專利名稱：治療冠心病心絞痛的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用配制品，更具體地說，涉及一種治療冠心病心絞痛的制劑。
背景技術(shù)：
冠心病是常見病，也是嚴(yán)重危害中老年群體的病種之一。近年來，由于社會(huì)的發(fā)展，工作、生活、飲食結(jié)構(gòu)及環(huán)境等的變化，冠心病患者呈上升趨勢。據(jù)有關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，中年以上冠心病患者發(fā)病率達(dá)2.47％～3.18％。《靈樞》說“人年四十，陰氣自半”，“六十歲，心氣始衰”，隨著年齡的增長，心臟功能漸趨減退。心氣衰減又易致血行滯緩而留瘀，兼以飲食失節(jié)，多啖肥甘，脾失健運(yùn)，痰濁滋蓄，痰瘀交阻脈道，或勞累感寒，或怫情逆志，血行不暢之勢益趨嚴(yán)重。心失所養(yǎng)則痛，瘀滯不通亦痛?？梢?，氣虛血瘀為冠心病的主要病理因素之一，屬“本虛標(biāo)實(shí)”，隨著人口老齡化，這一證型的患者有增加之趨勢。賴真等[湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1994，14(3)]報(bào)道，冠心病患者存在著不同程度的微循環(huán)障礙，表現(xiàn)出管袢畸形，血流緩慢，血球懸浮呈細(xì)?；蛐跗瑺?，袢頂瘀血、乳頭下靜脈叢顯露等，與正常人比較有明顯差異。因虛致瘀，因滯致瘀.虛實(shí)不同，微循環(huán)變化也呈現(xiàn)明顯差異。因虛致瘀者視野欠清晰，管袢模糊，數(shù)目減少，長度縮短較氣滯血瘀為重；而氣滯血瘀者管徑增寬.袢頂瘀血，乳頭下靜脈叢顯露等靜脈系郁血又較氣虛血瘀明顯。翟虹燕等[貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1997，19(1)]報(bào)道，冠心病氣滯血瘀型雖已有明顯血液流變學(xué)改變，但每搏輸出量(SV)、每分輸出量(CO)、每搏指數(shù)(SI)、心臟指數(shù)(CI)、血管外周阻力(RT)均與正常對(duì)照組相近(P＞0.05)。表明其心功能尚未明顯受損或處于心功能代償期，氣虛血瘀組SV、CO、SI、CI均明顯低于正常對(duì)照組，RT明顯大于正常對(duì)照組(P＜0.01或0.05)。表明氣虛血瘀證型冠心病患者心功能明顯受損?？梢?，無論是傳統(tǒng)中醫(yī)辯證還是現(xiàn)代病理研究，均能找出冠心病氣滯血瘀證與氣虛血瘀證的差異所在，故在治療上也應(yīng)有所差異。
目前治療冠心病氣虛血瘀型的臨床處方和中成藥很多，例如，由黃芪、黨參、當(dāng)歸、丹參、紅花組成的益氣活血方[祝維峰，山東中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1994，18(5)]；由生脈飲加丹參、黃芪、三七、紅花、元胡、山楂組成的丹芪生脈飲，[陳宇春，光明中醫(yī)，1999，14(5)]；由三七、黃芪、葛根組成的復(fù)方三七口服液[方祝元等，中國中醫(yī)急癥，2000，9(6)]；復(fù)方丹參注射液(每2ml相當(dāng)于丹參、降香各2g)和黃芪注射液(每1ml相當(dāng)于黃芪2g)[陳維琴，四川中醫(yī)，2001，13(3)]；由黃芪、黨參、麥冬、丹參、川芎、降香組成的冠心病基本方[王金榮等，遼寧中醫(yī)雜志，2001，28(8)]；由丹參、延胡索、黃芪、赤芍、川芎、當(dāng)歸組成的舒心通脈片[王秀娥等，山東中醫(yī)雜志，1997，16(8)]；由紅參、川芎、桂枝組成的參桂膠囊[中國專利，專利號(hào)97100028]；由丹參、三七、香附組成的三七丹參片[中國專利，專利號(hào)96113176]，等等。以上臨床處方和中成藥均有一定的不足之處，或偏于益氣，或偏于通陽，或偏于活血，或偏重氣陰兩虛，或劑型較差，臨床上未得到全面推廣。另外，復(fù)方丹參片(中國藥典77年版、85年版、95年版和2000年版)應(yīng)用歷史較長，但臨床效果不甚理想，起效慢，作用較差。復(fù)方丹參滴丸(中國藥典2000年版一部，專利申請(qǐng)?zhí)?1136155.7)由丹參、三七、冰片三味藥組成，具有活血化瘀、理氣止痛的作用，雖然它對(duì)冠心病心絞痛各中醫(yī)證型均有一定的療效，但主要還是以氣滯血瘀為主。所以，尋找新的有效的治療氣虛血瘀型冠心病心絞痛的藥物成為人們積極研究的課題。
目前治療冠心病的西藥主要是硝酸酯類化合物、β受體阻滯劑及鈣拮抗劑等，這些藥物只能緩解癥狀，難以治本，且有一定的毒副作用。中藥雖然單一靶點(diǎn)的作用強(qiáng)度低于西藥，但其多途徑、多靶點(diǎn)、動(dòng)態(tài)整體治療、毒副作用小的特性則遠(yuǎn)非西藥所能及，療效確切的中成藥的綜合治療效應(yīng)要超過西藥。作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常用的人工合成化學(xué)物質(zhì)已遍及人類生活的各個(gè)角落，化學(xué)合成藥成為藥物的主流，然而，隨著多種疑難重癥雜癥的出現(xiàn)，西醫(yī)治療呈現(xiàn)出不完美，人類生活和健康的現(xiàn)實(shí)以及最新的科學(xué)研究成果都對(duì)這種情況提出了質(zhì)疑，特別是隨著化學(xué)藥品毒副作用的不斷出現(xiàn)、疾病譜的改變以及醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，使現(xiàn)代醫(yī)學(xué)受到了前所未有的挑戰(zhàn)，而人們也逐漸把希望寄托在傳統(tǒng)醫(yī)藥的應(yīng)用和發(fā)展上。提倡回歸自然，重視植物藥的使用、熱衷于傳統(tǒng)療法、崇尚天然藥物的潮流正在形成，充分利用天然物質(zhì)是人類最佳的選擇。
目前，在全球范圍內(nèi)，中草藥都有一定的市場，隨著人們對(duì)健康要求認(rèn)識(shí)水平的增高以及人口的老齡化，亞健康狀態(tài)化，人們更加渴望回歸自然，利用純天然程度高的藥物治療、預(yù)防一些化學(xué)合成藥物所不能解決得問題，因此天然植物藥的應(yīng)用超出它原來民族傳統(tǒng)文化的背景。從天然藥物中尋求副作用小、且物美價(jià)廉的藥物成為世界各國醫(yī)藥企業(yè)所追逐的目標(biāo)。歐共體對(duì)草藥進(jìn)行了統(tǒng)一立法，加拿大和澳大利亞等國草藥地位已經(jīng)合法化，美國政府也已起草了植物藥管理辦法，開始接受天然藥物的復(fù)方混合制劑作為治療藥，這些為中藥作為治療藥進(jìn)入國際醫(yī)藥市場提供了良好的國際環(huán)境。另一方面，隨著全球經(jīng)濟(jì)一體化進(jìn)程的加快，特別是我國正式加入WTO，中國醫(yī)藥市場融入國際醫(yī)藥大市場的廣度和深度將進(jìn)一步加劇。面臨強(qiáng)大跨國醫(yī)藥集團(tuán)的激烈競爭以及日本、韓國、印度、泰國等亞洲國家傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)品和德國、法國等歐洲國家植物藥的巨大沖擊，我國傳統(tǒng)中藥產(chǎn)生的眾多產(chǎn)品由于尚不能符合國際醫(yī)藥市場的標(biāo)準(zhǔn)和要求而被拒之門外。
