專利名稱：一種黃楊寧滴丸及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用配制品，更具體地說，涉及用環(huán)維黃楊星D(C26H46N2O)和基質(zhì)輔料制備而成中藥滴丸劑。
背景技術(shù)：
冠心病亦稱缺血性心臟病，由于其發(fā)病率高，死亡率高，嚴(yán)重危害著人類的身體健康，從而被稱作是“人類的第一殺手”。心絞痛是冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌急劇的、短暫缺血與缺氧所引起的臨床綜合征。心絞痛是冠心病常見癥狀，多見于40歲以上中、老年人，男性多于女性。心絞痛常常發(fā)生在勞累、飽餐、受寒和情緒激動(dòng)時(shí)，胸骨后突然發(fā)生范圍不太清楚的悶痛、壓榨痛或緊縮感，疼痛向右肩、中指、無名指和小指放射。目前，用于治療冠心病心絞痛的藥物較多，西藥雖然起效快、療效確定，但其毒副作用的影響，使患者在治愈一種疾病的同時(shí)有面臨其他的痛苦，隨著多種疑難重癥雜癥的出現(xiàn)，西醫(yī)治療呈現(xiàn)出不完美，人類生活和健康的現(xiàn)實(shí)以及最新的科學(xué)研究成果都對這種情況提出了質(zhì)疑，特別是隨著化學(xué)藥品毒副作用的不斷出現(xiàn)、疾病譜的改變以及醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，使現(xiàn)代醫(yī)學(xué)受到了前所未有的挑戰(zhàn)，而人們也逐漸把希望寄托在傳統(tǒng)醫(yī)藥的應(yīng)用和發(fā)展上。提倡回歸自然，重視植物藥的使用、熱衷于傳統(tǒng)療法、崇尚天然藥物的潮流正在形成，充分利用天然物質(zhì)是人類最佳的選擇。
目前，在全球范圍內(nèi)，天然藥物都有一定的市場，隨著人們對健康要求認(rèn)識水平的增高以及人口的老齡化，亞健康狀態(tài)化，人們更加渴望回歸自然，利用純天然程度高的藥物治療、預(yù)防一些化學(xué)合成藥物所不能解決得問題，因此天然植物藥的應(yīng)用已擴(kuò)展超出它原來民族傳統(tǒng)文化的背景。從天然藥物中尋求副作用小、且物美價(jià)廉的藥物成為世界各國醫(yī)藥企業(yè)所追逐的目標(biāo)。歐共體對草藥進(jìn)行了統(tǒng)一立法，加拿大和澳大利亞等國草藥地位已經(jīng)合法化，美國政府也已起草了植物藥管理辦法，開始接受天然藥物的復(fù)方混合制劑作為治療藥，這些為中藥作為治療藥進(jìn)入國際醫(yī)藥市場提供了良好的國際環(huán)境。另一方面，隨著全球經(jīng)濟(jì)一體化進(jìn)程的加快，特別是我國正式加入WTO，中國醫(yī)藥市場融入國際醫(yī)藥大市場的廣度和深度將進(jìn)一步加劇。面臨強(qiáng)大跨國醫(yī)藥集團(tuán)的激烈競爭以及日本、韓國、印度、泰國等亞洲國家傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)品和德國、法國等歐洲國家植物藥的巨大沖擊，我國傳統(tǒng)中藥產(chǎn)生的眾多產(chǎn)品由于尚不能符合國際醫(yī)藥市場的標(biāo)準(zhǔn)和要求而被拒之門外。而目前的大部分中藥制劑又普遍存在療效不穩(wěn)定、療效低、起效慢、用量多的缺點(diǎn)。環(huán)維黃楊星D(C26H46N2O)為中國藥典(2000年版)一部收載的中藥材品種，本品行氣活血，通絡(luò)止痛。環(huán)維黃楊星D是以中國小葉黃楊的木質(zhì)部分為原料提取的有效成分。明朝李時(shí)珍《本草綱目》記載具有行氣活血、祛濕通絡(luò)的作用。環(huán)維黃楊星D作為中藥材被收載于2000年藥典一部，以環(huán)維黃楊星D為主要原料的唯一中藥制劑黃楊寧片作為中成藥也被收載于2000年藥典一部，目前也有黃楊寧滴丸劑面世，療效顯著。但隨著市場全球范圍的拓展以及人類回歸自然要求，使用毒副作用低的藥物，尤其是純天然藥物越來越成為人們的首選，滴丸制劑是一種具有高效、速效新型中藥制劑，其克服了以往中藥制劑的缺點(diǎn)與不足，但目前的滴丸制劑普遍面臨以下問題1、滴丸輔料純天然程度不高目前，滴丸基質(zhì)輔料多為化學(xué)合成品，天然程度較低，新的替代基質(zhì)輔料的尋找、特別是天然程度高的替代基質(zhì)輔料的尋找及其制備工藝的確定，又是非常困難的事情，因?yàn)槟壳俺Ｒ娍赡艿奶烊换|(zhì)輔料替代品所需的制備條件非?？量?，輔料溫度及其滴丸滴制條件都是影響滴丸制備成型的關(guān)鍵。輔料熔融溫度過高則粘性低，可塑性差，輔料熔融溫度過低可塑性雖強(qiáng)，但滴丸有易粘丸、變形等缺點(diǎn)，因此，尋找純天然程度高，且適于替代現(xiàn)有滴丸基質(zhì)的輔料是非常艱辛的一項(xiàng)工作。2、滴丸出口遇到問題隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，市場越來越國際化，中國也正努力適應(yīng)這種趨勢，目前作為保健食品的中藥滴丸制劑，已成功的出口到許多國家，但目前也面臨許多問題，因?yàn)椴煌膰覍χ兴幍瓮柚苿┧x用的輔料的認(rèn)同有所不同，尤其是工業(yè)發(fā)達(dá)的歐洲，對食品輔料及醫(yī)藥輔料的更為嚴(yán)格，而作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的化學(xué)合成輔料(如聚乙二醇)并不在某些國家的食品添加劑的目錄中，這對中藥滴丸制劑走向國際市場非常不利，成為中藥進(jìn)入國際市場的絆腳石，因此，尋找一種或更多的新的、能為國際市場接受的基質(zhì)輔料尤為重要，也刻不容緩。3、口感及起效速度的缺點(diǎn)中藥及其制劑的口感較差是其一大特點(diǎn)，人們在服用某些藥物時(shí)對藥物所具有的不良味道的恐懼甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)勝于對疾病的恐懼，更有甚者，一些患者因?yàn)椴荒芸朔兴幓蚱渲苿┑牟涣伎谖痘驓馕抖艞壷兴幍闹委煟鐚⑺幬镏瞥赡z囊劑或糖衣片劑雖可改善口感，減少刺激，但崩解速度卻延長，不利于藥物迅速起效，對某些疾病，特別是需藥物迅速起效的疾病不適用。4、滴丸工業(yè)化生產(chǎn)的制劑工藝?yán)щy在滴丸制劑輔料的替換過程中，其工業(yè)化生產(chǎn)的制劑工藝的確定是非常困難的一件事情，如基質(zhì)輔料的熔融溫度、滴制溫度、輔料與藥物的配比、滴管口徑的比例、冷凝劑等均是影響滴丸的因素，因此，基質(zhì)的替換且能適于工業(yè)化生產(chǎn)是一件耗時(shí)、耗費(fèi)大量資金的工作。
為了改變滴丸劑基質(zhì)輔料長期以化學(xué)合成輔料為主的局面，解決目前滴丸基質(zhì)所面臨的純天然程度低，越來越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無毒副作用的純天然藥物的問題；也可解決中藥制劑，特別是滴丸制劑在出口過程中所遇到的一些問題，增強(qiáng)國際市場的競爭能力；本發(fā)明通過大量的試驗(yàn)及制劑工藝的研究，發(fā)明了一種毒副作用低、療效顯著、價(jià)格適中、適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)的純中藥滴丸制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種以新型天然基質(zhì)輔料制備的治療冠心病、心絞痛的藥物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種黃楊寧滴丸制劑及其制備方法。
