專利名稱:二氫吡啶衍生物及其制備方法和用途的制作方法
本發(fā)明涉及一系列新的二氫吡啶衍生物，并提供了它們的制備方法及其作為藥物的用途。
在工業(yè)化世界里，循環(huán)的和冠狀的疾病是死亡發(fā)生的主要疾病，即使這類疾病不發(fā)生死亡，也會(huì)產(chǎn)生殘廢無(wú)能或嚴(yán)重限制生活方式的結(jié)果。盡管如此，雖然牽涉某些因素顯著是遺傳和飲食的因素，但是這類疾病的全部病因?qū)W還未能解析，因而，用于處理這個(gè)主要問(wèn)題的藥物是實(shí)際需要。人們?cè)谥铝τ谘芯垦h(huán)和冠狀的疾病中，焦點(diǎn)是集中在各種不同的藥效活性，而在治療這類疾病的藥物中具有各種不同的結(jié)構(gòu)，這結(jié)構(gòu)取決于要達(dá)到所期望效果的具體藥效活性。
有關(guān)提出用于治療上述這類疾病的許多類藥物中，一些化合物具有4-(取代的苯基)-1，4-二氫吡啶的基本結(jié)構(gòu)，并且在其中包括那些常用類藥物如硝苯吡啶(它是被包括在英國(guó)專利號(hào)1，173，862說(shuō)明書揭示的化合物中)和尼卡地平(它是被包括在英國(guó)專利號(hào)1，455，502說(shuō)明書揭示的化合物中)。所有這些化合物均具有4-(硝基苯基)2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯的結(jié)構(gòu)。
雖然可以認(rèn)為先有文獻(xiàn)Arznein-Forsh，31，1173(1981)和歐洲專利公開(kāi)號(hào)125803中，已揭示了相近于本發(fā)明一類化合物。在兩篇文獻(xiàn)中揭示的這些具有心血管活性的化合物是用與本發(fā)明化合物大致相同的方法制備，然而，先有文獻(xiàn)的化合物與本發(fā)明的那些化合物在1，4-二氫吡啶系統(tǒng)上酯基的種類有顯著不同。在歐洲專利中雖然揭示的化合物其中一些具有類似于本發(fā)明化合物的酯基，但在該類化合物的全部結(jié)構(gòu)上不相同，特別是在二氫吡啶環(huán)的2位和6位基團(tuán)的種類不同。
在美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?73946(1986年6月13日提出)中揭示了其它有關(guān)的化合物，但這些化合物與本發(fā)明的化合物不同在于它們的分子結(jié)構(gòu)里含有硝基氧基團(tuán)，而本發(fā)明的化合物并不具備這個(gè)基團(tuán)。
本發(fā)明的目的是提供一系列新的二氫吡啶衍生物，它們具有極好的鈣的阻斷活性，以及抗高血壓，抗高血脂和血管舒張的活性與抑制脂類過(guò)氧化物形成的能力。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供使用這些化合物在治療和預(yù)防循環(huán)疾病特別是心血管疾病的方法和組合物。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供制備這些化合物的方法。
本發(fā)明的化合物是那些具有式(Ⅰ)的二氫吡啶衍生物及其藥物上可接受的酸加成鹽
在式中Ar表示至少具有一個(gè)取代基的苯基，這些取代基選自包括硝基、C1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基、氰基和鹵原子的基團(tuán)。
R表示C1-C16烷基，C3-C6環(huán)烷基，具有C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C4烷基，C2-C4鏈烯基，肉桂基或至少含有一個(gè)選自包括羥基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基等基團(tuán)取代的C1-C16烷基;
R1表示氫原子或C1-C3烷基(并可以是在含氮雜環(huán)基的任何碳原子上的取代基);
R2a和R2b分別選自包括未取代苯基和至少具有一個(gè)選自包括C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基和鹵原子基團(tuán)取代的苯基;
R3和R4其中之一表示甲基，另一個(gè)表示氨基;和n是1至3的整數(shù);
本發(fā)明的化合物具有多種價(jià)值的藥理活性例如鈣拮抗作用，抗高血壓和血管舒張作用及低的毒性，因此可作為藥物用于治療心血管機(jī)能障礙如高血壓和心絞痛。
在本發(fā)明的化合物中，Ar表示至少具有一個(gè)和最好只有一個(gè)硝基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4鹵代烷氧基或氰基取代的苯基，或是至少具有一個(gè)和最好有一個(gè)或二個(gè)鹵原子取代的苯基。
