專利名稱：一種藥物組合物在制備抗阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種藥物組合物在制備抗阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿司匹林(Aspirin)又阿斯匹林或乙酰水楊酸，應(yīng)用于臨床已有80多年的歷史，是一種古老的解熱、鎮(zhèn)痛藥。近年來隨著前列腺素研究的深入，對阿斯匹林又有了新的認(rèn)識臨床上除了傳統(tǒng)上用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎外，還用于抗血小板聚集等。臨床試驗(yàn)表明阿司匹林是心腦血管疾病高危患者一級預(yù)防有效的抗血小板藥物，對心肌梗死和缺血性血管事件的二級預(yù)防也有效。
但是目前在臨床上使用治療劑量的阿司匹林，仍然有部分心腦血管疾病患者發(fā)生了冠脈血栓和中風(fēng)，加大治療劑量，不僅未能達(dá)到治療及預(yù)防目的，而且不良反應(yīng)增加，這種現(xiàn)象稱為“阿司匹林抵抗”(Aspirin Resistance，AR)。
經(jīng)過長期隨訪，原因如下第一血小板被其它途徑激活，不能被阿司匹林阻斷[Valles J，Santos MT，Aznar J，et al.Erythrocyte Promotion of platelet reactivity decreases the effectivenessof aspirin as an antithrombotic therapeutic modalitythe effect of low-dose aspirin is less thanoptimal in patients with vascular disease due to prothrombotic effects of erythrocytes on plateletreactivity.Circulation，1998；97350-355]；第二有些患者需要比常規(guī)劑量更大的劑量才能得到最佳抗栓效果，沒有證據(jù)表明阿司匹林抗栓作用與劑量相關(guān)[Patrono C.Prevention ofmyocardial infarction and stroke by aspirindifferent mechanisms？Different dosage？Thromb.Res.，1998；92S7-S12]；第三某些患者盡管應(yīng)用常規(guī)劑量阿司匹林也能生成TXA2[Tayllor DW，Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomyarandomized controlled trail；ASA and Carotid Endarterectomy(ACE)Trial Collaborators.Lancet，1999；3532179-2184]。
研究表明，AR的發(fā)生與下列機(jī)制有關(guān)。
紅細(xì)胞提高血小板反應(yīng)性血小板-紅細(xì)胞相互作用影響血小板反應(yīng)性，通過血小板釋放反應(yīng)、類花生酸類物質(zhì)合成和血小板募集導(dǎo)致阿司匹林抵抗。紅細(xì)胞引起TXA2合成增加，5-HT、β-TG和ADP釋放，表明紅細(xì)胞調(diào)節(jié)血小板花生酸類物質(zhì)的生成[Valles J，et al.Erythrocyte metabolically enhancescollagen-induced platelet responsiveness via increased thromboxane production，adenosinediphosphate release，and recruitment.Blood，1991；78154-162]。
花生四烯酸(PGF2)代謝花生四烯酸經(jīng)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生一系列有生物活性的PGF2見復(fù)合物。F2-isoprostanes是血管疾病重要的新的預(yù)測因子。不穩(wěn)定心絞痛、穩(wěn)定性心絞痛、變異性心絞痛患者和健康人，服用阿司匹林100mg/d測量8-iso-PGF2(質(zhì)脂過氧化作用的標(biāo)志物)和11脫氫-TXA2(TXA2生物合成的標(biāo)志物)的研究表明，不穩(wěn)定心絞痛患者8-iso-PGF2尿排泄量明顯高于穩(wěn)定心絞痛患者和對照組；TXA2的排泄量明顯高于穩(wěn)定性心絞痛患者。不穩(wěn)定心絞痛患者氧化劑應(yīng)激增加，8-iso-PGF2增多，血小板對其他激動劑的反應(yīng)增強(qiáng)。
