專利名稱：一種治療失眠的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，是涉及以中藥為原料制成的治療失眠的制劑。
背景技術(shù)：
隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展，城市化和人口老齡化進程的加快，以及競爭壓力、失業(yè)、生活節(jié)奏變化等因素的影響，精神障礙對中國人民健康的危害“越來越突出和嚴重”，導致失眠、抑郁、神經(jīng)癥、精神分裂癥等各種精神疾病急劇上升，由于該病發(fā)病率日趨增多，被稱為“新世紀的殺手”。精神疾病越來越受到人們的重視，原因在于精神疾病不僅危害病人自身健康和生命，而且還危害家人和社會治安，造成巨大經(jīng)濟損失和不良社會影響。精神疾病包括很多種如失眠癥、抑郁癥、神經(jīng)癥、精神分裂癥等等。據(jù)估計，目前全國有嚴重精神疾病患者約1600萬人，每年約有25萬人死于自殺。當前神經(jīng)精神疾病在我國疾病總負擔中排名第一，占到了20％，因此，精神疾病是一個嚴重的醫(yī)學問題和社會問題。失眠是一種持續(xù)相當長時間的睡眠的質(zhì)和/或量令人不滿意的狀況，常表現(xiàn)為難以入眠、不能入睡、維持睡眠困難、過早或間歇性醒來而引致睡眠不足。失眠是一種最常見的睡眠紊亂，幾乎每個人都有過失眠的經(jīng)歷。隨著社會的發(fā)展，生活節(jié)奏的加快，失眠癥的發(fā)生率有上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計，美國、歐洲和澳大利亞約有10％～49％的人患有失眠，全球人口中20％～30％(包括成人和兒童)受到失眠的嚴重影響，其中5％由睡眠呼吸障礙所致，嚴重者可影響日常行為和生活。短期睡眠限制可以導致糖耐量減退，可能是形成有癥狀性糖尿病的一個獨立危險因素，睡眠不足會對碳水化合物代謝和內(nèi)分泌功能產(chǎn)生有害影響。充足的睡眠除了可以消除疲勞外，還與提高機體免疫力、增強抵抗疾病的能力密切相關(guān)。
中醫(yī)對失眠早有記載，《靈樞·大惑論》較為詳細地論述了“目不瞑”的病機?！鹅`樞·邪客》篇對“目不瞑”更提出具體的治法和方藥。漢·張仲景對不寐的臨床證候和治法豐富了《內(nèi)經(jīng)》的內(nèi)容，如“少陰病，得之二三日以上，心中煩，不得臥，黃連阿膠湯主之?！?《傷寒論·辨少陰病脈證并治》)“虛勞虛煩不得眠，酸棗仁湯主之?！倍街两袢詾榕R床所常用。唐·孫思邈《千金翼方·卷一》中記載了丹砂、琥珀等一些重鎮(zhèn)安神藥，以及在半夏秫米湯基礎(chǔ)上，擬選溫膽湯等治療“大病后虛煩不眠”，為秦漢以來治療不寐增添了新的內(nèi)容。明·張介賓《景岳全書·卷十八·不寐》中明確地提出以邪正虛實作為本病辨證的綱要，在治療方面，他根據(jù)不寐的不同證候，分別采用不同的治療原則和方藥，不論在病因病機上，或在論治用藥上都作了系統(tǒng)的論述，迄今仍有較高的參考價值。明·李中梓《醫(yī)宗必讀·卷十·不得臥》對不寐的病因和治法論述亦頗具體而實用。明·戴元禮《證治要訣·虛損門》有“年高人陽衰不寐”之論，說明不寐的病因與陽虛有關(guān)，其論點頗值得注意。其后醫(yī)家多以《內(nèi)經(jīng)》、《難難》、《傷寒》、《金匱》等理論為指導，結(jié)合歷代醫(yī)家的觀點和自己的臨床經(jīng)驗，對不寐證的病因、病機、治法、方藥等方面都有所發(fā)揮，從而使不寐一證，從理論到實踐，均有了比較系統(tǒng)的認識。
中醫(yī)根據(jù)失眠的特點將失眠分為心火熾盛型失眠，采用朱砂安神丸治療；肝郁化火型失眠，采用龍膽瀉肝湯治療；痰熱內(nèi)擾型失眠，采用溫膽湯治療；陰虛火旺型失眠，采用六味地黃丸合黃連阿膠湯治療；心脾兩虛型失眠，采用歸脾湯治療；心膽氣虛型失眠，采用安神定志丸合酸棗仁湯治療。除以上藥物外，目前常用的中成藥還有天王補心丹、安神補心丸、補腎益腦片、夜寧糖漿、敗醬片、滋心陰口服液、柏子養(yǎng)心丸、腦樂靜、安神補腦液、養(yǎng)血安神片、琥珀安神丸、三寶丹、孔圣枕中丹、血府逐瘀丸、刺五加片、養(yǎng)血安神丸、磁朱丸、癲癇寧片、健兒樂、眠安康口服液、甜夢口服液、補中益氣丸(片)、珍珠粉、復方北五味子片、七葉神安片、復方棗仁膠囊、枕中健腦液、寧神補心片、安神膠囊等。西醫(yī)治療失眠主要使用鎮(zhèn)靜、催眠類藥物，其主要分為三大類1、苯二氮類這類藥物主要有利眠寧、安定、去甲羥基安定、硝基安定、氯羥安定等。2、巴比妥類這類藥物主要有苯巴比妥、苯巴比妥鈉等。3、其他雜類如副醛、水合氯醛、導眠能、安眠酮、氯丙嗪、異丙嗪等。安眠藥是一類對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用，可引起鎮(zhèn)靜和催眠的藥物，其鎮(zhèn)靜作用與催眠作用并無嚴格的差別。
目前，治療失眠的中成藥，所用藥味較多，難以控制其藥物的質(zhì)量、不適應工業(yè)化大生產(chǎn)；此外，治療失眠的中成藥中多采用重鎮(zhèn)安神的礦物質(zhì)藥或朱砂，在治療失眠的同時，又會對身體造成損害；此外此類藥物的劑型多為片劑、丸劑、口服液等、藥物起效作用緩慢，服用麻煩。而目前所有的西藥都存在以下問題1、幾乎所有的安眠藥，長期連續(xù)使用都可產(chǎn)生耐受性和依賴性。突然停藥會產(chǎn)生渴望此藥、易激惹、失眠、軀體震顫、出汗、心跳加快等癥狀。2、本類藥物，尤其是作用時間較長的鎮(zhèn)靜催眠藥，用后常有延續(xù)效應，次晨出現(xiàn)頭暈、困倦、精神不振、思睡等。心理試驗表明，病人晚間1次服用此類藥物之后，于第二天下午，測量病人的反應速度明顯受損，本人還意識不到這種損害的存在；這對于從事機械工作的人常形成潛在危險。因此，服藥的患者，不可駕駛車輛和操縱機器，以免發(fā)生事故。3、其他中樞抑制藥物，如抗組織胺藥、鎮(zhèn)痛藥以及乙醇等，與本類藥物合用時，能增強對中樞的抑制作用，特別是與乙醇同用時，對中樞系統(tǒng)有協(xié)同抑制作用，可出現(xiàn)嚴重的后果。4、巴比妥類和二氯醛安替吡琳，不能用于患急性間歇性血卟啉病的病人。5、兒童不宜使用安眠藥，對智力有副作用；對于老年病人，則應慎重使用，因為用藥之后可能會出現(xiàn)意識模糊。6、肝腎功能減退者慎用，肝功能嚴重障礙者禁用，尤其是巴比妥類藥。7、哺乳期婦女及孕婦不適宜應用。
現(xiàn)代醫(yī)學常用的人工合成化學物質(zhì)已遍及人類生活的各個角落，化學合成藥成為藥物的主流，然而，隨著多種疑難重癥雜癥的出現(xiàn)，西醫(yī)治療呈現(xiàn)出不完美，人類生活和健康的現(xiàn)實以及最新的科學研究成果都對這種情況提出了質(zhì)疑，特別是隨著化學藥品毒副作用的不斷出現(xiàn)、疾病譜的改變以及醫(yī)學模式的轉(zhuǎn)變，使現(xiàn)代醫(yī)學受到了前所未有的挑戰(zhàn)，而人們也逐漸把希望寄托在傳統(tǒng)醫(yī)藥的應用和發(fā)展上。提倡回歸自然，重視植物藥的使用、熱衷于傳統(tǒng)療法、崇尚天然藥物的潮流正在形成，充分利用天然物質(zhì)是人類最佳的選擇。
目前，在全球范圍內(nèi)，天然藥物都有一定的市場，隨著人們對健康要求認識水平的增高以及人口的老齡化，亞健康狀態(tài)化，人們更加渴望回歸自然，利用純天然程度高的藥物治療、預防一些化學合成藥物所不能解決的問題，因此天然植物藥的應用已擴展超出它原來民族傳統(tǒng)文化的背景。從天然藥物中尋求副作用小、且物美價廉的藥物成為世界各國醫(yī)藥企業(yè)所追逐的目標。歐共體對草藥進行了統(tǒng)一立法，加拿大和澳大利亞等國草藥地位已經(jīng)合法化，美國政府也已起草了植物藥管理辦法，開始接受天然藥物的復方混合制劑作為治療藥，這些為中藥作為治療藥進入國際醫(yī)藥市場提供了良好的國際環(huán)境。另一方面，隨著全球經(jīng)濟一體化進程的加快，特別是我國正式加入WTO，中國醫(yī)藥市場融入國際醫(yī)藥大市場的廣度和深度將進一步加劇。面臨強大跨國醫(yī)藥集團的激烈競爭以及日本、韓國、印度、泰國等亞洲國家傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)品和德國、法國等歐洲國家植物藥的巨大沖擊，我國傳統(tǒng)中藥產(chǎn)生的眾多產(chǎn)品由于尚不能符合國際醫(yī)藥市場的標準和要求而被拒之門外。
隨著市場全球范圍的拓展以及人類回歸自然要求，使用毒副作用低的藥物，尤其是純天然藥物越來越成為人們的首選，滴丸制劑是一種具有高效、速效新型中藥制劑，其克服了以往中藥制劑的缺點與不足，但目前的滴丸制劑普遍面臨以下問題1、滴丸輔料純天然程度不高目前，滴丸基質(zhì)輔料多為化學合成品，天然程度較低，新的替代基質(zhì)輔料的尋找、特別是天然程度高的替代基質(zhì)輔料的尋找及其制備工藝的確定，又是非常困難的事情，因為目前常見可能的天然基質(zhì)輔料替代品所需的制備條件非?？量?，輔料溫度及其滴丸滴制條件都是影響滴丸制備成型的關(guān)鍵。輔料熔融溫度過高則粘性低，可塑性差，輔料熔融溫度過低可塑性雖強，但滴丸有易粘丸、變形等缺點，因此，尋找純天然程度高，且適于替代現(xiàn)有滴丸基質(zhì)的輔料是非常艱辛的一項工作。2、滴丸出口遇到問題隨著經(jīng)濟的發(fā)展，市場越來越國際化，中國也正努力適應這種趨勢，目前作為保健食品的中藥滴丸制劑，已成功的出口到許多國家，但目前也面臨許多問題，因為不同的國家對中藥滴丸制劑所選用的輔料的認同有所不同，尤其是工業(yè)發(fā)達的歐洲，對食品輔料及醫(yī)藥輔料的更為嚴格，而作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的化學合成輔料(如聚乙二醇)并不在某些國家的食品添加劑的目錄中，這對中藥滴丸制劑走向國際市場非常不利，成為中藥進入國際市場的絆腳石，因此，尋找一種或更多的新的、能為國際市場接受的基質(zhì)輔料尤為重要，也刻不容緩。3、口感及起效速度的缺點中藥及其制劑的口感較差是其一大特點，人們在服用某些藥物時對其中藥所具有的不良味道的恐懼甚至遠遠勝于對疾病的恐懼，更有甚者，一些患者因為不能克服中藥或其制劑的不良口味或氣味而放棄中藥的治療，如將藥物制成膠囊劑或糖衣片劑雖可改善口感，減少刺激，但崩解速度卻延長，不利于藥物迅速起效，對某些疾病，特別是需藥物迅速起效的疾病不適用。4、滴丸工業(yè)化生產(chǎn)的制劑工藝困難在滴丸制劑輔料的替換過程中，其工業(yè)化生產(chǎn)的制劑工藝的確定是非常困難的一件事情，如基質(zhì)輔料的熔融溫度、滴制溫度、輔料與藥物的配比、滴管口徑的比例、冷凝劑等均是影響滴丸的因素，因此，基質(zhì)的替換且能適于工業(yè)化生產(chǎn)是一件耗時、耗費大量資金的工作。