本發(fā)明所選用的基質(zhì)輔料是通過大量的試驗(yàn)所得到的，具有分子量小，易溶于水，溶散速度更快，純天然程度高，毒副作用更低，且能降低藥物刺激性氣味，口腔含服時(shí)具有改善口腔酸堿度，改善口腔氣味的特點(diǎn)，本發(fā)明所用基質(zhì)輔料為食品轎味劑，服用口感好、患者易接受的特點(diǎn)，是未來基質(zhì)輔料發(fā)展的方向。
本發(fā)明藥物組分的用量及其輔料的選擇也是經(jīng)過發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各組分原料藥用量在下述范圍都有較好的療效環(huán)維黃楊星D與基質(zhì)輔料之重量比為1∶30～90制成的制劑，其中輔料包括填充劑和增塑性基質(zhì)，所說的填充劑選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內(nèi)酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點(diǎn)瓊脂糖、蟲膠、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖等，以及它們含結(jié)晶水化合物；所說的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如預(yù)膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素；優(yōu)選的本發(fā)明藥物組分的用量及其輔料為環(huán)維黃楊星D與基質(zhì)輔料之重量比為1∶40～60制成的制劑，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結(jié)晶水化合物；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；最佳的本發(fā)明藥物組分的用量及其輔料為環(huán)維黃楊星D與基質(zhì)輔料之重量比為1∶51制成的制劑，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料淀粉、阿拉伯膠。
上述敷料中還可以含有化學(xué)合成輔料和動(dòng)物來源輔料，其中填充劑包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚；其中增塑性基質(zhì)包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、明膠。
在對以上輔料的篩選中，我們發(fā)現(xiàn)植物膠體如卡拉膠、西黃蓍膠、果膠、瓊脂、阿拉伯膠、印度膠、羅望子膠、刺槐豆膠、白芨膠、瓜兒豆膠、魔芋膠、刺梧桐膠等植物膠體具有粘度大、流動(dòng)性差、冷凝后不凝固等特點(diǎn)，而阿拉伯膠具有高濃低粘的性質(zhì)，可配制成50％濃度的水溶液而仍具有流動(dòng)性，這是其它親水膠體所不具備的特點(diǎn)之一，阿拉伯膠具有在高溫、低濃度下，可以滴出，但不冷凝，在低溫、高濃度下，不易滴出，但能冷凝等特點(diǎn)。多糖如淀粉及其衍生物(如膠化淀粉、羧甲基淀粉等)、纖維素衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素等)、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、乳糖等多糖，在篩選中發(fā)現(xiàn)海藻酸具有粘度大、呈果凍樣，糊精具有膠體樣，乳糖凝固性差等特點(diǎn)；而淀粉及其衍生物是醫(yī)學(xué)輔料中常用的物質(zhì)，故在多糖中優(yōu)選淀粉及其衍生物。多元醇如山梨醇(88～102℃)、木糖醇(88～94.5℃)、乳糖醇(70～80℃)、甘露糖醇(166～169℃)、麥芽糖醇(135～140℃)、異麥芽醇(98～103℃)等多元醇進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)其作為滴丸基質(zhì)具有以下特點(diǎn)山梨醇、乳糖醇、異麥芽醇流動(dòng)性差；甘露糖醇、麥芽糖醇熔點(diǎn)太高；木糖醇凝固性稍差。在初步篩選后，在多元醇的選擇中優(yōu)選木糖醇、乳糖醇、山梨醇，最佳是木糖醇。木糖醇作為滴丸基質(zhì)具有以下特點(diǎn)91℃時(shí)，木糖醇已出現(xiàn)熔融狀態(tài)，但并未完全熔融，迅速降溫，其很快析出結(jié)晶，木糖醇與浸膏在一定比例混合后流動(dòng)性好，可以滴下且可以冷凝，但冷凝為粉末狀物，結(jié)構(gòu)松散，韌性極差，捏之即碎。有機(jī)酸和鹽、堿如枸櫞酸(100℃)、山梨酸(133℃)、琥珀酸(181～189℃)、乙酸鈉(58℃)等有機(jī)酸和鹽、堿，其作為滴丸基質(zhì)具有熔點(diǎn)太高、與中藥浸膏無法混勻等缺點(diǎn)。
因以上單一輔料在作為滴丸制備過程中所存在的缺點(diǎn)，特別是我們通過上述初步篩選后，確定對二種輔料配合使用進(jìn)行篩選主要是對以上各種輔料進(jìn)行組合篩選，最終確定以下幾種植物膠體與植物膠體配合、多元醇與多元醇的配合、多元醇與植物膠體的配合、木糖醇與阿拉伯膠的配合、乳糖醇與阿拉伯膠的配合、以木糖醇為主的復(fù)合輔料。發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的配合為木糖醇、乳糖醇與其它輔料復(fù)合使用，此種組合具有以下特點(diǎn)與甘露醇組合能滴，不冷凝；與山梨酸組合兩者不互溶；與乳糖醇組合能滴能冷凝，但易碎；與柚皮果膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉組合粘度大，無法滴下；與阿拉伯膠組合能滴、凝固性稍差；與糊精組合能滴、凝固性稍差；與淀粉組合能滴、凝固性也較好。最后確定最佳組合為木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠的配合。
在木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠組合的研究中，對木糖醇與淀粉復(fù)合應(yīng)用制備滴丸的過程中所需的一些因素加以考察，主要是對木糖醇類型、冷凝液、冷凝液溫度對滴丸成型性影響、木糖醇與淀粉比例對成型性影響、溫度對滴丸成型性的影響、浸膏量對滴丸成型性影響、攪拌時(shí)間對滴丸成型性影響、滴管口徑對滴丸粒徑的影響、滴丸劑的處方優(yōu)化、滴丸劑的初步測定、溶散時(shí)限進(jìn)行考察。發(fā)現(xiàn)固體木糖醇有粉末、粒狀及結(jié)晶性三種類型，而粉末木糖醇最易熔融，又可很好溶解與分散在淀粉、浸膏形成的混合液中，流動(dòng)性好，滴落容易，粒狀和結(jié)晶木糖醇不易熔融，溶解性能也略差，它們與淀粉、浸膏形成的混合物流動(dòng)性較差、粘度很大，幾乎沒法滴落，因此在滴丸滴制過程中首選粉末木糖醇。
在輔料配比對成型性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠的組合中，低熔點(diǎn)基質(zhì)輔料與增塑性基質(zhì)輔料的重量之比為1∶0～1∶1.5，優(yōu)選為1∶0.1～1∶0.9，最佳為1∶0.1～1∶0.5。在此范圍之內(nèi)所組成的低熔點(diǎn)基質(zhì)輔料與增塑性基質(zhì)輔料，藥物基質(zhì)熔融液均能滴出，并能冷凝。具體到各組合而言，木糖醇與淀粉的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.3，乳糖醇與淀粉的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.3，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.4。在溫度對滴丸成型性的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，溫度對滴丸成型性影響特別大，當(dāng)溫度太低時(shí)，由于基質(zhì)的粘度太大而影響滴丸的滴出效果，當(dāng)溫度太高時(shí)，滴丸不冷凝。在攪拌時(shí)間對滴丸成型性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，攪拌時(shí)間可影響到滴丸的成型性，攪拌時(shí)間太短，流動(dòng)性差，影響滴出，攪拌時(shí)間太長，影響滴丸的冷凝。在滴制溫度下，攪拌時(shí)間在1～120分鐘內(nèi)均可，較適宜攪拌時(shí)間在10～30分鐘?？紤]到工業(yè)化生產(chǎn)中攪拌時(shí)間不可能太短，采用低溫長時(shí)間攪拌、高溫滴制的方法。在滴管口徑對滴丸粒徑的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，滴管口徑影響滴丸的大小和熔融基質(zhì)的流動(dòng)性，影響滴制效果。滴丸隨著口徑變小而變小，但到1.4毫米以后，隨著口徑變小粒徑變化不明顯，但基質(zhì)流動(dòng)性降低，影響滴制。