吸煙刺激血小板聚集吸煙是心血管疾病主要的危險因素。資料表明阿司匹林能抑制血小板聚集率降低引起的血小板聚集[Davis JW，et al.Cigarette smoking-induced enhancement of plateletfunctionlack if prevention by aspirin in men with coronary artery disease.J Lab ClinMed，1982；126637-639]。吸煙后血小板聚集率降低。不吸煙者和吸煙成癮者吸煙前服用阿司匹林能防止血小板聚集率下降。
兒茶酚胺水平增加血小板聚集增加體外血小板對腎上腺素的敏感性表明兒茶酚胺引起的則血小板活化和急性冠脈綜合征之間存在聯(lián)系[Larsson PT et al，Norepinephrine-induced human platelet activation in vivo is onlypartly counteracted by aspirin.Circulation，1994；891951-1957]。40個急性心肌梗死患者隨機(jī)分為華法林組和阿司匹林組。踏車試驗(yàn)前后取血，比較兩組的基線特征，運(yùn)動時間和最大心率。在基線時華法林組比阿司匹林組血小板聚集率明顯降低，說明阿司匹林有抗血小板聚集的作用。運(yùn)動時兩組的血小板聚集率均降低，表明血小板聚集能力增加。其原因可能是去甲腎上腺素水平增加導(dǎo)致血小板活化。
血小板對膠原的敏感性增加膠原是生理性的重要的血小板聚集的激動劑。兩個試驗(yàn)研究阿司匹林應(yīng)答和膠原之間的關(guān)系。一個試驗(yàn)(n＝8健康男性)服用阿司匹林324mg/kg前，服藥2小時后測量出血時間，區(qū)分阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者。8個人中7個參與了第二個試驗(yàn)，給予膠原0.15-4μg/ml確定阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者血小板對膠原的敏感性。第一個試驗(yàn)8個患者中，5個阿司匹林應(yīng)答者，3個無應(yīng)答者。阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者服藥前出血時間無差別[(408±121)和(330±30)秒，P＞0.05]，服藥后有明顯差別[(720±225)和(330±52)秒]。第二個試驗(yàn)7個患者中，4個阿司匹林應(yīng)答者，3個無應(yīng)答者。阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者服藥前出血時間無差別[(405±52)和(357±31)秒，P＞0.05]，服藥后有明顯差別[(623±189)和(345±54)秒][Kawasaki T，el at.Incresed platelet sensitivity to cllagen in individuals resistant to low aspirin.Stroke，2000；31591-595]。
環(huán)氧化酶-2(COX-2)(p900)Cox是前列腺素合成的限速酶。Cox-1在大多數(shù)細(xì)胞和組織中表達(dá)。Cox-2的mRNA和蛋白質(zhì)正常情況下在大多數(shù)組織中不能檢測到。最近Webr等[Weber AA，et al.Cyclooxygenase-2 in human platelet as a possible factor in aspirin resistance.Lancet，1993；353900]報道Cox-2的蛋白質(zhì)和mRNA在健康人的循環(huán)血小板中表達(dá)，這可能是阿司匹林抵抗的一個原因。
藥物相互作用阿司匹林和其他非甾體類消炎藥(NSAIDS)的相互作用能夠削弱阿司匹林對血小板的作用。阿司匹林對絲氨酸殘基的乙?；饔茫枰紫扰c賴氨酸-120結(jié)合，賴氨酸-120是所有NSAIDS共同作用的位點(diǎn)。NSAIDS對賴氨酸-120的親和力較強(qiáng)，從而阻止了阿司匹林對血小板Cox-1的抑制作用。
以上闡述了阿司匹林抵抗的可能機(jī)制。明確血小板活化機(jī)制和可逆的危險因素，有助于減少阿司匹林抵抗的發(fā)生，改善患者的預(yù)后。
