專利名稱：可用于治療ppar所介導的疾病的新穎化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物、這些化合物作為藥物組合物的用途、包含這些化合物的藥物組合物和采用這些化合物及組合物的治療方法。更具體地說，本發(fā)明的化合物可以用于治療和/或預防由過氧化物酶體增殖物活化受體(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors，PPAR)、特別是PPARδ亞型介導的病癥。
背景技術：
冠狀動脈疾病(CAD)是2型糖尿病和代謝綜合征患者(也就是屬于葡萄糖耐量減低(impaired glucose tolerance)、抗胰島素性、高甘油三酯血和/或肥胖的“致命性四聯(lián)癥”類患者)死亡的主要原因。
降低血脂的貝特類和抗糖尿病的噻唑烷二酮類分別顯示適度有效的甘油三酯降低活性，不過它們的效力或功效不足以作為可選用的單一療法用于治療經(jīng)常在II型糖尿病或代謝綜合征患者中觀察到的血脂異常。噻唑烷二酮類還有力地降低II型糖尿病動物模型和人類的循環(huán)葡萄糖水平。不過，貝特類化合物對糖血沒有有益效果。關于這些化合物的分子作用的研究表明，噻唑烷二酮類和貝特類通過激活過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)家族的不同轉(zhuǎn)錄因子而發(fā)揮它們的作用，分別導致特異性酶和脫輔基脂蛋白的表達增加和減少，二者在血漿甘油三酯含量的調(diào)節(jié)中都扮演關鍵角色。一方面，貝特類是PPARα激活劑，主要在肝內(nèi)發(fā)揮作用。另一方面，噻唑烷二酮類是PPARγ的高親和性配體，主要作用于脂肪組織。
脂肪組織在脊椎動物脂質(zhì)體內(nèi)平衡和能量平衡維持中扮演重要角色。脂肪細胞在營養(yǎng)流入期間以甘油三酯的形式貯存能量，在營養(yǎng)缺乏時以游離脂肪酸的形式釋放之。白脂肪組織的發(fā)育是貫穿生命始終的連續(xù)分化過程的結(jié)果。大量證據(jù)證明PPARγ活化在引發(fā)和調(diào)節(jié)這種細胞分化中發(fā)揮重要作用。若干高度特化的蛋白質(zhì)在脂肪細胞分化期間被誘導，它們大多數(shù)參與脂質(zhì)貯存和代謝。從PPARγ活化到葡萄糖代謝改變(最顯著的是肌肉中的抗胰島素性降低)的確切聯(lián)系尚不得而知?？赡艿穆?lián)系是經(jīng)由游離脂肪酸，從而PPARγ的活化在脂肪組織而非肌肉組織中誘導脂蛋白脂肪酶(LPL)、脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白(FATP)和酰基-CoA合成酶(ACS)。這繼而急劇地減少血漿中的游離脂肪酸濃度，并且由于細胞水平上的底物競爭，骨骼肌和其他代謝率高的組織從脂肪酸氧化轉(zhuǎn)換到葡萄糖氧化，結(jié)果是抗胰島素性降低。
PPARα參與刺激脂肪酸的β-氧化。在嚙齒動物中，PPARα介導的參與脂肪酸代謝的基因表達改變歸因于過氧化物酶體增殖的現(xiàn)象，后者是一種多向性細胞應答，主要限于肝臟和腎臟，能夠引起嚙齒動物的肝癌生成。在人類中沒有見到過氧化物酶體增殖的現(xiàn)象。除了它在嚙齒動物過氧化物酶體增殖中的作用以外，PPARα還參與嚙齒動物和人類HDL膽固醇水平的控制。這種作用至少在部分程度上基于PPARα介導的主要HDL載脂蛋白、即apo A-I和apo A-II的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。貝特類和脂肪酸的血甘油三酯降低作用也涉及PPARα，可以總結(jié)如下(I)由于脂蛋白脂肪酶和apo C-III水平改變，增加了脂肪分解和殘余粒子清除率，(II)通過誘導脂肪酸結(jié)合蛋白和?；?CoA合成酶，刺激細胞的脂肪酸攝取和它們隨后轉(zhuǎn)化為?；?CoA衍生物，(III)誘導脂肪酸β-氧化途徑，(IV)減少脂肪酸和甘油三酯的合成，最后(V)減少VLDL的產(chǎn)生。因此，增強富含甘油三酯的顆粒的分解代謝以及減少VLDL顆粒的分泌都構(gòu)成貝特類降低血脂的作用機理。
PPARδ活化最初據(jù)報道不參與葡萄糖或甘油三酯水平的調(diào)節(jié)(Berger et al.，J.Biol.Chem.，1999，Vol 274，pp.6718-6725)。之后已經(jīng)表明PPARδ活化導致db1db小鼠HDL膽固醇水平增加(Leibowitz et al.FEBS Letters 2000，473，333-336)。另外，當給抗胰島素性的中年肥胖恒河猴給藥時，PPARδ激動劑引起血清HDL膽固醇的顯著劑量-依賴性上升，同時降低低密度LDL、禁食甘油三酯和禁食胰島素的水平(Oliver et al.PNAS 2001，98，5306-5311)。同一文章也表明PPARδ活化增加逆膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白ATP-結(jié)合盒A1，并且誘導脫輔基脂蛋白A1-特異性膽固醇排出。PPARδ在肌肉的脂肪酸氧化中的參與在PPARα敲除小鼠中得到進一步證實。Muoio等人(J.Biol.Chem.2002，277，26089-26097)指出骨骼肌中的高水平PPARδ可以補償PPARα的不足。這些發(fā)現(xiàn)結(jié)合起來表明PPARδ活化可用于治療及預防心血管疾病和病癥，包括動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、混合型血脂異常(WO01/00603)。
已經(jīng)報道了大量PPARδ化合物可用于治療高血糖、高血脂和高膽固醇血(WO 02/59098，WO 01/603，WO 01/25181，WO 02/14291，WO01/79197，WO 99/4815，WO 97/28149，WO 98/27974，WO 97/28115，WO97/27857，WO 97/28137，WO 97/27847)。
降低葡萄糖作為單一手段不能克服與2型糖尿病和代謝綜合征有關的大血管并發(fā)癥。2型糖尿病和代謝綜合征的新穎治療因此必須致力于降低與這些綜合征有關的明顯的高甘油三酯血癥以及減輕高血糖癥。
這表明尋找顯示不同程度PPARα、PPAR γ和PPARδ活化性的化合物應當可以發(fā)現(xiàn)有效的甘油三酯和/或膽固醇和/或葡萄糖降低藥，它們在疾病治療中具有巨大的潛力，例如2型糖尿病、血脂異常、X綜合征(包括代謝綜合征，也就是葡萄糖耐量減低、抗胰島素性、高甘油三酯血癥和/或肥胖)、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化)和高膽固醇血癥。
在WO 97/48674中，多種抗微生物的二芳基化合物已被描述為抗感染劑。該發(fā)明包含下式化合物 其中L可以選自由N、CH和C組成的組；G、E可以獨立地選自苯基、取代的苯基(所述取代基可以是鹵素、烷基或烷氧基)、苯基C1-4-烷基、取代的苯基C1-4-烷基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基和3-噻吩基；J可以是CH或O；X可以選自由O、S、NR和C(O)NR組成的組；Ar可以是芳基或取代的芳基(所述取代基可以是鹵素、烷基或烷氧基)；W可以是O或S；A可以選自由NRR、脒基、COOH、CHRCOOH、CH＝CHR、CH＝C(COOH)2組成的組；m、n可以獨立地是0-6；q、p可以獨立地是0或1。
定義在本文給出的結(jié)構(gòu)式和本說明書全文中，下列術語具有所示含義本文所用的術語“C1-6-烷基”單獨或者在組合中代表具有所示數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈。代表性實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等。
本文所用的術語“C1-6-烷基羰基”代表通過羰基連接的、具有所示數(shù)目碳原子的如上所定義的“C1-6-烷基”。代表性實例包括但不限于甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、正己基羰基、異己基羰基等。
本文所用的術語“C1-6-烷基磺?；北硎具@樣的一價取代基，其中包含通過磺?；B接的如上所定義的“C1-6-烷基”。代表性實例包括但不限于甲基磺?；⒁一酋；?、正丙基磺?；惐酋；?、正丁基磺?；惗』酋；⒅俣』酋；⑹宥』酋；⒄旎酋；?、異戊基磺?；⑿挛旎酋；⑹逦旎酋；⒄夯酋；?、異己基磺?；?。
本文所用的術語“C1-6-烷基磺酰氧基”表示這樣的一價取代基，其中包含通過磺酰氧基連接的如上所定義的“C1-6-烷基”。代表性實例包括但不限于甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、異丙基磺酰氧基、正丁基磺酰氧基、異丁基磺酰氧基、仲丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基、正戊基磺酰氧基、異戊基磺酰氧基、新戊基磺酰氧基、叔戊基磺酰氧基、正己基磺酰氧基、異己基磺酰氧基等。
本文所用的術語“C1-6-烷基酰氨基”表示通過氨基連接的?；４硇詫嵗ǖ幌抻谝阴０被?、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、新戊酰氨基、戊酰氨基等。
本文所用的術語“C3-6-環(huán)烷基”單獨或者在組合中代表具有所示數(shù)目碳原子的飽和單環(huán)烴基。代表性實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
本文所用的術語“C2-6-烯基”代表烯屬不飽和的支鏈或直鏈烴基，其中具有2至指定數(shù)目的碳原子和至少一條雙鍵。代表性實例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
本文所用的術語“C2-6-炔基”代表不飽和的支鏈或直鏈烴基，其中具有2至指定數(shù)目的碳原子和至少一條叁鍵。代表性實例包括但不限于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基等。
本文所用的術語“C4-6-烯炔基”代表不飽和的支鏈或直鏈烴基，其中具有4至指定數(shù)目的碳原子和至少一條雙鍵與至少一條叁鍵。代表性實例包括但不限于1-戊烯-4-炔基、3-戊烯-1-炔基、1，3-己二烯-5-炔基等。
本文所用的術語“C1-6-烷氧基”單獨或者在組合中表示通過醚氧連接的直鏈或支鏈構(gòu)型，其游離價鍵來自該醚氧。直鏈烷氧基的實例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支鏈烷氧基的實例有異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基、異己氧基等。
本文所用的術語“C3-6-環(huán)烷氧基”單獨或者在組合中代表通過醚氧連接的、具有所示數(shù)目碳原子的飽和單環(huán)烴基，其游離價鍵來自該醚氧。環(huán)烷氧基的實例有環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。
本文所用的術語“C1-6-烷硫基”單獨或者在組合中表示這樣的直鏈或支鏈一價取代基，其中包含通過二價硫原子連接的如上所定義的“C1-6-烷基”，其游離價鍵來自該硫原子，并且具有1至6個碳原子。代表性實例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等。
本文所用的術語“C3-6-環(huán)烷硫基”單獨或者在組合中表示通過二價硫原子連接的、具有所示數(shù)目碳原子的飽和單環(huán)烴基，其游離價鍵來自該硫原子。環(huán)烷氧基的實例有環(huán)丙硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基等。
本文所用的術語“C1-6-烷基氨基”單獨或者在組合中表示這樣的直鏈或支鏈一價取代基，其中包含通過氨基連接的、如上所定義的“C1-6-烷基”，其游離價鍵來自該氮原子。代表性實例包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基等。
本文所用的術語“C1-6-烷基氨基羰基”表示這樣的一價取代基，其中包含通過羰基連接的C1-6-單烷基氨基，例如甲氨基羰基、乙氨基羰基、正丙氨基羰基、異丙氨基羰基、正丁氨基羰基、仲丁氨基羰基、異丁氨基羰基、叔丁氨基羰基、正戊氨基羰基、2-甲基丁氨基羰基、3-甲基丁氨基羰基、正己氨基羰基、4-甲基戊氨基羰基、新戊氨基羰基、正己氨基羰基和2，2-二甲基丙氨基羰基等。
本文所用的術語“C3-6-環(huán)烷基氨基”單獨或者在組合中代表通過氨基連接的、具有所示數(shù)目碳原子的飽和單環(huán)烴基，其游離價鍵來自該氮原子。代表性實例包括但不限于環(huán)丙氨基、環(huán)丁氨基、環(huán)戊氨基、環(huán)己氨基等。
本文所用的術語“C1-6-烷氧基C1-6-烷基”單獨或者在組合中表示連接有如上所定義的“C1-6-烷氧基”的、如上所定義的“C1-6-烷基”。代表性實例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。
本文所用的術語“芳基”表示芳族單環(huán)的或者芳族稠合二環(huán)或三環(huán)的烴基。代表性實例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、薁基等。
本文所用的術語“亞芳基”表示二價芳族單環(huán)的或者二價芳族稠合二環(huán)或三環(huán)的烴基。代表性實例包括但不限于亞苯基、亞萘基等。
本文所用的術語“芳基羰基”代表通過羰基連接的如上所定義的“芳基”。代表性實例包括但不限于苯基羰基、萘基羰基、蒽基羰基、菲基羰基、薁基羰基等。
本文所用的術語“芳基磺?；贝硗ㄟ^磺酰基連接的如上所定義的“芳基”。代表性實例包括但不限于苯基磺?；?、萘基磺?；?、蒽基磺酰基、菲基磺酰基、薁基磺酰基等。
本文所用的術語“芳基磺酰氧基”表示通過磺酰氧基連接的如上所定義的“芳基”。代表性實例包括但不限于苯基磺酰氧基、萘基磺酰氧基、蒽基磺酰氧基、菲基磺酰氧基、薁基磺酰氧基等。
本文所用的術語“芳基酰氨基”表示通過氨基連接的芳基羰基。代表性實例包括但不限于苯基羰基氨基、萘基羰基氨基、蒽基羰基氨基、菲基羰基氨基、薁基羰基氨基等。
術語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
術語“全鹵甲基”表示三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。
術語“全鹵甲氧基”表示三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基或三碘甲氧基。
本文所用的術語“C1-6-二烷基氨基”表示這樣的氨基，其中兩個氫原子獨立地被具有所示數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈取代。代表性實例包括但不限于二甲氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙氨基、二丙氨基、N-(正丁基)-N-甲基氨基、二(正戊基)氨基等。
本文所用的術語“?；北硎具@樣的一價取代基，其中包含通過羰基連接的如上所定義的“C1-6-烷基”。代表性實例包括但不限于乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；⑿挛祯；⑽祯；取?br> 本文所用的術語“雜芳基”單獨或者在組合中表示這樣的一價取代基，其中包含5-7元單環(huán)芳族系統(tǒng)或8-10元二環(huán)芳族系統(tǒng)，其含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、蝶啶基和嘌呤基等。
本文所用的術語“亞雜芳基”單獨或者在組合中表示二價5-7元單環(huán)芳族系統(tǒng)或8-10元二環(huán)芳族系統(tǒng)，其中含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子，例如亞呋喃基、亞噻吩基、亞吡咯基、亞咪唑基、亞吡唑基、亞三唑基、亞吡嗪基、亞嘧啶基、亞噠嗪基、亞異噻唑基、亞異噁唑基、亞噁唑基、亞噁二唑基、亞噻二唑基、亞喹啉基、亞異喹啉基、亞喹唑啉基、亞喹喔啉基、亞吲哚基、亞苯并咪唑基、亞苯并呋喃基、亞蝶啶基和亞嘌呤基等。
本文所用的術語“雜芳氧基”單獨或者在組合中表示通過氧原子連接的如本文所定義的雜芳基，其游離價鍵來自該氧原子，例如吡咯氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、三唑氧基、吡嗪氧基、嘧啶氧基、噠嗪氧基、異噻唑氧基、異噁唑氧基、噁唑氧基、噁二唑氧基、噻二唑氧基、喹啉氧基、異喹啉氧基、喹唑啉氧基、喹喔啉氧基、吲哚氧基、苯并咪唑氧基、苯并呋喃氧基、蝶啶氧基和嘌呤氧基等。
本文所用的術語“芳烷基”表示被芳烴取代的、含有1至6個碳的直鏈或支鏈飽和碳鏈。代表性實例包括但不限于芐基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基等。
本文所用的術語“芳氧基”表示苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
本文所用的術語“芳烷氧基”表示被芳烴取代的C1-6-烷氧基，例如芐氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基、1-萘基甲氧基、2-(1-萘基)乙氧基等。
本文所用的術語“雜芳烷基”表示被雜芳基取代的、含有1至6個碳的直鏈或支鏈飽和碳鏈，例如(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。
本文所用的術語“雜芳烷氧基”表示通過氧原子連接的如本文所定義的雜芳基烷基，其游離價鍵來自該氧原子。代表性實例包括但不限于(2-呋喃基)甲氧基、(3-呋喃基)甲氧基、(2-噻吩基)甲氧基、(3-噻吩基)甲氧基、(2-吡啶基)甲氧基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙氧基等。
本文所用的術語“芳硫基”單獨或者在組合中表示通過二價硫原子連接的芳基，其游離價鍵來自于該硫原子，該芳基可選地被C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基單或多取代。代表性實例包括但不限于苯硫基、(4-甲基苯基)硫基、(2-氯苯基)硫基等。
某些上述定義術語可能在結(jié)構(gòu)式中多次出現(xiàn)，在出現(xiàn)時每一術語應當是獨立地加以定義的。
本文所用的術語“可選被取代”意味著有關基團可以是未取代的或者被一個或多個指定取代基取代。當有關基團被多個取代基取代時，這些取代基可以是相同或不同的。
