專利名稱：含有改性的賦形劑的藥物組合物的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物組合物。更具體地說，本發(fā)明涉及藥物上可接受的賦形劑的應(yīng)用，所述的賦形劑由(i)改性的液體載體和(ii)未改性的載體組成，其中改性的液體載體與基本上不可氧化的載體的體積比為0.00001∶99.99999-小于0.01∶99.99，它們使得所述組合物具有可預(yù)計的持續(xù)釋放特性。
2.發(fā)明背景在藥物領(lǐng)域中，藥物遞送是與藥物活性具有同樣意義的要素。許多在體外活性明顯的藥物或生物活性劑在臨床水平上因不能制備、儲存或或不能將生物活性劑在足夠的時間期限內(nèi)以有效濃度遞送至作用部位而不能使用。
用于生物活性劑的穩(wěn)定儲存和有效遞送特性的賦形劑極為有用。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解儲存穩(wěn)定性和有效遞送特性在某種程度上對生物活性劑、給予生物活性劑所針對的狀況和治療對象所呈現(xiàn)的狀況是特異性的。
在下列文獻(xiàn)中考慮到了持續(xù)釋放或基于油的制劑WO 97/49402(Vlaminck)；WO 94/00105(Sabater)；US 4,297,353(Hawkins)；US 5,019,395(Mahjour)；US 5,739,159(Wolf)；US 5,162,057(Akiyama)；WO 96/20698(Levy)；將這些文獻(xiàn)的教導(dǎo)引入本文作為參考。還引入了WO 98/41207(Brown)作為參考，在該文獻(xiàn)中提出了將抗生素經(jīng)皮下給藥入動物耳部。
US 5,721,359中公開了分子結(jié)晶頭孢噻呋游離酸(CCFA)，它是用于哺乳動物且特別是可食用動物(例如牛、綿羊、山羊和豬)的頭孢菌素類抗生素。該專利提示可以生產(chǎn)CCFA的油混懸液以便對可食用動物給藥，其中所述的油為植物油。該專利中公開的這些油以其天然形式使用。這種分子超過其它抗生素、特別是頭孢噻呋家族的那些抗生素的優(yōu)點(diǎn)在于可以將其用于制備持續(xù)釋放藥物組合物。然而，US5,721,359中所述制劑的持續(xù)釋放特性在使用天然植物油的直接的生產(chǎn)后產(chǎn)物釋放活性藥物方面不易于預(yù)計和再現(xiàn)。US專利申請2002/0110561中公開了由a)改性的液體載體和b)基本上不可氧化的載體組成的持續(xù)釋放制劑，其中改性的液體載體與基本上不可氧化的載體的體積比為0.01∶99.99-90∶10，這為該組合物提供了可預(yù)計的持續(xù)釋放特性。
盡管有上述教導(dǎo)，但是本領(lǐng)域中仍然存在對提供生物活性物質(zhì)的持續(xù)釋放遞送且其中釋放特性在制備產(chǎn)品后立即可預(yù)計和可再現(xiàn)的藥物組合物的需求。
發(fā)明概述我們令人意外地發(fā)現(xiàn)一種組合物，包括(a)1-3種生物活性劑；和(b)賦形劑，包括(i)改性的液體載體；和(ii)未改性的液體載體；該組合物提供了理想的釋放特性，其中改性的液體載體與不可氧化的載體的體積比低至0.00001∶99.99999。因此，本發(fā)明提供了新的藥物組合物，它使生物活性成分持續(xù)釋放且其中釋放特性在制備產(chǎn)品后是立即可預(yù)計的。更具體地說，通過使用極低比例的改性的液體載體相對于不可氧化的載體獲得這種可預(yù)計的特性。
本發(fā)明的一個實(shí)施方案提供了藥物組合物，包括(a)1-3種生物活性劑；和(b)賦形劑，包括(i)改性的液體載體；和
(ii)未改性的液體載體，其中改性的液體載體與未改性的液體載體的體積比為0.00001∶99.99999-小于0.01∶99.99且其中制備該組合物后可以立即將所述組合物對宿主給藥，使得1-3種生物活性劑持續(xù)釋放。
在另一個實(shí)施方案中，所述的生物活性物質(zhì)為CCFA且賦形劑中的改性的液體載體為改性的不飽和油，諸如改性的棉子油，且未改性的液體載體為天然完全飽和的油，諸如飽和的椰子油。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案提供了藥物組合物的生產(chǎn)方法，包括改性液體載體并將所述的改性的液體載體與未改性的液體載體合并得到賦形劑的步驟。然后將所述的賦形劑與生物活性物質(zhì)合并而得到所述的藥物組合物。按照該方法，通過使用化學(xué)、物理或機(jī)械方式或其組合對不飽和的油進(jìn)行改性而產(chǎn)生與其原始或未改性形式相比具有更高水平的氧化產(chǎn)物的載體。該方法的一個實(shí)施方案包括使用加熱和γ射線的組合。此外，可以在合并步驟之前、之后或既在合并步驟之前也在合并步驟之后進(jìn)行該方法的改性步驟。