隨著市場全球范圍的拓展以及人類回歸自然要求，使用毒副作用低的藥物，尤其是純天然藥物越來越成為人們的首選，滴丸制劑是一種具有高效、速效新型中藥制劑，其克服了以往中藥制劑的缺點(diǎn)與不足，但目前的滴丸制劑普遍面臨以下問題1、滴丸輔料純天然程度不高目前，滴丸基質(zhì)輔料多為化學(xué)合成品，天然程度較低，新的替代基質(zhì)輔料的尋找、特別是天然程度高的替代基質(zhì)輔料的尋找及其制備工藝的確定，又是非常困難的事情，因?yàn)槟壳俺Ｒ娍赡艿奶烊换|(zhì)輔料替代品所需的制備條件非常苛刻，輔料溫度及其滴丸滴制條件都是影響滴丸制備成型的關(guān)鍵。輔料熔融溫度過高則粘性低，可塑性差，輔料熔融溫度過低可塑性雖強(qiáng)，但滴丸有易粘丸、變形等缺點(diǎn)，因此，尋找純天然程度高，且適于替代現(xiàn)有滴丸基質(zhì)的輔料是非常艱辛的一項(xiàng)工作。2、滴丸出口遇到問題隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，市場越來越國際化，中國也正努力適應(yīng)這種趨勢，目前作為保健食品的中藥滴丸制劑，已成功的出口到許多國家，但目前也面臨許多問題，因?yàn)椴煌膰覍?duì)中藥滴丸制劑所選用的輔料的認(rèn)同有所不同，尤其是工業(yè)發(fā)達(dá)的歐洲，對(duì)食品輔料及醫(yī)藥輔料的更為嚴(yán)格，而作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的化學(xué)合成輔料(如聚乙二醇)并不在某些國家的食品添加劑的目錄中，這對(duì)中藥滴丸制劑走向國際市場非常不利，成為中藥進(jìn)入國際市場的絆腳石，因此，尋找一種或更多的新的、能為國際市場接受的基質(zhì)輔料尤為重要，也刻不容緩。3、口感及起效速度的缺點(diǎn)中藥及其制劑的口感較差是其一大特點(diǎn)，人們?cè)诜媚承┧幬飼r(shí)對(duì)藥物所具有的不良味道的恐懼甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)勝于對(duì)疾病的恐懼，更有甚者，一些患者因?yàn)椴荒芸朔兴幓蚱渲苿┑牟涣伎谖痘驓馕抖艞壷兴幍闹委?，如將藥物制成膠囊劑或糖衣片劑雖可改善口感，減少刺激，但崩解速度卻延長，不利于藥物迅速起效，對(duì)某些疾病，特別是需藥物迅速起效的疾病不適用。4、滴丸工業(yè)化生產(chǎn)的制劑工藝?yán)щy在滴丸制劑輔料的替換過程中，其工業(yè)化生產(chǎn)的制劑工藝的確定是非常困難的一件事情，如基質(zhì)輔料的熔融溫度、滴制溫度、輔料與藥物的配比、滴管口徑的比例、冷凝劑等均是影響滴丸的因素，因此，基質(zhì)的替換且能適于工業(yè)化生產(chǎn)是一件耗時(shí)、耗費(fèi)大量資金的工作。
為了改變滴丸劑基質(zhì)輔料長期以化學(xué)合成輔料為主的局面，解決目前滴丸基質(zhì)所面臨的純天然程度低，越來越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無毒副作用的純天然藥物的問題；也可解決中藥制劑，特別是滴丸制劑在出口過程中所遇到的一些問題，增強(qiáng)國際市場的競爭能力；本發(fā)明通過大量的試驗(yàn)及制劑工藝的研究，發(fā)明了一種毒副作用低、療效顯著、價(jià)格適中、適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)的純中藥滴丸制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種以新型天然基質(zhì)輔料制備的治療冠心病、心絞痛的藥物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療冠心病、心絞痛藥物制劑的制備方法。
本發(fā)明所選用的基質(zhì)輔料是通過大量的試驗(yàn)所得到的，具有分子量小，易溶于水，溶散速度更快，純天然程度高，毒副作用更低，且能降低藥物刺激性氣味，口腔含服時(shí)具有改善口腔酸堿度，改善口腔氣味的特點(diǎn)，本發(fā)明所用基質(zhì)輔料為食品轎味劑，服用口感好、患者易接受的特點(diǎn)，是未來基質(zhì)輔料發(fā)展的方向。
本發(fā)明藥物組分、用量及其輔料的選擇也是經(jīng)過發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各組分用量在下述范圍都有較好的療效黃芪22.2％～66.8％，丹參11.6％～33.4％，三七2.5％～13.5％，降香14.5％～44.3％、適量輔料制成，其中輔料包括填充劑和增塑性基質(zhì)，所說的填充劑選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內(nèi)酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點(diǎn)瓊脂糖、蟲膠、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖等，以及它們含結(jié)晶水化合物；所說的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如預(yù)膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素；優(yōu)選的本發(fā)明藥物組分用量及其輔料的選擇為黃芪30.8％～57.2％，丹參15.4％～28.6％，三七3.5％～6.5％，降香20.6％～38.2％、適量輔料制成，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結(jié)晶水化合物；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；最佳的本發(fā)明藥物組分用量及其輔料的選擇為黃芪44.7％，丹參26.7％，三七6.3％，降香22.3％、適量輔料制成，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料淀粉、阿拉伯膠；最佳的本發(fā)明藥物組分用量及其輔料的選擇為黃芪42.2％，丹參23.8％，三七4.5％，降香30.5％、適量輔料制成，其中的輔料為木糖醇和淀粉混合物或木糖醇和阿拉伯膠混合物或?yàn)槿樘谴己偷矸刍旌衔铩?br> 上述敷料中還可以含有化學(xué)合成輔料和動(dòng)物來源輔料，其中填充劑包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚；其中增塑性基質(zhì)包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、明膠。
在對(duì)以上輔料的篩選中，我們發(fā)現(xiàn)植物膠體如卡拉膠、西黃蓍膠、果膠、瓊脂、阿拉伯膠、印度膠、羅望子膠、刺槐豆膠、白芨膠、瓜兒豆膠、魔芋膠、刺梧桐膠等植物膠體具有粘度大、流動(dòng)性差、冷凝后不凝固等特點(diǎn)，而阿拉伯膠具有高濃低粘的性質(zhì)，可配制成50％濃度的水溶液而仍具有流動(dòng)性，這是其它親水膠體所不具備的特點(diǎn)之一，阿拉伯膠具有在高溫、低濃度下，可以滴出，但不冷凝，在低溫、高濃度下，不易滴出，但能冷凝等特點(diǎn)。多糖如淀粉及其衍生物(如膠化淀粉、羧甲基淀粉等)、纖維素衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素等)、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、乳糖等多糖，在篩選中發(fā)現(xiàn)海藻酸具有粘度大、呈果凍樣，糊精具有膠體樣，乳糖凝固性差等特點(diǎn)；而淀粉及其衍生物是醫(yī)學(xué)輔料中常用的物質(zhì)，故在多糖中優(yōu)選淀粉及其衍生物。多元醇如山梨醇(88～102℃)、木糖醇(88～94.5℃)、乳糖醇(70～80℃)、甘露糖醇(166～169℃)、麥芽糖醇(135～140℃)、異麥芽醇(98～103℃)等多元醇進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)其作為滴丸基質(zhì)具有以下特點(diǎn)山梨醇、乳糖醇、異麥芽醇流動(dòng)性差；甘露糖醇、麥芽糖醇熔點(diǎn)太高；木糖醇凝固性稍差。在初步篩選后，在多元醇的選擇中優(yōu)選木糖醇、乳糖醇、山梨醇，最佳是木糖醇。木糖醇作為滴丸基質(zhì)具有以下特點(diǎn)91℃時(shí)，木糖醇已出現(xiàn)熔融狀態(tài)，但并未完全熔融，迅速降溫，其很快析出結(jié)晶，木糖醇與浸膏在一定比例混合后流動(dòng)性好，可以滴下且可以冷凝，但冷凝為粉末狀物，結(jié)構(gòu)松散，韌性極差，捏之即碎。有機(jī)酸和鹽、堿如枸櫞酸(100℃)、山梨酸(133℃)、琥珀酸(181～189℃)、乙酸鈉(58℃)等有機(jī)酸和鹽、堿，其作為滴丸基質(zhì)具有熔點(diǎn)太高、與中藥浸膏無法混勻等缺點(diǎn)。