發(fā)明的說明本發(fā)明涉及通式(I)化合物 其中X1是芳基或雜芳基，它們各自可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素、羥基、氰基、氨基或羧基；或者●C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-環(huán)烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基磺酰氧基、芳基磺?；⒎蓟酋Ｑ趸?、C1-6-烷基酰氨基、芳基酰氨基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-環(huán)烷基氨基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；X2是亞芳基或亞雜芳基，它們各自可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素、羥基、氰基、氨基或羧基；或者●C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-環(huán)烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-環(huán)烷基氨基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；X3是芳基或雜芳基，它們各自可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素、羥基、氰基、氨基或羧基；或者●C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳烷基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-環(huán)烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺?；1-6-烷基磺酰氧基、芳基磺?；?、芳基磺酰氧基、C1-6-烷基酰氨基、芳基酰氨基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-環(huán)烷基氨基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；Ar是亞芳基，它可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素、羥基或氰基；或者●C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-環(huán)烷硫基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；Y1是O或S；Y2是O或S；Z是-(CH2)n-，其中n是1、2或3；R1是氫、鹵素或者選自下組的取代基●C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳烷基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-環(huán)烷硫基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；R2是氫、C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C4-6-烯炔基或芳基；或者其藥學上可接受的鹽、或藥學上可接受的溶劑化物、或任意互變型、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物——包括外消旋混合物——或多晶型。
在一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X1是芳基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；駽1-6-烷基磺酰氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X1是芳基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基或芳基，其可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X1是芳基，其可選地被一個或多個鹵素、苯基或全鹵甲基取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X1是芳基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X1是苯基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或C1-6-烷基磺酰氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X1是苯基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基或芳基，其可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X1是苯基，其可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X1是苯基，其可選地被一個或多個苯基取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X1是苯基，其可選地被一個或多個全鹵甲基取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X1是苯基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X1是雜芳基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；駽1-6-烷基磺酰氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X1是雜芳基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基或芳基，其可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X1是雜芳基，其可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X1是雜芳基，其可選地被一個或多個C1-6-烷基或全鹵甲基取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X1是雜芳基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X1是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X1是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其可選地被一個或多個C1-6-烷基取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X2是亞芳基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X2是亞芳基，其可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X2是亞芳基，其可選地被一個或多個C1-6-烷基取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X2是亞芳基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X2是亞苯基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X2是亞苯基，其可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X2是亞苯基，其可選地被一個或多個C1-6-烷基取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X2是亞苯基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X2是亞雜芳基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X2是亞雜芳基，其可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X2是亞雜芳基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X2是亞苯并呋喃基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X3是芳基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；駽1-6-烷基磺酰氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X3是芳基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基，其可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X3是芳基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X3是苯基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；駽1-6-烷基磺酰氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X3是苯基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基，其可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X3是苯基，其可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X3是苯基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X3是雜芳基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；駽1-6-烷基磺酰氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X3是雜芳基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基，其可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X3是雜芳基，其可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X3是雜芳基，其可選地被一個或多個C1-6-烷基取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X3是雜芳基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X3是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X3是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其可選地被一個或多個C1-6-烷基取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中X3是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中Ar是亞苯基，它可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素、羥基或氰基；或者●C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-環(huán)烷硫基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中Ar是亞苯基，它可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中Ar是亞苯基，它可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中Ar是亞苯基，它可選地被一個或多個C1-6-烷基取代，所述烷基可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中Ar是亞苯基，它可選地被一個或多個C1-6-烷氧基取代，所述烷氧基可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中Ar是亞苯基，它可選地被一個或多個芳基取代，所述芳基可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中Ar是亞苯基，它可選地被甲基取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中Ar是亞苯基，它可選地被甲氧基取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中Ar是亞苯基，它可選地被一個或多個苯基取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中Ar是亞苯基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中Y1是S。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中Y1是O。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中Y2是O。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中Y2是S。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中n是1。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中R1是氫或選自下組的取代基●C1-6-烷基、芳烷基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中R1是氫或選自下組的取代基●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中R1是氫。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中R1是甲氧基或乙氧基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中R2是氫。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中R2是甲基或乙基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中烷基是甲基或乙基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中烯基是乙烯基或1-丙烯基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中炔基是1-丙炔基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中烯炔基是1-戊烯-4-炔。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中烷氧基是甲氧基、乙氧基、異丙氧基或環(huán)丙氧基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中芳基是苯基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中亞芳基是亞苯基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中鹵素是溴、氟或氯。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中全鹵甲基是三氟甲基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中全鹵甲氧基是三氟甲氧基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中雜芳基是呋喃基或噻吩基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中芳烷基是芐基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中芳氧基是苯氧基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中芳烷氧基是芐氧基。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中取代基R1和X3是以反式構(gòu)型排列的。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中取代基R1和X3是以順式構(gòu)型排列的。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，它們是PPARδ激動劑。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，它們是選擇性PPARδ激動劑。
本發(fā)明的具體化合物實例是(E/Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸，(E/Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；或者其藥學上可接受的鹽、或藥學上可接受的溶劑化物、或任意互變型、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物——包括外消旋混合物——或多晶型。
本發(fā)明的其他具體化合物實例是{4-[3-(4-溴-苯基)-3-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4″-基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸，(E/Z)-[2-甲基-4-[3-[5-(5-甲基噻吩-2-基)苯并[b]呋喃-2-基]-3-(噻吩-2-基)烯丙硫基]苯氧基]乙酸，(E/Z)-[4-[3-(聯(lián)苯-4-基)-3-(呋喃-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸，(E/Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸，[4-[(3-苯并[b]噻吩-2-基)-3-(聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基]-乙酸，(E/Z)-[4-[3-(4-聯(lián)苯基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸；或者其藥學上可接受的鹽、或藥學上可接受的溶劑化物、或任意互變型、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物——包括外消旋混合物——或多晶型。
本發(fā)明的其他具體化合物實例是(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E/Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E/Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E/Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E/Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；或者其藥學上可接受的鹽、或藥學上可接受的溶劑化物、或任意互變型、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物——包括外消旋混合物——或多晶型。
