專利名稱：藥物口服速溶膜的制作方法
技術領域：
本發(fā)明揭示一種劑量單元，其包含含有第一聚合物的基質，含有活性成份的沉積層，以及含有第二聚合物的覆蓋層。其中，該覆蓋層覆蓋該沉積層，并且通過圍繞該沉積層的粘結劑與該基質的第一表面相連接。其中該第一與第二聚合物中至少有一種是接枝共聚物。在該劑量單元中，該第一與第二聚合物可以相同，而且該接枝共聚物可以是聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。本發(fā)明亦揭示一種其中該沉積層是通過靜電干燥藥物沉積法形成于該基質上的劑量單元。該劑量單元亦可含有為接枝共聚物的聚合物；以及活性成份，而且該接枝共聚物可以是聚乙烯醇-聚乙二醇。
背景技術：
固體醫(yī)藥劑型通常包括口服固形物件，例如膠囊、片劑及其它單位劑型，每一劑型均含有醫(yī)藥活性或生物活性成份以及至少一種額外的“賦形劑”成份。賦形劑是一種無治療作用且無毒的載體，可作為例如稀釋劑、粘結劑、潤滑劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑或者防腐劑。這些標準的口服劑型是為在口腔中短期滯留而設計的，亦即，希望整個吞下或嚼服這些劑型，因為該等劑型中試劑的吸收是在胃腸道中發(fā)生。
多種活性醫(yī)藥成份在與賦形劑混合時，已暴露出化學穩(wěn)定性方面的問題。一些使用最廣泛的“惰性”賦形劑實際上本身極為活躍。藥物可通過許多機制與賦形劑發(fā)生反應，從而導致化學不穩(wěn)定性和降解。
傳統(tǒng)固形制劑的另一局限是老年和兒童患者吞咽固體劑型困難。
我們需要的是一種易服用而且必要時能避免因活性成份與賦形劑反應而導致的不穩(wěn)定性的劑型制劑。

發(fā)明內容
一方面，本發(fā)明涉及一種劑量單元，該劑量單元包含速溶膜和活性成份，該速溶膜含有為接枝共聚物的聚合物。該活性成份可在膜澆注之前并入膜中，或者可根據(jù)許多已知的方法沉積到預成型膜層上。
另一方面，本發(fā)明涉及一種劑量單元，該劑量單元包含含有第一聚合物的基質，含有活性成份的沉積層，及含有第二聚合物的覆蓋層。其中該覆蓋層覆蓋該沉積層并通過圍繞該沉積層的粘結劑與該基質的第一表面連接在一起，并且其中該第一聚合物與第二聚合物中至少有一種為接枝共聚物。在該劑量單元的一個具體實施例中，基質和覆蓋層包含相同的聚合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種劑量單元，該劑量單元含有聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。在一個具體實施例中，該活性成份通過靜電干燥藥物沉積法沉積于基質上。
具體實施例方式
文中列出的所有專利案、專利申請案、公開案或其他參考資料均以引用的方式并入本文中。在接下來的描述中，皆遵從特定慣例使用術語。
術語“活性成份”是指具有治療或醫(yī)藥活性的物質。
術語“干燥藥物沉積”是指一種不使用液體媒介沉積某種物質的方法。
術語“靜電干燥沉積”和“電吸引干燥沉積”是指使用帶靜電表面或電磁場干燥沉積帶電粉末的方法。
術語“接枝共聚物”是指一種共聚物，其中，由單體B形成第一聚合物鏈接枝到由單體A形成的第二聚合物鏈上。一種用于本發(fā)明的較佳接枝共聚物是由聚乙烯醇鏈接枝到聚乙二醇主鏈上構成的共聚物。
本發(fā)明涵蓋一種包含速溶膜的劑型，當將該劑型施用至粘膜表面時可釋放出醫(yī)藥活性劑。在接下來的說明中，將會通過實例的方式具體提及口腔，但并不希望將本發(fā)明的范圍限于口腔。
在一個具體實施例中，本發(fā)明的劑型包含一可食用膜，其中活性成份是在膜制備過程中亦即在膜澆注前并入。與傳統(tǒng)的成膜聚合物相比，包含本發(fā)明接枝共聚物膜的劑型具有崩解和溶出時間更短并且具有如口感好等改良性質的優(yōu)勢。
在另一個具體實施例中，該劑型包含基質和覆蓋層，兩者皆包含一大致為平面的彈性膜或片。在一些具體實施例中，基質或覆蓋層中有一種包含排列成行和列的半球形鼓泡、凹腔、泡罩或凹陷。