特別是，我們提出Ar必須表示為有單取代的苯基，取代基選自包括硝基、含有一個(gè)或二個(gè)碳原子的鹵代烷基(如三氟甲基或2，2，2-三氟乙基)、含有一個(gè)或二個(gè)碳原子的鹵代烷氧基(如二氟甲氧基，三氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基)和氰基。另外，我們提出Ar必須表示含有一個(gè)或二個(gè)鹵原子(如氟、氯、溴或碘原子)的苯基。用Ar表示的那些較好的基團(tuán)是鄰硝基苯基，間硝基苯基，對(duì)硝基苯基，鄰氯苯基，間氯苯基，對(duì)氯苯基，鄰氰基苯基，間氰基苯基，鄰三氟甲基苯基，間三氟甲基苯基，鄰二氟甲氧基苯基，間二氟甲氧基苯基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氯苯基和2，4-二氯苯基。在這些基團(tuán)中，我們特別提出鄰硝基苯基，間硝基苯基，鄰氯苯基，間氯苯基和2，3-二氯苯基。
R1表示氫原子或具有1至3個(gè)碳原子的烷基。這些基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基和異丙基。其中以氫原子和甲基較好，并且最好是氫原子。
R2a和R2b可以相同或不同，各表示為可以未取代或至少具有1個(gè)C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷基或鹵素取代的苯基。用R2a和R2b表示的兩個(gè)基團(tuán)可以相同或不同，但它們最好是相同的。在此處該取代基是烷基時(shí)，最好是C1-C3烷基，如甲基、乙基、丙基或異丙基;該取代基是烷氧基時(shí)，最好是C1-C3烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基;該取代基是鹵原子時(shí)，最好是氟、氯、溴或碘原子;該取代基是鹵代烷基時(shí)，最好是C1或C2鹵代烷基，如三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，特別是三氟甲基。
這里R表示為含有從1至16個(gè)碳原子，最好是從1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基和癸基。這類基團(tuán)可以是未取代的或可以含有1個(gè)或多個(gè)，最好只有1個(gè)取代基，如下述含義。
用R表示的C1-C16烷基可以是未取的或可以至少具有一個(gè)取代基，這類取代基選自包括羥基、C1-C4，最好為C1-C3烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基)或C1-C4最好為C1-C3烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基或異丙硫基)等基團(tuán)。
這里R表示含有從3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如它可以為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、或環(huán)己基。此R表示含有C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C4烷基時(shí)，是一個(gè)含4至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基基團(tuán)，例如包括環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)戊基乙基和2-環(huán)己基乙基基團(tuán)。此R表示為C2-C4鏈烯基時(shí)，最好是含有3或4個(gè)碳原子的鏈烯基，如烯丙基或2-丁烯基。
R3和R4之一表示為甲基，另一個(gè)表示氨基;這樣，本發(fā)明的化合物可以劃分為兩類，用式(Ⅰa)和(Ⅰb)圖示
在式中Ar、R、R1、R2a和R2b如上述定義;在這些分子式中R2a和R2b最好是相同的基團(tuán)。
本發(fā)明化合物較好的類別是(1)式(Ⅰ)的那些化合物，及其藥物上可接受的酸加成鹽，在式中Ar表示具有單取代的苯基或是由1個(gè)或2個(gè)選自包括鹵原子基團(tuán)取代的苯基，其中單取代基選自包括硝基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氰基等基團(tuán)。