因以上單一輔料在作為滴丸制備過程中所存在的缺點(diǎn)，特別是我們通過上述初步篩選后，確定對(duì)二種輔料配合使用進(jìn)行篩選主要是對(duì)以上各種輔料進(jìn)行組合篩選，最終確定以下幾種植物膠體與植物膠體配合、多元醇與多元醇的配合、多元醇與植物膠體的配合、木糖醇與阿拉伯膠的配合、乳糖醇與阿拉伯膠的配合、以木糖醇為主的復(fù)合輔料。發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的配合為木糖醇、乳糖醇與其它輔料復(fù)合使用，此種組合具有以下特點(diǎn)與甘露醇組合能滴，不冷凝；與山梨酸組合兩者不互溶；與乳糖醇組合能滴能冷凝，但易碎；與柚皮果膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉組合粘度大，無法滴下；與阿拉伯膠組合能滴、凝固性稍差；與糊精組合能滴、凝固性稍差；與淀粉組合能滴、凝固性也較好。最后確定最佳組合為木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠的配合。
在木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠組合的研究中，對(duì)木糖醇與淀粉復(fù)合應(yīng)用制備滴丸的過程中所需的一些因素加以考察，主要是對(duì)木糖醇類型、冷凝液、冷凝液溫度對(duì)滴丸成型性影響、木糖醇與淀粉比例對(duì)成型性影響、溫度對(duì)滴丸成型性的影響、浸膏量對(duì)滴丸成型性影響、攪拌時(shí)間對(duì)滴丸成型性影響、滴管口徑對(duì)滴丸粒徑的影響、滴丸劑的處方優(yōu)化、滴丸劑的初步測定、溶散時(shí)限進(jìn)行考察。發(fā)現(xiàn)固體木糖醇有粉末、粒狀及結(jié)晶性三種類型，而粉末木糖醇最易熔融，又可很好溶解與分散在淀粉、浸膏形成的混合液中，流動(dòng)性好，滴落容易，粒狀和結(jié)晶木糖醇不易熔融，溶解性能也略差，它們與淀粉、浸膏形成的混合物流動(dòng)性較差、粘度很大，幾乎沒法滴落，因此在滴丸滴制過程中首選粉末木糖醇。
在輔料配比對(duì)成型性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠的組合中，低熔點(diǎn)基質(zhì)輔料與增塑性基質(zhì)輔料的重量之比為1∶0～1∶1.5，優(yōu)選為1∶0.1～1∶0.9，最佳為1∶0.1～1∶0.5。在此范圍之內(nèi)所組成的低熔點(diǎn)基質(zhì)輔料與增塑性基質(zhì)輔料，藥物基質(zhì)熔融液均能滴出，并能冷凝。具體到各組合而言，木糖醇與淀粉的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.3，乳糖醇與淀粉的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.3，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.4。在溫度對(duì)滴丸成型性的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，溫度對(duì)滴丸成型性影響特別大，當(dāng)溫度太低時(shí)，由于基質(zhì)的粘度太大而影響滴丸的滴出效果，當(dāng)溫度太高時(shí)，滴丸不冷凝。在攪拌時(shí)間對(duì)滴丸成型性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，攪拌時(shí)間可影響到滴丸的成型性，攪拌時(shí)間太短，流動(dòng)性差，影響滴出，攪拌時(shí)間太長，影響滴丸的冷凝。在滴制溫度下，攪拌時(shí)間在1～120分鐘內(nèi)均可，較適宜攪拌時(shí)間在10～30分鐘?？紤]到工業(yè)化生產(chǎn)中攪拌時(shí)間不可能太短，采用低溫長時(shí)間攪拌、高溫滴制的方法。在滴管口徑對(duì)滴丸粒徑的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，滴管口徑影響滴丸的大小和熔融基質(zhì)的流動(dòng)性，影響滴制效果。滴丸隨著口徑變小而變小，但到1.4毫米以后，隨著口徑變小粒徑變化不明顯，但基質(zhì)流動(dòng)性降低，影響滴制。
故在制劑的制備方法中，藥物與基質(zhì)輔料混合攪拌時(shí)間為10～30分鐘；藥物與基質(zhì)輔料混合后的加熱熔融溫度為45～115℃，滴制溫度為45～95℃，冷卻液為液體石蠟、甲基硅油或植物油(豆油、蓖麻油等)，冷卻液的溫度為-20～25℃，滴管口內(nèi)徑為1.0～4.0毫米，；優(yōu)選加熱熔融溫度為60～85℃，滴制溫度為60～85℃，冷凝劑為液體石蠟、甲基硅油，冷凝劑溫度為0～18℃，滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴管口外徑與內(nèi)徑之差較小為好；最佳加熱熔融溫度為60～68℃、滴制溫度為60～68℃、滴管口徑為1.2～2.5毫米、冷凝劑為0～8℃的甲基硅油。
本發(fā)明最佳的基質(zhì)輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或?yàn)槿樘谴己偷矸?，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或?yàn)槟咎谴己桶⒗z，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
木糖醇是一種天然植物甜味劑，經(jīng)世界衛(wèi)生組織認(rèn)可，木糖醇是一種最安全的甜味劑，世界各國在食品和口腔用品等領(lǐng)域廣泛使用，木糖醇進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)無需胰島素的幫助、在糖利用障礙時(shí)也不會(huì)引起血糖升高、能改善糖尿病患者的癥狀、具有強(qiáng)大抑制酮體生成的作用、能促進(jìn)肝糖元的生成、直接滲入組織參加代謝、能糾正蛋白質(zhì)、脂肪和類固醇的代謝異常；木糖是體內(nèi)代謝中間產(chǎn)物，機(jī)體對(duì)它具有較高的耐受性。臨床實(shí)踐證明口服最高耐受量每日可達(dá)220g，每日靜脈滴注可達(dá)100g。半數(shù)致死量(LD50)小鼠口服25700mg/Kg，靜注6400mg/Kg，大鼠靜注6200mg/Kg。
本發(fā)明藥物中基質(zhì)輔料與藥物的用量比可以是制劑學(xué)上允許的范圍，這里所述的藥物可以是原藥材也可以是藥物有效成分提取物。