為了改變滴丸劑基質(zhì)輔料長期以化學合成輔料為主的局面，解決目前滴丸基質(zhì)所面臨的純天然程度低，越來越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無毒副作用的純天然藥物的問題；也可解決中藥制劑，特別是滴丸制劑在出口過程中所遇到的一些問題，增強國際市場的競爭能力；本發(fā)明通過大量的試驗及制劑工藝的研究，發(fā)明了一種毒副作用低、療效顯著、價格適中、適應工業(yè)化大生產(chǎn)的純中藥滴丸制劑。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種以新型天然基質(zhì)輔料制備的治療失眠的藥物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療失眠藥物制劑的制備方法。
本發(fā)明藥物選擇性甘味平歸心、肝經(jīng)，具有養(yǎng)心安神，斂汗功效的酸棗仁屬為君藥，其可主治心肝血虛而引起虛煩不眠，驚悸怔忡，煩渴，虛汗等癥狀。選擇性平味苦無毒，歸心、肝經(jīng)，具有解郁安神，理氣開胃，活絡止痛的功效的合歡花為臣藥，其可主治郁結(jié)胸悶，失眠，健忘，風火眼疾，視物不清，咽痛，癰腫，跌打損傷疼痛等癥。選擇三七葉總皂甙為佐藥，據(jù)《本草綱目》記載，三七葉主治折傷跌打出血，敷之即止，青腫經(jīng)夜即散，其功同根。三七葉總皂甙是從三七莖葉中經(jīng)科學方法提純的有效成分，具有純度高、療效穩(wěn)定確切的特點?，F(xiàn)代藥理實驗證明，三七葉皂甙具有鎮(zhèn)靜作用，三七葉總皂甙能明顯抑制小鼠的自發(fā)活動，可使動物安靜、伏臥、眼瞼下垂。三七葉總皂甙對中樞抑制藥物氯丙嗪、戊巴比妥鈉、硫噴妥鈉有協(xié)同作用協(xié)同氯丙嗪對小鼠自主活動的抑制作用；協(xié)同戊巴比妥鈉使小鼠入睡；顯著地延長硫噴妥鈉對小鼠的睡眠時間。三七葉總皂甙對中樞興奮藥物苯丙胺、咖啡因所致的小鼠的興奮有拮抗作用。對戊四唑及士的寧引起的小鼠驚厥有拮抗作用。此外還有鎮(zhèn)痛、腦缺血保護作用。選擇甘草為使藥，利用甘草補脾益氣、止咳祛痰、清熱解毒、緩急定痛和調(diào)和藥性之功效以加強本方劑鎮(zhèn)靜、安眠的功效。
本發(fā)明所選用的基質(zhì)輔料是通過大量的試驗所得到的，具有分子量小，易溶于水，溶散速度更快，純天然程度高，毒副作用低，且能降低藥物刺激性氣味，口腔含服時具有改善口腔酸堿度，改善口腔氣味的特點，本發(fā)明所用基質(zhì)輔料為食品轎味劑，服用口感好、患者易接受的特點，是未來基質(zhì)輔料發(fā)展的方向。
本發(fā)明藥物組分、用量及其輔料的選擇也是經(jīng)過發(fā)明人進行大量摸索總結(jié)得出的，各組分用量在下述范圍都有較好的療效酸棗仁690～2070份、合歡花414～1242份、三七葉皂甙10.3～30份、甘草207～621份、適量輔料制成，其中輔料包括填充劑和增塑性基質(zhì)，所說的填充劑選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內(nèi)酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點瓊脂糖、蟲膠、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖等，以及它們含結(jié)晶水化合物；所說的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如預膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素；優(yōu)選的本發(fā)明藥物組分用量及其輔料的選擇為酸棗仁1035～1725份、合歡花621～1035份、三七葉皂甙15.5～25.5份、甘草310～517份、適量輔料制成，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結(jié)晶水化合物；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料預膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；最佳的本發(fā)明藥物組分用量及其輔料的選擇為酸棗仁1380份、合歡花828份、三七葉皂甙20.7份、甘草414份、適量輔料制成，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料淀粉、阿拉伯膠。
上述敷料中還可以含有化學合成輔料和動物來源輔料，其中填充劑包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚；其中增塑性基質(zhì)包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、明膠。
在對以上輔料的篩選中，我們發(fā)現(xiàn)植物膠體如卡拉膠、西黃蓍膠、果膠、瓊脂、阿拉伯膠、印度膠、羅望子膠、刺槐豆膠、白芨膠、瓜兒豆膠、魔芋膠、刺梧桐膠等植物膠體具有粘度大、流動性差、冷凝后不凝固等特點，而阿拉伯膠具有高濃低粘的性質(zhì)，可配制成50％濃度的水溶液而仍具有流動性，這是其它親水膠體所不具備的特點之一，阿拉伯膠具有在高溫、低濃度下，可以滴出，但不冷凝，在低溫、高濃度下，不易滴出，但能冷凝等特點。多糖如淀粉及其衍生物(如膠化淀粉、羧甲基淀粉等)、纖維素衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素等)、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、乳糖等多糖，在篩選中發(fā)現(xiàn)海藻酸具有粘度大、呈果凍樣，糊精具有膠體樣；乳糖凝固性差等特點；而淀粉及其衍生物是醫(yī)學輔料中常用的物質(zhì)，故在多糖中優(yōu)選淀粉及其衍生物。多元醇如山梨醇(88～102℃)、木糖醇(88～94.5℃)、乳糖醇(70～80℃)、甘露糖醇(166～169℃)、麥芽糖醇(135～140℃)、異麥芽醇(98～103℃)等多元醇進行篩選，發(fā)現(xiàn)其作為滴丸基質(zhì)具有以下特點山梨醇、乳糖醇、異麥芽醇流動性差；甘露糖醇、麥芽糖醇熔點太高；木糖醇凝固性稍差。在初步篩選后，在多元醇的選擇中優(yōu)選木糖醇、乳糖醇、山梨醇，最佳是木糖醇。木糖醇作為滴丸基質(zhì)具有以下特點91℃時，木糖醇已出現(xiàn)熔融狀態(tài)，但并未完全熔融，迅速降溫，其很快析出結(jié)晶，木糖醇與浸膏在一定比例混合后流動性好，可以滴下且可以冷凝，但冷凝為粉末狀物，結(jié)構(gòu)松散，韌性極差，捏之即碎。有機酸和鹽、堿如枸櫞酸(100℃)、山梨酸(133℃)、琥珀酸(181～189℃)、乙酸鈉(58℃)等有機酸和鹽、堿，其作為滴丸基質(zhì)具有熔點太高、與中藥浸膏無法混勻等缺點。
因以上單一輔料在作為滴丸制備過程中所存在的缺點，特別是我們通過上述初步篩選后，確定對二種輔料配合使用進行篩選主要是對以上各種輔料進行組合篩選，最終確定以下幾種植物膠體與植物膠體配合、多元醇與多元醇的配合、多元醇與植物膠體的配合、木糖醇與阿拉伯膠的配合、乳糖醇與阿拉伯膠的配合、以木糖醇為主的復合輔料。發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的配合為木糖醇、乳糖醇與其它輔料復合使用，此種組合具有以下特點與甘露醇組合能滴，不冷凝；與山梨酸組合兩者不互溶；與乳糖醇組合能滴能冷凝，但易碎；與柚皮果膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉組合粘度大，無法滴下；與阿拉伯膠組合能滴、凝固性稍差；與糊精組合能滴、凝固性稍差；與淀粉組合能滴、凝固性也較好。最后確定最佳組合為木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠的配合。
在木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠組合的研究中，對木糖醇與淀粉復合應用制備滴丸的過程中所需的一些因素加以考察，主要是對木糖醇類型、冷凝液、冷凝液溫度對滴丸成型性影響、木糖醇與淀粉比例對成型性影響、溫度對滴丸成型性的影響、浸膏量對滴丸成型性影響、攪拌時間對滴丸成型性影響、滴管口徑對滴丸粒徑的影響、滴丸劑的處方優(yōu)化、滴丸劑的初步測定、溶散時限進行考察。發(fā)現(xiàn)固體木糖醇有粉末、粒狀及結(jié)晶性三種類型，而粉末木糖醇最易熔融，又可很好溶解與分散在淀粉、浸膏形成的混合液中，流動性好，滴落容易，粒狀和結(jié)晶木糖醇不易熔融，溶解性能也略差，它們與淀粉、浸膏形成的混合物流動性較差、粘度很大，幾乎沒法滴落，因此在滴丸滴制過程中首選粉末木糖醇。
在輔料配比對成型性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠的組合中，低熔點基質(zhì)輔料與增塑性基質(zhì)輔料的重量之比為1∶0～1∶1.5，優(yōu)選為1∶0.1～1∶0.9，最佳為1∶0.1～1∶0.5。在此范圍之內(nèi)所組成的低熔點基質(zhì)輔料與增塑性基質(zhì)輔料，藥物基質(zhì)熔融液均能滴出，并能冷凝。具體到各組合而言，木糖醇與淀粉的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.3，乳糖醇與淀粉的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.3，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.4。在溫度對滴丸成型性的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，溫度對滴丸成型性影響特別大，當溫度太低時，由于基質(zhì)的粘度太大而影響滴丸的滴出效果，當溫度太高時，滴丸不冷凝。在浸膏量對滴丸成型性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，浸膏量對滴丸成型性影響較大，浸膏量太大，所制成的滴丸不能冷凝，浸膏量太小易托尾。在攪拌時間對滴丸成型性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，攪拌時間可影響到滴丸的成型性，攪拌時間太短，流動性差，影響滴出，攪拌時間太長，影響滴丸的冷凝。在滴制溫度下，攪拌時間在1～120分內(nèi)均可，較適宜攪拌時間在10～30分。考慮到工業(yè)化生產(chǎn)中攪拌時間不可能太短，采用低溫長時間攪拌、高溫滴制的方法。在滴管口徑對滴丸粒徑的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，滴管口徑影響滴丸的大小和熔融基質(zhì)的流動性，影響滴制效果。滴丸隨著口徑變小而變小，但到1.4毫米以后，隨著口徑變小粒徑變化不明顯，但基質(zhì)流動性降低，影響滴制。