該薄膜含有可速溶的水溶性接枝共聚物，并且視需要含有一種或多種醫(yī)藥上可接受的成份，例如滲透增強劑。本發(fā)明的劑量單元制劑還包含一種活性成份，該活性成份或單獨存在或視需要與另一活性成份或其他賦形劑(包括表面活性劑、甜味劑等)結合在一起。然而，本發(fā)明的一大優(yōu)點是能夠制備一種避免由某些活性成份與賦形劑相互反應而導致的不穩(wěn)定性的固形劑量制劑。
用來生產本發(fā)明劑型的薄膜的一種較佳聚合物是接枝共聚物，而一種較佳共聚物是由聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)構成的聚合物。這種PVA-PEG接枝共聚物可作為KollicoatIR(BASF，Mount Olive，NJ)購得。該PVA-PEG接枝共聚物由75％的聚乙烯醇單元和25％的聚乙二醇單元構成，其中PEG提供該接枝共聚物的主鏈，PVA形成分枝。PVA-PEG極易溶于水，已主要用來生產片劑的速釋包膜。
本發(fā)明劑量單元的薄膜的制造方法包括Z.W.wicks，F(xiàn).Jones和S.P.Pappas，Organic CoatingsScience and Technology，Vol.1；Film Formation，Components and Appearance.Wiley，NY 1992中所述的溶劑澆注法。在本發(fā)明的一個具體實施例中，該溶劑澆注法使用一種聚合物，該聚合物在混合條件下完全溶解或分散在水或水-醇溶液中，形成均質的制劑。在水中或如弱酸或弱堿的含水系統(tǒng)中可制得濃度高達40％的Kollicoat IR溶液，在1∶1的乙醇-水混合液中可制得濃度高達25％的溶液。
將含5-40％固形物并且更佳為5-25％固形物的均質混合物脫氣后涂布到一個光滑的表面上，例如，聚酯膜的未硅化側，在通氣以及30-80℃溫度的條件下進行干燥。用這種方法制得的干燥膜為一異常光滑、自支撐、無粘性的柔韌性薄膜。
如果活性成份未在制膜過程中并入到膜中，那么此時可使用膜沉積活性成份。然后將干燥的膜切割成適當?shù)男螤詈捅砻娣e以便活性成份在合適的位點釋放。例如，可以用一旋轉模具模將澆注薄膜切成不同的形狀和大小。例如，可將薄膜切成僅包含一個劑量單元的大小。舉例而言，一個劑量單元可能會包括表面積為5cm2的膜，其可容納20-250mg的活性成份劑量。膜的大小可根據(jù)所需劑量而變化。每平方厘米所容納的劑量根據(jù)活性成份選擇。最后將薄膜包裝成單袋包裝、多單元泡罩或者多單元分配器中(美國專利第6,394,306號和美國專利申請案第10/122,808號)。
在本發(fā)明的一個具體實施例中，使用如美國專利第6,319,541號、美國專利第5,699,649號、美國專利第5,960,609號及WO 006/64592中說明的靜電沉積方法將活性成份沉積在基質層上。在該方法中，一團或一束活性成份的帶電粒子暴露于或引向一種帶相反電荷基質的表面；以此方式，可將精確劑量的活性成份附著到基質上而無需額外的載體、粘結劑或諸如此類的物質。
其他合適的靜電沉積法在例如美國專利第5,714,007號、第5,846,595號和第6,074,688號中有說明，該等專利案的揭示內容以引用的方式全部并入本文中。除了靜電粉末云團沉積法外，活性成份也可以溶液或者極細藥物的懸浮液(例如膠質懸浮液)的形式涂布在基質上。
活性成份沉積后，基質和覆蓋層通過靠近并圍繞沉積物質的粘結劑或接合點彼此連接在一起。粘結可通過加熱、超聲焊接或通過合適的粘合劑實現(xiàn)。
可通過以下步驟制備劑量單元以備使用選擇一種能夠釋放有效劑量的薄膜，并通過將該薄膜置于粘膜表面(例如口腔粘膜)上而將其投予患者，在粘膜表面，薄膜被體液例如唾液溶解，并以液體形式被咽下或通過口腔組織吸收。向薄膜中加入滲透增強劑可以促進其在口腔組織中的吸收。
決定活性成份從劑量單元中釋放速率的因素有許多。這些因素包括活性劑的濃度、該藥劑在口腔表面的溶解度以及該單位劑型的尺寸，包括薄膜的厚度。薄膜的厚度是決定溶解速率的一個因素。一般而言，厚膜會比薄膜溶解稍慢些。然而，厚膜因其較大的活性藥劑保持容量而較為理想，在較大劑量情況下需要這種大保持容量。用于生產本發(fā)明劑型的薄膜具有出乎意料的優(yōu)點，亦即，即使在膜厚度增加的情況下也能快速崩解及溶出。本發(fā)明劑量單元的薄膜厚度較佳為2.0-8.0密耳(1密耳＝0.001英寸)，更佳厚度為3-5密耳。