本發(fā)明藥物可以采用中藥制劑常規(guī)方法制備。本發(fā)明藥物有效成分的制備可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續(xù)回流提取法、大孔樹脂吸附法制備。例如，可將這些原料藥研成粉末混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些藥物一起水煎，然后濃縮水煎液，制成口服液；但是為了使該藥物各原料藥更好地發(fā)揮藥效，優(yōu)選對(duì)原料采用如下工藝提取，但是這不能限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
本發(fā)明藥物的制備方法如下(1)按重量百分比稱量出下列原料黃芪22.2％～66.8％，丹參11.6％～33.4％，三七2.5％～13.5％，降香14.5％～44.3％；(2)取經(jīng)粉碎的丹參、三七，用水煎煮，過濾，濾液濃縮后醇沉，從上清液中回收乙醇，濃縮成浸膏，即丹參三七浸膏；另取經(jīng)粉碎的黃芪，用水煎煮、過濾，濾液濃縮后醇沉，上清液濃縮后再醇沉，從上清液中回收乙醇，濃縮成浸膏，即黃芪浸膏；再取降香，加水，回流提取，收集揮發(fā)油；(3)取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏及揮發(fā)油和適當(dāng)輔料混和均勻后，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為1～120分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，制成滴丸，即得。
優(yōu)選的本發(fā)明藥物制備方法包括下列步驟(1)按重量百分比稱量出下列原料黃芪30.8％～57.2％，丹參15.4％～28.6％，三七3.5％～6.5％，降香20.6％～38.2％；
(2)取經(jīng)粉碎的丹參、三七，用水煎煮，過濾，濾液濃縮后醇沉，從上清液中回收乙醇，濃縮成浸膏，即丹參三七浸膏；另取經(jīng)粉碎的黃芪，用水煎煮、過濾，濾液濃縮后醇沉，上清液濃縮后再醇沉，從上清液中回收乙醇，濃縮成浸膏，即黃芪浸膏；再取降香，加水，回流提取，收集揮發(fā)油；(3)取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏及揮發(fā)油和適當(dāng)輔料混和，充分混合，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟、甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成滴丸，即得。
最佳的本發(fā)明藥物制備方法包括下列步驟(1)按重量百分比稱量出下列原料黃芪44.7％，丹參26.7％，三七6.3％，降香22.3％；(2)取經(jīng)粉碎的丹參、三七，用水煎煮，過濾，濾液濃縮后醇沉，從上清液中回收乙醇，濃縮成浸膏，即丹參三七浸膏；另取經(jīng)粉碎的黃芪，用水煎煮、過濾，濾液濃縮后醇沉，上清液濃縮后再醇沉，從上清液中回收乙醇，濃縮成浸膏，即黃芪浸膏；再取降香，加水，回流提取，收集揮發(fā)油；(3)取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏及揮發(fā)油和適當(dāng)輔料，充分混合，混合物在60～68℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～68℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0～8℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成滴丸，即得。
最佳的本發(fā)明藥物制備方法包括下列步驟(1)按重量百分比稱量出下列原料黃芪42.2％，丹參23.8％，三七4.5％，降香30.5％；(2)取經(jīng)粉碎的丹參、三七，用水煎煮，過濾，濾液濃縮后醇沉，從上清液中回收乙醇，濃縮成浸膏，即丹參三七浸膏；另取經(jīng)粉碎的黃芪，用水煎煮、過濾，濾液濃縮后醇沉，上清液濃縮后再醇沉，從上清液中回收乙醇，濃縮成浸膏，即黃芪浸膏；再取降香，加水，回流提取，收集揮發(fā)油；(3)取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏及揮發(fā)油和適當(dāng)輔料，充分混合，混合物在60～68℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～68℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0～8℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成滴丸，即得。
以上組成在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)的比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
以上各組成中的單味中藥，尤其是佐藥、使藥或佐藥與使藥，可以單獨(dú)或同時(shí)被適當(dāng)?shù)木哂邢嗤幮浴⒐πУ闹兴幪鎿Q，替換后中藥制劑及其藥物作用不變。
本發(fā)明的藥物在使用時(shí)可根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日1-3次，每日各生藥用量以國家藥典用藥量為準(zhǔn)，不超過藥典規(guī)定量。
本發(fā)明所制備的滴丸，除了具有常規(guī)滴丸劑優(yōu)點(diǎn)如制備簡單、質(zhì)量穩(wěn)定、可使液體藥物固體化、給藥方便、高效、速效外，其最大的優(yōu)點(diǎn)在于1、本發(fā)明所選用輔料純天然程度高本發(fā)明中所使用的基質(zhì)輔料來源于天然植物或以天然植物來源的基質(zhì)輔料為主，所選用的基質(zhì)輔料為木糖醇與淀粉或乳糖醇與淀粉或木糖醇與阿拉伯膠，此基質(zhì)輔料具有純天然程度高，毒副作用低，口感好，溶散時(shí)限短，起效快，是一種新型基質(zhì)輔料，可以用來替代目前的化學(xué)合成基質(zhì)輔料，以此種輔料制成的滴丸，可以解決目前滴丸基質(zhì)所面臨的純天然程度低，越來越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無毒副作用的純天然藥物的問題。
2、解決中藥出口中的一些問題本發(fā)明藥物也可解決中藥制劑，特別是滴丸制劑在出口過程中所遇到的一些問題，解決因?yàn)椴煌膰?，尤其是工業(yè)發(fā)達(dá)的歐洲國家對(duì)中藥滴丸制劑所選用的輔料的不同認(rèn)定，克服作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的輔料聚乙二醇并不在某些國家的食品添加劑目錄中的缺陷，提高中藥滴丸制劑走向國際市場，增強(qiáng)國際市場的競爭能力。
3、解決滴丸口味較差的問題并進(jìn)一步提高藥物起效速度(溶散時(shí)限)以此種基質(zhì)輔料制成的本發(fā)明藥物滴丸，可改善中藥制劑、特別是目前滴丸制劑口味不佳的缺點(diǎn)，改善口感，更易為患者接受，而且采用本發(fā)明藥物所選用的輔料制成的滴丸具有更短的溶散時(shí)限，使藥物起效更快，是一種起效更快的治療冠心病、心絞痛的藥物。