本發(fā)明中對酸棗仁、合歡花提取條件采用正交實驗方法加以確定 研究表明酸棗仁、合歡花的水煎劑具有鎮(zhèn)靜、安神作用，所以工藝采用水提取水溶性成分。根據(jù)工藝設計思路，考察了提取時間，溶劑量及提取次數(shù)3因素，每因素選了三水平設計試驗，以酸棗仁皂甙a的提取總量為指標，進行試驗優(yōu)選，實驗方案見表1。
表1 酸棗仁、合歡花提取條件正交因素水平表 水平 因素 A(時間) B(提取次數(shù)) C(溶劑量) 1 1小時 1次 8倍量水 2 1.5小時 2次 10倍量水 3 2小時 3次 12倍量水 醇沉濃度及濃縮體積考察 不同醇沉濃度及濃縮的體積對有效成分的提取量有極大影響，因此實驗設計以第一次醇沉濃度、第二次醇沉前濃縮體積、第二次醇沉濃度為考察指標，分三個水平設計試驗，以酸棗仁a的提取總量為指標，實驗方案見表2。表2醇沉濃度及濃縮體積正交因素水平表因 素 水平 A(第一次醇沉濃度)B(第二次醇沉前濃縮體積)C(第二次醇沉濃度) 1 65％ 4g/ml75％ 2 70％ 3g/ml80％ 3 75％ 2g/ml85％ 本發(fā)明中酸棗仁為本方君藥，其中酸棗仁皂甙a為其主要有效成分之一，故以酸棗仁皂甙a為指標考察正交試驗結(jié)果。
滴丸制備工藝研究 我們對安神滴丸的滴制工藝，做了篩選實驗，考察浸膏與輔料的比例。取膏與不同比例(2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5倍量)的基質(zhì)輔料分別化料滴丸，以滴丸硬度、外觀色澤、滴丸圓整度為指標進行考察，結(jié)果見表3。表3滴丸制備工藝研究新基質(zhì)輔料2倍2.5倍3倍3.5倍4倍4.5倍5倍5.5倍色澤圓整度色均勻稍差，有異形丸色均勻圓整色均勻圓整色均勻圓整色均勻圓整色均勻圓整色均勻圓整色均勻稍差，有異形丸硬度較硬適中適中適中適中適中適中較軟 綜合上述結(jié)果，最終確定為加膏量的2.5～5倍量新基質(zhì)輔料。
新基質(zhì)輔料為木糖醇和淀粉或為乳糖醇和淀粉或為木糖醇和阿拉伯膠的混合物。
經(jīng)實驗證實滴丸溫度高于95℃，滴丸速度過快，冷凝效果差，易粘丸，有時滴丸的圓整度較差；低于45℃，則滴丸速度太慢，滴丸圓整度差?；蠝囟葹?5～115℃，優(yōu)選化料溫度為60～85℃，最佳化料溫度為62～68℃；保溫滴制溫度為45～95℃，優(yōu)選保溫滴制溫度為60～85℃，最佳保溫滴制溫度為62～68℃，化料溫度略高于滴制溫度；冷卻液為液體石蠟、甲基硅油或植物油(豆油、蓖麻油等)，冷卻液的溫度為-20～25℃，滴管口內(nèi)徑為1.0～4.5毫米；優(yōu)選冷凝劑為液體石蠟、甲基硅油，冷凝劑溫度為0～18℃，滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴管口外徑與內(nèi)徑之差較小為好；最佳冷凝劑為0～8℃的甲基硅油，滴制溫度為62～68℃、滴管口徑為1.2～2.5毫米、 最終確定滴制工藝為向為總浸膏的2.5～5倍量輔料中加入上述三七葉皂甙干粉、酸棗仁、合歡花、甘草提取物，充分混合，混合物在62～68℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分，保溫，在62～68℃溫度下滴制，滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0～8℃的甲基硅油中，制成滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
木糖醇是一種天然植物甜味劑，經(jīng)世界衛(wèi)生組織認可，木糖醇是一種最安全的甜味劑，世界各國在食品和口腔用品等領(lǐng)域廣泛使用，木糖醇進入細胞內(nèi)無需胰島素的幫助、在糖利用障礙時也不會引起血糖升高、能改善糖尿病患者的癥狀、具有強大抑制酮體生成的作用、能促進肝糖元的生成、直接滲入組織參加代謝、能糾正蛋白質(zhì)、脂肪和類固醇的代謝異常；木糖是體內(nèi)代謝中間產(chǎn)物，機體對它具有較高的耐受性。臨床實踐證明口服最高耐受量每日可達220g，每日靜脈滴注可達100g。半數(shù)致死量(LD50)小鼠口服25700mg/Kg，靜注6400mg/Kg，大鼠靜注6200mg/Kg。
本發(fā)明藥物中基質(zhì)輔料與藥物的用量比可以是制劑學上允許的范圍，這里所述的藥物可以是原藥材也可以是藥物有效成分提取物，為了適應工業(yè)化大生產(chǎn)，本發(fā)明中基質(zhì)輔料與藥物的配比范圍指的是輔料與藥物提取浸膏的重量配比，基質(zhì)輔料與藥物提取物的重量之比為1∶0.1～1∶1；優(yōu)選的基質(zhì)輔料與藥物提取浸膏的重量之比為1∶0.1～1∶0.6；最佳的基質(zhì)輔料與藥物的提取浸膏重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
本發(fā)明藥物可以采用中藥制劑常規(guī)方法制備。本發(fā)明藥物有效成分的制備可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續(xù)回流提取法、大孔樹脂吸附法制備。例如，可將這些原料藥研成粉末混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些藥物一起水煎，然后濃縮水煎液，制成口服液；但是為了使該藥物各原料藥更好地發(fā)揮藥效，優(yōu)選對原料采用如下工藝提取，但是這不能限制本發(fā)明的保護范圍。
本發(fā)明藥物的制備方法如下 (a)取酸棗仁690～2070份、合歡花414～1242份、三七葉皂甙10.3～30份、甘草207～621份備用； (b)取酸棗仁粗粉、合歡花、甘草加6～14倍生藥量水，回流提取0.5～5小時，濾過，濾液備用，藥渣加入6～14倍生藥量水，回流提取0.5～5小時，濾過，濾液備用，藥渣再加入6～14倍生藥量水，回流提取0.5～5小時，濾過，合并3次提取液，40～90℃以下、P60＝1.06～1.09減壓濃縮至1g生藥/ml，加入90～99％乙醇使含醇量達到50～70％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇、在P60＝1.12～1.14下濃縮至3g生藥/ml，加入90～99％乙醇使含醇量達到75～85％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至稠膏； (c)向適量輔料中加入上述三七葉皂甙干粉、酸棗仁、合歡花、甘草提取物，充分混合，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為1～120分鐘，保溫，在40～115℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.5毫米，滴入-20～25℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，制成滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
優(yōu)選的制備方法包括下列步驟 (a)取酸棗仁1035～1725份、合歡花621～1035份、三七葉皂甙15.5～25.5份、甘草310～517份； (b)取過10～30目篩酸棗仁粗粉，合歡花，甘草加8～12倍生藥量水，回流提取1～3小時，濾過，濾液備用，藥渣加入8～12倍生藥量水，回流提取1～3小時，濾過，濾液備用，藥渣再加入8～12倍生藥量水，回流提取1～3小時，濾過，合并3次提取液，60～80℃以下P60＝1.06～1.09減壓濃縮至1g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到60％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇在P60＝1.12～1.14下濃縮至3g生藥/ml，加入93～97％乙醇使含醇量達到77～83％，靜置過夜，濾過，濾液在P60＝1.30～1.35減壓濃縮至稠膏； (c)向適量輔料中加入上述三七葉皂甙干粉、酸棗仁、合歡花、甘草提取物，充分混合，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟、甲基硅油中，制成滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
最佳的制備方法包括下列步驟 (a)按原料配比稱取酸棗仁1380份、合歡花828份、三七葉皂甙20.7份、甘草414份； (b)取過20目篩的酸棗仁粗粉，合歡花，甘草加10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，濾液備用，藥渣加入10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，濾液備用，藥渣再加入10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，合并3次提取液，70℃以下、P60＝1.06～1.09減壓濃縮至1g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到60％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇、在P60＝1.12～1.14下濃縮至3g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到80％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至稠膏P60＝1.30～1.35； (c)向為總浸膏的2.5-5倍量輔料中加入上述三七葉皂甙干粉、酸棗仁、合歡花、甘草提取物，充分混合，混合物在62～68℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在62～68℃溫度下滴制，滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0～8℃的甲基硅油中，制成滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
