專利名稱：治療性療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包括內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽，和表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，或者其藥學(xué)可接受鹽的組合(combination)。這種組合在癌癥的治療或預(yù)防的新方法中是有效的。本發(fā)明還涉及包括這樣一種組合的藥物組合物，和涉及其在制備用于癌癥特別是前列腺癌的治療或預(yù)防的藥物中的用途。
估計(jì)全世界范圍癌癥影響一千萬人口。這個(gè)數(shù)據(jù)包括發(fā)病率，流行和死亡率。亞洲報(bào)告440萬以上癌癥病例，包括250萬例來自東亞，這是世界最高的發(fā)病率。比較而言，歐洲有280萬例，北美140萬例，和非洲627,000例。
例如在英國和美國，三個(gè)人中一個(gè)以上在其生命中的某個(gè)點(diǎn)會(huì)發(fā)生癌癥。估計(jì)在美國，癌癥死亡率一年占大約600,000例，每四個(gè)死亡中大約有一個(gè)，僅次于所有死亡百分率中的心臟病，并且在1-14歲年齡兒童中是僅次于事故的死亡原因。估計(jì)美國癌癥發(fā)病率現(xiàn)在每年大約1,380,000新病例，不包括大約900,000例的非黑色素(基底細(xì)胞和鱗狀上皮細(xì)胞)皮膚癌。
在英國，癌癥也是死亡率的一個(gè)主要原因，1997年登記了接近260,000新病例(不包括非黑色素皮膚癌)。癌癥是一種主要影響老年人的疾病，65％的病例發(fā)生在65歲以上人群中。因?yàn)橛骄鶋勖A(yù)期值從十九世紀(jì)中期以來幾乎翻倍，所以有癌癥危險(xiǎn)的人口也在增長。最近幾年，來自其他死亡原因例如心臟病的死亡率下降，而癌癥死亡率保持相對穩(wěn)定。結(jié)果是三個(gè)人中有一個(gè)在其生命中診斷出癌癥，而四個(gè)人中有一個(gè)死于癌癥。75歲以下的人，死于癌癥的數(shù)目超過死于循環(huán)系統(tǒng)疾病的數(shù)目，所述循環(huán)系統(tǒng)疾病包括缺血性心臟病和中風(fēng)。2000年，有151,200人死于癌癥。這些人中超過五分之一(22％)死于肺癌，四分之一(26％)死于大腸癌，乳腺癌和前列腺癌。
從世界范圍來說，一些類型癌癥(胃癌，乳腺癌，前列腺癌，皮膚癌等等)的發(fā)病率和死亡率有著寬泛的地理差異，這歸因于種族，文化，特別是環(huán)境影響。有超過200種不同類型的癌癥，但是主要是四種類型，肺癌，乳腺癌，前列腺癌和結(jié)腸癌，在英國和美國占診斷的所有病例的一半以上。前列腺癌是世界范圍內(nèi)男性第四最常見的惡性腫瘤，估計(jì)每年診斷出400,000新病例，占所有新的癌癥病例的3.9％。
目前治療癌癥的選擇包括手術(shù)切除，外部光束放射療法和/或全身化學(xué)療法。這些對一些癌癥形式是部分成功的，但是對另一些則是不成功的。確實(shí)需求新的治療性療法。
最近，內(nèi)皮素A受體拮抗劑已經(jīng)被鑒定為在癌癥治療中有潛在價(jià)值(Cancer Research，56，663-668，2月第15期，1996，和NatureMedicine，第1卷，第9期，1999年9月，944-949)。
內(nèi)皮素是內(nèi)源性21個(gè)氨基酸的肽的家族，包括三種異構(gòu)體，內(nèi)皮素-1(ET-1)，內(nèi)皮素-2和內(nèi)皮素-3。通過內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶裂解它們相應(yīng)的內(nèi)皮素原的Trp21-Val22鍵形成內(nèi)皮素。內(nèi)皮素是已知的最有效的血管收縮藥之一。它們表現(xiàn)出寬范圍的其他活性，包括細(xì)胞增殖的刺激和致有絲分裂作用，編程性細(xì)胞死亡、外滲和趨化性的抑制，還有與各種各樣的其他血管活性劑的相互作用。
很多組織和細(xì)胞源，包括血管內(nèi)皮，血管平滑肌，腎，肝，子宮，呼吸道，腸和白細(xì)胞都釋放內(nèi)皮素。缺氧，剪切應(yīng)力，身體損傷和各種各樣的激素和細(xì)胞因子能刺激釋放。人很多疾病狀態(tài)包括癌癥中發(fā)現(xiàn)了升高的內(nèi)皮素水平。
最近幾年發(fā)現(xiàn)一些生長因子酪氨酸激酶在在引發(fā)細(xì)胞復(fù)制的生化信號(hào)的傳遞中是重要的。它們是跨細(xì)胞膜并且具有生長因子例如表皮生長因子(EGF)的胞外結(jié)合結(jié)構(gòu)域和在蛋白質(zhì)中作為磷?；野彼岚被峒っ赴l(fā)揮作用的胞內(nèi)部分從而影響細(xì)胞增殖的大蛋白質(zhì)。
已知各類受體酪氨酸激酶(Wilks，Advances in Cancer Research，1993，60，43-73)以與不同的受體酪氨酸激酶結(jié)合的生長因子家族為基礎(chǔ)。類別包括I類受體酪氨酸激酶，它包括受體酪氨酸激酶的EGF家族如EGF，TGFα，NEU，erbB，Xmrk，HER和let23受體，II類受體酪氨酸激酶，它包括受體酪氨酸激酶的胰島素家族，如胰島素和IGF1受體和胰島素相關(guān)受體(IRR)，以及III類受體酪氨酸激酶，它包括受體酪氨酸激酶的血小板衍生的生長因子(PDGF)家族，如PDGFα，PDGFβ和集落刺激因子1(CSF1)受體。
已知I類激酶，如受體酪氨酸激酶的EGF家族，常常存在于常見的人上皮癌例如前列腺癌中(Visakorpi等，Histochem.J.，1992，24，481)。因此認(rèn)識(shí)到受體酪氨酸激酶的抑制劑應(yīng)該有作為某些癌生長的選擇性抑制劑的價(jià)值。