4、更高的安全性及解決滴丸存貯過程中的一些問題本發(fā)明所選用的基質(zhì)不僅是食品工業(yè)中常用的添加劑、營養(yǎng)劑，而且也可作藥用，但未見其作為藥物基質(zhì)輔料用，因此，就基質(zhì)而言絕對(duì)安全、無毒副作用，大量試驗(yàn)證明，此輔料制成的滴丸可降低有效成分在貯存過程中的析出、滴丸粘丸、易吸潮變軟等缺點(diǎn)，可適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。
本發(fā)明的中藥制劑，它是在具有肯定療效的天津天士力制藥股份有限公司生產(chǎn)的復(fù)方丹參滴丸的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)變化而成，更適用于冠心病心絞痛氣虛血瘀證型，它作為老中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)秘方已臨床應(yīng)用多年。心氣足，經(jīng)脈暢，始能發(fā)揮“血主濡之”的作用，心虛脈瘀，當(dāng)益氣扶其正，化瘀通其滯，氣足脈暢，心痛可解。黃芪甘微溫，乃補(bǔ)氣要藥，書載“益元?dú)狻保把a(bǔ)諸虛不足”，尤善補(bǔ)脾肺之氣。脾為后天之本，營衛(wèi)之源肺主一身之氣，輔心敷布?xì)庋?。脾肺得補(bǔ)，可以裕氣血，益心氣，而收“氣行血行”之功。培其元?dú)?，固其根本，用之為君。丹參苦微寒，功?yōu)活血調(diào)血，兼養(yǎng)心血，安神定志?！毒V目》稱其“活血，通心包絡(luò)”，故對(duì)解除心脈瘀阻，尤其所長。《綱目》說“丹參破宿血，補(bǔ)新血，其功大類當(dāng)歸、地黃、芍藥”，《本草經(jīng)疏》也說“久服利人益氣，養(yǎng)血之驗(yàn)也”。一味丹參，功兼四物，通不伐正，補(bǔ)而化瘀，止痛也佳，用之為至。三七甘微苦溫，散瘀血而止痛，張錫純譽(yù)其“化瘀血而不傷新血，允為理血妙品”，與丹參合則化瘀止痛力增，用為佐藥。氣滯血亦瘀，降香辛溫，行氣解郁，化瘀止痛，氣血兼理，又防黃芪補(bǔ)而壅氣，和中悅脾，疏通氣血，用為佐使。全方通補(bǔ)兼施，補(bǔ)而不滯，通不傷正，共奏益氣通脈，活血止痛之功。對(duì)氣虛血瘀證之胸痹，癥見胸悶胸痛，心痛徹背，或引肩臂疼痛，心悸氣短，心煩失眠，舌淡白或紫暗或有齒痕及瘀斑，脈沉細(xì)或結(jié)代者有獨(dú)特療效。且仍采用滴丸劑型，保持了滴丸劑快速起效、生物利用度高的作用特點(diǎn)。
為了更好地理解本發(fā)明，下面用新基質(zhì)黃芪丹參滴與以聚乙二醇為基質(zhì)輔料制成的黃芪丹參滴丸的溶散時(shí)限、丸重差異、滴丸軟硬度、滴丸粘丸、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等試驗(yàn)說明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。
試驗(yàn)例1溶散時(shí)限、丸重差異對(duì)比實(shí)驗(yàn)例體外試驗(yàn)本發(fā)明與以聚乙二醇為輔料制成的黃芪丹參滴丸進(jìn)行比較，通過測定溶散時(shí)限，考察其良好的釋放效果；通過測定丸重差異等指標(biāo)，考察其在制備工藝是否成熟，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。
1.試驗(yàn)用藥本發(fā)明新基質(zhì)黃芪丹參滴丸(新)，以聚乙二醇為輔料制成的黃芪丹參滴丸(舊)。
2.方法和結(jié)果溶散時(shí)限按《中國藥典》該項(xiàng)下方法進(jìn)行測定；丸重差異按《中國藥典》該項(xiàng)下方法進(jìn)行測定。試驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1三批以新型基質(zhì)輔料制成的黃芪丹參滴丸(新)與以聚乙二醇6000為輔料制成的黃芪丹參滴丸(舊)溶散時(shí)限、重量差異比較

試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，新基質(zhì)黃芪丹參滴丸的溶散時(shí)限較以聚乙二醇為輔料制成的黃芪丹參滴丸少，新舊基質(zhì)制成的黃芪丹參滴丸的丸重差異均控制在藥典規(guī)定范圍以內(nèi)。試驗(yàn)結(jié)果說明，以新型輔料制成的黃芪丹參滴丸的溶散速度更快，更利于藥物在最短的時(shí)間發(fā)揮作用，丸重差異均控制在藥典規(guī)定范圍以內(nèi)，說明此天然基質(zhì)輔料可替代目前化學(xué)合成輔料，可工業(yè)化生產(chǎn)。
試驗(yàn)例2本發(fā)明與以聚乙二醇6000為輔料制成的黃芪丹參滴丸軟硬度、滴丸粘丸比較觀察本發(fā)明與以聚乙二醇為輔料制成的黃芪丹參滴丸進(jìn)行比較，通過測定上述等指標(biāo)，考察其效果。
1.試驗(yàn)用藥本發(fā)明新基質(zhì)黃芪丹參滴丸(新)，由天津市金士力藥物研究開發(fā)有限公司提供；以聚乙二醇為輔料制成的黃芪丹參滴丸(舊)，天津市金士力藥物研究開發(fā)有限公司提供。
2.方法和結(jié)果取新、舊基質(zhì)黃芪丹參滴丸三批次，分別裝于瓷瓶內(nèi)，并用瓶塞密封好。將其放入底部有飽和Nacl(濕度75％)溶液的干燥器中，再將干燥器放入恒溫40℃干燥箱中，定時(shí)取樣，觀察滴丸軟硬度、滴丸粘丸等情況，結(jié)果見表2.1、表2.2。
表2.1三批以聚乙二醇6000為輔料制成的黃芪丹參滴丸留樣觀察比較

表2.2三批以新型基質(zhì)輔料制成的黃芪丹參滴丸(新)與以聚乙二醇6000為輔料制成的黃芪丹參滴丸(舊)性狀觀察比較

以上試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，新基質(zhì)黃芪丹參滴丸的滴丸軟硬度變化與以聚乙二醇為輔料制成的黃芪丹參滴丸相似，稍強(qiáng)；新基質(zhì)黃芪丹參滴丸的滴丸粘丸變化、硬度變化與以聚乙二醇為輔料制成的黃芪丹參滴丸的相似。結(jié)果說明，新舊基質(zhì)輔料制成的黃芪丹參滴丸的粘丸變化、硬度變化相似，此天然基質(zhì)輔料可替代目前化學(xué)合成輔料，可工業(yè)化生產(chǎn)。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究實(shí)驗(yàn)例1、本發(fā)明中藥制劑對(duì)麻醉犬心肌缺血、心肌梗塞的影響采用心外膜電圖標(biāo)測心肌缺血范圍及程度，定量組織學(xué)(N-BT染色法)測定心肌梗塞范圍，同時(shí)測定冠脈血流量、心肌耗氧量及血清CK、LDH和血漿ET、TXB2、6-Keto-PGF1a活性的變化，研究了黃芪丹參滴丸消化道給藥對(duì)試驗(yàn)性犬急性心肌缺血、心肌梗塞及相關(guān)指標(biāo)的影響。
試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明中藥制劑具有明顯改善犬急性心肌缺血和心肌梗塞的作用，減輕由心外膜電圖標(biāo)測的心肌缺血程度(∑-ST)(與生理鹽水對(duì)照組比較P＜0.001)，明顯減小經(jīng)N-ST染色所顯示的梗塞區(qū)(與生理鹽水對(duì)照組比較P＜0.001)；顯著增加缺血心臟的冠脈血流量(與生理鹽水對(duì)照組比較P＜0.001)；抑制心肌缺血及心肌梗塞引起的血清乳酸脫氫酶(LDH)的釋放(相對(duì)變化率明顯低于生理鹽水對(duì)照組P＜0.001)，并對(duì)肌酸磷酸激酶(CK)活性升高有一定抑制作用(相對(duì)變化率明顯低于生理鹽水對(duì)照組P＜0.05)；降低血漿ET水平(與生理鹽水對(duì)照組比較P＜0.001)，降低TXB2水平(與生理鹽水對(duì)照組比較P＜0.001，與復(fù)方丹參滴丸比較P＜0.05)，提高6-Keto-PGF1a/TXB2的比值(與生理鹽水對(duì)照組比較P＜0.001，與復(fù)方丹參滴丸比較P＜0.05)。