最佳的滴丸基質(zhì)輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或為乳糖醇和淀粉，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或為木糖醇和阿拉伯膠，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4?；|(zhì)輔料與藥物的重量之比為1∶0.1～1∶1；優(yōu)選的基質(zhì)輔料與藥物的重量之比為1∶0.1～1∶0.6；最佳的基質(zhì)輔料與藥物的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
本發(fā)明藥物最佳制備方法如下 (a)按原料配比稱取酸棗仁1380份、合歡花828份、三七葉皂甙20.7份、甘草414份； (b)取過20目篩的酸棗仁粗粉，合歡花，甘草加10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，濾液備用，藥渣加入10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，濾液備用，藥渣再加入10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，合并3次提取液，70℃以下、P60＝1.06～1.09減壓濃縮至1g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到60％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇、在P60＝1.12～1.14下濃縮至3g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到80％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至稠膏P60＝1.30～1.35； (c)向為總浸膏的2.5-5倍量、重量之比為1∶0.2～1∶0.3木糖醇和淀粉混合物；或重量之比為1∶0.2～1∶0.3的乳糖醇和淀粉混合物；或重量之比為1∶0.2～1∶0.4木糖醇和阿拉伯膠混合物中加入上述三七葉皂甙干粉、酸棗仁、合歡花、甘草提取物，充分混合，混合物在62～68℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在62～68℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0～8℃的液體石蠟、甲基硅油中，制成滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
以上組成在生產(chǎn)時可按照相應的比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
以上各組成中的單味中藥，尤其是佐藥、使藥或佐藥與使藥，可以單獨或同時被適當?shù)木哂邢嗤幮?、功效的中藥替換，替換后中藥制劑及其藥物作用不變。
本發(fā)明的藥物在使用時可根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日1-3次，每日各生藥用量以國家藥典用藥量為準，不超過藥典規(guī)定量。
本發(fā)明所制備的滴丸，除了具有常規(guī)滴丸劑優(yōu)點如制備簡單、質(zhì)量穩(wěn)定、可使液體藥物固體化、給藥方便、及高效、速效外，其最大的優(yōu)點在于 1、本發(fā)明所選用輔料純天然程度高本發(fā)明中所使用的基質(zhì)輔料來源于天然植物或以天然植物來源的基質(zhì)輔料為主，所選用的基質(zhì)輔料為木糖醇與淀粉或乳糖醇與淀粉或木糖醇與阿拉伯膠，此基質(zhì)輔料具有純天然程度高，毒副作用低，口感好，溶散時限短，起效快，是一種新型基質(zhì)輔料，可以用來替代目前的化學合成基質(zhì)輔料，以此種輔料制成的滴丸，可以解決目前滴丸基質(zhì)所面臨的純天然程度低，越來越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無毒副作用的純天然藥物的問題。
2、解決中藥出口中的一些問題本發(fā)明藥物也可解決中藥制劑，特別是滴丸制劑在出口過程中所遇到的一些問題，解決因為不同的國家，尤其是工業(yè)發(fā)達的歐洲國家對中藥滴丸制劑所選用的輔料的不同認定，克服作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的輔料聚乙二醇并不在某些國家的食品添加劑目錄中的缺陷，提高中藥滴丸制劑走向國際市場，增強國際市場的競爭能力。
3、解決滴丸口味較差的問題并進一步提高藥物起效速度(溶散時限)以此種基質(zhì)輔料制成的本發(fā)明藥物滴丸，可改善中藥制劑、特別是目前滴丸制劑口味不佳的缺點，改善口感，更易為患者接受，而且采用本發(fā)明藥物所選用的輔料制成的滴丸具有更短的溶散時限，使藥物起效更快，是一種起效更快的治療失眠的藥物。
4、更高的安全性及解決滴丸存貯過程中的一些問題本發(fā)明所選用的基質(zhì)不僅是食品工業(yè)中常用的添加劑、營養(yǎng)劑，而且也可作藥用，但未見其作為藥物基質(zhì)輔料用，因此，就基質(zhì)而言絕對安全、無毒副作用，大量試驗證明，此輔料制成的滴丸可降低有效成分在貯存過程中的析出、滴丸粘丸、易吸潮變軟等缺點，可適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。
本發(fā)明是在中醫(yī)理論指導下，經(jīng)過大量的制備工藝試驗以及藥理學、藥效學試驗所得到的制劑。本發(fā)明療效顯著，具有養(yǎng)血活血，益氣安神之功效，臨床上用于治療各型失眠、如治療壓力型失眠、不良嗜好型失眠、焦慮型失眠、抑郁型失眠、精神疾病、抑郁癥、神經(jīng)癥、精神分裂癥、老年癡呆、焦慮癥、強迫癥、邊緣性人格障礙等藥物中的應用，神經(jīng)衰弱，失眠多夢，心神不安等癥。適用于神經(jīng)衰弱及神經(jīng)衰弱綜合征、失眠心悸以及偏頭痛、神經(jīng)血管性頭痛、神經(jīng)官能性頭痛、廣泛性焦慮障礙、更年期綜合征、老年性睡眠不足、戒毒輔助治療及學生考試前緊張綜合征、風濕性關(guān)節(jié)炎、老年癡呆、慢性腦功能不全綜合征，學習和記憶能力障礙，腦血栓、腦動脈硬化等癥狀。本發(fā)明組方合理，藥物毒副作用低，克服了西藥治療失眠毒副作用較大、費用高，中藥療效低、藥味多、不適應大規(guī)模生產(chǎn)的缺點，是一種經(jīng)濟、實惠、療效確定的的藥物。此外，本發(fā)明藥物中所用基質(zhì)輔料是食品添加劑、轎味劑，具有甜味但不含糖，可矯正藥物刺激性氣味，且適用于糖尿病患者。
為了更好地理解本發(fā)明，下面用新基質(zhì)安神滴與以聚乙二醇為基質(zhì)輔料制成的安神滴丸的溶散時限、丸重差異、滴丸軟硬度、滴丸粘丸以及新基質(zhì)安神滴丸的藥效學動物試驗說明本發(fā)明的優(yōu)點，下面試驗旨在進一步說明安神滴丸的作用，而非對本發(fā)明的限制。本實驗例采用的發(fā)明藥物是按實施例1制備而成。
試驗例1溶散時限、丸重差異對比實驗例 體外試驗 本發(fā)明與以聚乙二醇為輔料制成的安神滴丸進行比較，通過測定溶散時限，考察其良好的釋放效果；通過測定丸重差異等指標，考察其制備工藝是否成熟，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。
1.試驗用藥本發(fā)明新基質(zhì)安神滴丸(新)，以聚乙二醇為輔料制成的安神滴丸(舊)。
2.方法和結(jié)果 溶散時限按《中國藥典》該項下方法進行測定；丸重差異按《中國藥典》該項下方法進行測定。試驗結(jié)果見表1。表1三批以新型基質(zhì)輔料制成的安神滴丸(新)與以聚乙二醇6000為輔料制成的安神滴丸(舊)溶散時限、重量差異比較 0月 1月 2月 3月 6月 12月 18月1批次判斷標準 結(jié)果重量差異(±15％) 均在10％ 以內(nèi) 均在10％ 以內(nèi) 均在10％ 以內(nèi) 均在10％ 以內(nèi) 均在10％ 以內(nèi) 均在10％ 以內(nèi) 均在10％ 以內(nèi)溶散時限(新)(30分)(舊) 1′55″4′30″ 1′56″4′30″ 1′56″4′31″ 1′58″4′24″ 1′59″4′28″ 2′0″4′32″ 2′0″4′30″2批次重量差異(±15％) 均在10％ 以內(nèi) 均在10％ 以內(nèi) 均在10％ 以內(nèi) 均在10％ 以內(nèi) 均在10％ 以內(nèi) 均在10％ 以內(nèi) 均在10％ 以內(nèi)溶散時限(新)(30分)(舊) 1′55″4′30″ 1′55″4′32″ 1′53″4′33″ 1′55″4′29″ 1′58″4′32″ 1′59″4′358″ 2′0″4′35″3批次重量差異(±15％) 均在10％ 以內(nèi) 均在10％ 以內(nèi) 均在10％ 以內(nèi) 均在10％ 以內(nèi) 均在10％ 以內(nèi) 均在10％ 以內(nèi) 均在10％ 以內(nèi) 溶散時限(新) (30分)(舊) 1′56″4′29″ 1′55″4′31″ 1′55″4′31″ 1′57″4′32″ 1′59″4′34″ 1′59″4′31″ 2′2″4′32″ 試驗數(shù)據(jù)顯示，新基質(zhì)安神滴丸的溶散時限較以聚乙二醇為輔料制成的安神滴丸的少，以新型輔料制成的安神滴丸的丸重差異均控制在藥典規(guī)定范圍以內(nèi)。結(jié)果說明，以新型輔料制成的安神滴丸的溶散速度更快，更利于藥物在最短的時間發(fā)揮作用，其丸重差異控制在藥典規(guī)定范圍內(nèi)，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