本發(fā)明藥物的制備方法中，熔融法和溶劑-熔融法這兩種方法均可作為制作滴丸的方法，但優(yōu)選熔融法。
以含量均勻度為指標(biāo)，可看出熔融法和溶劑-熔融法的含量均勻度都符合規(guī)定(A+1.80S≤15.0)，見表6。但溶劑-熔融法操作較繁雜，不好確定熔融液中乙醇是否排除干凈，大工業(yè)生產(chǎn)較難操作，成本也較大；從外觀色澤來看，熔融法制出的滴丸顏色呈類白色，大小均勻，表面光滑，顏色一致；溶劑-熔融法制出的滴丸顏色呈淡黃色，大小均勻，顏色一致，但其表面有空斑，不光滑，這是因?yàn)橐掖寂懦煌耆约凹訜釙r(shí)間過長所致。因此，優(yōu)選熔融法。
表1、不同熔融方法的滴丸含量均勻度

在制作環(huán)維黃楊星D-輔料熔融液的過程中，由于需要不停的攪拌，以便使熔融液成為一均相體系，所以在熔融液中含有一定量的空氣。但在制作滴丸的過程中一定要把空氣排除掉，否則會影響滴丸的圓整度。因此，熔融液制好之后，必須保溫放置一段時(shí)間，使熔融液中的空氣完全排除干凈。熔融液從滴頭滴下時(shí)會有一小拖尾，且熔融液在空氣中運(yùn)行時(shí)則又可能帶入一小部分空氣，如果冷凝液上部溫度太低，則拖尾來不及收回、空氣來不及排出熔融液即已凝固，影響滴丸園整度和表面光滑度。冷凝液下層溫度過高，熔融液冷凝不完全，滴丸會在冷凝液管底部粘連，也影響滴丸圓整度。在主藥環(huán)維黃楊星D與基質(zhì)輔料比例一定，熔融液溫度一定的情況下，滴丸重量和丸重差異大小的主要影響因素有滴頭口徑、滴速、滴距。本發(fā)明對滴頭口徑、滴速、滴距等因素運(yùn)用正交試驗(yàn)進(jìn)行了考察研究。本發(fā)明藥物的制備方法中，藥物與基質(zhì)輔料混合攪拌時(shí)間為10～30分鐘；藥物與基質(zhì)輔料混合后的加熱熔融溫度為45～115℃，滴制溫度為45～95℃，冷卻液為液體石蠟、甲基硅油或植物油(豆油、蓖麻油等)，冷卻液的溫度為-20～25℃，滴管口內(nèi)徑為1.0～4.0毫米，；優(yōu)選加熱熔融溫度為60～85℃，滴制溫度為60～85℃，冷凝劑為液體石蠟、甲基硅油冷凝劑溫度為0～18℃，滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴管口外徑與內(nèi)徑之差較小為好；最佳為加熱熔融溫度為64℃，滴制溫度為64℃、滴管口徑為1.2～2.5毫米、冷凝劑為0℃的甲基硅油；優(yōu)選的上部冷凝液高度為10～35cm，下部冷凝液高度為20～40cm，滴距為2～10cm，滴速為20～40滴/分鐘；最佳的上部冷凝液高度為20cm，下部冷凝液高度為30cm，滴距為5cm，滴速為30滴/分鐘。
本發(fā)明最佳的基質(zhì)輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或?yàn)槿樘谴己偷矸?，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或?yàn)槟咎谴己桶⒗z，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
木糖醇是一種天然植物甜味劑，經(jīng)世界衛(wèi)生組織認(rèn)可，木糖醇是一種最安全的甜味劑，世界各國在食品和口腔用品等領(lǐng)域廣泛使用，木糖醇進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)無需胰島素的幫助、在糖利用障礙時(shí)也不會引起血糖升高、能改善糖尿病患者的癥狀、具有強(qiáng)大抑制酮體生成的作用、能促進(jìn)肝糖元的生成、直接滲入組織參加代謝、能糾正蛋白質(zhì)、脂肪和類固醇的代謝異常；木糖是體內(nèi)代謝中間產(chǎn)物，機(jī)體對它具有較高的耐受性。臨床實(shí)踐證明口服最高耐受量每日可達(dá)220g，每日靜脈滴注可達(dá)100g。半數(shù)致死量(LD50)小鼠口服25700mg/Kg，靜注6400mg/Kg，大鼠靜注6200mg/Kg。
本發(fā)明藥物中基質(zhì)輔料與藥物的用量比可以是制劑學(xué)上允許的范圍，這里所述的藥物是指黃楊寧或與之有同樣治療作用的藥物。
本發(fā)明藥物可以采用制劑常規(guī)方法制備成任何常規(guī)制劑。如制成片劑、顆粒劑、丸劑等，但是為了使該藥物更好的發(fā)揮藥效，優(yōu)選本發(fā)明采用如下制備方法制備，但是這不能限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
本發(fā)明藥物的制備方法如下按配方量稱取輔料，加熱熔化，加入配方量的環(huán)維黃楊星D，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，制得熔融液，或者按配方量稱取環(huán)維黃楊星D，加入適量無水乙醇，微熱溶解后，加入配方量的輔料熔融液中，攪拌混合均勻，揮干乙醇，分散均勻后，制得熔融液；將熔融液置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，保溫，滴入冷凝液中，收集滴丸，瀝凈，干燥。
本發(fā)明藥物的制備方法如下(a)取環(huán)維黃楊星D與基質(zhì)輔料之重量比為1∶30～90備用；(b)向適量輔料中加入環(huán)維黃楊星D，充分混合，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為1～120分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，制成滴丸，即得。
優(yōu)選的本發(fā)明的制備方法如下(a)取環(huán)維黃楊星D與基質(zhì)輔料之重量比為1∶40～60備用；(b)向適量輔料中加入上環(huán)維黃楊星D，充分混合，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟、甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成滴丸，即得。
最佳的本發(fā)明藥物的制備方法如下(a)取環(huán)維黃楊星D與基質(zhì)輔料之重量比為1∶51備用；(b)向適量輔料中加入上述環(huán)維黃楊星D，充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成滴丸，即得。
最佳的低熔點(diǎn)基質(zhì)輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或?yàn)槿樘谴己偷矸?，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或?yàn)槟咎谴己桶⒗z，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