R表示C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基、含有C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C2烷基，C3-C4鏈烯基，肉桂基基團(tuán)或至少含有一個(gè)選自包括羥基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷硫基取代的C1-C10烷基基團(tuán);R1表示氫原子或C1-C3烷基基團(tuán);
R2a和R2b各選自包括未取代的苯基和至少含有一個(gè)取代基的苯基基團(tuán)，該取代基選自包括C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基和鹵原子;
R3和R4之一表示甲基，另一個(gè)表示氨基;和n從1至3的整數(shù);
(2)在上述(1)中定義的那些化合物，其中R2a和R2b是相同的。
(3)在上述(1)或(2)中定義的那些化合物，其中R3表示甲基和R4表示氨基。
本發(fā)明化合物中更好的類別是
(4)式(Ⅰ)的那些化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽，在式中Ar表示具有選自包括硝基、三氟甲基、二氟甲氧基和氰基基團(tuán)單取代的苯基或含有1個(gè)或2個(gè)氯取代的苯基;
R表示烷基(特別是1個(gè)含有從1至6個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙、異丙基、丁基、異丁基、戊基或己基基團(tuán))，含有總數(shù)從3至5個(gè)碳原子的烷氧基烷基(如2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-丙氧基乙基)，含有總數(shù)為3或4個(gè)碳原子的烷硫基烷基(如2-甲硫基乙基、3-甲硫基丙基或2-乙硫基乙基基團(tuán))，含有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基(如環(huán)戊基或環(huán)己基)，含有總數(shù)從4至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基(如環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基)，含有3或4個(gè)碳原子的鏈烯基(如烯丙基或2-丁烯基)或肉桂基基團(tuán);
R1表示氫原子或甲基;和R2a和R2b是相同的，各表示苯基或具有選自包括氯原子、氟原子、三氟甲基、甲基和甲氧基基團(tuán)單取代的苯基;
(5)在上述(4)定義的那些化合物，在式中R3表示甲基和R4表示氨基。
本發(fā)明化合物最好的類別是(6)式(Ⅰ)的那些化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽，在式中Ar表示2-硝基苯基，3-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-氯苯基或2，3-二氯苯基;
R表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-甲硫基乙基、3-甲硫基丙基、2-乙硫基乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、烯丙基、2-丁烯基或肉桂基基團(tuán);
R1表示氫原子或甲基;和R2a和R2b是相同的，各表示苯基或?qū)Ψ交鶊F(tuán);
(7)在上述(6)定義的那些化合物中，其中R3表示甲基和R4表示氨基。
本發(fā)明的化合物能形成酸加成鹽。這些鹽的性質(zhì)對(duì)于本發(fā)明的要求并不嚴(yán)格，但是除以下情況外，即當(dāng)此鹽類作為治療目的使用時(shí)，它們必須是藥物上可接受的，這點(diǎn)在本技術(shù)領(lǐng)域：
是能完全理解的，其意思是指同游離化合物相比較這類鹽必須不會(huì)降低活性(或降低活性不被接受)和不會(huì)增加毒性(或增加毒性不被接受)。然而，在此類鹽用于另外目的時(shí)如作為制備其它化合物的中間體，就不必采用這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。各種各樣的酸可用于形成這些鹽，這類酸的代表實(shí)例包括如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸或硫酸的無(wú)機(jī)酸;如乙酸、草酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、乙二酸、葡糖酸、葡糖醛酸、琥珀酸、馬來(lái)酸或富馬酸的有機(jī)酸;和如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸的有機(jī)磺酸。這類酸加成鹽可用常規(guī)方法制備。
