量如表4所示。
表7 紫杉醇濃縮乳化劑組成

將Phospholipon 90G、Propylene Glycol、Ethanol混合后，置入于80℃水浴中搖蕩加以溶解，完全溶解后加入paclitaxel并置于80℃水浴中搖蕩2小時后可即得紫杉醇濃縮乳化劑。
該紫杉醇濃縮乳化劑儲存于25℃±2℃及40℃±2℃下，6月內(nèi)皆無明顯降解的現(xiàn)象(如表8所示)。
表8 紫杉醇濃縮乳化劑(表7)安定性試驗結(jié)果

將上述已配置完成的20mL紫杉醇濃縮乳化劑注入500mL的靜脈注射脂質(zhì)乳劑(Intralipid10％)，振搖約1分鐘后，以使產(chǎn)品完全混合。
為研究紫杉醇在此產(chǎn)品中的安定性及結(jié)晶速率，本實施例用0.45m的濾膜過濾該紫杉醇靜脈注射乳液，在檢測過濾前后產(chǎn)品濃度的差異來檢測結(jié)晶的速率。試驗證明在調(diào)劑后24小時內(nèi)并無結(jié)晶的發(fā)生(如表9所示)。
另外從表9中也可得知產(chǎn)品中的乳滴顆粒粒徑在24小時之內(nèi)一直保持在150至200nm，并無明顯增大或減小的趨勢。
這產(chǎn)品以靜脈點滴的方式來施打于患者。
表9 紫杉醇濃縮乳化劑安定性試驗結(jié)果

*以雷射之散射(laser scattering)來檢測
權(quán)利要求
1.一種含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑，由下述重量百分比的組分組成磷脂5-75％，不小于10的HLB界面活性劑 0-50％，丙二醇、聚乙稀二醇或兩者的混合物0-50％，紫杉醇類化合物或其衍生物0-40％；其中，聚乙稀二醇的平均分子量從200-4000。
2.權(quán)利要求1任何一項含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑的使用方法，其特征是所述含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑用油脂或乳劑稀釋。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑的使用方法，其中，所述油脂選自甘油三酸脂、丙二醇二酯或其混合物以及已核準(zhǔn)上市的靜脈注射油脂產(chǎn)品。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑的使用方法，其中，甘油三酸脂的碳原子數(shù)為9-83；丙二醇二酯碳原子數(shù)為15-60。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑的使用方法，其中，所述乳劑為已核準(zhǔn)上市的靜脈注射脂質(zhì)乳劑產(chǎn)品，包括Liposyn、Soyacal、Travemulsion或Intralipid。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑，由下述重量百分比的組分組成磷脂5－75％，不小于10的HLB界面活性劑0－50％，丙二醇、聚乙烯二醇或兩者的混合物0－50％，紫杉醇類化合物或其衍生物0－40％；其中，聚乙稀二醇的平均分子量從200－4000。本發(fā)明產(chǎn)品不含聚氧乙基代蓖麻油(Cremophor EL)，中只含有無毒的有機(jī)溶劑及界面活性劑。使用時先注射于可靜脈注射的脂質(zhì)乳劑，以使主成分(紫杉醇)鑲?cè)朐镜娜榈斡椭藘?nèi)，而成為含有紫杉醇之注射乳劑。
文檔編號A61P35/00GK1714785SQ20041002552
公開日2006年1月4日 申請日期2004年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月28日
發(fā)明者胡宇方 申請人:胡宇方