按配方量稱基質(zhì)輔料，加熱熔化，加入配方量的環(huán)維黃楊星D，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，或者按處方量稱取環(huán)維黃楊星D，加入適量無水乙醇，微熱溶解后，加入配方量的基質(zhì)輔料熔融液中，攪拌混合均勻，揮干乙醇，分散均勻后，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，保溫一定時(shí)間，根據(jù)貯液筒滴頭口徑內(nèi)外徑的大小，調(diào)整滴距，以適當(dāng)?shù)牡嗡賱蛩俚稳肜淠褐校占瓮?，瀝凈，拭去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，即得。
制備過中，上部冷凝液高度為10～35cm，下部冷凝液高度為20～40cm，滴距為2～10cm，滴速為20～40滴/分鐘；優(yōu)選為上部冷凝液高度為20cm，下部冷凝液高度為30cm，滴距為5cm，滴速為30滴/分鐘。
最佳的本發(fā)明制備方法取25.5g、重量之比為1∶0.2～1∶0.3木糖醇與淀粉的混合物；或重量之比為1∶0.2～1∶0.3的乳糖醇與淀粉的混合物；或重量之比為1∶0.2～1∶0.4的木糖醇和阿拉伯膠的混合物，在64℃加熱熔融，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，64℃保溫滴制，滴管口內(nèi)徑為1.2～2.5毫米，滴管口外徑與內(nèi)徑之差較小為好，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入0℃甲基硅油中，收集滴丸，瀝凈，拭去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
本發(fā)明藥物的配方中原料環(huán)維黃楊星D的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合中國藥典2000年版一部環(huán)維黃楊星D項(xiàng)下規(guī)定。
以上組成在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)的比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
其它任何劑型的藥物，如采用本發(fā)明的所選用的輔料，發(fā)明過程中僅將其中的藥物加以替換，換成其它任何一種藥物或有效成分或?yàn)橹兴幪崛∥?、中藥有效成分、中藥材，基因制劑等，但所選用的藥物輔料為本發(fā)明的輔料，則此藥物均在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
本發(fā)明的藥物在使用時(shí)可根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日1-3次，每日各生藥用量以國家藥典用藥量為準(zhǔn)，不超過藥典規(guī)定量。
本發(fā)明所制備的滴丸，除了具有常規(guī)滴丸劑優(yōu)點(diǎn)如制備簡單、質(zhì)量穩(wěn)定、可使液體藥物固體化、給藥方便、高效、速效外，其最大的優(yōu)點(diǎn)在于1、本發(fā)明所選用輔料純天然程度高本發(fā)明中所使用的基質(zhì)輔料來源于天然植物或以天然植物來源的基質(zhì)輔料為主，所選用的基質(zhì)輔料為木糖醇與淀粉或乳糖醇與淀粉或木糖醇與阿拉伯膠，此基質(zhì)輔料具有純天然程度高，毒副作用低，口感好，溶散時(shí)限短，起效快，是一種新型基質(zhì)輔料，可以用來替代目前的化學(xué)合成輔料，以此種輔料制成的滴丸，可以解決目前滴丸基質(zhì)所面臨的純天然程度低，越來越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無毒副作用的純天然藥物的問題.
2、解決中藥出口中的一些問題本發(fā)明藥物也可解決中藥制劑，特別是滴丸制劑在出口過程中所遇到的一些問題，解決因?yàn)椴煌膰?，尤其是工業(yè)發(fā)達(dá)的歐洲國家對中藥滴丸制劑所選用的輔料的不同認(rèn)定，克服作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的輔料聚乙二醇并不在某些國家的食品添加劑目錄中的缺陷，提高中藥滴丸制劑走向國際市場，增強(qiáng)國際市場的競爭能力。
3、解決滴丸口味較差的問題并進(jìn)一步提高藥物起效速度(溶散時(shí)限)以此種基質(zhì)輔料制成的本發(fā)明藥物滴丸，可改善中藥制劑、特別是目前滴丸制劑口味不佳的缺點(diǎn)，改善口感，更易為患者接受，而且采用本發(fā)明藥物所選用的輔料制成的滴丸具有更短的溶散時(shí)限，使藥物起效更快，是一種起效更快的治療冠心病、心絞痛、心肌缺血的藥物。
4、更高的安全性及解決滴丸存貯過程中的一些問題本發(fā)明所選用的基質(zhì)不僅是食品工業(yè)中常用的添加劑、營養(yǎng)劑，而且也可作藥用，但未見其作為藥物基質(zhì)輔料用，因此，就基質(zhì)而言絕對安全、無毒副作用，大量試驗(yàn)證明，以此輔料制成的滴丸可降低有效成分在貯存過程中的析出、滴丸粘丸、易吸潮變軟等缺點(diǎn)，可適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。
為了更好地理解本發(fā)明，下面用新基質(zhì)黃楊寧滴丸與以聚乙二醇為基質(zhì)輔料制成的黃楊寧滴丸的溶散時(shí)限、滴丸軟硬度、滴丸粘丸等試驗(yàn)說明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。試驗(yàn)例1溶散時(shí)限、重量差異對比實(shí)驗(yàn)例體外試驗(yàn)本發(fā)明與以聚乙二醇為輔料制成的黃楊寧滴丸進(jìn)行比較，通過測定溶散時(shí)限，考察其良好的釋放效果；通過測定丸重差異等指標(biāo)，考察其制備工藝是否成熟，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。
1.試驗(yàn)用藥本發(fā)明新基質(zhì)黃楊寧滴丸(新)，由天津市金士力藥物研究開發(fā)有限公司提供；以聚乙二醇為輔料制成的黃楊寧滴丸(舊)，參見文獻(xiàn)滴制。
2.方法和結(jié)果溶散時(shí)限按《中國藥典》該項(xiàng)下方法進(jìn)行測定；丸重差異按《中國藥典》該項(xiàng)下方法進(jìn)行測定。試驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1三批以新型基質(zhì)輔料制成的黃楊寧滴丸(新)與以聚乙二醇6000為輔料制成的黃楊寧滴丸(舊)溶散時(shí)限、重量差異比較

試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，新基質(zhì)黃楊寧滴丸的溶散時(shí)限較以聚乙二醇為輔料制成的黃楊寧滴丸的少，新舊基質(zhì)制成的黃楊寧滴丸的丸重差異均控制在藥典規(guī)定范圍以內(nèi)。試驗(yàn)結(jié)果說明，以新型輔料制成的黃楊寧滴丸的溶散速度更快，更利于藥物在最短的時(shí)間發(fā)揮作用；丸重差異均控制在藥典規(guī)定范圍以內(nèi)，說明此天然基質(zhì)輔料可替代目前化學(xué)合成輔料，可工業(yè)化生產(chǎn)。
試驗(yàn)例2本發(fā)明與以聚乙二醇6000為輔料制成的黃楊寧滴丸軟硬度、滴丸粘丸比較觀察本發(fā)明與以聚乙二醇為輔料制成的黃楊寧滴丸進(jìn)行比較，通過測定上述等指標(biāo)，考察其效果。
1.試驗(yàn)用藥本發(fā)明新基質(zhì)黃楊寧滴丸(新)，由天津市金士力藥物研究開發(fā)有限公司提供；以聚乙二醇為輔料制成的黃楊寧滴丸(舊)，由天津市金士力藥物研究開發(fā)有限公司提供。