2、本發(fā)明中藥制劑對(duì)缺血再灌注所致心肌梗塞的影響以大鼠心肌缺血再灌注損傷模型觀察到，本發(fā)明中藥制劑能夠明顯減輕心肌損傷程度，心肌梗塞面積縮小(與模型組比較P＜0.05～0.01)，梗塞區(qū)重量減輕(與模型組比較P＜0.05)；并能明顯增加超氧化物歧化酶(SOD)活性(與模型組比較P＜0.01)。
3、本發(fā)明中藥制劑對(duì)犬心臟血流動(dòng)力學(xué)及心肌耗氧量的影響試驗(yàn)觀察到了本發(fā)明中藥制劑對(duì)正常麻醉犬心臟血流動(dòng)力學(xué)及心肌耗氧量的影響。結(jié)果顯示；本發(fā)明中藥制劑可明顯增加冠脈血流量(與藥前及生理鹽水對(duì)照組比較P＜0.01～0.001)，擴(kuò)張冠脈血管、增加冠狀靜脈竇血氧含量(與藥前及生理鹽水對(duì)照組比較P＜0.05～0.001)，降低心肌耗氧指數(shù)，改善心肌供血供氧，在不增加左室作功的情況下，增加心臟每博輸出量和心輸出量(與藥前及生理鹽水對(duì)照組比較P＜0.05～0.01)，調(diào)整心臟順應(yīng)性，對(duì)心臟血管系統(tǒng)起到調(diào)整和改善作用。
4、本發(fā)明中藥制劑對(duì)家兔血小板凝集的影響試驗(yàn)采用born氏比濁法，觀察本發(fā)明中藥制劑對(duì)家兔血小板聚集的影響。結(jié)果表明連續(xù)7天灌胃給藥，本發(fā)明中藥制劑明顯降低花生四烯酸(AA)(與蒸餾水對(duì)照組比較P＜0.05～0.01)和膠原誘導(dǎo)的家兔血小板凝聚率(與蒸餾水對(duì)照組比較P＜0.01)。這表明本發(fā)明中藥制劑具有抑制血小板凝聚的作用。
5、本發(fā)明中藥制劑對(duì)大鼠體外血栓形成及血液黏度的影響試驗(yàn)觀察黃芪丹參滴丸對(duì)大鼠體外血栓形成及血液黏度的影響。結(jié)果表明連續(xù)7天灌胃給藥，本發(fā)明中藥制劑明顯縮短血栓長度(與蒸餾水對(duì)照組比較P＜0.01)、明顯減輕血栓濕重和干重(與蒸餾水對(duì)照組比較P＜0.05)；顯著降低血漿黏度(與蒸餾水對(duì)照組比較P＜0.001)，并明顯降低各切變率下的全血黏度(與蒸餾水對(duì)照組比較P＜0.05)。這表明本發(fā)明中藥制劑具有抑制血栓形成、降低血漿黏度和全血黏度的作用。
6、本發(fā)明中藥制劑對(duì)家兔高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化的影響通過給家兔喂飼高膽固醇飼料，建立實(shí)驗(yàn)性高脂血癥及動(dòng)脈硬化(AS)模型，觀察黃芪丹參滴丸對(duì)其影響及作用機(jī)制。結(jié)果表明本發(fā)明中藥制劑明顯降低家兔血清TC、TG、LDL-C、VLDL-C濃度及TC/HDL-C比值(與高脂對(duì)照組比較P＜0.05～0.001)，明顯升高家兔HDL-C濃度(與高脂對(duì)照組比較P＜0.05)，降低家兔主動(dòng)脈TC含量(與高脂對(duì)照組比較P＜0.05)、降低肝臟TG含量(與高脂對(duì)照組比較P＜0.05)、降低肝臟MDA含量(與高脂對(duì)照組比較P＜0.001)雖然它們均有明顯降低作用，對(duì)肝臟SOD活性有明顯升高作用(與高脂對(duì)照組比較P＜0.01)；此外，本發(fā)明中藥制劑能明顯減少主動(dòng)脈斑塊厚度及泡沫細(xì)胞形成量(與高脂對(duì)照組比較P＜0.05)，對(duì)主動(dòng)脈斑塊面積有減少趨勢。這表明本發(fā)明中藥制劑具有調(diào)整血脂的作用，同時(shí)在一定程度上具有抗脂質(zhì)過氧化及防治動(dòng)脈硬化的作用。
7、本發(fā)明中藥制劑毒理研究急性毒性試驗(yàn)本試驗(yàn)選用昆明種小白鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，采用灌胃途徑給藥，觀察了本發(fā)明中藥制劑單次給予動(dòng)物后的急性毒性反應(yīng)，并測定了LD50值。結(jié)果表明，用Bliss法算出LD50為25.807g/kg，為臨床擬用量的4129倍。
長期毒性實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)研究采用SD大白鼠，以灌胃途徑給予供試品本發(fā)明中藥制劑，每天一次，劑量分別為100、500及2500mg/Kg，連續(xù)給藥90天。結(jié)果表明供試品三種給藥方案，未發(fā)現(xiàn)藥物所致異常，其無毒劑量可達(dá)2500mg/Kg，為臨床擬用量的400倍。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做一步說明，下述各實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而并非對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例一取黃芪86.5g(65.6％)、丹參21.3g(16.1％)、三七3.5g(2.7％)、降香20.6g(15.6％)、木糖醇25g、淀粉5g備用；將經(jīng)粉碎的丹參、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小時(shí)，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮至900ml，加入95％乙醇，使醇濃度達(dá)到70％，靜置12～24小時(shí)，濾過，回收乙醇，濃縮成相對(duì)密度為1.32～1.38(50～60℃)的浸膏；將經(jīng)粉碎的黃芪，加水煎煮2次，每次加6倍量水，依次提取2小時(shí)、1小時(shí)，合并濾液，濃縮至1500ml左右時(shí)，加95％乙醇使醇濃度為60％，靜置12～24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至400ml左右時(shí)，加95％乙醇使醇濃度為80％，靜置12～24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成相對(duì)密度為1.32～1.38(50～60℃)的浸膏；取降香，加5倍量水，回流提取5小時(shí)，收集揮發(fā)油；取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏、降香揮發(fā)油及浸膏總重量2.5倍的木糖醇和淀粉混合物，充分混合，混合物在62～66℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，將上述制劑移至滴丸機(jī)中，保溫，在62～66℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0～6℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例二取黃芪40.6g(30.0％)、丹參44.8g(33.1％)、三七11.2g(8.3％)、降香38.6g(28.6％)，乳糖醇23g、淀粉7g備用；按實(shí)施例1的制備工藝提取本發(fā)明提取物，取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏及揮發(fā)油和乳糖醇和淀粉充分混合，混合物在62～66℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在62～66℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0～6℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