試驗例2本發(fā)明與以聚乙二醇6000為輔料制成的安神滴丸軟硬度、滴丸粘丸比較觀察 本發(fā)明與以聚乙二醇為輔料制成的安神滴丸進行比較，通過測定上述等指標，考察其效果。
1.試驗用藥本發(fā)明新基質(zhì)安神滴丸(新)，由天津市金士力藥物研究開發(fā)有限公司提供；以聚乙二醇為輔料制成的安神滴丸(舊)，由天津市金士力藥物研究開發(fā)有限公司提供。
2.方法和結(jié)果 取新、舊基質(zhì)安神滴丸三批次，分別裝于瓷瓶內(nèi)，并用瓶塞密封好。將其放入底部有飽和Nacl(濕度75％)溶液的干燥器中，再將干燥器放入恒溫40℃干燥箱中，定時取樣，觀察滴丸軟硬度、滴丸粘丸等情況，結(jié)果見表2.1、表2.2。
表2.1三批以聚乙二醇6000為輔料制成的安神滴丸留樣觀察比較 0月 1月 2月 3月 6月 12月 18月 1批次判斷標準 結(jié)果粘丸 不粘 不粘 不粘 不粘 不粘 稍粘 稍粘軟硬度 硬 硬 硬 硬 硬 較硬 較硬 2批次粘丸 不粘 不粘 不粘 不粘 不粘 不粘 稍粘軟硬度 硬 硬 硬 硬 硬 較硬 較硬 3批次粘丸 不粘 不粘 不粘 不粘 不粘 稍粘 稍粘軟硬度 硬 硬 硬 硬 硬 較硬 較硬 表2.2三批以新型基質(zhì)輔料制成的安神滴丸(新)與以聚乙二醇6000為輔料制成的安神滴丸(舊)性狀觀察比較0月1月2月3月6月12月18月 判斷標準 結(jié)果 1批次 粘丸不粘(舊)不粘(新)不粘(舊)不粘(新)不粘(舊)不粘(新)不粘(舊)不粘(新)稍粘(舊)小粘(新)稍粘(舊)稍粘(新)粘(舊)稍粘(新) 軟硬度硬(舊)硬(新)硬(舊)硬(新)硬(舊)硬(新)硬(舊)硬(新)較硬(舊)硬(新)稍硬(舊)稍硬(新)稍硬(舊)稍硬(新)2批次 粘丸不粘(舊)不粘(新)不粘(舊)不粘(新)不粘(舊)不粘(新)不粘(舊)不粘(新)不粘(舊)不粘(新)稍粘(舊)不粘(新)稍粘(舊)稍粘(新) 軟硬度硬(舊)硬(新)硬(舊)硬(新)硬(舊)硬(新)硬(舊)硬(新)較硬(舊)硬(新)稍硬(舊)硬(新)稍硬(舊)稍硬(新)3批次 粘丸不粘(舊)不粘(新)不粘(舊)不粘(新)不粘(舊)不粘(新)不粘(舊)不粘(新)稍粘(舊)不粘(新)稍粘(舊)稍粘(新)粘(舊)稍粘(新) 軟硬度硬(舊)硬(新)硬(舊)硬(新)硬(舊)硬(新)硬(舊)硬(新)硬(舊)硬(新)稍硬(舊)硬(新)稍硬(舊)稍硬(新) 試驗結(jié)果顯示，新基質(zhì)安神滴丸的滴丸軟硬度變化與以聚乙二醇為輔料制成的安神滴丸相似，稍強；新基質(zhì)安神滴丸的滴丸粘丸變化、硬度變化與以聚乙二醇為輔料制成的安神滴丸相似。結(jié)果說明，新、舊基質(zhì)輔料制成的安神滴丸的粘丸變化、硬度變化相似，說明此天然基質(zhì)輔料可替代目前化學合成輔料，可工業(yè)化生產(chǎn)。
安神滴丸的主要藥效學試驗 試驗目的 研究新基質(zhì)安神滴丸的藥效學，以期為該藥提供科學的實驗依據(jù)。
受試藥物 1.安神滴丸流浸膏，由天津天士力制藥集團有限公司研制提供，每克膏相當生藥7.6g，批號20011015。原液冰箱中保存，于試驗前取出，用蒸餾水配成適當濃度，供動物灌胃給藥。
小鼠試驗選用劑量10g生藥/kg、5g生藥/kg、2.5g生藥/kg、1.25g生藥/kg。小鼠給藥濃度0.316g生藥/ml、0.158g生藥/ml、0.079g生藥/ml、0.0395g生藥/ml。小鼠給藥體積0.32ml/10g。
大鼠試驗選用劑量5g生藥/kg、2.5g生藥/kg、1.25g生藥/kg。
大鼠給藥濃度0.5g生藥/ml、0.25g生藥/ml、0.125g生藥/ml、 大鼠給藥體積1ml/100g 2.陽性對照藥 (1)益心寧神片遼寧省恒仁藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號；000501。
給藥劑量1.58g粉/kg 小鼠給藥濃度0.049g粉/ml，小鼠給藥體積0.32ml/10g 大鼠給藥濃度0.156g粉/ml，大鼠給藥體積1ml/100g。
(2)安定天津市氨基酸公司人民制藥廠生產(chǎn)，批號001120。給藥劑量5mg/kg，小鼠給藥濃度0.2mg/ml，給藥體積0.25ml/10g. 3.工具藥 戊巴比妥鈉中國醫(yī)藥(集團)上?；瘜W試劑公司進口分裝，批號；971104配制濃度3mg/ml，給藥體積0.1ml/10g。劑量30mg/kg4mg/ml，給藥體積0.1ml/10g。劑量40mg/kg 咖啡因由天津天士力制藥集團有限公司提供，批號00011109。
配制濃度0.5mg/ml，給藥體積0.1ml/10g。劑量5mg/kg。
實驗動物 1.昆明種小鼠，體重20(g)左右，雌雄兼用。
2.Wistar種大鼠，體重200g左右，雌雄兼用。
均由天津藥物研究院動物室生產(chǎn)提供，合格證W-J津?qū)崉淤|(zhì)R準字001號。飼養(yǎng)在有中央空調(diào)的觀察室中，飼料為中國生物制品檢定所生產(chǎn)的全價營養(yǎng)塊料，飲自來水。
實驗儀器 1.Jzz98自主活動測定儀，醫(yī)科院北京藥物研究所生產(chǎn)。
2.庫爾特AC-T血細胞計數(shù)儀Beckman公司生產(chǎn)。
3.LBY-N6血粘度儀北京普利生公司生產(chǎn)。
4.顯微鏡、計數(shù)器等。
試驗方法和結(jié)果 一.鎮(zhèn)靜試驗 1.對小鼠自主活動的影響(自主活動儀法) 試驗選用60只小鼠，雌雄各半，隨機分為6組(1)對照組，灌胃給予同體積的蒸餾水；(2)安定組，于試驗前1次灌胃給藥5mg/kg劑量；(3)陽性藥組，灌胃給予益心寧神片1.58g粉/kg；(4)新基質(zhì)安神滴丸高劑量組，灌胃給予10g生藥/kg劑量；(5)新基質(zhì)安神滴丸中劑量組，灌胃給予5g生藥/kg劑量；(6)新基質(zhì)安神滴丸低劑量組，灌胃給予2.5g生藥/kg劑量。除第(2)組外，其余各組每日灌胃給藥1次，連續(xù)給予3天。于末次給藥后40分鐘，將每只小鼠分別置于Jzz98自主活動儀(醫(yī)科院北京藥物研究所生產(chǎn))中，待其適應5分鐘，然后記錄5分鐘內(nèi)小鼠自主活動次數(shù)，將給藥組的平均數(shù)與對照組平均數(shù)進行統(tǒng)計學T測驗，結(jié)果(見表1)顯示，10g生藥/kg、5g生藥/kg劑量的新基質(zhì)安神滴丸能夠顯著地減少小鼠自主活動次數(shù)，具有較好的鎮(zhèn)靜作用。
表1.新基質(zhì)安神滴丸對小鼠自主活動的影響 分組劑量(g生藥/kg；)自主活動次數(shù)(X±SD) 對照組 0 483±93 安定5mg/kg 188±95*** 益心寧神片 1.58g粉/kg；402±153 新基質(zhì)安神滴丸 10 292±110** 新基質(zhì)安神滴丸 5 259±196* 新基質(zhì)安神滴丸 2.5 357±218 *p＜0.05 **p＜0.01 ***p＜0.001 2.對小鼠自發(fā)活動的影響(走動時間及舉雙前肢法) 試驗選用50只小鼠，雌雄各半，隨機分為5組(1)對照組，灌胃給予同體積的蒸餾水；(2)陽性藥組，灌胃給予益心寧神片1.58g粉/kg；(3)新基質(zhì)安神滴丸高劑量組，灌胃給予10g生藥/kg劑量；(4)新基質(zhì)安神滴丸中劑量組，灌胃給予5g生藥/kg劑量；(5)新基質(zhì)安神滴丸低劑量組，灌胃給予2.5g生藥/kg劑量。每日灌胃給藥1次，連續(xù)給予3天，于末次給藥后40分鐘，將每只小鼠分別放置于50×30×15(cm)的塑料盒中，使其適應2分鐘，然后記錄2分鐘內(nèi)的走動時間及抬舉雙前肢次數(shù)，將給藥組平均數(shù)與對照組平均數(shù)進行統(tǒng)計學T測驗，結(jié)果(見表2)顯示，新基質(zhì)安神滴丸能夠非常顯著地減少小鼠的走動時間及抬舉雙前肢次數(shù)。
表2.新基質(zhì)安神滴丸對小鼠走動時間及舉雙前肢次數(shù)的影響 劑量 走動時間(X±SD) 抬舉次數(shù)(X±SD) 分組 (g生藥/kg) (s) (次) 對照組 045±8 34±10 益心寧神片 1.58g粉/kg 27±11** 18±5*** 新基質(zhì)安神滴丸 10 25±10*** 16±4*** 新基質(zhì)安神滴丸 525±9*** 22±6*** 新基質(zhì)安神滴丸 2.5 26±11** 20±7*** **p＜0.01 ***p＜0.001 3.對咖啡因的拮抗作用 試驗選用70只小鼠，雌雄各半，隨機分為7組(1)正常對照組，灌胃給予同體積的蒸餾水；(2)模型對照組，灌胃給予同體積的蒸餾水；(3)安定組，于試驗前1次灌胃給藥，5mg/kg劑量；(4)陽性藥組，灌胃給予益心寧神片1.58g粉/kg；(5)新基質(zhì)安神滴丸高劑量組，灌胃給予5g生藥/kg劑量藥液；(6)新基質(zhì)安神滴丸中劑量組，灌胃給予2.5g生藥/kg劑量藥液；(7)新基質(zhì)安神滴丸低劑量組，灌胃給予1.25g生藥/kg劑量藥液。除第3組外，其余各組每日灌胃給藥1次，連續(xù)給予3天。于末次給藥后25分鐘，除正常對照組外，其余各組腹腔注射5mg/kg的咖啡因，10分鐘后，將每只小鼠分別置于Jzz98自主活動儀(醫(yī)科院北京藥物研究所生產(chǎn))中，待其適應5分鐘，然后記錄5分鐘內(nèi)小鼠自主活動次數(shù)，將給藥組的平均數(shù)與模型對照組平均數(shù)進行統(tǒng)計學T測驗，結(jié)果(見表3)顯示，各給藥組均能顯著地減少小鼠自主活動次數(shù)，表明新基質(zhì)安神滴丸對咖啡因具有一定的拮抗作用。
表3新基質(zhì)安神滴丸對咖啡因的拮抗作用 分組 劑量(g生藥/kg) 自主活動次數(shù)(X±SD) 正常對照組 0 413±99 模型對照組 0 569±181Δ 安定組 5mg/kg 312±136** 益心寧神片 1.58g粉/kg 459±118 新基質(zhì)安神滴丸 5 335±136* 新基質(zhì)安神滴丸 2.5407±123* 新基質(zhì)安神滴丸 1.25 428±101* *表示給藥組與模型對照組比較*p＜0.05 **p＜0.01 Δ表示模型對照組與正常對照組比較p＜0.05 二.睡眠試驗 1.對戊巴比妥鈉閾下劑量的協(xié)同作用 試驗選用60只小鼠，雌雄各半，隨機分為6組(1)對照組，灌胃給予同體積的蒸餾水；(2)安定對照組，于試驗1次前灌胃給藥，5mg/kg劑量；(3)陽性藥組，灌胃給予益心寧神片1.58g粉/kg劑量藥液；(4)新基質(zhì)安神滴丸高劑量組，灌胃給予5g生藥/kg劑量藥液；(5)新基質(zhì)安神滴丸中劑量組，灌胃給予2.5g生藥/kg劑量藥液；(6)新基質(zhì)安神滴丸低劑量組，灌胃給予1.25g生藥/kg劑量藥液。除第2組外，其余各組每日灌胃給藥1次，連續(xù)給予3天，于末次給藥后40分鐘，各組腹腔注射30mg/kg劑量的戊巴比妥鈉，記錄15分鐘內(nèi)小鼠睡眠只數(shù)(以翻正反射消失1分鐘以上者為睡眠)，將給藥組的睡眠動物數(shù)與對照組相比較，進行x2測驗，結(jié)果(見表4)顯示，5g生藥/kg、2.5g生藥/kg劑量組與對照組比較有顯著差異，表明新基質(zhì)安神滴丸與戊巴比妥鈉有明顯的協(xié)同作用。