2.方法和結(jié)果取新、舊基質(zhì)黃楊寧滴丸三批次，分別裝于瓷瓶內(nèi)，并用瓶塞密封好。將其放入底部有飽和Nacl(濕度75％)溶液的干燥器中，再將干燥器放入恒溫40℃干燥箱中，定時(shí)取樣，觀察滴丸軟硬度、滴丸粘丸等情況，結(jié)果見表2.1、表2.2。
表2.1三批以聚乙二醇6000為輔料制成的黃楊寧滴丸留樣觀察比較

表2.2三批以新型基質(zhì)輔料制成的黃楊寧滴丸(新)與以聚乙二醇6000為輔料制成的黃楊寧滴丸(舊)性狀觀察比較

試驗(yàn)結(jié)果顯示，新基質(zhì)黃楊寧滴丸軟硬度變化與以聚乙二醇為輔料制成的黃楊寧滴丸相似，稍強(qiáng)；新基質(zhì)黃楊寧滴丸粘丸變化、硬度變化與以聚乙二醇為輔料制成的黃楊寧滴丸相似。結(jié)果說明，新舊基質(zhì)輔料制成的黃楊寧滴丸的粘丸變化、硬度變化相似，說明此天然基質(zhì)輔料可替代目前化學(xué)合成輔料，可工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做一步說明，下述各實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而并非對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例一取21.25g木糖醇與4.25g淀粉混合，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例二(a)取環(huán)維黃楊星D0.5g、乳糖醇19.6g、淀粉5.9g備用；(b)向乳糖醇和淀粉混和合物中加入上述環(huán)維黃楊星D，充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，保溫，在64℃溫度下滴制，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.2毫米，外徑為4.0毫米，調(diào)整滴距為8cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成滴丸，即得。
實(shí)施例三取木糖醇18.2g和阿拉伯膠7.3g的混合物，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，混合物在60～85℃加熱熔融，，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，60～66℃保溫滴制，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.7毫米，外徑為3.0毫米。調(diào)整滴距為10cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部25cm的溫度為20±2℃，下部35cm的溫度為2±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例四(a)取環(huán)維黃楊星D0.5g、木糖醇21.3、淀粉4.2、西黃蓍膠1.5g、吐溫-80 1.0g備用；(b)取木糖醇、淀粉、西黃蓍膠和吐溫-80混和均勻，加入上述環(huán)維黃楊星D，充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴頭口徑內(nèi)徑為2.0毫米，外徑為4.0毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例五(a)取環(huán)維黃楊星D0.5g、乳糖醇18.5g、甲殼素2.0g備用；(b)向乳糖醇和甲殼素中加入上述環(huán)維黃楊星D，充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例六取山梨醇25.5、紅藻膠5.5g，加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，95℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為2.0毫米，外徑為4.5毫米。調(diào)整滴距為15cm，以45滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部10cm的溫度為10±2℃，下部40cm的溫度為-5±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例七取乳糖醇10.3g、羧甲基淀粉3.1g、蟲膠1.5g，加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，105℃保溫40分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為2.5毫米，外徑為4.5毫米。調(diào)整滴距為10cm，以40滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部40cm的溫度為45±2℃，下部35cm的溫度為5±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例八取異麥芽醇5.0g、木糖醇40.g、甲基纖維素2.5g，加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，85℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.0毫米，外徑為2.6毫米。調(diào)整滴距為3cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部45cm的溫度為25±2℃，下部40cm的溫度為-8±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例九取環(huán)維黃楊星D0.5g，加入15ml無水乙醇，微熱溶解后，加入20.2g乳糖醇、5.5g赤蘚糖醇熔融液中，攪拌混合均勻，揮干乙醇，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，90℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.7毫米，外徑為3.3毫米。調(diào)整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例十取環(huán)維黃楊星D0.5g，加入15ml無水乙醇，微熱溶解后，加入35.0g棉子糖、阿拉伯膠1.5g熔融液中，攪拌混合均勻，揮干乙醇，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，72℃保溫40分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.7毫米，外徑為3.3毫米。調(diào)整滴距為7cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例十一取棕櫚酸甘油酯5.5g，，木糖醇20.5g加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴冢稚⒕鶆?，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，95℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.7毫米，外徑為3.3毫米。