以前曾證明用內(nèi)皮素-1刺激rat-1成纖維細(xì)胞導(dǎo)致EGFR的體外反式激活作用(Daub，H等，Nature，1996，379557)。因?yàn)閮?nèi)皮素和EGFR系統(tǒng)兩者都在癌發(fā)生中起作用，本發(fā)明人調(diào)查研究了聯(lián)合使用內(nèi)皮素拮抗劑和TKIs治療癌癥的可能性。發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)特定內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽，和特定EGFR TKIs，或者其藥學(xué)可接受鹽的聯(lián)合使用在癌癥的治療中能有協(xié)同和/或加和作用。
因此，根據(jù)本發(fā)明，提供一種包括內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽，和EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽的組合。
在這里，使用術(shù)語″組合″的理解是指同時(shí)，分開或順序給藥。在本發(fā)明的一方面中，″組合″指同時(shí)給藥。在本發(fā)明的另一方面中，″組合″指分開給藥。在本發(fā)明的又一方面中，″組合″指順序給藥。給藥是順序或分開的情況下，延遲施用第二成分不會(huì)導(dǎo)致失去組合的協(xié)同和/或加和作用的益處。
一方面，在提到化合物或者其藥學(xué)可接受鹽的情況下，這僅指化合物。另一方面，這指該化合物的藥學(xué)可接受鹽。
提到癌癥時(shí)，其特別是指食道癌，骨髓瘤，肝細(xì)胞癌，胰腺癌，子宮頸癌，尤因氏瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，卡波濟(jì)氏肉瘤，卵巢癌，乳腺癌，結(jié)直腸癌，前列腺癌，膀胱癌，黑素瘤，肺癌-非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，和小細(xì)胞肺癌(SCLC)，胃癌，頭頸癌，腦癌，腎癌，淋巴瘤和白血病。更特別地，指前列腺癌。另外，更特別地指SCLC，NSCLC，結(jié)直腸癌，卵巢癌和/或乳腺癌。更特別地指SCLC。更特別地指NSCLC。更特別地指結(jié)直腸癌。另外，更特別地指卵巢癌。更特別地指乳腺癌。更特別地指腎癌。此外，更特別地指膀胱癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，腦癌和/或腎癌。另外指子宮內(nèi)膜，肝，胃，甲狀腺，直腸和/或腦癌。在本發(fā)明的另一方面，癌癥不是黑素瘤。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，特別地，癌癥是轉(zhuǎn)移狀態(tài)，更特別地，癌癥發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，特別地，癌癥是轉(zhuǎn)移狀態(tài)，更特別地，癌癥發(fā)生皮膚轉(zhuǎn)移。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，特別地，癌癥是轉(zhuǎn)移狀態(tài)，更特別地，癌癥發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是非轉(zhuǎn)移狀態(tài)。
當(dāng)提到癌癥治療時(shí)，特別是指它是表達(dá)內(nèi)皮素A和EGFR的癌性腫瘤的治療。這種治療是根據(jù)反應(yīng)程度，反應(yīng)速度，疾病進(jìn)展的時(shí)間和存活率的一個(gè)或幾個(gè)方面。進(jìn)一步期望特定內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽，和特定EGFR TKIs，或者其藥學(xué)可接受鹽的聯(lián)合使用在溫血?jiǎng)游锢缛说陌┌Y發(fā)生的預(yù)防中有有益作用。
具有內(nèi)皮素受體拮抗劑活性的合適的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽包括下面文獻(xiàn)中描述的那些US 5292740，US 5334598，US 5378715，US 5389620，US 5420123，US 5464853，US 5482960，US 5514691，US5514696，US 5541186，US5543521，US 5559105，US 5571821，US 5780473，US 5962490，US 5965732，US 6080774，US 6420567，US 2002091272(A1)，WO 93/08799，WO 93/21219，WO 93/23404，WO 93/25580，WO 94/02474，WO 94/03483，WO 94/14434，WO 94/21259，WO 94/21590，WO 94/24084，WO 94/25013，WO 94/27979，WO 95/03044，WO 95/03295，WO 95/04530，WO 95/04534，WO 95/05372，WO 95/05374，WO 95/05376，WO 95/08989，WO 95/12611，WO 95/13262，WO 95/15944，WO 95/15963，WO 96/20177，WO 95/26360，WO 95/26716，WO 95/26360，WO 95/26957，WO 95/33748，WO 