式(Ⅰ)化合物可以含有若干不對(duì)稱碳原子，因此就能形成多種光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括分離的各種異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明有特效的化合物的實(shí)例在下列式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-7)提出，在式中的取代基與表1至7的定義各相一致〔即表1相對(duì)于式(Ⅰ-1)，表2相對(duì)于式(Ⅰ-2)等等〕。下文的本發(fā)明化合物，這里適當(dāng)?shù)匾赃@些表中化合物的附加編號(hào)作為標(biāo)志。在這些表中使用下列縮寫All 烯丙基Bu 丁基iBu 異丁基Bun 2-丁烯基Cim 肉桂基Dc 癸基DFM 二氟甲基Et 乙基Hp 庚基
Hx 己基CHx 環(huán)己基Me 甲基Oc 辛基Ph 苯基Pn 戊基cPn 環(huán)戊基Pr 丙基cPr 環(huán)丙基iPr 異丙基TFM 三氟甲基
表1化合物編號(hào) Ar R R1R21-1 o-NO2Ph Me H Ph1-2 o-NO2Ph Et H Ph1-3 o-NO2Ph iPr H Ph1-4 o-NO2Ph Hx H Ph1-5 o-NO2Ph 2-MeOEt H Ph1-6 o-NO2Ph cHx H Ph1-7 o-NO2Ph Cim H Ph1-8 m-NO2Ph Me H Ph1-9 m-NO2Ph Et H Ph1-10 m-NO2Ph Pr H Ph1-11 m-NO2Ph iPr H Ph1-12 m-NO2Ph Bu H Ph1-13 m-NO2Ph iBu H Ph1-14 m-NO2Ph Pn H Ph1-15 m-NO2Ph Hx H Ph1-16 m-NO2Ph Hp H Ph1-17 m-NO2Ph Oc H Ph1-18 m-NO2Ph Dc H Ph1-19 m-NO2Ph 6-HOHx H Ph1-20 m-NO2Ph 2-MeOEt H Ph1-21 m-NO2Ph 2-EtOEt H Ph1-22 m-NO2Ph 2-PrOEt H Ph1-23 m-NO2Ph 2-MeSEt H Ph1-24 m-NO2Ph 2-EtSEt H Ph1-25 m-NO2Ph 3-MeSPr H Ph1-26 m-NO2Ph cPn H Ph1-27 m-NO2Ph cHx H Ph1-28 m-NO2Ph cPrMe- H Ph
表1(續(xù))化合物編號(hào) Ar R R1R21-29 m-NO2Ph cPnMe- H Ph1-30 m-NO2Ph cHxMe- H Ph1-31 m-NO2Ph All H Ph1-32 m-NO2Ph Bun H Ph1-33 m-NO2Ph Cim H Ph1-34 o-TFMPh Me H Ph1-35 o-TFMPh ipr H Ph1-36 o-TFMPh Hx H Ph1-37 o-TFMPh 2-MeOEt H Ph1-38 m-TFMPh Me H Ph1-39 m-TFMPh iPr H Ph1-40 m-TFMPh Hx H Ph1-41 m-TFMPh Cim H Ph1-42 o-DFMOPh Me H Ph1-43 o-DFMOPh Et H Ph1-44 o-DFMOPh iPr H Ph1-45 o-CNPh Me H Ph1-46 o-CNPh iPr H Ph1-47 o-CNPh Hx H Ph1-48 m-CNPh Me H Ph1-49 m-CNPh iPr H Ph1-50 m-CNPh Hx H Ph1-51 m-CNPh 2-MeOEt H Ph1-52 o-ClPh Me H Ph1-53 o-ClPh Et H Ph1-54 o-ClPh iPr H Ph1-55 o-ClPh Hx H Ph1-56 o-ClPh Cim H Ph1-57 2.3-diClPh Me H Ph