調(diào)整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例十二取木糖醇20.4g、淀粉6.1g混合，加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，75℃保溫40分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.7毫米，外徑為3.3毫米。調(diào)整滴距為8cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例十三取木糖醇17.5g、淀粉3.5g的混合物，加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，110℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為2.0毫米，外徑為4.0毫米。調(diào)整滴距為5cm，以20滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部35cm的溫度為45±2℃，下部35cm的溫度為3±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例十四取木糖醇28g、淀粉7g混合，加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，80℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.5毫米，外徑為3.0毫米。調(diào)整滴距為10cm，以35滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部35cm的溫度為40±2℃，下部35cm的溫度為1±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例十五取木糖醇38.6g與淀粉3.9g的混合物，加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，95℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為2.0毫米，外徑為4.5毫米。調(diào)整滴距為15cm，以40滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部15cm的溫度為10±2℃，下部30cm的溫度為-3±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例十六取木糖醇9.4g與淀粉5.6g的混合物，加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，85℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.0毫米，外徑為2.6毫米。調(diào)整滴距為3cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部35cm的溫度為25±2℃，下部35cm的溫度為-8±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例十七取環(huán)維黃楊星D0.5g，加入15ml無水乙醇，微熱溶解后，加入木糖醇17g與淀粉8.5g的混合物，攪拌混合均勻，揮干乙醇，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，90℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.7毫米，外徑為3.3毫米。調(diào)整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例十八取12.25g乳糖醇與12.25g淀粉的混合物，混合后加熱熔化，加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴冢稚⒕鶆?，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，99℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.7毫米，外徑為3.3毫米。調(diào)整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例十九取28.5g乳糖醇與6g田箐膠的混合物，混合后加熱熔化，加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴冢稚⒕鶆?，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，80℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.5毫米，外徑為3.0毫米。調(diào)整滴距為10cm，以35滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部35cm的溫度為40±2℃，下部35cm的溫度為1±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例二十取乳糖醇20.3g、印度膠3.5g、西黃蓍膠2.4g的混合物，混合后加熱熔化，加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，85℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.0毫米，外徑為2.6毫米。調(diào)整滴距為2cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部30cm的溫度為25±2℃，下部35cm的溫度為-8±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例二十一取15.7g乳糖醇與7.05紅藻膠的混合物，混合后加熱熔化，加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴冢稚⒕鶆?，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，90℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.7毫米，外徑為3.3毫米。調(diào)整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例二十二取4g木糖醇與1g甲殼素的混合物，混合后加熱熔化，加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，80℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.5毫米，外徑為3.0毫米。調(diào)整滴距為10cm，以35滴/分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟冷凝液中(冷凝液上部35cm的溫度為40±2℃，下部40cm的溫度為1±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例二十三取4.5g木糖醇與0.5g淀粉的混合物，加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，90℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.7毫米，外徑為3.3毫米。