本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽。這樣的鹽包括藥學上可接受的酸加成鹽、藥學上可接受的堿加成鹽、藥學上可接受的金屬鹽、銨與烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸的鹽。適合的無機酸的代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。適合的有機酸的代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲酸、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽等。藥學上可接受的無機或有機酸加成鹽的進一步實例包括列舉在J.Pharm.Sci.1977，66，2中的藥學上可接受的鹽，該文獻引用在此作為參考。金屬鹽的實例包括鋰、鈉、鉀、鎂、鋅、鈣鹽等。胺和有機胺的實例包括銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、、丙胺、丁胺、四甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、胍等。陽離子性氨基酸的實例包括賴氨酸、精氨酸、組氨酸等。
藥學上可接受的鹽是這樣制備的，即在溶劑(例如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、異丙醇、乙醇等)中，使式I化合物與1至4當量的堿(例如氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂等)反應?？梢允褂萌軇┑幕旌衔?。還可以使用有機堿，例如賴氨酸、精氨酸、二乙醇胺、膽堿、胍和它們的衍生物等。作為替代選擇，在適用時，酸加成鹽都可以通過在溶劑(例如乙酸乙酯、乙醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等)中用酸(例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、水楊酸、羥萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等)進行處理而制得。還可以使用溶劑的混合物。
構(gòu)成本發(fā)明一部分的化合物的立體異構(gòu)體可以這樣制備，即在制備過程的可能之處使用反應物的單一對映異構(gòu)型，或者在試劑或催化劑的單一對映異構(gòu)型的存在下進行反應，或者通過常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體混合物。有些優(yōu)選的方法包括微生物拆分法、酶促拆分法，將與手性酸(例如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等)或者與手性堿(例如布魯辛(brucine)、(R)-或(S)-苯乙胺、金雞納生物堿和它們的衍生物等)所生成的非對映異構(gòu)鹽拆分開。常用的方法由Jaques等編輯在″Enantiomers，Racemates and Resolution″(Wiley Interscience，1981)中。更具體地，通過用手性的胺、氨基酸、從氨基酸衍生的氨基醇進行處理，可以將式I化合物轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)酰胺的1∶1混合物；可以采用轉(zhuǎn)化酸成為酰胺的常規(guī)反應條件；可以通過分級結(jié)晶法或色譜法分離非對映異構(gòu)體，通過水解純的非對映異構(gòu)酰胺可以制備式I化合物的立體異構(gòu)體。
通過式I化合物在不同條件下的結(jié)晶可以制備構(gòu)成本發(fā)明一部分的通式I化合物的各種多晶型。例如，使用不同的結(jié)晶常用溶劑或它們的混合物；在不同溫度下結(jié)晶；在結(jié)晶期間按各種方式冷卻，從非?？斓椒浅Ｂ睦鋮s。通過加熱或熔化化合物再逐步或迅速冷卻，也可以得到多晶型。可以通過固體探針NMR光譜、IR光譜、示差掃描量熱法、粉末X-射線衍射或其他技術測定多晶型的存在。
本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物的前體藥物，它們在給藥后經(jīng)歷代謝過程的化學轉(zhuǎn)化，然后變?yōu)榛钚运幚砦镔|(zhì)。一般來說，這類前體藥物將是本發(fā)明化合物的功能衍生物，它們?nèi)菀自隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化為所需的式(I)化合物。關于適合的前體藥物衍生物的選擇和制備的常規(guī)工藝例如描述在″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物的活性代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其中包含作為活性成分的至少一種式I化合物或其任意的旋光或幾何異構(gòu)體或互變型(包括這些物質(zhì)的混合物)或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
此外，本發(fā)明涉及通式I化合物或它們的互變型、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型、它們的藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑化物用于制備可用于治療和/或預防由核受體、特別是過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)介導的疾病(例如上文提到的疾病)的藥物組合物的用途。
在另一方面，本發(fā)明涉及治療和/或預防I型或II型糖尿病的方法。
在更進一步方面，本發(fā)明涉及一種或多種通式I化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備治療和/或預防I型或II型糖尿病的藥物組合物的用途。
在更進一步方面，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預防IGT。
在更進一步方面，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預防2型糖尿病。
在更進一步方面，本發(fā)明化合物可用于延緩或防止從IGT發(fā)展為2型糖尿病。
在更進一步方面，本發(fā)明化合物可用于延緩或防止從非胰島素需要性2型糖尿病發(fā)展為胰島素需要性2型糖尿病。
在另一方面，本發(fā)明化合物可降低血液葡萄糖和甘油三酯水平，因此可用于治療和/或預防疾病和障礙，例如糖尿病和/或肥胖。
在另一方面，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預防抗胰島素性(2型糖尿病)、葡萄糖耐量減低、血脂異常、與X綜合征有關的障礙，例如高血壓、肥胖、抗胰島素性、高糖血癥、動脈粥樣硬化、高脂血、冠狀動脈疾病、心肌缺血和其他心血管障礙。
在另一方面，本發(fā)明化合物有效減少哺乳動物細胞、例如朗格罕氏島β細胞的編程性細胞死亡。
在另一方面，本發(fā)明化合物可用于治療某些腎疾病，包括腎小球性腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化。
在另一方面，本發(fā)明化合物還可用于改善癡呆中的認知功能、治療糖尿病并發(fā)癥、牛皮癬、多囊性卵巢綜合征(PCOS)和預防與治療骨損失，例如骨質(zhì)疏松。
在另一方面，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的用途，它們在給藥后降低動脈粥樣硬化的生物標志，例如但不限于c-反應性蛋白(CRP)、TNFα和IL-6。
本發(fā)明化合物還可以聯(lián)合一種或多種另外的藥理活性物質(zhì)給藥，例如選自抗肥胖劑、抗糖尿病劑、抗高血壓劑、用于治療和/或預防由糖尿病所導致或與之有關的并發(fā)癥的藥物和用于治療和/或預防由肥胖所導致或與之有關的并發(fā)癥和障礙的藥物。
因而，在發(fā)明的進一步方面，本發(fā)明化合物可以聯(lián)合一種或多種抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑給藥。
這類藥物可以選自由CART(可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)性轉(zhuǎn)錄)激動劑、NPY(神經(jīng)肽Y)拮抗劑、MC4(melanocortin 4)激動劑、阿立新拮抗劑、TNF(腫瘤壞死因子)激動劑、CRF(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子)激動劑、CRF BP(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子結(jié)合蛋白)拮抗劑、尿皮質(zhì)(urocortin)激素激動劑、β3激動劑、MSH(促黑激素)激動劑、MCH(黑素細胞濃縮激素)拮抗劑、CCK(縮膽囊素)激動劑、血清素再攝取抑制劑、血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑、混和型血清素與去甲腎上腺素能化合物、5HT(血清素)激動劑、鈴蟾肽激動劑、神經(jīng)節(jié)肽(galangin)拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH(促甲狀腺激素釋放激素)激動劑、UCP2或3(解偶聯(lián)蛋白2或3)調(diào)制劑、苗條蛋白(leptin)激動劑、DA激動劑(溴隱亭、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑、RXR(類視黃醇X受體)調(diào)制劑或TRβ激動劑組成的組。
在發(fā)明的一種實施方式中，抗肥胖劑是苗條蛋白。
在另一種實施方式中，抗肥胖劑是右苯丙胺或苯丙胺。
在另一種實施方式中，抗肥胖劑是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一種實施方式中，抗肥胖劑是西布曲明。
在進一步的實施方式中，抗肥胖劑是奧利司他。
在另一種實施方式中，抗肥胖劑是馬吲哚或芬特明。
適合的抗糖尿病劑包含胰島素、GLP-1(高血糖素樣肽-1)衍生物，例如公開在頒給Novo Nordisk A/S的WO 98/08871(引用在此作為參考文獻)中的那些，以及口服有效的降血糖劑。
口服有效的降血糖劑優(yōu)選地包含磺酰脲類、雙胍類、美格列奈類、葡萄糖苷酶抑制劑、高血糖素拮抗劑，例如公開在頒給Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals Inc.的WO 99/01423中的那些；GLP-1激動劑、鉀通道開放劑，例如公開在頒給Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861(引用在此作為參考文獻)中的那些；DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑、參與糖異生和/或糖原分解刺激的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑、改變脂質(zhì)代謝的化合物，例如抗高脂血劑和抗脂血劑，如HMG CoA抑制劑(他汀類)，降低食物攝入的化合物、RXR激動劑和作用于β-細胞的ATP-依賴性鉀通道的藥物。
在發(fā)明的一種實施方式中，本發(fā)明化合物是與胰島素聯(lián)合給藥的。
在進一步的實施方式中，本發(fā)明化合物是與磺酰脲例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齊特(glicazide)聯(lián)合給藥的。
在另一種實施方式中，本發(fā)明化合物是與雙胍例如甲福明聯(lián)合給藥的。
在另外一種實施方式中，本發(fā)明化合物是與美格列奈(例如瑞格列奈或色那列奈)聯(lián)合給藥的。
在進一步的實施方式中，本發(fā)明化合物是與一種α-葡萄糖苷酶(例如米格列醇或阿卡波糖)聯(lián)合給藥的。
在另一種實施方式中，本發(fā)明化合物是與作用于β-細胞的ATP-依賴性鉀通道的試劑(如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特或瑞格列奈)聯(lián)合給藥的此外，本發(fā)明化合物可以與那格列奈聯(lián)合給藥。
在另外一種實施方式中，本發(fā)明化合物是與抗高脂血劑或抗脂血劑(例如考來烯胺、考來替泊、氯貝特(clofibrate)、吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、tesaglitazar、EML-4156、LY-518674、LY-519818、MK-767、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、西伐他汀、阿西莫司、依澤替米貝、普羅布考、右旋甲狀腺素或煙酸)聯(lián)合給藥的。
在另外一種實施方式中，本發(fā)明化合物是與噻唑烷二酮(例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮或羅格列酮)聯(lián)合給藥的。
在進一步的實施方式中，本發(fā)明化合物是與一種以上上述化合物聯(lián)合給藥的，例如與磺酰脲和甲福明、與磺酰脲和阿卡波糖、與瑞格列奈和甲福明、與胰島素和磺酰脲、與胰島素和甲福明、胰島素、與胰島素和洛伐他汀等聯(lián)合給藥。
此外，本發(fā)明化合物可以與一種或多種抗高血壓劑聯(lián)合給藥?？垢哐獕簞┑膶嵗笑?阻滯劑，例如阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美托洛爾；ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利；鈣通道阻滯劑，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、依拉地平、尼莫地平、地爾硫和維拉帕米；和α-阻滯劑，例如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪。進一步可以參考RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，MackPublishing Co.，Easton，PA，1995。
應當理解，根據(jù)本發(fā)明的化合物與一種或多種上述化合物和可選的一種或多種其它藥理活性物質(zhì)的任意適合的組合都被視為屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明還涉及制備上述新穎的化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變型、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型、它們的藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑化物的方法。
藥物組合物本發(fā)明化合物可以單獨或者與藥學上可接受的載體或賦形劑聯(lián)合按單一或多重劑量給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以與藥學上可接受的載體或稀釋劑以及其他任意已知的助劑和賦形劑按照常規(guī)技術加以配制，所述技術例如公開在RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，19th Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中的那些。組合物可以常規(guī)劑型存在，例如膠囊劑、片劑、氣霧劑、溶液、懸液或局部用藥劑型。
典型的組合物包括式I化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽以及藥學上可接受的賦形劑，后者可以是載體或稀釋劑，或者是被載體稀釋的，或者是被載體包封的，并且可以是膠囊、藥囊、紙或其他容器的形式。在制備組合物時，可以使用用于藥物組合物制備的常規(guī)工藝。例如，通常將活性化合物與載體混合，或者用載體稀釋，或者包封在載體內(nèi)，其可以是安瓿、膠囊、藥囊、紙或其他容器的形式。當載體充當稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，充當活性化合物的載體、賦形劑或介質(zhì)?；钚曰衔锟梢员晃皆诹罟腆w容器上，例如藥囊。一些適合的載體實例是水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、多羥基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠(gelatine)、乳糖、白土、蔗糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠(gelatin)、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素的低級烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯與二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。類似地，載體或稀釋劑可以包括本領域已知的任意持續(xù)釋放的材料，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，其可以單用或者與蠟混合。制劑還可以包括濕潤劑、乳化與懸浮劑、防腐劑、甜味劑或矯味劑。本發(fā)明的制劑可以經(jīng)過本領域熟知程序被配制成在對患者給藥后提供活性成分的快速、持續(xù)或延緩釋放。
可以將藥物組合物滅菌，如果需要的話，與助劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑和/或著色物質(zhì)等混合，它們不會與活性化合物發(fā)生有害的反應。
給藥的途徑可以是任意途徑，以有效地轉(zhuǎn)運活性化合物至適當或所需的作用部位，例如口服、經(jīng)鼻、肺、透皮或腸胃外途徑，例如直腸、藥庫、皮下、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、眼科溶液或軟膏劑形式，口服途徑是優(yōu)選的。
如果使用固體載體進行口服給藥，那么可以將制劑壓片、以粉末或顆粒形式置于硬膠囊內(nèi)或者它可以是錠劑或糖錠的形式。如果使用液體載體，那么制劑可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊劑或無菌可注射液體的形式，例如水性或非水性液體懸液或溶液。
就鼻給藥而言，制劑可以含有溶解或懸浮在液體載體、特別是水性載體中的式I化合物，用于氣霧劑用藥。載體可以含有添加劑，例如增溶劑，例如丙二醇、表面活性劑、吸附增強劑，例如卵磷脂(磷脂酰膽堿)或環(huán)糊精，或防腐劑，例如對羥基苯甲酸酯。
就腸胃外用藥而言，特別適合的是可注射的溶液或懸液，優(yōu)選為水溶液，其中活性化合物溶解在多羥基化蓖麻油中。
含有滑石和/或碳水化合物載體或粘合劑等的片劑、錠劑或膠囊劑特別適合于口服用藥。片劑、錠劑或膠囊劑優(yōu)選的載體包括乳糖、玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。在可以采用甜化載體的情況下，可以使用糖漿劑或酏劑。
可以通過常規(guī)壓片工藝制備的典型片劑可以含有
片心活性化合物(游離化合物或其鹽) 5mg膠體二氧化硅(Aerosil)1.5mg微晶纖維素(Avicel) 70mg改性纖維素膠(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸鎂 Ad.