本發(fā)明劑量單元可用作傳送多種活性藥劑的媒介，該等活性藥劑可為，例如ACE抑制劑、腎上腺垂體激素、腎上腺素能神經(jīng)元阻斷劑、腎上腺皮質類固醇、腎上腺皮質類固醇生物合成抑制劑、α-腎上腺素激動劑、α-腎上腺素拮抗劑、選擇性α2-腎上腺素激動劑、鎮(zhèn)痛藥、退熱藥和抗感染劑、雄激素、麻醉劑、抗毒癮藥物、抗雄激素藥物、抗心律失常藥物、平喘藥、抗膽堿藥物、抗膽堿酯酶藥物、抗凝血藥、抗糖尿病藥物、抗腹瀉藥物、抗利尿劑、止吐和促腸胃蠕動藥、抗癲癇藥物、抗雌激素藥物、抗真菌藥物、抗高血壓藥物、抗微生物藥物、治偏頭痛藥物、抗蕈毒堿藥物、抗腫瘤藥物、抗寄生藥劑、抗帕金森病藥物(antiparkinsons agent)、抗血小板藥物、抗黃體酮藥物、抗甲狀腺藥物、止咳藥、抗病毒藥物、非典型抗抑郁藥物、二氮雜螺癸烷二酮類藥物(azaspirodecanediones)、巴比妥類、苯并二氮呯、苯并噻二嗪(benzothiadiazide)、β-腎上腺素激動劑、β-腎上腺素拮抗劑、選擇性β1-腎上腺素拮抗劑、特異性β2-腎上腺素激動劑、膽汁鹽、影響體液體積和組成的藥物、苯丁酮、影響鈣化的藥物、鈣通道阻斷藥、心血管藥物、兒茶酚胺和擬交感神經(jīng)藥物、膽堿激動劑、膽堿脂酶活化藥、皮膚病藥物、二苯丁基哌啶、利尿劑、麥角堿、雌激素、神經(jīng)節(jié)阻斷劑、神經(jīng)節(jié)激活劑、乙內酰脲、控制胃酸度和治療消化性潰瘍的藥物、造血劑、組胺、組胺拮抗劑、5-羥色胺拮抗劑、治療高脂蛋白血癥的藥物、催眠藥和鎮(zhèn)靜劑、免疫抑制劑、瀉藥、甲基黃嘌呤、一元胺氧化酶抑制劑、神經(jīng)肌肉阻斷劑、有機硝酸鹽、阿片樣物質止痛劑和拮抗劑、胰腺酶、吩噻嗪、黃體酮、前列腺素、治療精神紊亂的藥物、類視色素、鈉通道阻斷劑、治療強直和急性肌肉痙攣的藥物、琥珀酰亞胺、硫代黃嘌呤、血栓溶解劑、甲狀腺劑、三環(huán)抗抑郁劑、有機化合物腎小管轉運抑制劑、影響子宮運動性的藥物、血管舒張藥、維生素及其類似物，這些活性藥物單獨使用或組合使用。此列表雖然廣泛但并不希望囊括一切。
權利要求
1.一種劑量單元，其包含(a)含有第一聚合物的基質；(b)含有活性成份的沉積層；及(c)含有第二聚合物的覆蓋層，其中所述覆蓋層覆蓋所述沉積層并通過圍繞所述沉積層的粘結劑與所述基質的所述第一表面相連接，并且其中，所述第一與第二聚合物中至少有一種為接枝共聚物。
2.如權利要求1所述的劑量單元，其中所述第一與第二聚合物相同。
3.如權利要求1所述的劑量單元，其中所述接枝共聚物是聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
4.如權利要求1所述的劑量單元，其中所述沉積層是通過靜電干燥藥物沉積法形成于所述基質上。
5.一種劑量單元，其包含(a)含有為接枝共聚物的聚合物的速溶膜；及(b)活性成份。
6.如權利要求5所述的劑量單元，其中所述接枝共聚物是聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
全文摘要
本發(fā)明揭示一種劑量單元，其包含含有第一聚合物的基質；含有活性成份的沉積層；以及含有第二聚合物的覆蓋層。其中，該覆蓋層覆蓋該沉積層，并且通過圍繞該沉積層的粘結劑與該基質的第一表面相連接。并且其中該第一與第二聚合物中至少有一種是接枝共聚物。在該劑量單元中，該第一與第二聚合物可以相同，而且該接枝共聚物可以是聚乙烯醇－聚乙二醇接枝共聚物。本發(fā)明亦揭示一種其中該沉積層是通過靜電干燥藥物沉積法形成于該基質上的劑量單元。該劑量單元亦可含有為接枝共聚物的聚合物；以及活性成分，而且該接枝共聚物可以是聚乙烯醇－聚乙二醇。
文檔編號A61K9/24GK1708292SQ200380102237
公開日2005年12月14日 申請日期2003年12月24日 優(yōu)先權日2002年12月30日
發(fā)明者戴維·R·弗蘭德, 阿龍·W·萊文, 凱里·L·齊格勒, 伊曼紐爾·曼納 申請人:沙諾夫股份有限公司