表4.新基質(zhì)安神滴丸對戊巴比妥鈉閾下劑量的協(xié)同作用 劑量 動物數(shù) 未睡動物數(shù) 睡眠動物數(shù) 分組 (g生藥/kg)(只)(只) (只) 對照組 0 10 91 安定組 5mg/kg10 19** 益心寧神片 1.58g粉/kg10 82 新基質(zhì)安神滴丸 5 10 37** 新基質(zhì)安神滴丸 2.5 10 46* 新基質(zhì)安神滴丸 1.25 10 55 *p＜0.05 **p＜0.01 2.對閾劑量戊巴比妥鈉睡眠時間的影響 試驗選用50只小鼠，雌雄各半，隨機分為5組(1)對照組，灌胃給予同體積的蒸餾水；(2)陽性藥組，灌胃給予益心寧神片1.58g粉/kg劑量藥液；(3)新基質(zhì)安神滴丸高劑量組，灌胃給予10g生藥/kg劑量藥液；(4)新基質(zhì)安神滴丸中劑量組，灌胃給予5g生藥/kg劑量藥液；(5)新基質(zhì)安神滴丸低劑量組，灌胃給予2.5g生藥/kg劑量藥液。每日灌胃給藥1次，連續(xù)給予3天，于末次給藥后40分鐘，各組腹腔注射40mg/kg劑量的戊巴比妥鈉，記錄小鼠在給予戊巴比妥鈉后的睡眠潛伏期及睡眠時間(若睡眠時間超過30分鐘，以30分鐘計)，各給藥組平均數(shù)與對照組比較，進行統(tǒng)計學T測驗，結(jié)果(見表5)顯示，高劑量組能夠明顯縮短小鼠戊巴比妥鈉睡眠潛伏期并延長其睡眠時間，而中、低劑量組則只延長小鼠的睡眠時間。表明新基質(zhì)安神滴丸對小鼠的睡眠有一定的影響。
表5.新基質(zhì)安神滴丸對小鼠戊巴比妥鈉睡眠時間的影響 劑量 注射戊巴比妥鈉后 分組 (g生藥/kg) 睡眠潛伏期(分)睡眠時間(分) 對照組 0 6.3±2.4 9.8±8.3 益心寧神片1.58g粉/kg 4.4±0.8*22.6±8.6*** 新基質(zhì)安神滴丸10 3.2±0.9** 20.5±10.6** 新基質(zhì)安神滴丸5 4.8±0.7 20.6±11.0** 新基質(zhì)安神滴丸2.57.4±2.3 23.1±10.8*** *p＜0.05 **p＜0.01 ***p＜0.001 3.對閾劑量戊巴比妥鈉睡眠小鼠再入睡的影響 試驗選用50只小鼠，雌雄各半，隨機分為5組(1)對照組，灌胃給予同體積的蒸餾水；(2)陽性藥組，灌胃給予益心寧神片1.58g粉/kg劑量藥液；(3)新基質(zhì)安神滴丸高劑量組，灌胃給予10g生藥/kg劑量藥液；(4)新基質(zhì)安神滴丸中劑量組，灌胃給予5g生藥/kg劑量藥液；(5)新基質(zhì)安神滴丸低劑量組，灌胃給予2.5g生藥/kg劑量藥液。每日灌胃給藥1次，連續(xù)給予3天，于末次給藥后40分鐘，各組腹腔注射40mg/kg劑量的戊巴比妥鈉，觀察并記錄睡眠小鼠蘇醒后再次入睡的動物數(shù)(以翻正反射消失達1分鐘以上者為睡眠)，各組再入睡動物數(shù)與對照組相比較，進行x2測驗，結(jié)果(見表6)顯示，5g生藥/kg劑量組與對照組比較有顯著性差異，表明新基質(zhì)安神滴丸對閾劑量戊巴比妥鈉睡眠小鼠的再入睡有一定的促進作用。
表6.新基質(zhì)安神滴丸對閾劑量戊巴比妥鈉睡眠小鼠再入睡的影響 劑量 睡眠動物數(shù)再入睡動物數(shù)(只) 分組 (g生藥/kg)(只) 對照組 0 10 1 益心寧神片 1.58 10 4 新基質(zhì)安神滴丸 5 10 7** 新基質(zhì)安神滴丸 2.5 10 5 新基質(zhì)安神滴丸 1.25 10 2 **p＜0.01
具體實施例方式 實施例1 (a)取酸棗仁1380g、合歡花828g、三七葉皂甙20.7g、甘草414g、木糖醇260g、淀粉40g備用； (b)取過20目篩的酸棗仁粗粉，合歡花，甘草加10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，濾液備用，藥渣加入10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，濾液備用，藥渣再加入10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，合并3次提取液，70℃以下、P60＝1.06～1.09減壓濃縮至1g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到60％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇、在P60＝1.12～1.14下濃縮至3g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到80％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至稠膏P60＝1.30～1.35； (c)將木糖醇和淀粉混合均勻，向混合物中加入上述三七葉皂甙干粉、酸棗仁、合歡花、甘草提取物，充分混合，混合物在62～68℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在62～68℃溫度下滴制，滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0～8℃的甲基硅油中，制成1000g滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實施例2 (a)取酸棗仁1380g、合歡花828g、三七葉皂甙20.7g、甘草414g、乳糖醇260g、淀粉40g備用； (b)取過20目篩的酸棗仁粗粉，合歡花，甘草加8倍生藥量水，回流提取3小時，濾過，濾液備用，藥渣加入8倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，濾液備用，藥渣再加入6倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，合并3次提取液，70℃以下、P60＝1.06～1.09減壓濃縮至1g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到60％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇、在P60＝1.12～1.14下濃縮至3g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到80％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至稠膏P60＝1.30～1.35； (c)將乳糖醇和淀粉混合，向混合物中加入上述三七葉皂甙干粉、酸棗仁、合歡花、甘草提取物，充分混合，混合物在62～68℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在62～68℃溫度下滴制，滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0～8℃的甲基硅油中，制成滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實施例3 (a)取酸棗仁690g、合歡花500g、三七葉皂甙12g、甘草250g、木糖醇280g、阿拉伯膠50g備用； (b)取過20目篩的酸棗仁粗粉，合歡花，甘草加10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，濾液備用，藥渣加入10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，濾液備用，藥渣再加入10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，合并3次提取液，70℃以下、P60＝1.06～1.09減壓濃縮至1g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到60％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇、在P60＝1.12～1.14下濃縮至3g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到80％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至稠膏P60＝1.30～1.35； (c)將木糖醇和阿拉伯膠混合，混合物中加入上述三七葉皂甙干粉、酸棗仁、合歡花、甘草提取物，充分混合，混合物在80～95℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在62～68℃溫度下滴制，滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0～8℃的液體石蠟中，制成1000g滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實施例4 (a)取酸棗仁2070g、合歡花1000g、三七葉皂甙25g、甘草500g、赤蘚糖醇30g、木糖醇300g、黃原膠25g備用； (b)取酸棗仁粗粉、合歡花、甘草加14倍生藥量水，回流提取5小時，濾過，濾液備用，藥渣加入12倍生藥量水，回流提取3小時，濾過，濾液備用，藥渣再加入8倍生藥量水，回流提取1小時，濾過，合并3次提取液，在60～80℃以下、P60＝1.06～1.09減壓濃縮至1g生藥/ml，加入90～99％乙醇使含醇量達到60～65％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇、在P60＝1.12～1.14下濃縮至3g生藥/ml，加入90～99％乙醇使含醇量達到75～85％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至稠膏； (c)將赤蘚糖醇、木糖醇300g、黃原膠混合均勻，向混合物中加入上述三七葉皂甙干粉、酸棗仁、合歡花、甘草提取物，充分混合，混合物在55～68℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為30分鐘，保溫，在62～68℃溫度下滴制，滴管口徑為1.21～2.5毫米，滴入0～8℃的植物油中，制成1000g滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實施例5 (a)取酸棗仁1035g、合歡花621g、三七葉皂甙15.5g、甘草310g、乳糖醇450g、蟲膠80g、卡拉膠50g備用； (b)取過25目篩酸棗仁粗粉，合歡花，甘草加10倍生藥量水，回流提取2.5小時，濾過，濾液備用，藥渣加入8倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，濾液備用，藥渣再加入8倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，合并3次提取液，80℃以下P60＝1.06～1.09減壓濃縮至1g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到60％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇在P60＝1.12～1.14下濃縮至3g生藥/ml，加入93～97％乙醇使含醇量達到77～83％，靜置過夜，濾過，濾液在P60＝1.30～1.35減壓濃縮至稠膏； (c)將乳糖醇、蟲膠、卡拉膠混合均勻，向混合物中加入上述三七葉皂甙干粉、酸棗仁、合歡花、甘草提取物，充分混合，混合物在85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在80℃溫度下滴制，滴管口徑為1.7毫米，滴入0～18℃的液體石蠟中，制成1000g滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實施例6 (a)取酸棗仁1725g、合歡花1000g、三七葉皂甙20.5g、甘草517g、西黃蓍膠54g、山梨醇302g備用； (b)取過20目篩酸棗仁粗粉，合歡花，甘草加12倍生藥量水，回流提取3小時，濾過，濾液備用，藥渣加入10倍生藥量水，回流提取2.5小時，濾過，濾液備用，藥渣再加入8倍生藥量水，回流提取2.5小時，濾過，合并3次提取液，70℃以下P60＝1.06～1.09減壓濃縮至1g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到60％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇在P60＝1.12～1.14下濃縮至3g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到80％，靜置過夜，濾過，濾液在P60＝1.30～1.35減壓濃縮至稠膏； (c)將西黃蓍膠、山梨醇混合均勻，向混合物中加入上述三七葉皂甙干粉、酸棗仁、合歡花、甘草提取物，充分混合，混合物在60℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為30分鐘，保溫，在58℃溫度下滴制，滴管口徑為2.0毫米，滴入5～10℃的甲基硅油中，制成1000g滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實施例7 (a)取酸棗仁800g、合歡花515g、三七葉皂甙12.5g、甘草220g、木糖醇259g、海藻酸167g、甲殼素40g備用； (b)取過20目篩的酸棗仁粗粉，合歡花，甘草加10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，濾液備用，藥渣加入10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，濾液備用，藥渣再加入10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，合并3次提取液，80℃以下、P60＝1.06～1.09減壓濃縮至1g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到60％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇、在P60＝1.12～1.14下濃縮至3g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到80％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至稠膏P60＝1.30～1.35； (c)取木糖醇、海藻酸、甲殼素混合均勻，向混合物中加入上述三七葉皂甙干粉、酸棗仁、合歡花、甘草提取物，充分混合，混合物在90℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為8分鐘，保溫，在85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1毫米，滴入0～18℃的液體石蠟中，制成1000g滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實施例8 (a)取酸棗仁700g、合歡花1242g、三七葉皂甙25g、甘草621g、木糖醇350g、蟲膠260g、淀粉25g備用； (b)取過20目篩的酸棗仁粗粉，合歡花，甘草加10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，濾液備用，藥渣加入10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，濾液備用，藥渣再加入10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，合并3次提取液，70℃以下、P60＝1.06～1.09減壓濃縮至1g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到60％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇、在P60＝1.12～1.14下濃縮至3g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到80％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至稠膏P60＝1.30～1.35； (c)取木糖醇、蟲膠、淀粉混合均勻，向混合物中加入上述三七葉皂甙干粉、酸棗仁、合歡花、甘草提取物，充分混合，混合物在115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～1.6毫米，滴入8～13℃的液體石蠟、甲基硅油中，制成1000g滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實施例9 (a)取酸棗仁850g、合歡花350g、三七葉皂甙17.5g、甘草300g、木糖醇400g、黃原膠100g備用； (b)取過20目篩的酸棗仁粗粉，合歡花，甘草加8倍生藥量水，回流提取3小時，濾過，濾液備用，藥渣加入8倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，濾液備用，藥渣再加入6倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，合并3次提取液，70℃以下、P60＝1.06～1.09減壓濃縮至1g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到60％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇、在P60＝1.12～1.14下濃縮至3g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到80％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至稠膏P60＝1.30～1.35； (c)取三七葉皂甙干粉加入酸棗仁、合歡花、甘草提取物，水浴加熱使溶解，混合均勻，加入木糖醇、黃原膠混合物，80～95℃化料均勻，保溫，在40～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.5毫米，滴入冷卻的6～8℃甲基硅油中，制成1000g滴丸，取出，擦凈，即得。
實施例10 (a)取酸棗仁1850g、合歡花750g、三七葉皂甙15g、甘草310g、木糖醇260g、淀粉40g備用； (b)取過20目篩的酸棗仁粗粉，合歡花，甘草加8倍生藥量水，回流提取3小時，濾過，濾液備用，藥渣加入8倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，濾液備用，藥渣再加入6倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，合并3次提取液，70℃以下、P60＝1.06～1.09減壓濃縮至1g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到60％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇、在P60＝1.12～1.14下濃縮至3g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到80％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至稠膏P60＝1.30～1.35； (c)取木糖醇和淀粉混合均勻，向混合物中加入上述三七葉皂甙干粉、酸棗仁、合歡花、甘草提取物，充分混合，混合物在100℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為6分鐘，保溫，在45℃溫度下滴制、滴管口徑為3.5毫米，滴入-20～25℃的甲基硅油或植物油中，制成1000g滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實施例11 (a)取酸棗仁690g、合歡花414g、三七葉皂甙10.3g、甘草207g、木糖醇560g、淀粉240g備用； (b)取過20目篩的酸棗仁粗粉，合歡花，甘草加7倍生藥量水，回流提取3小時，濾過，濾液備用，藥渣加入6倍生藥量水，回流提取2.5小時，濾過，濾液備用，藥渣再加入5倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，合并3次提取液，75℃以下、P60＝1.06～1.09減壓濃縮至1g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到60％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇、在P60＝1.12～1.14下濃縮至3g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到80％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至稠膏P60＝1.30～1.35； (c)取木糖醇、淀粉混合，向混合物中加入上述三七葉皂甙干粉、酸棗仁、合歡花、甘草提取物，充分混合，混合物在62～68℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為1～120分鐘，保溫，在62～68℃溫度下滴制、滴管口徑為1.20～2.5毫米，滴入0～5℃的液體石蠟中，制成1000g滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