包衣HPMC大約 9mg*Mywacett 9-40T大約 0.9mg*酰化單甘油酯，用作膜包衣的增塑劑。
如果需要的話，本發(fā)明的藥物組合物可以包含式(I)化合物與其他藥理活性物質(zhì)的組合，例如上述那些。
本發(fā)明化合物可以對需要治療、預防、消除、減輕或改善與血糖調(diào)節(jié)相關的疾病的哺乳動物、尤其是人給藥。
這類哺乳動物也包括動物，即馴養(yǎng)的動物，例如家庭寵物，和非馴養(yǎng)的動物，例如野生動物。
本發(fā)明化合物在寬泛的劑量范圍內(nèi)都是有效的。典型的口服劑量在約0.001至約100mg/kg體重每天的范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.01至約50mg/kg體重每天，更優(yōu)選約0.05至約10mg/kg體重每天，按一劑或多劑給藥，例如1至3劑。精確的劑量將依賴于給藥的頻率與方式、受治療者的性別、年齡、體重與一般條件、所治療病癥的屬性與嚴重性和任何所要治療的伴發(fā)疾病以及其他為本領域技術人員所顯而易見的因素。
借助本領域技術人員已知的方法，制劑可以適宜地呈現(xiàn)單元劑型。供每天口服給藥一次或多次、例如每天1至3次典型單元劑型可以含有0.05至約1000mg，優(yōu)選約0.1至約500mg，更優(yōu)選約0.5mg至約200mg。
本文所述任何新穎的特征或者特征的組合被視為本發(fā)明的基本方面。
實施例下列實施例和一般工藝涉及說明書和合成流程中的中間體化合物和最終產(chǎn)物。利用下列實施例詳細描述本發(fā)明化合物的制備。有時，反應可能不適用于包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的每種化合物。出現(xiàn)這種情況的化合物將容易為本領域技術人員所識別。在這些情況下，借助本領域技術人員已知的常規(guī)調(diào)整，也就是適當?shù)乇Ｗo干擾性基團，改變?yōu)槠渌Ｒ?guī)試劑，或者按照慣例調(diào)整反應條件，能夠成功地進行這些反應。作為替代選擇，本文所公開的其他反應或者常規(guī)手段將適用于相應本發(fā)明化合物的制備。在所有制備方法中，所有原料都是已知的或者可以容易從已知原料制備。化合物的結(jié)構(gòu)通過核磁共振(NMR)加以確認。NMR漂移(δ)以百萬分之份數(shù)(ppm)表示。Mp是熔點，以℃表示。
用在實施例中的縮寫具有下列含義THF四氫呋喃DMSO二甲基亞砜CDCl3氘代氯仿DMFN，N-二甲基甲酰胺min分鐘h小時一般工藝(A)步驟A在堿(例如氫化鈉、EtONa等)的存在下，使式(II)化合物 其中X3和X3是如上所定義的，Hlg是溴或碘，通過Wtig樣過程例如與(EtO)2PO(CHR1)COOR6(其中R6是烷基，R1是如上所定義的)反應，得到式(III)化合物 其中X2、x3、R1和R6是如上所定義的，Hlg是溴或碘；
步驟B將式(III)化合物(其中X2、X3、R1和R6是如上所定義的，Hlg是溴或碘)用適合的試劑(例如二異丁基氫化鋁)還原，得到式(IV)化合物 其中X2、X3和R1是如上所定義的，Hlg是溴或碘；步驟C使用試劑(例如三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯等)，使式(IV)化合物(其中X2、X3和R1是如上所定義的，Hlg是溴或碘；例外的是當X2或X3被羥基取代時，這種官能度必須被保護)與式(V)化合物 其中Y1、Ar、Y2、Z和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫，在Mitsunobu條件下進行反應，得到式(VI)化合物 其中X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫，其中Hlg是溴或碘；步驟D使式(VI)化合物(其中X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，Hlg是溴或碘)與代硼酸(boronic acid)或者x1的三丁基錫衍生物在適當?shù)呐悸?lián)條件下(例如Pd2(dba)3/Pd(P(t-Bu)3)2/KF/THF)反應，得到式(I)化合物，其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫。
一般工藝(B)步驟A
借助式(I)化合物(其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫)的化學或酶促皂化作用，得到式(I)化合物，其中x1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，例外的是R2是氫。
一般工藝(C)步驟A借助式(VI)化合物(其中X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫，Hlg是溴或碘)的化學或酶促皂化作用，得到式(VI)化合物，其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，例外的是R2是氫，Hlg是溴或碘；步驟B使式(VI)化合物(其中X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，例外的是R2是氫，Hlg是溴或碘)與X1的代硼酸衍生物在適當?shù)呐悸?lián)條件下(例如Pd2(dba)3/Pd(P(t-Bu)3)2/KF/THF)反應，得到式(I)化合物，其中X1、X2、x3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，例外的是R2是氫。
一般工藝(D)步驟A在堿(例如氫化鈉、EtONa等)的存在下，使式(VII)化合物 其中X1、X2和X3是如上所定義的，通過Wittig樣過程例如與(EtO)2PO(CHR1)COOR6(其中R6是烷基，R1是如上所定義的)反應，得到式(VIII)化合物 其中X1、X2、X3、R1和R6是如上所定義的；
步驟B將式(VIII)化合物(其中X1、X3、X3、R1和R6是如上所定義的)用適合的試劑(例如二異丁基氫化鋁)還原，得到式(IX)化合物 其中X1、X2、X3和R1是如上所定義的；步驟C使用試劑(例如三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯等)，使式(IX)化合物(其中X1、X2、X3和R1是如上所定義的，例外的是當X1、X2或X3被羥基取代時，這種官能度必須被保護)與式(V)化合物(其中Y1、Ar、Y3、Z和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫)在Mitsunobu條件下進行反應，得到式(I)化合物，其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫。
一般工藝(E)步驟A將式(IX)化合物(其中X1、X2、X3和R1是如上所定義的)中的-OH官能度轉(zhuǎn)化成適當?shù)碾x去基團(L)，例如對-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、鹵素(例如按照下列方法Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie，Alkohole III，6/1b，Thieme-Verlag 1984，4thEd.，pp.927-939；Comprehensive Organic TransfOrmations.A guide tofunctionRl group preparations，VCH Publishers 1989，1stEd.，pp.353-363 and J.Org.Chem.，Vol.36(20)，3044-3045，1971)、三氟甲磺酸酯(triflate)等，得到式(X)化合物 其中X1、X2、X3、R1和L是如上所定義的；
步驟B使式(X)化合物(其中L是離去基團，例如對-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、鹵素、三氟甲磺酸酯等，X1、X2、X3和R1是如上所定義的)與式(V)化合物(其中Y1、Ar、Y2、Z和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫)反應，得到式(I)化合物，其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫。
一般工藝(F)步驟A使式(XI)化合物 其中X1和X2是如上所定義的，與四溴化碳和三苯膦反應，得到式(XII)化合物 其中X1和X2是如上所定義的；步驟B在強堿(象BuLi)的存在下，使式(XII)化合物(其中X1和X2是如上所定義的)與低聚甲醛反應，得到式(XIII)化合物 其中X1和X2是如上所定義的；步驟C在堿(象甲醇鈉)的存在下，用LiAlH還原式(XIII)化合物(其中X1和X2是如上所定義的)，繼之以用碳酸二甲酯和碘處理，得到式(XIV)化合物
其中X1和X2是如上所定義的；步驟D如一般工藝B中所述，將式(XIV)化合物中的羥基官能轉(zhuǎn)化成離去基團(L)，得到式(XV)化合物 其中X1、X2和L是如上所定義的；步驟E使式(XV)化合物(其中L是離去基團，例如對-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、鹵素、三氟甲磺酸酯等，其中X1和X2是如上所定義的)與式(V)化合物(其中Y1、Ar、Y2、Z和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫)反應，得到式(XVI)化合物 其中X1、X2、Y1、Y2、Ar、Z和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫；步驟F在鈀催化劑(象Pd2(dba)3)和三(叔丁基)膦的存在下，使式(XVI)化合物(其中X1、X2、Y1、Y2、Ar、Z和R2是如上所定義的，例外的是R2不是氫)與X2-三丁基錫反應，得到式(I)化合物，其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定義的，例外的是R1是氫，R2不是氫。
一般工藝(G)步驟A在鈀催化劑(象Pd2(dba)3)和銅(I)的存在下，使式X1-X2-鹵素化合物(其中X1和X2是如上所定義的)在Heck樣條件下與炔丙醇反應，得到式(XIII)化合物，其中X1和X2是如上所定義的。
一般工藝(H)
步驟A在鈀催化劑(象Pd2(dba)3)和三(叔丁基)膦的存在下，使式(XIV)化合物(其中X1和X2是如上所定義的)與X3-三丁基錫反應，得到式(XVII)化合物 其中X1、X2和X3是如上所定義的。
利用上述方法或其類似方法的組合，可以制備本發(fā)明范圍內(nèi)的各種化合物。
下列實施例進一步例證本發(fā)明，它們闡述根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備。不過，這些實施例不以任何方式限制發(fā)明的范圍。
實施例1(E/Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸 一般工藝A步驟A在0℃下，向NaH(3.53g，88.2mmol)的無水甲苯(300ml)溶液滴加膦酸乙酸三乙酯(13.2g，58.8mmol)的甲苯(100ml)溶液。將反應混合物攪拌30min，然后加入4，4-二溴二苯甲酮(10.0g，29.4mmol)的THF(100ml)溶液。將反應混合物攪拌48h。加入乙醇(10ml)和水(300ml)，混合物用乙酸乙酯-甲醇萃取(2％，2×150ml)。合并有機相，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過柱色譜純化(洗脫劑乙醚)，得到3，3-雙-(4-溴苯基)-丙烯酸乙酯，為樹膠。從己烷中結(jié)晶，得到白色晶體，收率8.77g(73％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.20(3H，t)，4.05(2H，q)，6.35(1H，s)，7.0-7.1(4H，m)，7.40-7.52(4H，m).