表1(續(xù))化合物編號(hào) Ar R R1R21-58 2.3-diClPh Et H Ph1-59 2.3-diClPh iPr H Ph1-60 2.3-diClPh Hx H Ph1-61 2.3-diClPh 2-MeOEt H Ph1-62 2.3-diClPh cHx H Ph1-63 2.3-diClPh All H Ph1-64 2.3-diClPh Bun H Ph1-65 2.3-diClPh Cim H Ph1-66 m-NO2Ph Me H p-FPh1-67 m-NO2Ph Et H p-FPh1-68 m-NO2Ph iPr H p-FPh1-69 m-NO2Ph Hx H p-FPh1-70 m-NO2Ph Me H p-ClPh1-71 m-NO2Ph iPr H p-ClPh1-72 m-NO2Ph cHx H p-ClPh1-73 m-NO2Ph Et H p-TFMPh1-74 m-NO2Ph iPr H p-TFMPh1-75 m-NO2Ph 2-MeOEt H p-TFMPh1-76 2，3-diClPh iPr H p-FPh1-77 m-NO2Ph Me H p-MePh1-78 m-NO2Ph iPr H p-MeOPh1-79 m-NO2Ph Hx H p-MeOPh1-80 m-NO2Ph Me 3-Me Ph1-81 m-NO2Ph Et 3-Me Ph1-82 m-NO2Ph iPr 3-Me Ph1-83 m-NO2Ph Hx 3-Me Ph1-84 m-NO2Ph Cim 3-Me Ph1-85 m-NO2Ph iPr 3-Me p-FPh1-86 2，3-diClPh iPr 3-Me Ph
表1(續(xù))化合物編號(hào) Ar R R1R21-87 2，3-diClPh Hx 3-Me Ph1-88 m-NO2Ph iPr 2-Me Ph1-89 m-NO2Ph Hx 2-Me Ph1-90 2，3-diClPh Me 2-Me p-FPh1-91 2，3-diClPh iPr 2-Me Ph
表2化合物編號(hào) Ar R R1R22-1 o-NO2Ph Me H Ph2-2 o-NO2Ph Et H Ph2-3 o-NO2Ph iPr H Ph2-4 o-NO2Ph Hx H Ph2-5 o-NO2Ph cHx H Ph2-6 m-NO2Ph Me H Ph2-7 m-NO2Ph Et H Ph2-8 m-NO2Ph iPr H Ph2-9 m-NO2Ph Hx H Ph2-10 m-NO2Ph 6-HOHx H Ph2-11 m-NO2Ph 2-MeOEt H Ph2-12 m-NO2Ph 2-MeSEt H Ph2-13 m-NO2Ph cPn H Ph2-14 m-NO2Ph cPrMe- H Ph2-15 m-NO2Ph Bun H Ph2-16 m-NO2Ph Cim H Ph2-17 2，3-diClPh Me H Ph2-18 2，3-diClPh Et H Ph2-19 2，3-diClPh iPr H Ph2-20 2，3-diClPh Hx H Ph2-21 2，3-diClPh 2-MeOEt H Ph2-22 2，3-diClPh All H Ph2-23 2，3-diClPh Cim H Ph2-24 m-TFMPh Me H Ph2-25 m-TFMPh iPr H Ph2-26 m-NO2Ph Me H p-FPh2-27 m-NO2Ph Et H p-FPh2-28 m-NO2Ph iPr H p-FPh
表2(續(xù))化合物編號(hào) Ar R R1R22-29 m-NO2Ph Hx H p-FPh2-30 m-NO2Ph 2-MeOEt H p-FPh2-31 m-NO2Ph Me H p-ClPh2-32 m-NO2Ph 6-HOHx H p-ClPh2-33 m-NO2Ph Et H p-MePh2-34 m-NO2Ph Bun H p-MePh2-35 m-NO2Ph iPr H p-TFMPh2-36 m-NO2Ph Cim H p-TFMPh2-37 2，3-diClPh Me H p-FPh2-38 2，3-diClPh iPr H p-FPh2-39 2，3-diClPh Hx H p-FPh2-40 m-NO2Ph Me 3-Me Ph2-41 m-NO2Ph iPr 3-Me Ph2-42 m-NO2Ph Hx 3-Me Ph2-43 m-NO2Ph iPr 3-Me p-FPh2-44 2，3-diClPh Me 3-Me Ph2-45 2，3-diClPh iPr 3-Me Ph2-46 m-NO2Ph iPr 4-Me Ph2-47 m-NO2Ph Hx 4-Me Ph2-48 2，3-diClPh Me 4-Me Ph2-49 2，3-diClPh iPr 4-Me Ph