調(diào)整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入甲基硅油冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的甲基硅油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例二十四取18g乳糖醇與8.5g黃原膠的混合物，加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，95℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.3毫米，外徑為3.3毫米。調(diào)整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入甲基硅油冷凝液中(冷凝液上部25cm的溫度為20±2℃，下部35cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的甲基硅油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例二十五取21.5g木糖醇和8.5g阿拉伯膠的混合物，加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，80℃保溫20分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.5毫米，外徑為3.0毫米。調(diào)整滴距為10，以30分鐘的滴速勻速滴入甲基硅油冷凝液中(冷凝液上部35cm的溫度為40±2℃，下部60的溫度為1±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的甲基硅油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例二十六取環(huán)維黃楊星D0.5g，加入15ml無水乙醇，微熱溶解后，加入25.5g、重量之比為1∶0.2～1∶0.4的木糖醇和阿拉伯膠的混合物熔融液中，攪拌混合均勻，揮干乙醇，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，90℃保溫40分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.7毫米，外徑為3.3毫米。調(diào)整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入甲基硅油冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的甲基硅油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例二十七取25.5g、重量之比為1∶0.2～1∶0.4的木糖醇和阿拉伯膠的混合物，加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，90℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.7毫米，外徑為3.3毫米。調(diào)整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入煤油冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的煤油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例二十八取26.5g、重量之比為1∶0.2～1∶0.4的木糖醇和阿拉伯膠的混合物，加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴冢稚⒕鶆?，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，95℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.7毫米，外徑為3.3毫米。調(diào)整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入煤油冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的煤油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例三十取環(huán)維黃楊星D0.5g，加入15ml無水乙醇，微熱溶解后，加入25.5g、重量之比為1∶0.2～1∶0.4的木糖醇和阿拉伯膠的混合物熔融液中，攪拌混合均勻，揮干乙醇，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，90℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.7毫米，外徑為3.3毫米。調(diào)整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入植物油冷凝液中(冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的煤油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例三十一取果膠26.5g，加熱熔化，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，90℃保溫30分鐘，貯液筒滴頭口徑內(nèi)徑為1.5毫米，外徑為3.0毫米。調(diào)整滴距為6cm，以30分鐘的滴速勻速滴入液狀石蠟與甲基硅油(1∶1)混合冷凝液中(冷凝液上部30cm的溫度為30±2℃，下部35cm的溫度為1±1℃)，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的煤油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例三十二取木糖醇和淀粉混合物25.5g，60～85℃加熱熔融，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴冢稚⒕鶆?，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，60～85℃保溫滴制，滴管口內(nèi)徑為1.2～2.5毫米，滴管口外徑與內(nèi)徑之差較小為好，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入0～18℃液狀石蠟冷凝液中，收集滴丸，瀝凈，搽去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例三十三取乳糖醇20.4g、淀粉4.1g，二者充分混和，混合物在64℃加熱熔融，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，64℃保溫滴制，滴管口內(nèi)徑為1.2～2.5毫米，滴管口外徑與內(nèi)徑之差較小為好，以40滴/分鐘的滴速勻速滴入0℃甲基硅油冷凝液中，收集滴丸，瀝凈，放置自然干燥，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例三十四取木糖醇20g與淀粉5.5g的混合物，在60～70℃加熱熔融，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，62～66℃保溫滴制，滴管口內(nèi)徑為1.2～2.5毫米，滴管口外徑與內(nèi)徑之差較小為好，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入0～8℃甲基硅油中，收集滴丸，瀝凈，拭去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例三十五取乳糖醇21.2g與淀粉4.25g的混合物，在64～68℃加熱熔融，加入環(huán)維黃楊星D0.5g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，63～66℃保溫滴制，滴管口內(nèi)徑為1.2～2.5毫米，滴管口外徑與內(nèi)徑之差較小為好，以40滴/分鐘的滴速勻速滴入0℃甲基硅油中，收集滴丸，瀝凈，拭去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例三十六取乳糖醇12.5g與淀粉4.5g的混合物，在64～68℃加熱熔融，加入環(huán)維黃楊星D1.0g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，63～66℃保溫滴制，滴管口內(nèi)徑為1.2～2.5毫米，滴管口外徑與內(nèi)徑之差較小為好，以40滴/分鐘的滴速勻速滴入0～8℃甲基硅油中，收集滴丸，瀝凈，拭去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