步驟B將3，3-雙-(4-溴苯基)-丙烯酸乙酯(8.75g，21.3mmol)溶于無水THF(35ml)。在-15℃下加入DIBAL-H(1.5M甲苯溶液，43ml，64.0mmol)，將反應混合物攪拌30min。加入氯化銨的水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并有機相，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到3，3-雙-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-醇，收率6.0g(76％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.15(1H，brs)，4.16-4.20(2H，dd)，6.25(1H，t)，7.0-7.1(4H，m)，7.40-7.52(4H，m).
步驟C將3，3-雙-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-醇(2.98g，8.1mmol)和三丁基膦(2.4g，12.1mmol)溶于無水THF(150ml)，在氮氣氛下冷卻至0℃。加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(3.1g，12.1mmol)，將反應混合物攪拌5min。緩慢加入(4-巰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯(2.06g，9.7mmol)(5min)，繼續(xù)在0℃下攪拌2h。加入水(100ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×150ml)。合并有機相，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷)，得到4.0g(88％){4-[3，3-雙-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲基酯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ2.20(3H，s)，3.44(2H，d)，3.78(3H，s)，4.64(2H，s)，6.11(1H，t)，6.55(1H，d)，6.73(2H，d)，6.98(2H，d)，7.10(2H，bs)，7.38(2H，d)，7.43(2H，d).
一般工藝C步驟A將{4-[3，3-雙-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲基酯(530mg，0.94mmol)的乙醇(20ml)溶液和1M NaOH(2.0ml，2.0mmol)在室溫下攪拌2h。向反應混合物加入水(20ml)和1N HCl(3.0ml)。水相用二氯甲烷萃取(2×50ml)，合并有機相，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到482mg(93％){4-[3，3-雙-(4-溴苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ2.20(3H，s)，3.45(2H，d)，4.68(2H，s)，6.10(1H，t)，6.58(1H，d)，6.75(2H，d)，6.98(2H，d)，7.10-7.13(2H，m)，7.38(2H，d)，7.43(2H，d).
步驟B將{4-[3，3-雙-(4-溴苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(97mg，0.177mmol)、苯基代硼酸(47mg，389mmol)、KF(34mg，0.584mmol)、Pd2(dba)3(10mg，0.011mmol)與Pd(P(t-Bu)3)2(11mg，0.021mmol)的混合物排空空氣，保持在氮下。加入THF(2ml)，將反應混合物在室溫下攪拌4小時。加入飽和NH4Cl水溶液(5ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并有機相，干燥，經(jīng)過柱色譜純化，使用二氯甲烷∶THF(8∶3)作為洗脫劑。對分離產(chǎn)物進一步經(jīng)過HPLC純化，使用乙腈∶水(4∶6)遞增至純乙腈作為洗脫劑。分離標題產(chǎn)物，為E/Z混合物，收率4mg。
1H NMR(CDCl3，400MHz)；δ7.60-6.75(m，15H)；6.47(d，J＝7Hz，1H)；6.16(t，J＝7Hz，0.7H)；6.07(t，J＝7Hz，0.3H)；4.37(s，2H)；3.53(d，J＝7Hz，0.6H)；3.45(d，J＝7Hz，1.4H)；2.07(s，3H).
實施例2(E/Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
一般工藝C步驟B將{4-[3，3-雙-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(如上所述)(231mg，0.421mmol)、3-(三氟甲基)苯基代硼酸(203mg，1.07mmol)、KF(81mg，1.39mmol)、Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)與Pd(P(t-Bu)3)2(26mg，0.051mmol)的混合物排空空氣，保持在氮下。加入THF(5ml)，將反應混合物在50℃下攪拌過夜。加入飽和NH4Cl水溶液(5ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并有機相，蒸發(fā)干燥。對分離產(chǎn)物進一步經(jīng)過HPLC純化，使用乙腈∶水(4∶6)遞增至純乙腈作為洗脫劑。分離標題產(chǎn)物，為E/Z混合物，收率95mg(37％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)；δ7.87-7.00(m，13H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，6.60(d，J＝8Hz，1H)，6.21(t，J＝6Hz，0.3H)，6.14(t，J＝6Hz，0.6H)，4.66(s，2H)，3.55(d，J＝7Hz，1.4H)，3.51(d，J＝7Hz，0.6H)，2.21(s，1H)，2.19(s，2H).
實施例3{4-[3-(4-溴-苯基)-3-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4″-基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸 一般工藝C步驟B將{4-[3，3-雙-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(實施例1)(225mg，0.410mmol)、4-聯(lián)苯代硼酸(163mg，0.82mmol)、KF(79mg，1.35mmol)、Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)與Pd(P(t-Bu)3)2(25mg，0.049mmol)的混合物排空空氣，保持在氮下。加入THF(6ml)，將反應混合物在70℃下攪拌過夜。加入飽和NH4Cl水溶液(5ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并有機相，蒸發(fā)干燥。對分離產(chǎn)物進一步經(jīng)過柱色譜純化，使用二氯甲烷∶THF(40∶1)作為洗脫劑。對分離產(chǎn)物進一步經(jīng)過HPLC純化，使用乙腈∶水(7∶3)遞增至純乙腈作為洗脫劑。分離標題產(chǎn)物，為E/Z混合物，收率40mg(16％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)；δ7.70-6.97(m，xxH)，6.83(d，1H)，6.57(d，1H)，6.20(t，1/3H)，6.12(t，2/3H)，4.64(s，2/3H)，4.63(s，4/3H)，3.57(d，4/3)，3.47(d，2/3H)，2.18(s，2/3H)，2.17(s，4/3H).
實施例4(一般工藝(A))(E/Z)-[2-甲基-4-[3-[5-(5-甲基噻吩-2-基)苯并[b]呋喃-2-基]-3-(噻吩-2-基)烯丙硫基]苯氧基]乙酸 將碳酸鉀(12.0g，0.087mol)和隨后的2-溴-1-(噻吩-2-基)乙酮(7.0g，0.034mol；如J.Med.Chem.30，1497(1987)所述制備)加入到攪拌著的5-溴水楊醛(6.9g，0.034mol)的丙酮(150ml)溶液中。先將混合物在環(huán)境溫度下攪拌30min，然后回流1h。濾出固體物質(zhì)，用熱丙酮洗滌(2×50ml)，在真空中蒸發(fā)濾液。使殘余物(11.3g)從乙醇(15ml)中結(jié)晶，得到(5-溴苯并[b]呋喃-2-基)-(噻吩-2-基)甲酮。收率8.0g(77％).M.p.84-86℃.
RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯3∶1)0.70.
步驟A在氮氣氛中，將2M二異丙氨基化鋰的四氫呋喃/庚烷/乙基苯溶液(33ml，66.0mmol)滴加到冰水冷卻的膦酸乙酸三乙酯(12ml，60.0mmol)的四氫呋喃(180ml)溶液中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌30min，滴加上述甲酮(9.2g，30.0mmol)的四氫呋喃(92ml)溶液，將全部混合物在環(huán)境溫度下攪拌39h。將混合物用二氯甲烷(150ml)稀釋，用水(150ml)洗滌，水層用二氯甲烷(100ml)萃取。合并有機層，用水(200ml)、鹽水(200ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在真空中蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)過柱色譜純化(硅膠Fluka 60，己烷/乙酸乙酯9∶1)，得到(E/Z)-3-(5-溴苯并[b]呋喃-2-基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸乙基酯，為黃色的油。
收率8.0g(71％).RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯9∶1)0.30.
步驟B在-15℃下，在氮氣氛中，將無水氯化鋁(1.03g，7.71mmol)的無水乙醚(39ml)溶液滴加到氫化鋁鋰(0.88g，23.1mmol)的無水乙醚(74ml)溶液中。將混合物攪拌30min，以便反應溫度達到0℃。將懸液再次冷卻至-15℃，滴加上述酯(2.90g，7.71mmol)的無水乙醚(39ml)溶液，將所得混合物在冷卻下攪拌1h。向冷混合物滴加入水(0.6ml)、10％氫氧化鈉水溶液(0.6ml)和水(1.8ml)；濾出所分離的沉淀，用乙醚(70ml)洗滌。合并醚層，用水(2×50ml)、鹽水(2×50ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在真空中蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(硅膠Fluka60，己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到(E/Z)-3-(5-溴苯并[b]呋喃-2-基)-3-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇，為白色結(jié)晶性固體。
收率1.61g(62％).RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1)0.30.
主要異構(gòu)體的1H NMR光譜(250MHz，CDCl3)7.71(dd，J＝1.8和0.7Hz，1H)；7.43(dd，J＝8.8和1.9Hz，1H)；7.37(dm，J＝8.8Hz，1H)；7.29(dd，J＝5.1和1.2Hz，1H)；7.10(m，1H)；7.03(m，1H)；6.76(s，1H)；6.35(t，J＝6.6Hz，1H)；4.60(d，J＝6.6Hz，2H).
類似于“一般工藝E，步驟A-B”的工藝在氮氣氛中，將四溴甲烷(1.48g，4.46mmol)加入到冰冷卻的上述羥基衍生物(1.00g，2.98mmol)與三苯膦(1.25g，4.77mmol)的無水二氯甲烷(40ml)溶液中。將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌2h，快速通過短路徑硅膠過濾，在真空中蒸發(fā)濾液。在氮氣氛中，向殘余物加入四氫呋喃(38ml)、N，N-二異丙基乙胺(0.94ml，5.40mmo l)和(4-巰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(1.27g，5.61mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液。將反應混合物攪拌過夜，過濾，所沉淀的固體用四氫呋喃(10ml)洗滌，收集有機溶液，在真空中蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過柱色譜純化(硅膠Merck 60，己烷/乙酸乙酯15∶1)，得到(E/Z)-[4-[3-(5-溴苯并[b]呋喃-2-基)-3-(噻吩-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯。
收率1.4g(87％).RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1)0.50.