該方法的一個更具體的方面包括下列步驟(a)在空氣存在下加熱天然棉子油或三亞油精以增加其氧化產(chǎn)物并產(chǎn)生改性的棉子油；(b)將所述的改性的油與飽和的椰子油或飽和的椰子油產(chǎn)品合并而得到載體賦形劑，其中改性的油與飽和的椰子油的體積比為0.00001∶99.99999-小于0.01∶99.99；(c)將結(jié)晶頭孢噻呋游離酸加入到所述載體賦形劑中；且任選此后(d)加熱所述的藥物組合物；(e)冷卻所述組合物；(f)將所述組合物裝入一支或多支小瓶；和(g)使所述一支或多支小瓶接觸γ射線。
小于0.01∶99.99的改性的載體與不可氧化的載體的體積比的非限制性實(shí)例為0.0095∶99.9905、0.0090∶99.9910和0.001∶99.999。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案提供了本發(fā)明組合物在需要治療的動物中進(jìn)行醫(yī)學(xué)治療的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案提供了本發(fā)明組合物在制備用于治療或預(yù)防動物、包括人的疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案提供了治療或預(yù)防疾病的方法，包括對需要這類治療的動物給予有效量的本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的一個方面為使用本發(fā)明CCFA組合物治療動物、包括可食用動物的細(xì)菌感染。
本發(fā)明的一個目的在于提供一種新的組合物，它可使生物活性物質(zhì)持續(xù)釋放。
本發(fā)明的另一個目的在于提供生產(chǎn)使生物活性物質(zhì)持續(xù)釋放的新組合物的方法。
本發(fā)明的另一個目的在于提供治療需要這類治療的動物的疾病或病癥的方法。
通過參照附圖和優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述，這些和其它目的對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
附圖簡述附

圖1是可以用于生產(chǎn)本發(fā)明組合物的方法示意圖。附圖2是表示體外與體內(nèi)釋放數(shù)據(jù)相關(guān)性的示意圖。
發(fā)明詳述在描述優(yōu)選實(shí)施方案的過程中，為清楚起見使用某些術(shù)語。這類術(shù)語旨在包括所述的實(shí)施方案和為相似目的按照類似方式操作以獲得相似結(jié)果的所有等同技術(shù)方案。
1.術(shù)語定義參照下列定義可以更好地理解本發(fā)明應(yīng)將″生物活性物質(zhì)″廣義理解為藥物、免疫原性和免疫調(diào)節(jié)劑組合物(包括佐劑)、載體諸如脂質(zhì)體和活載體諸如質(zhì)粒、病毒、孢子、營養(yǎng)補(bǔ)充劑和細(xì)菌及其混合物。這些包括但不限于營養(yǎng)補(bǔ)充劑、抗感染藥(例如抗生素、抗真菌藥、抗病毒藥)、抗腫瘤藥(例如抗癌藥，諸如順鉑化合物)、免疫調(diào)節(jié)劑(例如抗組胺藥、免疫促進(jìn)劑和免疫抑制劑)、緩瀉藥、維生素、減充血藥、胃腸鎮(zhèn)靜藥、抗酸藥、抗炎物質(zhì)、抗躁狂藥、血管舒張藥(冠狀血管、腦血管和外周血管)、精神藥物、麻醉品、刺激劑、止瀉制劑、抗心絞痛藥、止痛藥、退熱藥、催眠藥、鎮(zhèn)靜藥、止吐藥、生長促進(jìn)劑、止惡心藥、抗驚厥藥、神經(jīng)肌肉藥、升血糖藥和降血糖藥、甲狀腺制劑和抗甲狀腺制劑、利尿藥、細(xì)胞毒性化合物、解痙藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、子宮松弛藥、減肥藥、驅(qū)腸蟲藥、激素、疫苗、礦物和營養(yǎng)添加劑、本列舉中未公開的CNS活性劑及其任意的混合物。特別優(yōu)選的生物活性劑包括但不限于頭孢噻呋，包括結(jié)晶頭孢噻呋游離酸(CCFA)、鉑化合物(例如順鉑)、布洛芬、吡羅昔康、1-[2-(4-氟苯甲?；?氨基乙基]-4-(7-甲氧基萘基)哌嗪鹽酸鹽(FAMP)、喜樹堿、紫杉醇、氟胞嘧啶、環(huán)加氧酶-II抑制劑(例如coxibs和色烯類)和奎寧。