例三取黃芪77.3g(57.1％)、丹參22.8g(16.8％)、三七4.8g(3.6％)、降香30.5g(22.5％)、木糖醇20g、阿拉伯膠8g備用；按實(shí)施例1的制備工藝提取本發(fā)明提取物，取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏及揮發(fā)油和木糖醇和阿拉伯膠充分混合，混合物在62～66℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在62～66℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0～6℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例四取黃芪42.3g(31.0％)、丹參39.2g(28.7％)、三七8.2g(6.0％)、降香46.8g(34.3％)、木糖醇20.8g、黃原膠4.2g備用；按實(shí)施例1的制備工藝提取本發(fā)明提取物，取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏及揮發(fā)油和乳糖醇和淀粉充分混合，混合物在110～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為5分鐘，保溫，在85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2毫米，滴入0～2℃的液體石蠟中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例五取黃芪65.2g(44.7％)、丹參38.9g(26.7％)、三七9.3g(6.3％)、降香32.5g(22.3％)、木糖醇25g、淀粉15g備用；按實(shí)施例1的制備工藝提取本發(fā)明提取物，取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏及揮發(fā)油和乳糖醇和淀粉充分混合，混合物在90～95℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為30分鐘，保溫，在55～64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.8毫米，滴入0～5℃的植物油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例六取黃芪56.2g(42.2％)、丹參32.5g(23.8％)、三七6.2g(4.5％)、降香41.6g(30.5％)、山梨醇18.5g、紅藻膠3.5g備用；按實(shí)施例1的制備工藝提取本發(fā)明提取物，取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏及揮發(fā)油和乳糖醇和淀粉充分混合，混合物在80～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為20分鐘，保溫，在50～58℃溫度下滴制、滴管口徑為2.5毫米，滴入-10～6℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例七取黃芪36.5g(31.3％)、丹參32.4g(27.7％)、三七6.2g(5.3％)、降香41.7g(35.7％)、赤蘚糖醇20.6g、淀粉5.4g備用；按實(shí)施例1的制備工藝提取本發(fā)明提取物，取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏及揮發(fā)油和乳糖醇和淀粉充分混合，混合物在70～75℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為60分鐘，保溫，在58～66℃溫度下滴制、滴管口徑為2.1毫米，滴入8～18℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例八取黃芪65.6g(44.5％)、丹參25.8g(17.5％)、三七9.5g(6.5％)、降香46.4g(31.5％)，阿拉伯醇26.4g、羥丙基甲基纖維素6.4g備用；按實(shí)施例1的制備工藝提取本發(fā)明提取物，取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏及揮發(fā)油和乳糖醇和淀粉充分混合，混合物在55～60℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為120分鐘，保溫，在48～55℃溫度下滴制、滴管口徑為3.5毫米，滴入2～7℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例九取黃芪35.5g(22.9％)、丹參50.8g(32.8％)、三七16.3g(10.5％)、降香52.3g(33.8％)、木糖醇26.9g、淀粉8.1g備用；按實(shí)施例1的制備工藝提取本發(fā)明提取物，取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏及揮發(fā)油和乳糖醇和淀粉充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成1000粒滴丸，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療冠心病心絞痛的中藥制劑，其特征在于它是由黃芪22.2％～66.8％，丹參11.6％～33.4％，三七2.5％～13.5％，降香14.5％～44.3％、適量輔料制成，其中輔料包括填充劑和增塑性基質(zhì)，所說的填充劑選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內(nèi)酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點(diǎn)瓊脂糖、蟲膠、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖等，以及它們含結(jié)晶水化合物；所說的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如預(yù)膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。
2.如權(quán)利要求1所述的治療冠心病心絞痛的中藥制劑，其特征在于它是由黃芪30.8％～57.2％，丹參15.4％～28.6％，三七3.5％～6.5％，降香20.6％～38.2％、適量輔料制成，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結(jié)晶水化合物；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖。
3.如權(quán)利要求2所述的治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于它是由黃芪44.7％，丹參26.7％，三七6.3％，降香22.3％、適量輔料制成，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料淀粉、阿拉伯膠。