1H NMR光譜(250MHz，CDCl3)7.60-6.27(m，～9H)；6.73和6.22(t，J＝8.3Hz，1H)；6.59和6.46(d，J＝8.3Hz，1H)；4.60和4.53(s，2H)；4.24和4.12(q，J＝7.2Hz，2H)；3.86和3.62(d，J＝8.3Hz，2H)；2.21和2.08(s，3H)；1.28和1.27(t，J＝7.2Hz，3H).
一般工藝A步驟D向(E/Z)-[4-[3-(5-溴苯并[b]呋喃-2-基)-3-(噻吩-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯(330mg，0.607mmol)與三丁基-(5-甲基噻吩-2-基)錫(250mg，0.644mmol，按照J.Med.Chem.44，3355(2001)制備，收率69％)的無水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液加入三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿配合物(19.5mg，0.019mmol)。除去痕量水分和氧，在氮氣氛下加入0.20M三(叔丁基)膦的環(huán)己烷溶液(0.4ml，0.080mmol)，將全部混合物在50℃下攪拌3h。將混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用水(40ml)、鹽水(40ml)、10％氟化鉀水溶液(40ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機溶液用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到油，經(jīng)過柱色譜純化(硅膠Fluka 60，己烷/乙酸乙酯16∶1)，得到(E/Z)-[2-甲基-4-[3-[5-(5-甲基噻吩-2-基)苯并[b]呋喃-2-基]-3-(噻吩-2-基)烯丙硫基]苯氧基]乙酸乙基酯，為黃色的油。
收率256mg(75％).RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯16∶1)0.30.
1H NMR光譜(250MHz，CDCl3)7.68-6.30(m，～11H)；6.21(t，J＝8.3Hz，1H)；6.59和6.47(d，J＝8.3Hz，1H)；4.60和4.52(s，2H)；4.23和4.12(q，J＝7.2Hz，2H)；3.91和3.63(d，J＝8.2Hz，2H)；2.51和2.49(s，3H)；2.22和2.09(s，3H)；1.26和1.25(t，J＝7.2Hz，3H).
一般工藝B步驟A向冰水冷卻的上述酯(144mg，0.257mmol)在四氫呋喃/甲醇/水混合物(5∶1∶1，7ml)中的溶液加入氫氧化鋰一水合物(16mg，0.381mmol)。將所得溶液在冷卻下攪拌70min，隨后加入稀酒石酸溶液(5ml)，繼之以加入乙醚(20ml)。分離各層，水層用乙醚(10ml)萃取，合并醚層，用水(3×10ml)和鹽水(2×10ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機溶液，所得油經(jīng)過柱色譜純化(硅膠Fluka 60，氯仿/甲醇99∶1-98∶2)，得到標題化合物。收率25mg(18％).M.p.---(泡沫).RF(SiO2，二氯甲烷/甲醇85∶15)0.25.
將L-賴氨酸(6mg，0.041mmol)加入到上述酸(25mg，0.047mmol)的無水甲醇(3ml)溶液中。將混合物攪拌2h，在真空中蒸發(fā)，殘余物用無水乙醚研制兩次，得到標題酸的L-賴氨酸鹽。收率20mg(63％).M.p.142 161℃(無定形)。
1H NMR光譜(250MHz，DMSO-d6)7.81-6.21(m，～13H)；4.38和4.34(s，2H)；3.88和3.68(d，～2H)；3.16(m，～1H)；2.75(m，2H)；2.47和2.45(d，～3H)；2.10和1.96(s，3H)；1.701.25(m，～6H).
實施例5(一般工藝(F))(E/Z)-[4-[3-(聯(lián)苯-4-基)-3-(呋喃-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸
步驟A將四溴甲烷(21.8g，166mmol)加入到冷卻的聯(lián)苯-4-甲醛(biphenyl-4-carbaldehyde)(10.0g，54.9mmol)與三苯膦(35.5g，131.8mmol)的無水二氯甲烷(100ml)溶液中。將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌3h，加入飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)。將有機層用水(50ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，隨后在真空中蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物從甲醇中重結(jié)晶兩次，得到1，1-二溴-2-(4-聯(lián)苯基)乙烯，為白色固體。
收率14.9g(80％).RF(SiO2，己烷)0.80.
步驟B將上述溴衍生物(3.0g，8.9mmol)溶于無水四氫呋喃(100ml)，在惰性氣氛下冷卻至-78℃。向該溶液滴加2M正丁基鋰溶液(12ml，22mmol)，將反應混合物在冷卻下攪拌2h。向混合物加入微細粉碎的低聚甲醛(0.7g，22mmol)，攪拌3h，反應溫度從-60℃緩慢升至環(huán)境溫度。加入鹽水(50ml)，反應混合物用乙醚萃取(4×50ml)。收集有機層，用無水硫酸鎂干燥，隨后在真空中蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過柱色譜純化(硅膠Merck60，己烷/乙酸乙酯1∶0-3∶1)，得到3-(4-聯(lián)苯基)-丙-2-炔-1-醇。
收率4.1g(74％).RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1)0.45.
1H NMR光譜(250MHz，CDCl3)7.63-7.30(m，9H)；4.52(s，2H).
步驟C在惰性氣氛下，將上述炔烴(1.0g，4.8mmol)的無水四氫呋喃(20ml)溶液滴加到冰冷卻的氫化鋁鋰(380mg，10mmol)與甲醇鈉(10mg，250μmol，5％)的無水四氫呋喃(10ml)溶液中。將反應混合物攪拌3h，在0℃下滴加碳酸二甲酯(900mg，10mmol)的無水四氫呋喃(10ml)溶液，將反應混合物攪拌另外2h。加入碘(2.5g，10mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，將所得混合物在冰箱中放置過夜。加入甲醇(5ml)，將反應混合物攪拌0.5h。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(25ml)和鹽水(100ml)，該異質(zhì)混合物用乙醚萃取(4×100ml)。收集有機溶液，用無水硫酸鎂干燥，隨后在真空中蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過柱色譜純化(硅膠Merck 60，己烷/二氯甲烷9∶1-二氯甲烷/甲醇3∶1)，得到(Z)-3-(4-聯(lián)苯基)-3-碘丙-2-烯-1-醇。
收率1.3g(80％).RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1)0.50.
步驟D-E將四溴甲烷(1.0g，3.0mmol)的無水二氯甲烷(20ml)溶液滴加到冰冷卻的上述羥基衍生物(0.6g，2.0mmol)與三苯膦(0.8g，3.0mmol)的無水二氯甲烷(50ml)溶液中。將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌2h，加入N，N-二異丙基乙胺(250mg，2mmol)和一滴水，將溶液攪拌另外0.5h，在真空中蒸發(fā)。在氮氣氛中，向殘余物加入四氫呋喃(25ml)、N，N-二異丙基乙胺(390μL，3.0mmol)和(4-巰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙基酯(560mg，2.5mmol)。將反應混合物攪拌過夜，通過短路徑硅膠過濾，在真空中蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)過柱色譜純化(硅膠Merck 60，己烷/乙酸乙酯1∶0-9∶1)，得到(Z)-[4-[3-(4-聯(lián)苯基)-3-碘丙-2-烯基硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯。
收率0.5g(50％).RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1)0.50.
步驟F向(Z)-[4-[3-(聯(lián)苯-4-基)-3-碘烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯(424mg，0.779mmol)與三丁基-(呋喃-2-基)錫(283mg，0.792mmol，按照Morimoto et al.J.Med.Chem.44，3355(2001)制備，收率78％)的無水N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液加入Pd2(dba)3.CHCl3(23.8mg，0.023mmol)。除去痕量水分和氧，在氮氣氛下加入0.20M三(叔丁基)膦的環(huán)己烷溶液(0.46ml，0.092mmol)，將全部混合物在室溫下攪拌15min，在60℃下攪拌另外3h。將深色溶液倒入10％氟化鉀水溶液(15ml)中，隨后加入乙酸乙酯(50ml)。分離各層，水層用乙酸乙酯洗滌(2×15ml)，收集有機層，用鹽水(2×20ml)、10％氟化鉀溶液(2×10ml)、水(2×10ml)和鹽水(2×10ml)洗滌。將有機溶液用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到油，經(jīng)過柱色譜純化(硅膠Fluka 60，己烷/乙酸乙酯10∶1+0.1％三乙胺)，得到330mg粗的(Z)-[4-[3-(聯(lián)苯-4-基)-3-(呋喃-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯。粗收率330mg(88％).RF＝0.25(SiO2，己烷/乙酸乙酯10∶1).
1H NMR光譜(250MHz，CDCl3)7.61-7.15(m，12H)；6.59(d，J＝8.3Hz，1H)；6.40(dd，J＝3.4和1.9Hz，1H)；6.19(d，J＝3.4Hz，1H)；5.88(t，J＝7.9Hz，1H)；4.58(s，2H)；4.23(q，J＝7.2Hz，2H)；3.96(d，J＝8.0Hz，2H)；2.21(s，3H)；1.26(t，J＝7.2Hz，3H).
一般工藝B步驟A向上述酯(330mg，0.681mmol)在四氫呋喃/甲醇混合物(1∶3，8ml)中的溶液加入氫氧化鋰一水合物(42mg，1.00mmol)的蒸餾水(0.5ml)溶液。將所得溶液攪拌30min，隨后在真空中蒸發(fā)。將殘余物用水(30ml)稀釋，用乙酸(60mg，1.00mmol)中和，用乙醚萃取(3×25ml)。收集有機層，用水(15ml)和鹽水(2×15ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)，所得油經(jīng)過柱色譜純化(硅膠Fluka 60，氯仿+3-15％甲醇)，得到161mg(E/Z)-[4-[3-(聯(lián)苯-4-基)-3-(呋喃-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸的兩種異構(gòu)體的大約等摩爾混合物。
收率161mg(52％).M.p.---(油).RF＝0.30(SiO2，氯仿/甲醇85∶15).
1H NMR光譜(250MHz，DMSO-d6)7.74-7.07(m，12H)；6.75(d，1H)；6.57和6.46(dd，1H)；6.35和5.92(d，1H)；6.28和5.93(t，1H)；4.62和4.59(s，2H)；3.93和3.53(d，2H)；2.14和2.11(s，3H).
將上述酸(155mg，0.339mmol)溶于少量無水二氯甲烷(約1ml)，所得溶液用無水甲醇(8ml)稀釋，加入L-賴氨酸(47mg，0.321mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3h，在真空中蒸發(fā)，殘余物用無水乙醚研制(2×8ml)，得到140mg標題酸的L-賴氨酸鹽。
收率140mg(68％).M.p.135 150℃(無定形).
1H NMR光譜(250MHz，DMSO-d6)7.73-6.63(m，13H)；6.55和6.43(dd，1H)；6.33和5.90(d，1H)；6.25和5.91(t，1H)；4.26和4.24(s，2H)；3.88和3.49(d，2H)；3.25(m，1H)；2.71(m，2H)；2.10和2.08(s，3H)；1.79-1.27(m，6H).
實施例6(一般工藝(F))(E/Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸 步驟F向(Z)-[4-[3-(聯(lián)苯-4-基)-3-碘烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯(307.4mg，0.565mmol；實施例5，步驟D-E)與(苯并[b]噻吩-3-基)-三丁基錫(242.4mg，0.573mmol；按照Morimoto et al.J.Med.Chem.44，3355(2001)制備，收率71％)的無水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入Pd2(dba)3.CHCl3(17.9mg，0.0173mmol)。除去痕量水分和氧，在氮氣氛下加入0.20M三(叔丁基)膦的環(huán)己烷溶液(0.367ml，0.073mmol)，將全部混合物在86℃下攪拌6h。將深色溶液倒入10％氟化鉀水溶液(20ml)中，隨后加入乙酸乙酯(30ml)。分離各層，水層用乙酸乙酯洗滌(2×15ml)，收集有機層，用鹽水(10ml)、10％氟化鉀溶液(20ml)、水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。將有機溶液用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到油，經(jīng)過柱色譜純化(硅膠Fluka 60，己烷/乙酸乙酯9∶1)，得到224mg粗的(Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯。
收率224mg(71％).RF＝0.30(SiO2，己烷/乙酸乙酯9∶1).