95/33752，WO 95/35107，WO 96/04905，WO 96/06095，WO 96/07653，WO 96/08483，WO 96/08486，WO 96/08487，WO 96/09818，WO 96/11914，WO 96/11927，WO 96/12706，WO 96/15109，WO 96/19455，WO 96/19459，WO 96/22978，WO 96/23773，WO 96/30358，WO 96/31492，WO 96/33170，WO 96/33190，WO 96/40681，WO 97/30045，WO 98/09953，WO 95/08550，WO 98/49162，WO 99/06397，WO 01/49685，WO 02/64573，EP 436189，EP 496452，EP 510526，EP526708，EP 552417，EP 555537，EP 601386，EP 617001，EP 628569，EP 633259，EP 658548，EP 682016，EP 713875，EP 702012，EP 733626，EP 743307，EP 749964，GB 2266890，GB2275926，GB 2276383，GB 2277446，GB 2295616，DE 4341663，JP 6256261，JP 6122625，JP 7330622，JP 7133254，JP 8059635，JP 7316188，和JP 7258098和這里描述的受體拮抗劑，特別是上述專利和專利申請的權(quán)利要求1和實(shí)施例中描述的那些，這里引作參考。
具有內(nèi)皮素受體拮抗劑活性的另外的合適的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽包括J Med Chem1996，39，2123-2128；1997，40，3，322-330；2001，44，1211-1216；2001，44，3978-3984中描述的那些，并且這里這里描述的內(nèi)皮素受體拮抗劑也引作參考。
具有內(nèi)皮素受體拮抗劑活性的其他合適的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽包括A-127722，atrasentan(ABT-627)，BQ-123，BQ-788，BMS182874，feloprentan，BSF420627，F(xiàn)R139317，IPI-950，L-749，329，L-754，142，LU110896，LU110897，PD156707，PD155080，Ro46-2005，波生坦(Ro47-0203)，SB217242，SB209670，TAK-044，YM598，sitaxsentan(TBC11251)，ambrisentan，tezosentan，darusentan，N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺酰基]-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺，ZD1611和N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺(ZD4054)。
具有內(nèi)皮素受體拮抗劑活性的其他合適的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽包括A-104029，A-158112，A-182086，A-192621，A-201661，A-203719，A-206377，A-207508，A-308165，ABT-306552，ABT-546，BE-18257B，BQ-017，BQ-145，BQ-238，BQ-518，BQ-928，J-104121，J-104132，J-112287，BSF-461314，BMS-187308，BMS-193884，edonentan，IRL-1543，IRL-1722，IRL-1841，TBC-10662，TBC-11040，TBC-11299，TBC-3711，Ro-48-5694，Ro-61790C，VML-588，F(xiàn)R-901367，F(xiàn)R-901533，Ro-46-8443，IPI-616，LU-127043，K-8794，RES 1214-1，RES-1149-1，RES-701-1，RES-701-2，BQ-153，BQ-485，BQ-610，L-744453，L-746072，L-747844，EMD-122801，EMD-122946，EMD-94246，CGP-49941，CGS-27830，IRL-1038，IRL-1666，IRL-3461，PD-102566，PD-152884，PD-155719，PD-156123，PD-156252，PD-159020，PD-159433，PD-160672，PD-160874，PD-162073，PD-163070，PD-166673，PD-155218，GI-1034，PD-142893，PD-145065，PD-151242，PD-159110，PD-161721，PD-163610，PD-164800，RPR-105227，RPR-111613，RPR-110477，Ro-06-2687，Ro-43-1736，Ro-44-9099，Ro-48-5695，SPP-301，50-235(Shionogi & Co Ltd)，97-139(Shionogi & Co Ltd)，S-0139，S-1255，SB-255757，SB-215355，SB-234551，SB-247083，SQ-34520，SQ-35469，TAN-2162，T-0201，ATZ-1993，YM-62899和ZD-2574.