權(quán)利要求
1、一種治療失眠的藥物，其特征在于它是由酸棗仁690～2070份、合歡花414～1242份、三七葉皂甙10.3～30份、甘草207～621份、適量輔料制成，其中輔料包括填充劑和增塑性基質(zhì)，所說的填充劑選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內(nèi)酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點瓊脂糖、蟲膠、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖等，以及它們含結(jié)晶水化合物；所說的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如預膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。
2、如權(quán)利要求1所述的治療失眠的藥物，其特征在于它是由酸棗仁1035～1725份、合歡花621～1035份、三七葉皂甙15.5～25.5份、甘草310～517份、適量輔料制成，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結(jié)晶水化合物；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料預膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖。
3、如權(quán)利要求1或2所述的治療失眠的藥物，其特征在于它是由酸棗仁1380份、合歡花828份、三七葉皂甙20.7份、甘草414份、適量輔料制成，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料淀粉、阿拉伯膠。
4、如權(quán)利要求1、2或3所述的治療失眠的藥物，其特征在于它在上述敷料中還可以含有化學合成輔料和動物來源輔料，其中填充劑包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚；其中增塑性基質(zhì)包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、明膠。
5、如權(quán)利要求3所述的治療失眠的藥物，其特征在于所述輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3。
6、如權(quán)利要求3所述的治療失眠的藥物，其特征在于所述輔料為乳糖醇和淀粉，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3。
7、如權(quán)利要求3所述的治療失眠的藥物，其特征在于所述輔料為木糖醇和阿拉伯膠，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
8、如權(quán)利要求1、2或3所述的治療失眠的藥物，其特征在于輔料與藥物提取浸膏的重量之比為1∶0.1～1∶1。
9、如權(quán)利要求1、2或3所述的治療失眠的藥物，其特征在于輔料與藥物提取浸膏的重量之比為1∶0.1～1∶0.6。
10、如權(quán)利要求1、2或3所述的治療失眠的藥物，其特征在于輔料與藥物提取浸膏的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
11、權(quán)利要求1、2或3所述的治療失眠藥物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟
(a)取酸棗仁690～2070份、合歡花414～1242份、三七葉皂甙10.3～30份、甘草207～621份備用；
(b)取酸棗仁粗粉、合歡花、甘草加6～14倍生藥量水，回流提取0.5～5小時，濾過，濾液備用，藥渣加入6～14倍生藥量水，回流提取0.5～5小時，濾過，濾液備用，藥渣再加入6～14倍生藥量水，回流提取0.5～5小時，濾過，合并3次提取液，40～90℃以下、P60＝1.06～1.09減壓濃縮至1g生藥/ml，加入90～99％乙醇使含醇量達到50～70％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇、在P60＝1.12～1.14下濃縮至3g生藥/ml，加入90～99％乙醇使含醇量達到75～85％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至稠膏；
(c)向適量輔料中加入上述三七葉皂甙干粉、酸棗仁、合歡花、甘草提取物，充分混合，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為1～120分鐘，保溫，在40～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.5毫米，滴入-20～25℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，制成滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
12、如權(quán)利要求11所述的治療失眠藥物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟
(a)取酸棗仁1035～1725份、合歡花621～1035份、三七葉皂甙15.5～25.5份、甘草310～517份；
(b)取過10～30目篩酸棗仁粗粉，合歡花，甘草加8～12倍生藥量水，回流提取1～3小時，濾過，濾液備用，藥渣加入8～12倍生藥量水，回流提取1～3小時，濾過，濾液備用，藥渣再加入8～12倍生藥量水，回流提取1～3小時，濾過，合并3次提取液，60～80℃以下P60＝1.06～1.09減壓濃縮至1g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到60％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇在P60＝1.12～1.14下濃縮至3g生藥/ml，加入93～97％乙醇使含醇量達到77～83％，靜置過夜，濾過，濾液在P60＝1.30～1.35減壓濃縮至稠膏；
(c)向適量輔料中加入上述三七葉皂甙干粉、酸棗仁、合歡花、甘草提取物，充分混合，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟、甲基硅油中，制成滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
13、如權(quán)利要求11所述的治療失眠藥物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟
(a)按原料配比稱取酸棗仁1380份、合歡花828份、三七葉皂甙20.7份、甘草414份；
(b)取過20目篩的酸棗仁粗粉，合歡花，甘草加10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，濾液備用，藥渣加入10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，濾液備用，藥渣再加入10倍生藥量水，回流提取2小時，濾過，合并3次提取液，70℃以下、P60＝1.06～1.09減壓濃縮至1g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到60％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇、在P60＝1.12～1.14下濃縮至3g生藥/ml，加入95％乙醇使含醇量達到80％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至稠膏P60＝1.30～1.35；
(c)向為總浸膏的2.5～5倍量輔料中加入上述三七葉皂甙干粉、酸棗仁、合歡花、甘草提取物，充分混合，混合物在62～68℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在62～68℃溫度下滴制，滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0～8℃的甲基硅油中，制成滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于治療失眠的藥物，本發(fā)明克服了目前滴丸所用輔料純天然程度不高、以及目前常用的化學合成輔料不在某些國家的食品添加劑目錄中、滴丸口感較差的缺點，是一種天然程度更高，安全性更強、毒副作用更低的藥物制劑。
文檔編號A61P25/20GK1626125SQ20031010728
公開日2005年6月15日 申請日期2003年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月11日
發(fā)明者葉正良, 張伯禮, 鄂秀輝, 周桂榮, 李偉, 鄭永鋒, 李旭, 李永強, 陳建明, 章順楠, 劉金平, 魏峰 申請人:天津天士力制藥股份有限公司