作為涉及生物活性物質(zhì)所用的″持續(xù)遞送或持續(xù)釋放″應(yīng)指生物活性物質(zhì)的持續(xù)釋放或分布，使得生物活性物質(zhì)的量在延長時間期限內(nèi)在患者血液中的水平保持大于產(chǎn)生活性物質(zhì)的治療有效血液水平的值的濃度。所需有效持續(xù)釋放血液濃度隨生物活性物質(zhì)、所治療的疾病、患者等因素的不同而不同，認(rèn)為這是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的且可以通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)測定。例如，如果生物活性物質(zhì)為頭孢噻呋結(jié)晶游離酸(CCFA)，那么頭孢噻呋代謝物在患者血漿中的期望水平需要維持在0.2μg/ml或0.2μg/ml以上以便有效治療。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，在給藥后，單劑量的持續(xù)釋放賦形劑/CCFA維持頭孢噻呋代謝物的血漿濃度在0.2μg/ml或0.2μg/ml以上至少3天且優(yōu)選4-5天。本申請文件中所用的″持續(xù)遞送″特別與要求濃度與時間曲線具有三個不同期(即濃度增加期、平臺期和濃度消除期)的相同術(shù)語的規(guī)定定義一致。盡管作為本申請文件中所用的術(shù)語″持續(xù)遞送″可以包括上述規(guī)定的定義，但是由于本文定義的持續(xù)遞送組合物不必需要具有所述三個不同期(例如組合物可以具有濃度增加期和延長的濃度消除期)，因此該術(shù)語并不限于此。
″適合于改性的不飽和的油″包括不飽和甘油三酯脂肪和油，包括那些來源于植物、動物、海洋和合成來源的脂肪和油。適合于改性的帶有不飽和烴側(cè)鏈的液體載體的實(shí)例包括但不限于天然存在的油，諸如蓖麻油、紅花油、棉子油、玉米油、橄欖油、鱈魚肝油、杏仁油、鱷梨油、棕櫚油、芝麻油、花生油和大豆油。作為實(shí)例，可得到棉子油作為70％不飽和脂肪酸制品(Sigma，St.Louis，MO)?？梢詾檫m合于改性的液體載體的合成油包括甘油酯類或帶有6-24個碳原子的不飽和脂肪酸的丙二醇二酯類。不飽和羧酸的實(shí)例包括油酸、亞油酸、亞麻酸等。應(yīng)理解甘油酯賦形劑可以包括脂肪酸的單甘油酯、二脂酰甘油酯或甘油三酯或混合的甘油酯類和/或丙二醇二酯類，其中甘油上的至少一個羥基被不同碳原子長度的脂肪酸酯化。三不飽和甘油三酯類的實(shí)例為三油精和三亞油精。來自二-飽和的-一-不飽和的甘油二飽和的為1，2-二棕櫚?；?3-油?；?外消旋-甘油或1，3-二棕櫚?；?2-油?；?外消旋-甘油和1，3-二棕櫚酰基-2-亞油?；?外消旋-甘油。甘油三酯類的其它實(shí)例為一-飽和-二-不飽和的酯類一-飽和的-油?；鶃営王；视王ヮ悶?-棕櫚酰基-2-油?；?3-亞油?；?外消旋-甘油和1-亞油?；?2-油?；?3-硬酯?；?外消旋-甘油；一-飽和的-二亞油精為1，2-二亞油酰基-3-棕櫚?；?外消旋-甘油。二脂酰甘油酯類的實(shí)例二-不飽和酯類為1，2-二油精或1，3-二油精、1，2-二亞油精或1，3-二亞油精和1，2-二亞麻精或1，3-二亞麻精；飽和的二-飽和的酯類1，2-二棕櫚精或1，3-二棕櫚精、1，2-二硬酯精或1，3-二硬酯精和1，2-二癸酸精或1，3-二癸酸精。
飽和的-不飽和的二脂酰甘油酯類的非限制性實(shí)例包括三-飽和酯類三棕櫚精、三硬脂精和三癸酸精、1-棕櫚?；?2-油酰基-甘油或1-油?；?2-棕櫚酰基-甘油、1-棕櫚酰基-2-亞油?；?甘油或1-亞油酰基-2-棕櫚?；?甘油。單甘油酯類的非限制性實(shí)例不飽和的酯類為1-油精或2-油精、1-亞油精或2-亞油精和1-亞麻精或2-亞麻精。聚乙二醇(PEG)不飽和二酯類的非限制性實(shí)例包括1，2-二油精或1，3-二油精、1，2-二亞油精或1，3-二亞油精和1，2-二亞麻精或1，3-二亞麻精。來自飽和的-不飽和的二脂酰甘油酯類1-棕櫚?；?2-油?；?甘油或1-油?；?2-棕櫚?；?甘油、1-棕櫚?；?2-亞油?；?甘油和1-亞油?；?2-棕櫚?；?甘油。
未改性的液體載體可以為尚未改性的適合于改性的不飽和的油或基本上不可氧化的載體。基本上不可氧化的載體的實(shí)例包括但不限于中鏈到長鏈飽和脂肪酸的酯類(例如帶有約C6-約C24鏈長的飽和脂肪酸甘油三酯類)。飽和的基本上不可氧化的油的非限制性實(shí)例包括甘油或帶有6-24個碳原子的飽和脂肪酸的丙二醇酯類，所述的脂肪酸諸如己酸、辛酸(辛酸)、壬酸(壬酸)、癸酸(癸酸)、十一酸、月桂酸、十三酸、十四酸(肉豆蔻酸)、十五烷酸、十六酸(棕櫚酸)、十七酸、十八酸(硬脂酸)、十九酸、十六酸(棕櫚酸)、十七酸、二十酸、二十一酸、二十二酸和二十四酸。在某些實(shí)施方案中，獲自天然油(例如椰子油、棕櫚仁油、巴巴蘇油等)的約C8-約C12的飽和脂肪酸中鏈甘油三酯類(MCT)是有用的，包括來自Huls以MYGLYOL商標(biāo)銷售的那些且它們具有的商品名為810、812、829和840。另外關(guān)注由Drew Chemicals銷售的NeoBeeRTM產(chǎn)品。肉豆蔻酸異丙酯是本發(fā)明不可氧化的賦形劑的另一個實(shí)例。聚乙二醇(PEG)飽和二酯類的非限制性實(shí)例包括1，2-二棕櫚精或1，3-二棕櫚精、1，2-二硬脂精或1，3-二硬脂精和1，2-二癸酸精或1，3-二癸酸精。
