專利名稱：一種簡單、新穎的茚衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種茚衍生物的制備方法，上述化合物可進一步用來制備抗帕金森氏病藥雷沙吉蘭。
背景技術(shù)：
雷沙吉蘭(化學(xué)名R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚)，具有下式 雷沙吉蘭是潛在的、具有強選擇性的、不可逆的單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑，可以用來治療帕金森氏病。
已經(jīng)公開報道的制備雷沙吉蘭的方法有以下幾種在世界專利WO02068376A1、美國專利US5786390和US5994408中介紹了將茚進行氯代得到1-氯茚，然后通過取代反應(yīng)進行芐胺化得到N-芐基-1-茚胺，接下來對N-芐基-1-茚胺消旋體進行拆分得到R-N-芐基-1-茚胺，催化加氫除去芐基得到1-茚胺，最后與炔丙基氯或炔丙基溴反應(yīng)轉(zhuǎn)化成為雷沙吉蘭。該方法，合成路線較長，容易導(dǎo)致整體收率降低，終產(chǎn)品成本上升。反應(yīng)式如下
在歐洲專利EP0436492中介紹了將1-茚胺的消旋體，與炔丙基氯或炔丙基溴進行反應(yīng)得到消旋化的式(I)所示化合物。然后通過手性拆分得到終產(chǎn)品雷沙吉蘭。該方法同樣躲避不了合成起始原料1-茚胺的繁瑣步驟。反應(yīng)式如下 鑒于目標化合物的治療價值，有必要尋找一條操作簡便、收率良好、成本低廉，并且產(chǎn)品的質(zhì)量也令人滿意的合成路線。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種操作簡便、收率良好，并且產(chǎn)品的質(zhì)量也令人滿意的茚衍生物的制備方法，所得化合物可用于制備抗帕金森氏病藥雷沙吉蘭。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以在市場上可以直接購買的1-茚酮與炔丙胺為原料，在氫氣或硼氫化物的存在下，進行一步胺化還原反應(yīng)，制備示(I)所示中間體。該中間體可以方便的通過專利EP0436492的方法，進一步進行手性拆分，得到抗帕金森氏病藥雷沙吉蘭，反應(yīng)路線如下 以下的實施例在于詳細說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
實施例實施例1 1-炔丙基茚胺的合成向250毫升的三口瓶中加入130毫升無水乙醇，向其中加入13.2克1-茚酮和6.6克炔丙胺。0℃下，分批加入3.8克硼氫化鈉。加畢，加熱至45℃繼續(xù)反應(yīng)，約24小時后停止反應(yīng)。濃縮除去乙醇，加入130毫升純凈水，用130毫升乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮除去乙酸乙酯得到目標化合物12.5克。
實施例2 1-炔丙基茚胺的合成向250毫升的三口瓶中加入100毫升無水乙醇，向其中加入10克1-茚酮和5克炔丙胺。0℃下，分批加入4克硼氫化鈉。加畢，加熱至45℃繼續(xù)反應(yīng)，約24小時后停止反應(yīng)。濃縮除去乙醇，加入100毫升純凈水，用100毫升乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮除去乙酸乙酯得到目標化合物9.2克。
實施例3 1-炔丙基茚胺的合成向高壓反應(yīng)罐中加入150毫升無水乙醇，向其中加入15克1-茚酮和7.5克炔丙胺，加入1g鈀碳(5％)。45℃、4個大氣壓下進行催化氫化，約24小時后停止反應(yīng)。減壓抽濾除去催化劑，濃縮除去乙醇，加入150毫升純凈水，用150毫升乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮除去乙酸乙酯得到目標化合物13.4克。
實施例4 1-炔丙基茚胺的合成向高壓反應(yīng)罐中加入100毫升無水乙醇，向其中加入10克1-茚酮和5克炔丙胺，加入0.7g鈀碳(5％)。室溫、4個大氣壓下進行催化氫化，約24小時后停止反應(yīng)。減壓抽濾除去催化劑，濃縮除去乙醇，加入100毫升純凈水，用100毫升乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮除去乙酸乙酯得到目標化合物8.3克。
實施例5 1-炔丙基茚胺的合成向高壓反應(yīng)罐中加入100毫升無水甲醇，向其中加入10克1-茚酮和5克炔丙胺，加入0.7g鈀碳(5％)。45℃、4個大氣壓下進行催化氫化，約24小時后停止反應(yīng)。減壓抽濾除去催化劑，濃縮除去乙醇，加入100毫升純凈水，用100毫升乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮除去乙酸乙酯得到目標化合物8.0克。
實施例6 1-炔丙基茚胺的合成向高壓反應(yīng)罐中加入100毫升無水乙醇，向其中加入10克1-茚酮和5克炔丙胺，加入0.7g鈀碳(5％)。45℃、2個大氣壓下進行催化氫化，約24小時后停止反應(yīng)。減壓抽濾除去催化劑，濃縮除去乙醇，加入100毫升純凈水，用100毫升乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮除去乙酸乙酯得到目標化合物7.8克。
權(quán)利要求
1.一條簡單、新穎的下式(I)茚衍生物的制備方法。 該方法的特征為使式A所示化合物1-茚酮與式B所示化合物炔丙胺，在氫氣或硼氫化物還原劑的存在下，發(fā)生胺化還原反應(yīng)，得到式(I)化合物。 式(A)式(B)
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中胺化還原反應(yīng)在低級醇中進行，如甲醇、乙醇和異丙醇等。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中胺化還原反應(yīng)在乙醇中進行。
4.上述任一權(quán)利要求所述的方法，反應(yīng)中所用氫氣的壓力為2～8個大氣壓。
5.上述任一權(quán)利要求所述的方法，反應(yīng)中所用氫氣的壓力為4個大氣壓。
6.上述任一權(quán)利要求所述的方法，氫氣還原反應(yīng)中有Pd/C等催化劑的存在。
7.權(quán)利要求1所述的方法，反應(yīng)中所用硼氫化物還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀。
8.權(quán)利要求1所述的方法，反應(yīng)中所用硼氫化物還原劑為硼氫化鈉。
9.上述任一權(quán)利要求所述的方法，其中胺化還原反應(yīng)溫度可以在0℃至60℃之間。
10.上述任一權(quán)利要求所述的方法，其中胺化還原反應(yīng)溫度可以在40℃至50℃之間。
全文摘要
一種下式(I)所示茚衍生物的制備方法。所述化合物可用于制備抗帕金森氏病藥雷沙吉蘭(Rasagiline)。
文檔編號C07C211/42GK1990455SQ20051013528
公開日2007年7月4日 申請日期2005年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月29日
發(fā)明者曲峰 申請人:北京德眾萬全醫(yī)藥科技有限公司