目前，對于治療阿司匹林抵抗的報道還不是很多。Yusuf S等[Effects ofpretreatment withclopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneouscoronary interventionthe PCI-CURE study.Lancet，2001]報道了在阿司匹林治療的基礎(chǔ)上加用氯毗格雷能減少急性冠脈綜合征患者包括經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者早期和長期的嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率。
John W.等[Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction，stroke，or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events.]通過測量患者尿液中的11-脫氫TXB2含量，研究了阿司匹林抵抗現(xiàn)象。結(jié)果表明，在阿司匹林治療的患者中，尿液中11-脫氫TXB2含量可以預(yù)測心肌梗塞和心血管疾病死亡的風(fēng)險。這些發(fā)現(xiàn)增加了這樣的可能性，那就是尿液中11-脫氫TXB2含量升高的患者，其相對越容易引起阿司匹林抵抗，那么他們可能從其它的抗血小板聚集的藥物中受益，從而更有效地抑制血栓烷產(chǎn)生和活性。
中藥理血藥，特別是活血化瘀類藥物是歷代醫(yī)家所常用的藥物，本類藥物具有活血調(diào)經(jīng)、破血消癥、化瘀止痛、消腫生肌的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，理血藥具有擴(kuò)展冠狀動脈、增加冠脈流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，抑制血栓形成，增強(qiáng)纖維蛋白溶解活性，抗凝血系統(tǒng)，改善微循環(huán)，降壓，緩解平滑肌痙攣等作用。理血藥中的川芎、丹參、益母草、桃仁、紅花、水蛭等的臨床作用不斷的拓展。
經(jīng)過長期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)認(rèn)為冠心病心絞痛的病因病理多為“陰陽失調(diào)，氣機(jī)逆亂導(dǎo)致心血瘀滯、心脈痹阻、不通則痛”。內(nèi)經(jīng)《靈樞·五邪篇》有“邪在心，則病在痛”之說；《素問·臟器法時論》指出“心病者，胸中痛，脅支滿，脅下痛，膺背肩胛間痛，兩臂內(nèi)痛。”《靈樞·厥病篇》說“厥心痛......心間痛，動作痛益甚。”“真心痛，手足青至節(jié)，心痛甚，旦發(fā)夕死，夕發(fā)旦死。”《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》中也稱“胸痹之為病，喘息咳唾，胸背痛，短氣?！薄靶乇?，不得臥，心痛徹背”等。這些均與冠心病心絞痛的臨床表現(xiàn)極為相似，可見心血瘀阻為該病的主要發(fā)病基理。中醫(yī)認(rèn)為“心主血脈”，“心主陽氣”，故心痛發(fā)病機(jī)理與心氣不足關(guān)系至為密切。心氣鼓動力弱，心血瘀阻而致心痛，這就需要以活血通脈止痛為主，輔以益氣強(qiáng)心之法進(jìn)行治療。
根據(jù)上述原則，有人選取了延胡索、北劉寄奴、骨碎補(bǔ)、人參等組成了藥物組合物。結(jié)果表明，其具有極好的通脈止痛、益氣溫陽強(qiáng)心的作用，在對冠心病心絞痛類病癥的治療方面有著顯著的效果。
但有關(guān)該藥物組合物治療“阿斯匹林抵抗”的研究，尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是在上述藥物組合物的基礎(chǔ)上完成的新用途發(fā)明，處方的組成按重量配比如下延胡索(醋制)100-2000個重量單位、北劉寄奴150-1800個重量單位、骨碎補(bǔ)200-2500個重量單位、人參50-1000個重量單位。
該藥物組合物可以按照已知技術(shù)制備成任意一種藥劑學(xué)上可以接受的劑型，其中優(yōu)選劑型為口服制劑，如片劑、顆粒劑、口服液、膠囊或滴丸等。
應(yīng)用小劑量阿司匹林治療和預(yù)防冠心病、心絞痛是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常用的手段之一，表現(xiàn)出良好的臨床效果。但流行病學(xué)調(diào)查表明有些心腦血管疾病患者長期使用阿司匹林，以預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生，非但沒有產(chǎn)生預(yù)期的效果，反而不良反應(yīng)增加，這種現(xiàn)象臨床上被稱為“阿司匹林抵抗”。