應(yīng)將本發(fā)明涉及的和權(quán)利要求中所用的賦形劑的″改性的″和″改性″理解為定義與其天然(或就合成液體載體而言為″未改性的″)形式相比通過物理、化學(xué)或機(jī)械方式改變的不飽和的賦形劑，使得改性的賦形劑具有增加的氧化產(chǎn)物水平?？梢栽谟醒踉创嬖谙峦ㄟ^加熱改性、照射和/或接觸能量源(例如光、紫外線、紅外線、γ射線、X-射線或微波輻射)、添加催化劑(即叔丁基過氧化物)、混入具體的甘油三酯類及其氫過氧化物、混入聚合物類、混入交聯(lián)劑或聚合引發(fā)劑、氧化方案和這些方法的組合進(jìn)行改性。合適的氧源包括但不限于空氣、氧、有機(jī)或無機(jī)過氧化物等?？梢栽趯⑺幬锛尤氲劫x形劑之前或之后采取這些步驟，也可以在將藥物加入到賦形劑前后均采取這些步驟。
″實(shí)質(zhì)上過氧化的不飽和油賦形劑″應(yīng)指的是具有0.1-600且在某些實(shí)施方案中為10、20、40或80或介于其間的任意值的過氧化值的改性的液體載體。本文所用的過氧化值表示為毫當(dāng)量(mEq)過氧化物/1000克油樣品。便利的是通過美國油化學(xué)家協(xié)會(American OilChemists′Society(AOCS)(官方方法Cd 8-53)(正式專著，大豆油，1434頁)手工滴定法測定過氧化值，將該文獻(xiàn)的教導(dǎo)引入本文作為參考。
2.本發(fā)明本發(fā)明包括組合物，其包含(a)1-3種生物活性劑；(b)改性的液體載體；和(c)基本上不可氧化的載體；其中改性的液體載體與基本上不可氧化的載體的體積比為0.00001∶99.99999-小于0.01∶99.99(v/v)且其中在制備該組合物后立即可以將所述組合物對宿主給藥以使1-3種生物活性劑持續(xù)釋放。
主要優(yōu)點(diǎn)在于確定了在生產(chǎn)后立即提供持續(xù)釋放能力并在相當(dāng)長儲存期間維持該釋放特性的劑型和劑型的制備方法。在本發(fā)明中，定義了經(jīng)加工產(chǎn)生持續(xù)釋放制劑的制備步驟和賦形劑組合物的組合。在所有實(shí)施方案中，關(guān)鍵特征在于在將載體賦形劑與生物活性劑合并之前、之后或之前以及之后對一部分載體賦形劑進(jìn)行改性。
所用的生物活性劑如上述所定義。優(yōu)選的生物活性劑為結(jié)晶頭孢噻呋游離酸(CCFA)，它用作治療患有細(xì)菌感染的有價值的哺乳動物和人的藥物劑型中的抗生素藥物化合物。在特定的實(shí)施方案中，持續(xù)釋放的頭孢噻呋游離酸用作治療動物的獸醫(yī)用抗生素藥物，諸如牛、豬、馬、綿羊、山羊、狗、家禽和貓。這類治療可以對抗敏感生物體導(dǎo)致的細(xì)菌感染以及適用的厭氧菌感染的作用，所述的敏感生物體諸如溶血巴斯德氏菌(Mannheimia屬)、多殺巴斯德氏菌、鼠傷寒沙門氏菌、豬霍亂沙門氏菌、大葉性肺炎放線桿菌、豬鏈球菌、馬鏈球菌(獸瘟亞種)和其它鏈球菌、睡眠嗜血菌、大腸埃希氏桿菌、金黃色葡萄球菌等，所述的厭氧菌諸如壞死梭桿菌。這些類型的感染通常與動物疾病相關(guān)，諸如蹄壞疽病、牛呼吸疾病和豬呼吸疾病。
在一個實(shí)例中，改性的不飽和的油包括改性的棉子油且不可氧化的賦形劑包括飽和的椰子油或飽和的椰子油產(chǎn)品(例如MIGLYOL 812)。將作為在有氧存在下加熱天然棉子油的結(jié)果的具有較高水平氧化產(chǎn)物的所謂“誘導(dǎo)的”棉子油特別預(yù)期為是一種類型的改性的棉子油。當(dāng)生物活性劑為CCFA時，優(yōu)選將其與這一實(shí)例的賦形劑合并，使得CCFA在組合物中的濃度在50mg/ml-250mg/ml且通常在100mg/ml-200mg/ml的范圍。在另一個實(shí)例中，由三亞油精制備改性的油。
附圖1提供了生產(chǎn)這一實(shí)施方案的持續(xù)釋放產(chǎn)品的有用的加工方案。將天然(未改性的)棉子油加入到混合罐中，然后加熱并噴入空氣以增加過氧化值。然后冷卻該棉子油并噴入氮?dú)?。認(rèn)為此時的棉子油為改性的棉子油。隨后通過將適宜體積量的改性棉子油與適宜體積量的飽和椰子油或飽和椰子油產(chǎn)品例如Miglyol 812混合來制備賦形劑，從而得到具有0.00001∶99.99999-小于0.01∶99.99改性載體與未改性載體的比例的賦形劑。將例如CCFA這類生物活性物質(zhì)加入到所述賦形劑中并用氮?dú)獯迪丛摶旌衔?。加熱凈化的混合物并使用在進(jìn)行中的測定步驟監(jiān)測藥物的釋放率，以確定何時獲得所需的釋放率。此時終止加熱并冷卻該混合物、將它們裝入小瓶并通過γ射線進(jìn)行終末的滅菌且使其根據(jù)最終的具體要求釋放。