4.如權(quán)利要求2所述的治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于它是由黃芪42.2％，丹參23.8％，三七4.5％，降香30.5％、適量輔料制成，其中的輔料為木糖醇和淀粉混合物或木糖醇和阿拉伯膠混合物或?yàn)槿樘谴己偷矸刍旌衔铩?br> 5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于它在上述敷料中還可以含有化學(xué)合成輔料和動(dòng)物來源輔料，其中填充劑包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚；其中增塑性基質(zhì)包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、明膠。
6.如權(quán)利要求4所述的治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于所述輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3。
7.如權(quán)利要求4所述的治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于所述輔料為乳糖醇和淀粉，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3。
8.如權(quán)利要求4所述的治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于所述輔料為木糖醇和阿拉伯膠，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
9.如權(quán)利要求1、2、3或4所述治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于基質(zhì)輔料與藥物提取物的重量之比為1∶0.1～1∶1。
10.如權(quán)利要求11所述的治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于基質(zhì)輔料與藥物提取物的重量之比為1∶0.1～1∶0.6。
11.如權(quán)利要求11所述的治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于基質(zhì)輔料與藥物的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
12.一種治療冠心病心絞痛中藥制劑的制備方法，其特征在于，它包括下列步驟(1)按重量百分比稱量出下列原料黃芪22.2％～66.8％，丹參11.6％～33.4％，三七2.5％～13.5％，降香14.5％～44.3％；(2)取經(jīng)粉碎的丹參、三七，用水煎煮，過濾，濾液濃縮后醇沉，從上清液中回收乙醇，濃縮成浸膏，即丹參三七浸膏；另取經(jīng)粉碎的黃芪，用水煎煮、過濾，濾液濃縮后醇沉，上清液濃縮后再醇沉，從上清液中回收乙醇，濃縮成浸膏，即黃芪浸膏；再取降香，加水，回流提取，收集揮發(fā)油；(3)取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏及揮發(fā)油和適當(dāng)輔料混和均勻后，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為1～120分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，制成滴丸，即得。
13.如權(quán)利要求12所述的治療冠心病心絞痛中藥制劑的制備方法，其特征在于它包括下列步驟(1)按重量百分比稱量出下列原料黃芪30.8％～57.2％，丹參15.4％～28.6％，三七3.5％～6.5％，降香20.6％～38.2％；(2)取經(jīng)粉碎的丹參、三七，用水煎煮，過濾，濾液濃縮后醇沉，從上清液中回收乙醇，濃縮成浸膏，即丹參三七浸膏；另取經(jīng)粉碎的黃芪，用水煎煮、過濾，濾液濃縮后醇沉，上清液濃縮后再醇沉，從上清液中回收乙醇，濃縮成浸膏，即黃芪浸膏；再取降香，加水，回流提取，收集揮發(fā)油；(3)取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏及揮發(fā)油和適當(dāng)輔料混和，充分混合，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟、甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成滴丸，即得。
14.如權(quán)利要求12所述的治療冠心病心絞痛中藥制劑的制備方法，其特征在于它包括下列步驟(1)按重量百分比稱量出下列原料黃芪44.7％，丹參26.7％，三七6.3％，降香22.3％；(2)取經(jīng)粉碎的丹參、三七，用水煎煮，過濾，濾液濃縮后醇沉，從上清液中回收乙醇，濃縮成浸膏，即丹參三七浸膏；另取經(jīng)粉碎的黃芪，用水煎煮、過濾，濾液濃縮后醇沉，上清液濃縮后再醇沉，從上清液中回收乙醇，濃縮成浸膏，即黃芪浸膏；再取降香，加水，回流提取，收集揮發(fā)油；(3)取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏及揮發(fā)油和適當(dāng)輔料，充分混合，混合物在60～68℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～68℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0～8℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成滴丸，即得。
15.如權(quán)利要求12所述的治療冠心病心絞痛中藥制劑的制備方法，其特征在于它包括下列步驟(1)按重量百分比稱量出下列原料黃芪42.2％，丹參23.8％，三七4.5％，降香30.5％；(2)取經(jīng)粉碎的丹參、三七，用水煎煮，過濾，濾液濃縮后醇沉，從上清液中回收乙醇，濃縮成浸膏，即丹參三七浸膏；另取經(jīng)粉碎的黃芪，用水煎煮、過濾，濾液濃縮后醇沉，上清液濃縮后再醇沉，從上清液中回收乙醇，濃縮成浸膏，即黃芪浸膏；再取降香，加水，回流提取，收集揮發(fā)油；(3)取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏及揮發(fā)油和適當(dāng)輔料，充分混合，混合物在60～68℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～68℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0～8℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成滴丸，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于治療冠心病、心絞痛的藥物，本發(fā)明克服了目前滴丸所用輔料純天然程度不高、以及目前常用的化學(xué)合成輔料不在某些國家的食品添加劑目錄中、滴丸口感較差的缺點(diǎn)，是一種天然程度更高，安全性更強(qiáng)、毒副作用更低的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1626121SQ200310107278
公開日2005年6月15日 申請(qǐng)日期2003年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月11日
發(fā)明者閆希軍, 吳逎峰, 郭治昕, 葉正良, 張文生, 高鵬, 陳建明, 祝國光, 朱永宏, 李永強(qiáng), 鄭永鋒, 李旭, 章順楠, 劉金平, 魏峰 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司