具有內(nèi)皮素受體拮抗劑活性的一種特定的化合物是atrasentan(ABT-627)或者其藥學(xué)可接受鹽。具有內(nèi)皮素受體拮抗劑活性的一種特定的化合物是YM598或者其藥學(xué)可接受鹽。具有內(nèi)皮素受體拮抗劑活性的一種特定的化合物是ZD4054或者其藥學(xué)可接受鹽。具有內(nèi)皮素受體拮抗劑活性的一種特定的化合物是ZD 1611或者其藥學(xué)可接受鹽。
在本發(fā)明的另一方面中，內(nèi)皮素受體拮抗劑或者其藥學(xué)可接受鹽是內(nèi)皮素A受體拮抗劑。在本發(fā)明的另一方面中，內(nèi)皮素受體拮抗劑或者其藥學(xué)可接受鹽是內(nèi)皮素B受體拮抗劑。在本發(fā)明的另一方面中，內(nèi)皮素受體拮抗劑或者其藥學(xué)可接受鹽是混合的內(nèi)皮素A和B受體拮抗劑。
具有EGFR TKI活性的合適的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽包括EP0566226，EP 0787722，WO 96/30347，WO 96/33980，WO 97/02266，WO 97/30034，WO 97/38983，WO 98/50038，WO99/09016，WO 99/24037，WO 99/55683，Nature Medicine，2000，6，1024-1028和US 6,002,008中描述的那些，并且這些EGFR TKIs，特別是這些專利和專利申請中權(quán)利要求1和實(shí)施例的那些，在這里引作參考。
EGFR TKIs的特定種類是喹唑啉，或者其藥學(xué)可接受鹽。
具有EGFR TKI活性的特定化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽包括N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(ZD1839)；N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，或者其藥學(xué)可接受鹽(相應(yīng)于代碼CP 358774和OSI-774(一甲磺酸鹽))；6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(相應(yīng)于代碼PD 183805和CI 1033)；4-[(1R)-1-苯基乙基氨基]-6-(4-羥基苯基)-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶(相應(yīng)于代碼PKI-166，CGP 75166和CGP 59326)；N-[4-(3-溴苯胺基)喹唑啉-6-基]丁-2-炔酰胺(相應(yīng)于代碼CL-387785和EKB-785)；和4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-6-(4-二甲基氨基丁-2(E)-烯酰胺)-7-乙氧基喹啉(EKB-569)。
具有EGFR TKI活性的其他特定化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽包括ZD1839，CP 358774，CI 1033，PKI-166，CL-387785和EKB-569。具有EGFR TKI活性的特定化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽是ZD1839或CP 358774。更特別地，具有EGFR TKI活性的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽是ZD1839。具有EGFR TKI活性的其他特定化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽包括BE-23372M，BE-23372M衍生物Banyu，BIBX-1382，BBR-1611，naamidine A，AS-23，DAB-720，ADL-681，CGP-52411，CGP-60261，CGP-62706系列，cetuximab，PKI-166，CP-292597，erlotinib，PD-0158780，hbEGF-毒素，Prizm，RG-13022，RG-14620，RG-50875，AG-1478，VRCTC-310，SU-5271，本發(fā)明的特定組合包括ZD4054，或者其藥學(xué)可接受鹽，和ZD1839，或者其藥學(xué)可接受鹽；ZD4054，或者其藥學(xué)可接受鹽，和CP 358774，或者其藥學(xué)可接受鹽；ZD1611，或者其藥學(xué)可接受鹽，和ZD1839，或者其藥學(xué)可接受鹽；ZD1611，或者其藥學(xué)可接受鹽，和CP 358774，或者其藥學(xué)可接受鹽；atrasentan，或者其藥學(xué)可接受鹽，和ZD1839，或者其藥學(xué)可接受鹽；atrasentan，或者其藥學(xué)可接受鹽，和CP 358774，或者其藥學(xué)可接受鹽；YM598，或者其藥學(xué)可接受鹽，和ZD1839，或者其藥學(xué)可接受鹽；和YM598，或者其藥學(xué)可接受鹽，和CP 358774，或者其藥學(xué)可接受鹽。
波生坦，或者其藥學(xué)可接受鹽，和ZD1839，或者其藥學(xué)可接受鹽；波生坦，或者其藥學(xué)可接受鹽，和CP 358774，或者其藥學(xué)可接受鹽。
在這里描述的任何組合中，包括這些組合的用途，包含它們的試劑盒或制劑等等，任選地能存在一種或幾種另外的化合物(參見下文)。內(nèi)毒素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽，和EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽的組合可以任選地與下面的物質(zhì)進(jìn)一步組合給藥i)LHRH類似物；和/或ii)磷酸氫鹽。
這里使用術(shù)語″LHRH類似物″的情況下，理解它是指起著LHRH受體的激動(dòng)劑或拮抗劑作用的任何化學(xué)化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽，包括小分子和肽，不管是通過LHRH結(jié)合位點(diǎn)相互作用還是通過變構(gòu)機(jī)理，即在LHRH受體上不同于LHRH結(jié)合位點(diǎn)的位置起作用。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，″LHRH類似物″指LHRH拮抗劑或者其藥學(xué)可接受鹽。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，″LHRH類似物″指LHRH激動(dòng)劑或者其藥學(xué)可接受鹽。在本發(fā)明的又一個(gè)方面中，″LHRH類似物″指LHRH拮抗劑或者其藥學(xué)可接受鹽和LHRH激動(dòng)劑或者其藥學(xué)可接受鹽的組合。