進(jìn)一步關(guān)注的是可以通過公開方法中的可選途經(jīng)實(shí)施其它實(shí)施方案的持續(xù)釋放制劑。例如，在一種這類方法中，將藥物加入到未改性的不飽和油和基本上不可氧化的油的混合物中并對其直接進(jìn)行終末照射以改性不飽和的油并產(chǎn)生具有持續(xù)釋放特性的賦形劑。在另一種這類方法中，在填充后終止該方法且不進(jìn)行最終滅菌。在由改性的非油諸如PEG 400和基本上不可氧化的油諸如Miglyol 812的混合物組成的實(shí)施方案中，用氮?dú)獯迪此幬?PEG-400/Miglyol 812混合物、加熱、冷卻并填充。本發(fā)明的一個重要方面在于在每一個方案中并非需要所有加工步驟來產(chǎn)生具有持續(xù)釋放特性的組合物。然而，根據(jù)本發(fā)明，需要某種類型的化學(xué)、物理或機(jī)械改性或上述方法的任意組合。
除本發(fā)明的本發(fā)明賦形劑外，本發(fā)明的組合物還可以與常用賦形劑混合而使用，所述的常用賦形劑即藥物上可接受的適合于非腸道、腸道(例如口服或吸入)或局部施用的有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)，它們不與活性組合物發(fā)生有害反應(yīng)。合適的藥物上可接受的載體包括但不限于水；鹽溶液；醇類；阿拉伯樹膠；植物油；芐醇類；聚乙二醇類；明膠；碳水化合物，諸如乳糖、直鏈淀粉或淀粉；硬脂酸鎂；滑石；硅酸；粘性石蠟；芳香油；脂肪酸酯類；羥甲基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮等。可以對藥物制劑滅菌且如果需要，將其與助劑混合，例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑、調(diào)味劑和/或芳香物質(zhì)等，它們不與活性組合物發(fā)生有害反應(yīng)。如果需要，還可以將它們與其它活性劑合并，例如維生素。在具體的實(shí)施方案中，所述的液體載體還可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。作為可選的添加劑注意到的還有芐醇類、聚乙二醇類、粘性石蠟、芳香油和脂肪酸酯類。
本發(fā)明的組合物用于人類醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)藥學(xué)。更具體地說，本發(fā)明的組合物可以用于治療人、可食用動物或陪伴動物。包括但不限于如下動物可食用動物，諸如牛、豬、綿羊、山羊和鹿；陪伴動物，諸如馬、貓和狗；家禽；或人。本發(fā)明組合物的給藥量為遞送一定量的生物活性劑持續(xù)一定時間期限以提供治療或預(yù)防疾病所必需的治療有益作用而不會對患者產(chǎn)生毒性問題。認(rèn)為選擇具體用量屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)水平范圍。例如，當(dāng)將CCFA選作生物活性劑時，在單位劑型中給藥的肌內(nèi)或皮下給藥量包括約0.5-約10.0mgCCFA/kg患者體重，對牛的優(yōu)選范圍約4.4-6.6mg/kg且對豬的優(yōu)選范圍為5.0-7.5mg/kg。就完成所必需的程度，特別將如US 5,721,359和US 6,074,657中所述的劑量引入作為參考。
組合物給藥預(yù)期包括長期、急性期或間歇方案且可以選擇液體給藥切實(shí)可行的任意方式?？梢酝ㄟ^非腸道(例如皮下、乳房內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)注射)、局部(包括但不限于表面治療、透皮施用和鼻部施用)、陰道內(nèi)、口服或直腸給予本發(fā)明的組合物。
為了進(jìn)行口服治療給藥，可以以膠囊、酏劑、混懸液、糖漿劑等的形式給予所述的組合物。這類組合物和制劑一般應(yīng)含有至少0.1％的活性化合物。當(dāng)然，組合物和制劑中的百分比可以改變且便利的是占特定單位劑型的重量的2-約60％?；钚曰衔镌谶@類治療上有用的組合物中的量使得可以獲得有效劑量水平。糖漿劑或酏劑可以含有活性化合物、作為增甜劑的蔗糖或果糖和作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、染料和調(diào)味劑諸如櫻桃或橙調(diào)味劑。
當(dāng)然，制備任意單位劑型中所用的任意物質(zhì)均應(yīng)是藥物上可接受的且所用量基本上無毒性。
為了進(jìn)行非腸道施用，可以通過輸注或注射經(jīng)靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給予所述組合物。在CCFA為生物活性劑的一個實(shí)施方案中，按照US6,074,657進(jìn)行耳部皮下注射是適宜的給藥方式。還特別關(guān)注肌內(nèi)、乳房內(nèi)和一般的皮下給藥。