由于阿司匹林抵抗常發(fā)生于心腦血管疾病患者中，所以本發(fā)明所述的阿司匹林抵抗為阿司匹林抵抗性心腦血管疾??；即使用阿司匹林治療無效的心腦血管疾病，特別是阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。本發(fā)明所說的藥物組合物具有抗阿司匹林抵抗的作用。
通過測量受試患者晨尿中段11-脫氫TXB2含量，研究了本發(fā)明藥物組合物治療阿司匹林抵抗的作用。其中，對阿司匹林抵抗的治療作用是指阿司匹林抵抗患者單獨(dú)使用該藥物組合物，或聯(lián)合阿司匹林一起使用時，其尿液中11-脫氫TXB2含量將低。實(shí)驗(yàn)表明，其11-脫氫TXB2含量下降越低，其治療阿司匹林抵抗的效果就越好。本此實(shí)驗(yàn)中，原屬于活血化瘀，理氣止痛類藥物的本發(fā)明藥物組合物具有抗“阿司匹林抵抗”的作用。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面通過臨床觀察本藥物組合物在抗“阿司匹林抵抗”的試驗(yàn)結(jié)果，說明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
患者尿中11-脫氫TXB2含量是目前公認(rèn)的最能代表人類“阿司匹林抵抗”的指標(biāo)。本試驗(yàn)采用測量患者晨尿中11-脫氫TXB2含量，來說明服藥前后患者“阿司匹林抵抗”的改善情況。
一般資料本組177例病人全部來自總后第一干休所、八分部干休所離退休人員。其中男性140人，女性37人。年齡70歲～87歲，平均年齡77.1歲。隨機(jī)選出170人進(jìn)行標(biāo)本檢測，數(shù)據(jù)可接受范圍150人(IC20～I(xiàn)C80)。記入統(tǒng)計人員中，服阿司匹林者50人；服用本藥物組合物50人；合用者50人(全部病人至采樣之日，至少已連續(xù)服藥半年以上)，其中91人合并有高血壓史，25人有高血脂，32人有糖尿病，139人有冠心病，57人有腦血管疾病。
材料與方法所采尿樣為第一次晨尿中段，取后立即投入液氮中，后保存于-86℃低溫冰箱中備用。應(yīng)用免疫酶標(biāo)法檢測11-脫氫TXB2，試劑盒采用Cayman Chemical公司產(chǎn)品，全部實(shí)驗(yàn)在天士力研究院生物所完成，病人分組狀況對實(shí)驗(yàn)室人員及后期數(shù)據(jù)統(tǒng)計人員實(shí)行雙盲。
結(jié)果對組間均值進(jìn)行t-檢驗(yàn)，對組間抵抗者頻數(shù)進(jìn)行x2檢驗(yàn)。
表1.各組病人尿值11-脫氫TXB2(ng/mmol)本發(fā)明藥物組合物 阿司匹林與本藥物組合物阿司匹林(n＝50例)(n＝50例) 合用(n＝50例)尿值11-脫氫TXB2(ng/mmol) 尿值11-脫氫TXB2(ng/mmol)尿值11-脫氫TXB2(ng/mmol)30.24 30.94 1919138.3518.78 19.36 29.3630.46 12.23 17.6614.23 12.63 23.0537.24 31.86 17.6512.24 13.08 21.233635.64 32.7711.63 23.32 9.2537.61 10.38 11.4434.64 9.52 1113.41 28.6 24.6316.68 28.01 25.3227.6 21.94 12.7730.12 27.32 28.9214.74 15.21 11.0115.54 34.42 28.1238.25 10.67 9.7427.68 18.8 30.2528.94 24.25 19.6936.51 28.67 15.2617.45 14.25 13.3314.23 32.43 2539.35 10.25 8.5937.65 22.49 319.25 20.52 2514.84 11.28 2840.62 31.28 31.25
28.43 10.5310.2727.32 34.6622.3612.33 17.6811.239.5 23.159.0418.25 10 30.2537.42 13.4812.826.26 19.5 14.730.44 32.7 2916.82 28.638.239.96 23.52269.24 15 8.7426.43 30.2414.724.22 28.6229.9930.24 15.4329.2534.45 26.2518.4330.22 13.9919.79.78 35.8922.0527.63 10.0237.0510.1 14.237.936.38 20.8210.8245.27 21.9626.2515.24 21.4519.0725.017±10.509 21.202±8.28219.729±8.353結(jié)論本藥物組合物與阿司匹林合用組(藥物組合物+阿)與阿司匹林單獨(dú)使用組組間尿中TXB2排泄量之間有明顯統(tǒng)計學(xué)差異，t＝2.50，p＜0.05；本藥物組合物組與阿司匹林組組間尿中TXB2排泄量之間也有明顯統(tǒng)計學(xué)差異，t＝1.99，p＜0.05；本藥物組合物組與本藥物組合物合用阿司匹林(藥物組合物+阿)組組間尿中TXB2排泄量之間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，t＝0.62，p＞0.05。