具有LHRH類似物活性的特定化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽包括Azaline B，A-198401，A-75998，A-76154，A-84861，abarelix，AN-152，AN-207，Antide，阿伏瑞林，西曲瑞克，D-21775，D-23487，D-26344，D-63153，D-85108，degarelix，deslorelin，detirelix，F(xiàn)E 200486，加尼瑞克，gonadimmune，性瑞林，組氨瑞林，利普安，亮丙瑞林，metarelin，萘法瑞林，NBI-42902(Neurocrine)，Org-30850，PH-45(Pherin Corp)，PTL-03001，ramorelix，RWJ-47428-021，SPD-424，surfagon，T-66(Matrix Therapeutics Ltd)，TAK-013，TAK-810，teverelix，曲普瑞林乙酸鹽，達(dá)必佳，vomeropherin或ZK-157348。
特定LHRH類似物是肽或肽衍生物。
特定LHRH激動(dòng)劑的例子包括但不限于i)布噻來靈(美國專利4 024 248)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)6-Leu-Arg-Pro-NHCH2CH3ii)曲普瑞林(美國專利4010 125)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2iii)亮丙瑞林(美國專利4 005 063)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHCH2CH3iv)性瑞林(美國專利4 100 274)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)6-Leu-Arg-Pro-(Azygly)NH2v)deslorelin(美國專利4 659 695)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH2-NH2vi)組氨瑞林(美國專利4 244 946)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(Bzl)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3vii)阿伏瑞林(US 5 668 254)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp(2-Me)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3viii)萘法瑞林(美國專利4 234 571)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal(2)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3；lutrelin，cystorelin，高那瑞林或detirelix。
特別地，LHRH激動(dòng)劑選自亮丙瑞林，布噻來靈，曲普瑞林和性瑞林。更特別地，LHRH激動(dòng)劑是性瑞林。
合適的LHRH拮抗劑的例子包括但不限于，antide，abarelix，安雷利克斯，西曲瑞克，azaline，加尼瑞克和在美國專利5 470 947(Folkers)；5 413 990和5 300 492(Haviv)；5371 070(Koerber)；5 296 468(Hoeger)；5 171 635(Janaky)；5 003 011和4431 635(Coy)；4 992 421(De)；4801 577(Nestor)；和4 851 385，4 689396和5 843 901(Roeske)中公開的那些。
合適的LHRH拮抗劑的其他例子包括但不限于，在WO 02/066477，WO 02066478，WO 02/066459，WO 02/092565，PCT/GB03/003603和PCT/GB03/003606中描述的化合物，和在這些申請中描述的化合物，特別地，權(quán)利要求1和實(shí)施例的化合物在這里引作參考。
″磷酸氫鹽″是能調(diào)節(jié)人體內(nèi)金屬陽離子(特別是鈣含量)的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽，并且是包含兩個(gè)碳磷鍵的化合物。為了進(jìn)一步解釋術(shù)語″磷酸氫鹽″，請讀者注意Endocrine Reviews，1998，19(1)80-100，該篇文獻(xiàn)的內(nèi)容在這里引作參考。
在本發(fā)明中使用的特定磷酸氫鹽選自替魯羅酸，伊本膦酸，incadronic acid，利賽膦酸，zoledronic acid，氯屈膦酸，neridronic acid，帕米膦酸，阿倫膦酸，minodronic acid，olpadronic acid，TRK 530，CGP 47072，氯屈膦酸鈣或EB 1053。在本發(fā)明中使用的其他特定磷酸氫鹽選自依替膦酸，PNU-91638，NE-21650，NE-58025，NE-10790或NE-10446。
合適的藥學(xué)可接受鹽包括，例如，與堿金屬(例如鈉，鉀或鋰)形成的鹽，堿土金屬(例如鈣或鎂)形成的鹽，銨鹽，和與提供生理可接受陽離子的有機(jī)堿形成的鹽，例如與甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶和嗎啉形成的鹽。另外，對于有充分堿性的那些化合物，合適的藥學(xué)可接受鹽包括，與鹵化氫，硫酸，磷酸形成的藥學(xué)可接受酸加成鹽，和與如檸檬酸，馬來酸，甲磺酸和對甲苯磺酸這樣的有機(jī)酸形成的藥學(xué)可接受酸加成鹽?；蛘?，化合物可以以兩性離子形式存在。
通過對表達(dá)內(nèi)皮素A和EGFR兩者的人癌細(xì)胞培養(yǎng)物施用內(nèi)皮素受體拮抗劑和EGFR TKI，可以體外分析這種組合的治療作用(例如對細(xì)胞增殖的作用和/或?qū)?xì)胞存活或誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡反應(yīng)的作用)。