為了進(jìn)行局部給藥，可以以滴劑的形式施用所述的組合物(例如治療眼部疾病或感染)或以可涂布的糊劑、凝膠、軟膏、皂等形式進(jìn)行皮膚施用。還可以使所得液體組合物從吸收墊或栓劑中施用、將其用于浸漬繃帶和其它敷料或使用泵型或氣霧劑噴霧器將其噴到受侵害的區(qū)域上。
應(yīng)理解在具體情況中，活性組合物的實(shí)際優(yōu)選用量根據(jù)所用具體組合物、所配制的特定組合物、施用方式和所治療的特定部位和生物體的不同而改變?？梢允褂猛ǔ５目紤]確定對于給定宿主的劑量，例如通過常規(guī)比較本發(fā)明主題的組合物與已知活性劑的差別活性，例如通過合適的常用藥理學(xué)方案。
本發(fā)明的重要方面在于通過對載體賦形劑進(jìn)行改性，生物活性物質(zhì)的體內(nèi)特性可得以完全地控制并可預(yù)測。照此，生物活性物質(zhì)的體內(nèi)特性從生產(chǎn)時起持續(xù)許多個月的儲存時間均相當(dāng)。作為實(shí)例，在生產(chǎn)后30天、60天、90天、180天、360天或720天給予的生物活性劑在體內(nèi)的特性與恰在生產(chǎn)后的性能相差無幾。
在下列非限制性實(shí)施例中進(jìn)一步描述本發(fā)明。
實(shí)施例1改性的棉子油的制備由天然棉子油制備實(shí)質(zhì)上過氧化的不飽和油。將天然棉子油加入到帶有加熱用蒸汽套的容器內(nèi)。使蒸汽進(jìn)入套以便將油加熱至85-110℃。使空氣冒泡通過油，同時攪拌?？諝饬魉購募s1標(biāo)準(zhǔn)立方英尺/小時(SCFH)/升至20SCFH/升。攪拌使油溫在加熱時間期限內(nèi)保持恒定。在一定溫度下將油加熱一定時間，所述溫度和時間為獲得過氧化值所必需的，所述過氧化值通過US藥典的方法(USP 24 NF 19，1870頁)或通過AOCS法8-53測定，然后冷卻、轉(zhuǎn)入不同容器并儲存在氮?dú)鈼l件下。為了獲得約10的過氧化值，將油在約89℃的溫度下加熱約9小時；將油在約100℃的溫度下加熱約3小時；將油在約105℃的溫度下加熱約2.3小時。為獲得約40的過氧化值，將油在約100℃的溫度下加熱約6.75小時，和將油在約105℃的溫度下加熱約5.5小時。為了獲得約80的過氧化值，將油在約105℃的溫度下加熱約8小時。認(rèn)為時間和油溫與其過氧化值之間的關(guān)系呈線性且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)為加工選擇的時間和溫度獲得所需的過氧化值。
實(shí)施例2釋放特性分析在下列實(shí)施例中，描述了用于測定頭孢噻呋持續(xù)釋放組合物的持續(xù)釋放特性的步驟。已經(jīng)證實(shí)該步驟將體外結(jié)果與體內(nèi)血藥濃度相關(guān)，正如附圖2中所解釋的，其中將制劑中活性成分(頭孢噻呋)的釋放量與體內(nèi)血藥濃度進(jìn)行比較。
本發(fā)明組合物的體外測試a)一般溶出步驟設(shè)備
臺式搖動器商購自Eberbach的5850型往復(fù)式搖動器，標(biāo)稱沖程長度約2.54cm，頻率200轉(zhuǎn)/分鐘。小瓶位于水平位置且與沖程方向平行排列。將臺式搖動器維持在適當(dāng)控制的溫度環(huán)境中(例如22℃)。
小瓶40mL(EPA型)襯有特氟隆的螺帽。商購自Qorpak(部件號碼7588T)。
塑料注射器BD一次性10mL塑料注射器或等同物。
濾器Acrodisk 0.2微米(部件號碼4496)。
藥物釋放實(shí)驗(yàn)使用0.05M pH6.5的磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)，該溶出介質(zhì)通過下列步驟制備將31.98克磷酸二氫鉀和15.39克磷酸氫二鉀加入到去離子水中并稀釋至1000mL、然后再用去離子水稀釋10倍(即用去離子水將100mL儲備緩沖液稀釋至1000mL)。
b)步驟將適量(例如30-70mg)的用于溶出測試的組合物分散入空的40mL小瓶、在適宜溫度(例如22℃)下平衡。在適宜溫度(例如22℃)下平衡溶出介質(zhì)。將適宜體積(例如30mL)的溶出介質(zhì)加入到含有用于溶出測試的樣品的小瓶中。對所有樣品重復(fù)所述步驟。在約2-3分鐘內(nèi)完成該過程。開始攪拌。
在預(yù)定時間點(diǎn)(例如30分鐘或60分鐘)時取出樣品用于定量分析。如果必要進(jìn)行過濾。進(jìn)行定量分析。
c)一般定量分析步驟除非另有說明，如下進(jìn)行下列一般步驟。
儀器能夠進(jìn)行等度操作的HPLC(例如商購自AgilentTechnologies的Agilent 1100)。
檢測器在254nm下的UV-Vis檢測器(例如二極管陣列檢測器，檢測波長254nm，商購自Agilent Technologies)。
柱Waters Symmetry C8，3.9×50mm，商購自WatersCorporation。
注射體積10μl