該實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，本藥物組合物可使尿中的TXB2排泄量減少，即在體內(nèi)可阻斷血栓素A2(TXA2)的形成，減少血小板的黏附和凝血，從而抑制血小板聚集，減少動脈硬化、心肌梗塞的發(fā)生，結(jié)果說明本藥物組合物具有抗阿司匹林抵抗作用，對阿司匹林無效的心血管病患者，本藥物組合物依然有改善生命指標(biāo)的作用。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，下述該實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而對本發(fā)明沒有限制。
實(shí)施例1取藥材延胡索(醋制)100g、北劉寄奴200g、骨碎補(bǔ)200g、人參50g；按照現(xiàn)有技術(shù)提取，加入輔料淀粉，制備成片劑。
實(shí)施例2取藥材延胡索(醋制)200g、北劉寄奴500g、骨碎補(bǔ)1000g、人參500g；按照現(xiàn)有技術(shù)提取，加入輔料淀粉，制備成片劑。
實(shí)施例3取藥材延胡索(醋制)300g、北劉寄奴1500g、骨碎補(bǔ)1000g、人參500g；按照現(xiàn)有技術(shù)提取，加入輔料淀粉、糊精，制備成顆粒劑。
實(shí)施例4取藥材延胡索(醋制)300g、北劉寄奴1500g、骨碎補(bǔ)1000g、人參500g；糊精按照現(xiàn)有技術(shù)提取，加入輔料聚乙二醇，制備成滴丸。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物在制備抗阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用，其中各藥味的重量配比如下延胡索(醋制)100-2000個重量單位、北劉寄奴150-1800個重量單位、骨碎補(bǔ)200-2500個重量單位、人參50-1000個重量單位。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物組合物在制備抗阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述的藥物組合物可以制成藥劑學(xué)上任意一種劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種藥物組合物在制備抗阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述的劑型為膠囊劑、顆粒劑、散劑、口服液或滴丸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的一種藥物組合物在制備抗阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用，其特征在于該藥物組合物在制備治療阿司匹林抵抗性心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于所述的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的心腦血管疾病。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于所述的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物在制備治療阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用。其藥物組成按重量配比如下延胡索(醋制)100－2000個重量單位、北劉寄奴150－1800個重量單位、骨碎補(bǔ)200－2500個重量單位、人參50－1000個重量單位。
文檔編號A61K9/00GK1634199SQ20031012203
公開日2005年7月6日 申請日期2003年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月31日
發(fā)明者吳迺峰, 郭治忻, 范立君, 鄭軍, 鄭永鋒, 李旭 申請人:天津市天士力制藥股份有限公司