因此，根據(jù)本發(fā)明，提供一種用作藥物的包括內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽，和EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽的組合。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種含有與藥學(xué)可接受稀釋劑或載體混合的內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽，和EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種與含有與藥學(xué)可接受稀釋劑或載體混合的EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽的藥物組合物組合的含有與藥學(xué)可接受稀釋劑或載體混合的內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽的藥物組合物。
因此，根據(jù)本發(fā)明，提供一種對需要這樣的治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥委煱┌Y的方法，包括對所述動(dòng)物施用與有效量的EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽組合的有效量的內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽。
為了避免懷疑，當(dāng)適于對癌癥治療的情況下，應(yīng)該理解這還指轉(zhuǎn)移的防止和轉(zhuǎn)移的治療，轉(zhuǎn)移即癌擴(kuò)散。因此本發(fā)明的組合能用來治療沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，以終止轉(zhuǎn)移發(fā)生，或者延長轉(zhuǎn)移發(fā)生之前的時(shí)間，以及能用來治療已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，以治療轉(zhuǎn)移本身。此外，癌癥治療還指確立的原發(fā)性腫瘤和進(jìn)行的原發(fā)性腫瘤的治療。在本發(fā)明的一方面，癌癥治療涉及轉(zhuǎn)移的防止。在本發(fā)明的另一方面，癌癥治療涉及轉(zhuǎn)移的治療。在本發(fā)明的一方面，癌癥治療涉及確診的原發(fā)性腫瘤和進(jìn)行的原發(fā)性腫瘤的治療。這里，癌癥治療還指癌癥本身的防止。
另外，癌癥治療還指溫血?jiǎng)游镏锌?血管發(fā)生作用的產(chǎn)生。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種包括內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽，和EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽的試劑盒，任選地包括使用說明。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種試劑盒，包括a)在第一單位劑型中的內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽；b)在第二單位劑型中的EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽；和c)容納所述第一和第二劑型的容器工具；和任選地
d)附有使用說明。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種試劑盒，包括a)在第一單位劑型中的與藥學(xué)可接受稀釋劑或載體混和的內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽；b)在第二單位劑型中的EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽；和c)容納所述第一和第二劑型的容器工具；和任選地EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽；d)附有使用說明。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于治療癌癥的藥物組合物，其含有與藥學(xué)可接受稀釋劑或載體混合的內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽和EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于治療癌癥的藥物組合物，其含有與藥學(xué)可接受稀釋劑或載體混合的EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽的藥物組合物，它組合了含有與藥學(xué)可接受稀釋劑或載體混合的內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽的組合物。
藥物組合物可以是例如作為片劑或膠囊適合口服給藥，作為無菌溶液，混懸液或乳液用于腸胃外注射(包括靜脈內(nèi)，皮下，肌內(nèi)，血管內(nèi)或輸注)，作為軟膏劑或霜?jiǎng)┯糜诰植渴┯?，或者作為栓劑用于直腸給藥。一般情況下，用常規(guī)方法使用常規(guī)賦形劑可以制備上述組合物。
例如，使用下面的賦形劑，能將ZD4054配制成片劑ZD4054；乳糖一水合物(填料)；Croscarmellose sodium(崩解劑)；聚乙烯吡咯烷酮(粘合劑)；硬脂酸鎂(潤滑劑)；羥丙基甲基纖維素(膜包衣成分)；聚乙二醇300(膜包衣成分)；和二氧化鈦(膜包衣成分)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種包括內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽，和EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽的試劑盒，任選地包括使用說明；用于治療癌癥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于治療癌癥的試劑盒，包括