流速1-2ml/分鐘壓力3000psi流動相將3.85g乙酸銨、13.5ml的40％氫氧化四丁基銨溶于Milli-Q水而得到700ml總體積。用冰醋酸將pH調(diào)節(jié)至6.7±0.1。然后將該溶液通過0.45μm濾膜過濾。過濾后，加入200ml甲醇和110ml四氫呋喃并將該混合物在真空中超聲處理以便使其脫氣。
d)分析物釋放量的計算可以根據(jù)下列公式計算每一時間點(diǎn)釋放的分析物(例如頭孢噻呋)的量。
其中Wstd＝按mg計的標(biāo)準(zhǔn)制劑重量P＝頭孢噻呋游離酸參比標(biāo)準(zhǔn)品的純度Rstd＝標(biāo)準(zhǔn)制劑的峰面積DISVOL＝按mL計的溶出液體的體積(30)WSVOL＝按mL計的操作標(biāo)準(zhǔn)品的體積(10)Rsam＝樣品制劑的峰面積Wsam＝按mg計的樣品混懸液重量1000＝樣品重量從mg到克的轉(zhuǎn)化本發(fā)明組合物的體內(nèi)測試給患有牛呼吸疾病或趾間厭氧菌感染的母牛注射實(shí)施例1-8中任意的組合物，使得CCFA的給藥濃度為約4.4-約6.6mg CCFA/kg動物體重。如US 6,074,657中所述通過在頸部皮下注射或在耳部皮下注射進(jìn)行給藥。CCFA的有效代謝物在母牛血漿中的濃度在給藥1小時內(nèi)升至至少0.2ug/ml并且該濃度保持在該水平或高于該水平至少80-約140小時。對該治療方案而言僅需要給予一次CCFA。
體外與體內(nèi)持續(xù)釋放的關(guān)系將表現(xiàn)出不同體內(nèi)藥動學(xué)特性的三批頭孢噻呋游離酸混懸液用于使用體外步驟評價體內(nèi)釋放。這些批樣品表現(xiàn)出不同的體內(nèi)藥動學(xué)特性。通過持續(xù)釋放作用期限的差異證實(shí)了藥動學(xué)特性的不同，其中所述的持續(xù)釋放作用期限是根據(jù)在動物血流中檢測出頭孢噻呋的小時數(shù)(通常稱作″高于0.2mcg/mL的時間″)給出的。體外藥物釋放結(jié)果與高于0.2mcg/mL的時間的關(guān)系如附圖2中所示。對在60分鐘(用正方形表示的數(shù)據(jù)點(diǎn))和150分鐘(用三角形表示的數(shù)據(jù)點(diǎn))時間點(diǎn)取樣給出了體外結(jié)果。實(shí)線是對數(shù)據(jù)進(jìn)行的最佳最小二乘法擬合且包括它們是為了說明體外釋放量與體內(nèi)觀察到的持續(xù)釋放作用期限之間的反相關(guān)。在體外在給定時間點(diǎn)釋放更多CCFA的批次在體內(nèi)具有較短的持續(xù)釋放期限。正如從附圖2可見，在體外試驗(yàn)中顯示出50-70mg/克組合物/60分鐘的釋放率的組合物提供了在體內(nèi)持續(xù)釋放超過150小時。
附圖2實(shí)施例3在含有0.01％(0.0001份)棉子油(CSO)和99.99％(0.9999份)Miglyol 812的賦形劑中的100mg/mL CCFA制劑的制備(i)向0.0001體積份(0.3mL)的CSO中混合0.9999體積份(2999.7mL)的Miglyol 812而形成載體賦形劑。
(ii)加入0.111重量份的CCFA并混合成均勻混懸液，使得所得CCFA的濃度為100mg/mL。
(iii)將該混懸液在95℃下加熱22.9小時。
(iv)包裝該混懸液并通過γ射線滅菌。
所得產(chǎn)品為具有100mg/mL濃度且體外持續(xù)釋放為52.6mg/gm的穩(wěn)定的CCFA持續(xù)釋放制劑。
實(shí)施例4在含有0.001％(0.00001份)棉子油(CSO)和99.999％(0.99999份)Miglyol 812的賦形劑中的100mg/mL CCFA制劑的制備(i)向0.00001體積份(0.03mL)的CSO中混合0.99999體積份(2999.97mL)的Miglyol 812而形成載體賦形劑。
(ii)加入0.111重量份的CCFA并混合成均勻混懸液，使得所得CCFA的濃度為100mg/mL。
(iii)將該混懸液在95℃下加熱22.6小時。
(iv)包裝該混懸液并通過γ射線滅菌。
所得產(chǎn)品為具有100mg/mL濃度且如體外測試所測定的持續(xù)釋放為52.0mg/gm的穩(wěn)定的CCFA持續(xù)釋放制劑。
實(shí)施例5在含有0.0001％(0.000001份)棉子油(CSO)和99.9999％(0.999999份)Miglyol 812的賦形劑中的100mg/mL CCFA制劑的制備(i)向0.000001體積份(0.003mL)的CSO中混合0.999999體積份(2999.997mL)的Miglyol 812而形成載體賦形劑。
(ii)加入0.111重量份的CCFA并混合成均勻混懸液，使得所得CCFA的濃度為100mg/mL。
(iii)將該混懸液在95℃下加熱23.0小時。
(iv)包裝該混懸液并通過γ射線滅菌。