1H NMR光譜(250MHz，CDCl3)6.61-7.60(m，16H)；6.59(d，1H)；6.28(t，1H)；4.61(s，2H)；4.24(q，2H)；3.75(d，2H)；2.19(s，3H)；1.26(t，3H).
一般工藝B步驟A向上述酯(222mg，0.403mmol)在四氫呋喃/乙醇混合物(1∶1，16.8ml)中的溶液加入0.968M氫氧化鋰一水合物溶液(0.52ml，0.503mmol)。將所得溶液攪拌2h，隨后在真空中蒸發(fā)。將殘余物用水(10ml)稀釋，用1M鹽酸酸化至pH2-3，用乙醚萃取(40+15ml)。收集有機層，用水(25ml)和鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)，所得油經(jīng)過柱色譜純化(硅膠Fluka 60，氯仿+3-15％甲醇)，得到87.5mg(E/Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸的兩種異構(gòu)體混合物。
收率87.5mg(42％).RF＝0.10(SiO2，氯仿+15％甲醇).
將上述酸(87.5mg，0.167mmol)溶于少量無水二氯甲烷(約2ml)，所得溶液用無水甲醇(5ml)稀釋，加入L-賴氨酸(23.5mg，0.161mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4.5h，在真空中蒸發(fā)，殘余物用無水乙醚研制(2×5ml)，得到50.6mg標題酸的L-賴氨酸鹽。
收率50.6mg(45％).M.p.125 145℃(無定形).
1H NMR光譜(250MHz，DMSO-d6)8.00-6.63(m，17H)；6.31(t，1H)；4.22+4.21(s，2H)；3.74+3.51(d，2H)；3.18(bt，1H)；2.71(bt，2H)；2.10+2.08(s，3H)；1.80-1.30(m，6H).
實施例7(一般工藝(F))[4-[(3-苯并[b]噻吩-2-基)-3-(聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基]-乙酸 步驟F向(Z)-[4-[3-(聯(lián)苯-4-基)-3-碘烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯(419mg，0.770mmol；實施例5，步驟D-E)與(苯并[b]噻吩-2-基)-三丁基錫(335mg，0.792mmol，按照Morimoto et al.J.Med.Chem.44，3355(2001)制備)的無水N，N-二甲基甲酰胺(9ml)溶液加入Pd2(dba)3.CHCl3(23.1mg，0.023mmol)。除去痕量水分和氧，在氮氣氛下加入0.20M三(叔丁基)膦的環(huán)己烷溶液(0.39ml，0.098mmol)，將全部混合物在50℃下攪拌10h，然后放置過夜。將深色溶液倒入10％氟化鉀水溶液(30ml)中，隨后加入乙酸乙酯(40ml)。分離各層，水層用乙酸乙酯洗滌(2×15ml)，收集有機層，用鹽水(10ml)、10％氟化鉀溶液(20ml)、水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。將有機溶液用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到油，經(jīng)過柱色譜純化(硅膠Flua 60，己烷/乙酸乙酯93∶7)，得到粗的(Z)-[4-[(3-苯并[b]噻吩-2-基)-3-(聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯。
收率190mg(45％).RF＝0.35(SiO2，己烷/乙酸乙酯9∶1).
1H NMR光譜(250MHz，CDCl3)6.61-7.60(m，16H)；6.59(d，1H)；6.28(t，1H)；4.61(s，2H)；4.24(q，2H)；3.75(d，2H)；2.19(s，3H)；1.26(t，3H).
一般工藝B步驟A向上述酯(190mg，0.345mmol)在四氫呋喃/乙醇混合物(1∶1，16ml)中的溶液加入氫氧化鋰一水合物(17.7mg，0.422mmol)的水(0.15ml)溶液。將所得溶液攪拌2h，隨后在真空中蒸發(fā)。將殘余物用水(10ml)稀釋，用1M鹽酸酸化至pH2-3，用乙醚萃取(30+15ml)。收集有機層，用水(2×15ml)和鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)，所得油經(jīng)過柱色譜純化(硅膠Fluka 60，甲苯/甲醇/乙酸100∶5∶1)，得到66mg(E/Z)-4-[(3-苯并[b]噻吩-2-基)-3-(聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基]-乙酸的兩種異構(gòu)體混合物。
收率87.5mg(49％).RF＝0.10(SiO2，氯仿+15％甲醇).
將上述酸(66mg，0.126mmol)溶于甲醇(5ml)，加入L-賴氨酸(18.4mg，0.126mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h，在真空中蒸發(fā)，殘余物用無水乙醚研制(3×5ml)，得到67mg(78％)標題酸的L-賴氨酸鹽。
M.p.140 155℃(無定形).
1H NMR光譜(250MHz，DMSO-d6)7.98-6.82(m，～17)；6.12(t，1H)；4.32(s，～2H)；3.90(m，～2H)；3.20(t，1H)；2.73(m，～2H)；2.16(s，～3H)；1.78-1.30(m，～6H).
實施例8(一般工藝(F))(E/Z)-[4-[3-(4-聯(lián)苯基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸 步驟F向(Z)-[4-[3-(4-聯(lián)苯基)-3-碘烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯(240mg，0.441mmol；實施例5，步驟D-E)與三丁基-(5-甲基噻吩-2-基)錫(180mg，0.461mmol，按照Morimoto et al.J.Med.Chem.44，3355(2001)制備，收率86％)的無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿配合物(13.5mg，0.013mmol)。除去痕量水分和氧，在氮氣氛下加入0.25M三(叔丁基)膦的環(huán)己烷溶液(0.2ml，0.050mmol)，將全部混合物在50℃下攪拌3h。將深色溶液用乙酸乙酯(30ml)稀釋，用鹽水(2×10ml)、水(2×10ml)、10％氟化鉀水溶液(2×10ml)、10％焦亞硫酸鈉溶液(10ml)、0.1M鹽酸(2×10ml)、水(10ml)、10％碳酸氫鈉溶液(2×10ml)和鹽水(10ml)洗滌。將有機溶液用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到油。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(硅膠Fluka 60，己烷/乙酸乙酯8∶1)，得到(Z)-[4-[3-(4-聯(lián)苯基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯。
收率190mg(84％).RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯8∶1)0.30.
1H NMR光譜(250MHz，CDCl3)7.607.10(m，11H)；6.63(m，3H)；6.06(t，J＝7.8Hz，1H)；4.60(s，2H)；4.23(q，J＝7.1Hz，2H)；3.77(d，J＝7.8Hz，2H)；2.48(s，3H)；2.23(s，3H)；1.26(t，J＝7.1Hz，3H).
一般工藝B步驟A向上述酯(260mg，0.505mmol)在四氫呋喃/乙醇混合物(1∶1，6ml)中的溶液加入氫氧化鋰一水合物(26mg，0.620mmol)的蒸餾水(0.4ml)溶液。將所得溶液攪拌2h，隨后在真空中蒸發(fā)。將殘余物用水(30ml)稀釋，用1M鹽酸酸化至pH3，用乙醚萃取(3×20ml)。收集有機層，用水(20ml)和10％碳酸鉀溶液(3×20ml)洗滌。收集堿性溶液，用1M鹽酸酸化至pH3，再次用乙醚萃取(3×20ml)。收集有機溶液，用水(20ml)和鹽水(2×20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)，所得油經(jīng)過柱色譜純化(硅膠Fluka 60，氯仿/甲醇10∶1)，得到標題化合物，為兩種異構(gòu)體的大約等摩爾混合物。
收率140mg(60％).M.p.---(泡沫).RF(SiO2，二氯甲烷/甲醇9∶1)0.25.
1H NMR光譜(250MHz，DMSO-d6)7.74-6.44(m，14H)；6.09和6.06(t，1H)；4.71和4.69(s，2H)；4.13和3.76(d，2H)；2.46和2.41(s，3H)；2.16和2.12(s，3H).
將L-賴氨酸(42mg，0.287mmol)加入到上述酸(140mg，0.288mmol)在無水甲醇與乙醚混合物(2∶1，6ml)中的溶液中。蒸發(fā)所得懸液，將殘余物重新溶于無水甲醇與丙酮混合物(3∶1，4ml)。將所得溶液攪拌2h，在真空中蒸發(fā)，殘余物反復用無水乙醚研制，得到標題酸的L-賴氨酸鹽。收率170mg(93％).M.p.129-138℃(無定形).
1H NMR光譜(250MHz，DMSO-d6)7.75-6.45(m，14H)；6.08和6.04(t，1H)；4.28(bs，2H)；3.72和3.42(d，2H)；3.23(bs，1H)；2.74(bs，2H)；2.46和2.41(s，3H)；2.14和2.10(s，3H)；1.70 1.35(m，6H).