a)在第一單位劑型中的內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽；b)在第二單位劑型中的EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽；和c)容納所述第一和第二劑型的容器工具；和任選地d)附有使用說明。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于治療癌癥的試劑盒，包括a)在第一單位劑型中的與藥學(xué)可接受稀釋劑或載體混合的內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽；b)在第二單位劑型中的EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽；和c)容納所述第一和第二劑型的容器工具；和任選地d)附有使用說明。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，提供內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽，與EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽組合，在制備對溫血?jiǎng)游锢缛酥委煱┌Y的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，提供內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽，與EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽組合，在對溫血?jiǎng)游锢缛酥委煱┌Y中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，提供一種組合，包括內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽，和EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽，用于治療癌癥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，提供一種用于治療癌癥的聯(lián)合療法，包括對需要這樣的治療性療法的溫血?jiǎng)游?，例如人施用任選地與藥學(xué)可接受稀釋劑或載體混合的有效量的內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽，聯(lián)合施用任選地與藥學(xué)可接受稀釋劑或載體混合的有效量的EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽。
通常以每日1克或更少但是多于2。5毫克的單位劑量對溫血?jiǎng)游锸┯脙?nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽，預(yù)期這會(huì)提供治療有效劑量。然而，每日劑量必須根據(jù)接受治療的宿主，特定的給藥途徑，受治療的疾病的嚴(yán)重度而改變。因此，對特定患者進(jìn)行治療的醫(yī)師可以確定最佳劑量。特別地，以每天少于250毫克的單位劑量對溫血?jiǎng)游锸┯脙?nèi)皮素拮抗劑。在本發(fā)明的另一方面，以每天少于130毫克的單位劑量對溫血?jiǎng)游锸┯脙?nèi)皮素拮抗劑。在本發(fā)明的另一方面，以每天少于50毫克的單位劑量對溫血?jiǎng)游锸┯脙?nèi)皮素拮抗劑。
例如，通常以大約20毫克至1克活性成分的單位劑量對溫血?jiǎng)游锸┯肊GFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽。當(dāng)EGFR TKI是ZD1839時(shí)，對于口服給藥可以使用常規(guī)片劑制劑，含有50毫克，100毫克，250毫克或500毫克的活性成分。合宜地，ZD1839的每日口服劑量在150毫克以上，例如，在150至750毫克的范圍內(nèi)，優(yōu)選在200至500毫克的范圍內(nèi)。對于單一劑型，活性成分可以和合適的常規(guī)量的賦形劑混合，賦形劑可以占總組合物重量的大約5％至大約98％。單位劑型一般含有大約20毫克至大約500毫克的每種活性成分。然而，每日劑量必須根據(jù)接受治療的宿主，特定的給藥途徑，受治療的疾病的嚴(yán)重度而改變。因此，對特定患者進(jìn)行治療的醫(yī)師可以確定最佳劑量。
必須規(guī)定兩種藥物每一種的劑量和它們的配比，這樣才能達(dá)到根據(jù)國內(nèi)和國際準(zhǔn)則規(guī)定(對其進(jìn)行周期性審閱和再規(guī)定)可能的最佳治療效果。


圖1這是證明ET-1刺激MC-3T3.E1/J1 p44/42MAPK磷酸化作用的蛋白質(zhì)印跡圖2這是證明EGF刺激MC-3T3.E1/J1 EGFRtyr1173磷酸化作用的蛋白質(zhì)印跡圖3這是證明EGF刺激MC-3T3.E1/J1 AKT和p44/42MAPK磷酸化作用的蛋白質(zhì)印跡。
實(shí)驗(yàn)進(jìn)行下面的研究來證明在ET-1和EGF成骨細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中都有MAPK參考。
方法從親代細(xì)胞系，MC3T3-E1(從Invitrogen獲得)分離MC3T3.E1/J1細(xì)胞系，MC3T3-E1是從新生C57BL/6小鼠顱頂?shù)玫降摹C3T3 E1/J1細(xì)胞系被描述為成骨細(xì)胞系。培養(yǎng)時(shí)要小心，不要使用pH大于7.5的培養(yǎng)基，或者讓細(xì)胞匯合，因?yàn)檫@會(huì)引起形成成纖維細(xì)胞表型的去-分化作用。這種向成纖維細(xì)胞表型的逆轉(zhuǎn)是成骨細(xì)胞培養(yǎng)物的常見特征。
MC3T3.E1/J1細(xì)胞常規(guī)保持在完全培養(yǎng)基(α-改進(jìn)的基本必須培養(yǎng)基eagle+10％胎牛血清+1％谷氨酰胺+10％M1)中。在完全培養(yǎng)基中以1.7×104細(xì)胞/孔(24孔板)對MC3T3.E1/J1細(xì)胞鋪板并且在37℃和5％CO2中溫育48小時(shí)。細(xì)胞用磷酸緩沖鹽水清洗兩次，并且在血清饑餓培養(yǎng)基(α-改進(jìn)的極限必須培養(yǎng)基eagle+1％谷酰胺)中再溫育大約17小時(shí)。
然后用生長因子(ET-1或EGF)刺激細(xì)胞3分鐘。然后去除全部培養(yǎng)基，并且細(xì)胞在2×laemli緩沖液中裂解。電泳和蛋白質(zhì)印跡之后，用磷-p44/42促細(xì)胞分裂劑激活的蛋白激酶(MAPK)(Thr 202/204)，磷-AKT(Ser 473)和磷-EGF受體(Lyr 1173)特異性抗體對膜進(jìn)行探測。
結(jié)果參見附圖。
結(jié)論我們證明EGF刺激如ET-1的成骨細(xì)胞中相同的增殖和存活途徑。已經(jīng)證明MAPK參考刺激成骨細(xì)胞增殖，以及刺激有助于腫瘤細(xì)胞在骨中存活的生長因子的產(chǎn)生(1，2)。內(nèi)皮素拮抗劑是ET-1介導(dǎo)的成骨細(xì)胞中MAPK激活的有效抑制劑。因此，內(nèi)皮素拮抗劑和EGFR TKI聯(lián)合療法在防止病理性骨密度變化中具有有益效果。