實(shí)施例三十七取木糖醇19.8g與淀粉5.9g的混合物，在64～68℃加熱熔融，加入環(huán)維黃楊星D0.3g，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴冢稚⒕鶆?，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，63～66℃保溫滴制，滴管口內(nèi)徑為1.2～2.5毫米，滴管口外徑與內(nèi)徑之差較小為好，以40滴/分鐘的滴速勻速滴入0℃甲基硅油中，收集滴丸，瀝凈，拭去滴丸表面的石蠟，放置自然干燥，制成1000粒，即得。
權(quán)利要求
1.一種黃楊寧滴丸制劑，其特征在于它是由環(huán)維黃楊星D與基質(zhì)輔料之重量比為1∶30～90制成的制劑，其中輔料包括填充劑和增塑性基質(zhì)，所說的填充劑選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內(nèi)酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點(diǎn)瓊脂糖、蟲膠、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖等，以及它們含結(jié)晶水化合物；所說的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如預(yù)膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。
2.如權(quán)利要求1所述的黃楊寧滴丸制劑，其特征在于它是由環(huán)維黃楊星D與基質(zhì)輔料之重量比為1∶40～60制成的制劑，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結(jié)晶水化合物；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖。
3.如權(quán)利要求1所述的黃楊寧滴丸制劑，其特征在于它是由環(huán)維黃楊星D與基質(zhì)輔料之重量比為1∶51制成的制劑，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料淀粉、阿拉伯膠。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的黃楊寧滴丸制劑，其特征在于它還可以含有化學(xué)合成輔料和動(dòng)物來源輔料，其中填充劑包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚；其中增塑性基質(zhì)包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、明膠。
5.如權(quán)利要求3所述的黃楊寧滴丸制劑，其特征在于所述輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3。
6.如權(quán)利要求3所述的黃楊寧滴丸制劑，其特征在于所述輔料為乳糖醇和淀粉，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3。
7.如權(quán)利要求3所述的黃楊寧滴丸制劑，其特征在于所述輔料為木糖醇和阿拉伯膠，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
8.權(quán)利要求1、2或3所述黃楊寧滴丸制劑的制備方法，包括按配方量稱取輔料，加熱熔化，加入配方量的環(huán)維黃楊星D，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴冢稚⒕鶆?，制得熔融液，或者按配方量稱取環(huán)維黃楊星D，加入適量無水乙醇，微熱溶解后，加入配方量的輔料熔融液中，攪拌混合均勻，揮干乙醇，分散均勻后，制得熔融液；將熔融液置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，保溫，滴入冷凝液中，收集滴丸，瀝凈，干燥。
9.如權(quán)利要求8所述的黃楊寧滴丸制劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(a)取環(huán)維黃楊星D與基質(zhì)輔料之重量比為1∶30～90備用；(b)向適量輔料中加入環(huán)維黃楊星D，充分混合，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為1～120分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，制成滴丸，即得。
10.如權(quán)利要求8所述的黃楊寧滴丸制劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(a)取環(huán)維黃楊星D與基質(zhì)輔料之重量比為1∶40～60備用；(b)向適量輔料中加入上環(huán)維黃楊星D，充分混合，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟、甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成滴丸，即得。
11.如權(quán)利要求8所述黃楊寧滴丸制劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(a)取環(huán)維黃楊星D與基質(zhì)輔料之重量比為1∶51備用；(b)向適量輔料中加入上述環(huán)維黃楊星D，充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成滴丸，即得。
12.如權(quán)利要求8所述黃楊寧滴丸制劑的制備方法，其特征在于上部冷凝液高度為10～35cm，下部冷凝液高度為20～40cm，滴距為2～10cm，滴速為20～40滴/分鐘。
13.如權(quán)利要求8所述黃楊寧滴丸制劑的制備方法，其特征在于上部冷凝液高度為20cm，下部冷凝液高度為30cm，滴距為5cm，滴速為30滴/分鐘。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于治療冠心病的藥物，本發(fā)明克服了目前滴丸所用輔料純天然程度不高、以及目前常用的化學(xué)合成輔料不在某些國家的食品添加劑目錄中、滴丸口感較差的缺點(diǎn)，是一種天然程度更高，安全性更強(qiáng)、毒副作用更低的藥物制劑。
文檔編號A61P9/10GK1626096SQ20031010728
公開日2005年6月15日 申請日期2003年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月11日
發(fā)明者高華, 曹保成, 葉正良, 祝國光, 陳建明, 朱永宏, 鄭永鋒, 李永強(qiáng), 李旭, 章順楠, 劉金平, 魏峰 申請人:天津天士力制藥股份有限公司