所得產(chǎn)品為具有100mg/mL濃度且如體外測試所測定的持續(xù)釋放為52.0mg/gm的穩(wěn)定的CCFA持續(xù)釋放制劑。
實(shí)施例6含有0.00000048份)三亞油精和0.99999952份Miglyol812的200mg/mL CCFA制劑的制備(i)向0.00000048體積份(0.0009mL)的三亞油精中混合0.99999952體積份(1874.9991mL)的Miglyol 812而形成載體賦形劑。
(ii)加入0.22重量份的CCFA并混合1小時而形成均勻混懸液，使得CCFA的濃度為200mg/mL。
(iii)將該混懸液加熱至約85-110℃并使其冷卻。
(iv)包裝該混懸液并用γ射線滅菌。
所得產(chǎn)品為具有200mg/mL濃度的穩(wěn)定的CCFA持續(xù)釋放制劑。
以上具體地并參照優(yōu)選實(shí)施方案描述了本發(fā)明，顯然能夠進(jìn)行修改和改變而不會偏離所附權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1.組合物，包括(a)1-3種生物活性劑；和(b)賦形劑，包括(i)改性的液體載體；和(ii)未改性的液體載體，其中改性的液體載體與未改性的液體載體的體積比為0.00001∶99.99999-小于0.01∶99.99，從而使得該組合物具有可預(yù)計的持續(xù)釋放特性且其中在制備該組合物后立即可以將所述組合物對宿主給藥，使得所述的1-3種生物活性劑基于持續(xù)方式釋放給宿主。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的1-3種生物活性劑選自藥物、免疫原性和免疫調(diào)節(jié)劑組合物、載體、病毒、孢子、營養(yǎng)補(bǔ)充劑和細(xì)菌及其混合物組成的組。
3.權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述的生物活性物質(zhì)包括結(jié)晶頭孢噻呋游離酸。
4.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的賦形劑包括改性的液體載體和未改性的適合于改性的不飽和油。
5.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的賦形劑包括改性的和不可氧化的油。
6.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的改性的液體載體包括改性的植物油，其中所述的植物油選自玉米油、花生油、芝麻油、橄欖油、棕櫚油、紅花油、大豆油、棉子油、菜籽油、向日葵油及其混合物組成的組。
7.權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述的改性的液體載體包括改性的棉子油。
8.權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述的未改性的液體載體包括椰子油。
9.組合物，包括結(jié)晶頭孢噻呋游離酸、改性的棉子油和飽和的椰子油。
10.組合物，包括結(jié)晶頭孢噻呋游離酸、改性的三亞油精和飽和的椰子油。
11.權(quán)利要求9和10所述的組合物，其中改性的棉子油與飽和的椰子油的體積比為0.00001∶99.99999-小于0.01∶99.99。
12.權(quán)利要求9所述的組合物，其中結(jié)晶頭孢噻呋游離酸在所述組合物中的濃度在50mg/ml-250mg/ml的范圍。
13.權(quán)利要求9所述的組合物，其中結(jié)晶頭孢噻呋游離酸在所述組合物中的濃度在約100mg/ml-約200mg/ml的范圍。
14.生產(chǎn)藥物組合物的方法，包括改性液體賦形劑并將所述改性的液體賦形劑與生物活性物質(zhì)合并的步驟。
15.通過包括下列步驟的方法制備的產(chǎn)品(i)改性液體賦形劑；和(ii)將所述改性的液體賦形劑與生物活性物質(zhì)合并。
全文摘要
組合物，包括(a)1－3種生物活性劑；和(b)賦形劑，包括(i)改性的液體載體；和(ü)未改性的液體載體，其中改性的液體載體與未改性的液體載體的體積比為0.00001∶99.99999－小于0.01∶99.99，這使得該組合物具有可預(yù)計的持續(xù)釋放特性且其中在制備該組合物后可以立即將所述組合物對宿主給藥，使得所述的1－3種生物活性劑基于持續(xù)的方式釋放給宿主。
文檔編號A61K47/44GK1713923SQ200380103616
公開日2005年12月28日 申請日期2003年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月19日
發(fā)明者O·亨德爾, S·M·馬赫科維奇, N·A·沃爾德倫, N·J·布里滕, D·M·肖, A·L·拉里, T·J·耶利格 申請人:法瑪西雅厄普約翰有限責(zé)任公司