1.Kawamura等(1999)，″Involvement of p42/p44 MAP kinase inendothelin-1-induced interleukin-6 synthesis inosteoblast-like cells″，Bone 24315-3202.Gonzalez，E等(1996)，″Retinoids Modulate the effectof PTH and Calcitriol on EGF Receptor Expression in UMR 106-01Cells″，Calcif Tissue Int 58(6)429-434。
權(quán)利要求
1.一種組合，包括內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽，和EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中所述內(nèi)皮素受體拮抗劑選自A-127722，atrasentan(ABT-627)，BQ-123，BQ-788，BMS182874，feloprentan，BSF420627，F(xiàn)R139317，IPI-950，L-749,329，L-754,142，LU110896，LU110897，PD156707，PD155080，Ro46-2005，波生坦(Ro.47-0203)，SB217242，SB209670，TAK-044，YM598，sitaxsentan(TBC11251)，ambrisentan，tezosentan，darusentan，N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺，ZD1611和N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺(ZD4054)，或者其藥學(xué)可接受鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合，其中所述EGFR TKI選自N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(ZD1839)；N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，或者其藥學(xué)可接受鹽(相應(yīng)于代碼CP 358774和OSI-774(一甲磺酸鹽))；6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(相應(yīng)于代碼PD 183805和CI 1033)；4-[(1R)-1-苯基乙基氨基]-6-(4-羥基苯基)-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶(相應(yīng)于代碼PKI-166，CGP 75166和CGP 59326)；N-[4-(3-溴苯胺基)喹唑啉-6-基]丁-2-炔酰胺(相應(yīng)于代碼CL-387785和EKB-785)；和4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-6-(4-二甲基氨基丁-2(E)-烯酰胺)-7-乙氧基喹啉(EKB-569)；或者其藥學(xué)可接受鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合，其中所述內(nèi)皮素受體拮抗劑選自ZD4054，或者其藥學(xué)可接受鹽，并且EGFR TKI選自ZD1839，或者其藥學(xué)可接受鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合，用作藥物。
6.包括與藥學(xué)可接受稀釋劑或載體混合的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合的藥物組合物。
7.一種對需要治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥委煱┌Y的方法，其包括對所述動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合。
8.權(quán)利要求1-4的組合在制備用于對溫血?jiǎng)游锢缛酥委煱┌Y的藥物中的用途。
9.包括權(quán)利要求1-4的組合的組合，用于治療癌癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9的方法或用途或組合，其中所述癌癥是食道癌，骨髓瘤，肝細(xì)胞癌，胰腺癌，子宮頸癌，尤固氏瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，卡波濟(jì)氏肉瘤，卵巢癌，乳腺癌，結(jié)直腸癌，前列腺癌，膀胱癌，黑素瘤，肺癌-非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，和小細(xì)胞肺癌(SCLC)，胃癌，頭頸癌，腦癌，腎癌，淋巴瘤和白血病。
11.權(quán)利要求1-4的組合在制備用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗-血管發(fā)生作用的藥物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法或用途或組合，其中所述癌癥是前列腺癌。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的方法或用途或組合，其中所述癌癥是NSCLC.
14.根據(jù)權(quán)利要求10的方法或用途或組合，其中所述癌癥是轉(zhuǎn)移狀態(tài)。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的方法或用途或組合，其中所述癌癥是非轉(zhuǎn)移狀態(tài)。
16.根據(jù)權(quán)利要求10的方法或用途或組合，其中所述癌癥是正在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的腎癌，甲狀腺癌，肺癌，乳腺癌或前列腺癌。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種組合，包括內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者其藥學(xué)可接受鹽，和EGFR TKI，或者其藥學(xué)可接受鹽。
文檔編號(hào)A61K45/06GK1703224SQ200380101310
公開日2005年11月30日 申請日期2003年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月12日
發(fā)明者F·T·波勒, J·O·柯溫, N·J·加拉格爾, U·J·漢科西, A·M·休斯, D·荘斯敦, S·T·泰萊, D·W·通格 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司