藥理學方法體外PPARα、PPAR γ和PPARδ活化活性PPAR瞬時反式活化測定法是基于分別編碼嵌合供試蛋白和報道蛋白的兩種質(zhì)粒向人HEK293細胞的瞬時轉(zhuǎn)染的。嵌合供試蛋白是來自酵母GAL4轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD)與人PPAR蛋白的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)的融合體。除了配體結(jié)合袋以外，PPAR-LBD部分還攜有天然活化結(jié)構(gòu)域(激活功能2＝AF2)，使得融合蛋白可充當PPAR配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子。GAL4 DBD將指導嵌合蛋白僅與Gal4增強子(無-存在于HEK293細胞中)結(jié)合。報道質(zhì)粒含有Gal4增強子，驅(qū)動蟲熒光素酶蛋白的表達。轉(zhuǎn)染后，HEK293細胞表達GAL4-DBD-PPAR-LBD融合蛋白。該融合蛋白繼而將與控制熒光素酶表達的Gal4增強子結(jié)合，在沒有配體的存在下不起作用。一旦向細胞加入PPAR配體，將以相當于PPAR蛋白活化的量產(chǎn)生熒光素酶蛋白。在加入適當?shù)牡孜锖螅柚獾陌l(fā)射測量熒光素酶蛋白的量。
細胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)染使HEK293細胞生長在DMEM+10％ FCS中。在轉(zhuǎn)染前一天將細胞接種在96孔平板中，在轉(zhuǎn)染時匯合率為50-80％。按照廠商指導(Roche)，使用FuGene轉(zhuǎn)染試劑，每孔用總計0.8mg的DNA進行轉(zhuǎn)染，其中含有0.64mg pM1α/γLBD、0.1mg pCMVPGal、0.08mg pGL2(Gal4)5和0.02mgpADVANTAGE。使細胞表達蛋白質(zhì)達48h，繼之以加入化合物。
質(zhì)粒使用分別來自人肝臟、脂肪組織和胎盤mRNA的逆轉(zhuǎn)錄合成的cDNA進行PCR擴增，得到人PPARα、γ和δ。將經(jīng)過擴增的cDNA克隆到pCR2.1中，測序。利用PCR生成每一PPAR同工型的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)(PPARαaa167-C-末端；PPARγaa165-C-末端；PPARδaa128-C-末端)，通過將片斷讀框一致地亞克隆到載體pM1中而與酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD)融合(Sadowski et al.(1992)，Gene 118，137)，生成質(zhì)粒pM1αLBD、pM1γLBD和pM1δ。繼發(fā)的融合得到測序的驗證。報道基因是這樣構(gòu)建的，向載體pGL2啟動子(Promega)插入編碼GAL4識別序列的五個重復片段的寡核苷酸(5×CGGAGTACTGTCCTCCG(AG))(Webster et al.(1988)，Nucleic Acids Res.16，8192)，生成質(zhì)粒pGL2(GAL4)5。pCMVβGal是從Clontech購買的，PADVANTAGE是從Promega購買的。
體外反式活化測定法化合物將全部化合物溶于DMSO，按1∶1000稀釋后加入到細胞中。一式四份測試化合物，濃度從0.001至300μM。將細胞用化合物處理24小時，繼而進行熒光素酶測定。每一化合物都在至少兩個獨立的實驗中進行測試。
熒光素酶測定法抽吸包括供試化合物的培養(yǎng)基，向每孔加入100μl PBS，包括1mM Mg++和Ca++。按照廠商指導(Packard Instruments)，利用LucLite試劑盒進行熒光素酶測定法。通過在Packard LumiCounter上計數(shù)，量化光的發(fā)射。為了測量β-半乳糖苷酶活性，將來自每一轉(zhuǎn)染裂解物的25ml上清液轉(zhuǎn)移至新的微量平板中。利用來自Promega的試劑盒在微孔平板中進行β-半乳糖苷酶測定法，在Labsystems AscentMultiscan讀數(shù)器中讀數(shù)。利用β-半乳糖苷酶數(shù)據(jù)對熒光素酶數(shù)據(jù)進行標準化(轉(zhuǎn)染效率、細胞生長等)。
統(tǒng)計學方法化合物的活性被計算為與未經(jīng)處理的樣本相比而言的誘導倍數(shù)。就每一化合物而言，功效(最大活性)以與Wy14，643(PPARα)、羅格列酮(PPARγ)和carbacyclin(PPARδ)而言的相對活性表示。EC50是產(chǎn)生50％最大觀測活性的濃度。EC50值是利用GraphPad PRISM 3.02(GraphPad Software，San Diego，Ca)經(jīng)由非線性回歸計算而來的。結(jié)果以平均值±SD表示。
權利要求
1.通式(I)化合物 其中X1是芳基或雜芳基，它們各自可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素、羥基、氰基、氨基或羧基；或者●C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-環(huán)烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基磺酰氧基、芳基磺?；⒎蓟酋Ｑ趸?、C1-6-烷基酰氨基、芳基酰氨基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-環(huán)烷基氨基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；X2是亞芳基或亞雜芳基，它們各自可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素、羥基、氰基、氨基或羧基；或者●C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-環(huán)烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-環(huán)烷基氨基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；X3是芳基或雜芳基，它們各自可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素、羥基、氰基、氨基或羧基；或者●C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳烷基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-環(huán)烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基磺酰氧基、芳基磺?；⒎蓟酋Ｑ趸?、C1-6-烷基酰氨基、芳基酰氨基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-環(huán)烷基氨基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；Ar是亞芳基，它可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素、羥基或氰基；或者●C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-環(huán)烷硫基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；Y1是O或S；Y2是O或S；Z是-(CH2)n-，其中n是1、2或3；R1是氫、鹵素或者選自下組的取代基●C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳烷基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-環(huán)烷硫基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代；R2是氫、C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C4-6-烯炔基或芳基；或者其藥學上可接受的鹽、或藥學上可接受的溶劑化物、或任意互變型、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物——包括外消旋混合物——或多晶型。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中X1是芳基或雜芳基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；駽1-6-烷基磺酰氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
3.根據(jù)權利要求2的化合物，其中X1是苯基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；駽1-6-烷基磺酰氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
4.根據(jù)權利要求3的化合物，其中X1是苯基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-6-烷基、芳基或全鹵甲基。
5.根據(jù)權利要求4的化合物，其中X1是苯基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自苯基或三氟甲基。
6.根據(jù)權利要求5的化合物，其中X1是苯基。
7.根據(jù)權利要求3的化合物，其中X1是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其具有一個或多個取代基，所述取代基選自鹵素、C1-6-烷基、芳基或全鹵甲基。
8.根據(jù)權利要求7的化合物，其中X1是呋喃基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-6-烷基、苯基或三氟甲基。
9.根據(jù)權利要求7的化合物，其中X1是噻吩基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-6-烷基、苯基或三氟甲基。
10.根據(jù)權利要求7的化合物，其中X1是苯并噻吩基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-6-烷基、苯基或三氟甲基。
11.根據(jù)前述權利要求任意一項的化合物，其中X2是亞芳基或亞雜芳基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
12.根據(jù)權利要求11的化合物，其中X2是亞苯基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
13.根據(jù)權利要求12的化合物，其中X2是亞苯基，其可選地被一個或多個鹵素取代。
14.根據(jù)權利要求13的化合物，其中X2是亞苯基。
15.根據(jù)權利要求11的化合物，其中X2是亞苯并呋喃基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
16.根據(jù)權利要求15的化合物，其中X2是亞苯并呋喃基，其可選地被C1-6-烷基取代。
17.根據(jù)前述權利要求任意一項的化合物，其中X3是芳基或雜芳基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；駽1-6-烷基磺酰氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
18.根據(jù)權利要求17的化合物，其中X3是苯基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；駽1-6-烷基磺酰氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
19.根據(jù)權利要求18的化合物，其中X3是苯基，其可選地被一個或多個鹵素取代。
20.根據(jù)權利要求18的化合物，其中X3是苯基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自C1-6-烷基或全鹵甲基。
21.根據(jù)權利要求18的化合物，其中X3是苯基。
22.根據(jù)權利要求18的化合物，其中X3是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-6-烷基或全鹵甲基。
23.根據(jù)權利要求22的化合物，其中X3是呋喃基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-6-烷基或三氟甲基。
24.根據(jù)權利要求22的化合物，其中X3是噻吩基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-6-烷基或三氟甲基。
25.根據(jù)權利要求22的化合物，其中X3是苯并噻吩基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-6-烷基或三氟甲基。
26.根據(jù)權利要求22的化合物，其中X3是苯并呋喃基，其可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-6-烷基或三氟甲基。
27.根據(jù)前述權利要求任意一項的化合物，其中Ar是亞苯基，它可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素、羥基或氰基；或者●C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-環(huán)烷硫基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
28.根據(jù)權利要求27的化合物，其中Ar是亞苯基，它可選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自●鹵素；或者●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
29.根據(jù)權利要求28的化合物，其中Ar是亞苯基，它可選地被甲基取代。
30.根據(jù)權利要求29的化合物，其中Ar是亞苯基。
31.根據(jù)前述權利要求任意一項的化合物，其中Y1是S。
32.根據(jù)前述權利要求任意一項的化合物，其中Y2是O。
33.根據(jù)前述權利要求任意一項的化合物，其中n是1。
34.根據(jù)前述權利要求任意一項的化合物，其中R1是氫或者選自下組的取代基C1-6-烷基、芳烷基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
35.根據(jù)權利要求34的化合物，其中R1是氫或者取代基，該取代基選自C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，它們各自可選地被一個或多個鹵素取代。
36.根據(jù)權利要求35的化合物，其中R1是氫。
37.根據(jù)前述權利要求任意一項的化合物，其中R2是氫。
38.根據(jù)前述權利要求任意一項的化合物，其中R2是甲基或乙基。
39.根據(jù)前述權利要求任意一項的化合物，它是(E/Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E/Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；或者其藥學上可接受的鹽、或藥學上可接受的溶劑化物、或任意互變型、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物——包括外消旋混合物——或多晶型。
40.根據(jù)權利要求1至38任意一項的化合物，它是{4-[3-(4-溴-苯基)-3-[1，1′；4′，1″]三聯(lián)苯-4″-基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E/Z)-[2-甲基-4-[3-[5-(5-甲基噻吩-2-基)苯并[b]呋喃-2-基]-3-(噻吩-2-基)烯丙硫基]苯氧基]乙酸；(E/Z)-[4-[3-(聯(lián)苯-4-基)-3-(呋喃-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸；(E/Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸；[4-[(3-苯并[b]噻吩-2-基)-3-(聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基]-乙酸；(E/Z)-[4-[3-(4-聯(lián)苯基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸；或者其藥學上可接受的鹽、或藥學上可接受的溶劑化物、或任意互變型、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物——包括外消旋混合物——或多晶型。
41.根據(jù)權利要求1至38任意一項的化合物，它是(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(2-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E/Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-聯(lián)苯-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E/Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E/Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E/Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；或者其藥學上可接受的鹽、或藥學上可接受的溶劑化物、或任意互變型、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物——包括外消旋混合物——或多晶型。
42.根據(jù)前述權利要求任意一項的化合物，它是PPARδ激動劑。
43.根據(jù)權利要求42的化合物，它是選擇性PPARδ激動劑。
44.根據(jù)前述權利要求任意一項的化合物作為藥物組合物的用途。
45.一種藥物組合物，其中包含至少一種根據(jù)前述權利要求1-43任意一項的化合物作為活性成分以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
46.根據(jù)權利要求45的藥物組合物，為單元劑型，其中包含約0.05mg至約1000mg、優(yōu)選約0.1至約500mg、尤其優(yōu)選約0.5mg至約200mg每天的根據(jù)前述權利要求1-43任意一項的化合物。
47.用于治療和/或預防由核受體、特別是過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)介導的病癥的藥物組合物，該組合物包含根據(jù)權利要求1-43任意一項的化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
48.用于治療和/或預防I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量減低、抗胰島素性或肥胖的藥物組合物，該組合物包含根據(jù)權利要求1-43任意一項的化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
49.根據(jù)權利要求45-48任意一項的藥物組合物，供口、鼻、透皮、肺或腸胃外給藥。
50.根據(jù)前述權利要求1-43任意一項的化合物在藥物組合物制備中的用途，所述藥物組合物可用于治療和/或預防由核受體、特別是過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)介導的病癥。
51.根據(jù)前述權利要求1-43任意一項的化合物在藥物組合物制備中的用途，所述藥物組合物可用于治療和/或預防1型糖尿病、2型糖尿病、血脂異常、X綜合征(包括代謝綜合征，也就是葡萄糖耐量減低、抗胰島素性、高甘油三酯血癥和/或肥胖)、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化)和高膽固醇血癥。
52.治療和/或預防由核受體、特別是過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)介導的病癥的方法，該方法包含對有此需要的受試者給以有效量的根據(jù)權利要求1-43任意一項的化合物或者包含所述化合物的藥物組合物。
53.治療和/或預防I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量減低、抗胰島素性或肥胖的方法，該方法包含對有此需要的受試者給以有效量的根據(jù)權利要求1-43任意一項的化合物或者包含所述化合物的藥物組合物。
54.根據(jù)權利要求52或53的方法，其中根據(jù)權利要求1-43任意一項的化合物的有效量為約0.05mg至約1000mg、優(yōu)選約0.1至約500mg、尤其優(yōu)選約0.5mg至約200mg每天。
全文摘要
新穎的通式(I)化合物、這些化合物作為藥物組合物的用途、包含這些化合物的藥物組合物和采用這些化合物及組合物的治療方法。本化合物可以用于治療和/或預防由過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)、特別是PPARδ亞型介導的病癥。
文檔編號A61P3/10GK1708479SQ200380102226
公開日2005年12月14日 申請日期2003年10月27日 優(yōu)先權日2002年10月28日
發(fā)明者L·耶珀森, I·彼得松, P·紹爾伯格, P·皮赫拉, M·哈夫拉內(nèi)克 申請人:諾沃挪第克公司