表3化合物編號(hào) Ar R R1R23-1 o-NO2Ph Me H Ph3-2 o-NO2Ph Et H Ph3-3 o-NO2Ph iPr H Ph3-4 o-NO2Ph Hx H Ph3-5 o-NO2Ph cPn H Ph3-6 m-NO2Ph Me H Ph3-7 m-NO2Ph Et H Ph3-8 m-NO2Ph iPr H Ph3-9 m-NO2Ph Hx H Ph3-10 m-NO2Ph 6-HOHx H Ph3-11 m-NO2Ph 2-MeOEt H Ph3-12 m-NO2Ph 2-MeSEt H Ph3-13 m-NO2Ph cHx H Ph3-14 m-NO2Ph cPrMe- H Ph3-15 m-NO2Ph All H Ph3-16 m-NO2Ph Cim H Ph3-17 2，3-diClPh Me H Ph3-18 2，3-diClPh Et H Ph3-19 2，3-diClPh iPr H Ph3-20 2，3-diClPh Hx H Ph3-21 2，3-diClPh 2-MeOEt H Ph3-22 2，3-diClPh Bun H Ph3-23 2，3-diClPh Cim H Ph3-24 m-TFMPh Me H Ph3-25 m-TFMPh iPr H Ph3-26 m-CHF2OPh iPr H Ph3-27 m-CHF2OPh Hx H Ph3-28 m-NO2Ph Me H p-FPh
表3(續(xù))化合物編號(hào) Ar R R1R23-29 m-NO2Ph Et H p-FPh3-30 m-NO2Ph iPr H p-FPh3-31 m-NO2Ph Hx H p-FPh3-32 m-NO2Ph Me H p-ClPh3-33 m-NO2Ph iPr H p-ClPh3-34 m-NO2Ph iPr H p-MePh3-35 m-NO2Ph Hx H p-MePh3-36 m-NO2Ph Et H p-TFMPh3-37 m-NO2Ph iPr H p-TFMPh3-38 2，3-diClPh Me H p-FPh3-39 2，3-diClPh iPr H p-FPh3-40 2，3-diClPh Hx H p-FPh3-41 m-NO2Ph Me 3-Me Ph3-42 m-NO2Ph Et 3-Me Ph3-43 m-NO2Ph iPr 3-Me Ph3-44 m-NO2Ph Hx 3-Me Ph3-45 m-NO2Ph Me 3-Me p-FPh3-46 2，3-diClPh Me 3-Me Ph3-47 2，3-diClPh iPr 3-Me Ph3-48 m-NO2Ph iPr 4-Me Ph3-49 m-NO2Ph Hx 4-Me Ph
表4化合物編號(hào) Ar R R1R24-1 m-NO2Ph Me H Ph4-2 m-NO2Ph Et H Ph4-3 m-NO2Ph iPr H Ph4-4 m-NO2Ph Hx H Ph4-5 m-NO2Ph 2-MeOEt H Ph4-6 m-NO2Ph Bun H Ph4-7 m-NO2Ph Cim H Ph4-8 m-NO2Ph Me H p-FPh4-9 m-NO2Ph iPr H p-FPh4-10 2，3-diClPh Me H Ph4-11 2，3-diClPh Et H Ph4-12 2，3-diClPh iPr H Ph4-13 2，3-diClPh Hx H Ph4-14 o-NO2Ph Me H Ph4-15 o-NO2Ph iPr H Ph4-16 m-NO2Ph Me 3-Me Ph4-17 m-NO2Ph iPr 3-Me Ph
表5化合物編號(hào) Ar R R1R25-1 m-NO2Ph Me H Ph5-2 m-NO2Ph Et H Ph5-3 m-NO2Ph iPr H Ph5-4 m-NO2Ph Hx H Ph5-5 m-NO2Ph All H Ph5-6 m-NO2Ph Et H p-FPh5-7 m-NO2Ph iPr H p-FPh5-8 2，3-diClPh Me H Ph5-9 2，3-diClPh iPr H Ph5-10 2，3-diClPh Hx H Ph5-11 2，3-diClPh 5-HOPn H Ph5-12 o-NO2Ph Et H Ph5-13 o-NO2Ph iPr H Ph5-14 m-NO2Ph Me 3-Me Ph5-15 m-NO2Ph iPr 4-Me Ph
表6化合物編號(hào) Ar R R1R26-1 m-NO2Ph Me H Ph6-2 m-NO2Ph Et H Ph6-3 m-NO2Ph iPr H Ph6-4 m-NO2Ph Hx H Ph6-5 m-NO2Ph 6-HOHx H Ph6-6 m-NO2Ph Cim H Ph6-7 m-NO2Ph Me H p-FPh6-8 m-NO2Ph iPr H p-FPh6-9 2，3-diClPh Et H Ph6-10 2，3-diClPh iPr H Ph6-11 2，3-diClPh Hx H Ph6-12 o-NO2Ph Me H Ph6-13 o-NO2Ph iPr H Ph6-14 m-NO2Ph Me 3-Me Ph6-15 m-NO2Ph iPr 3-Me Ph表7化合物編號(hào)nR2b7-1 1 4-FPh7-2 1 4-ClPh7-3 2 4-FPh7-4 2 4-ClPh7-5 3 4-FPh7-6 3 4-ClPh
上述表中的化合物，下列那些編號(hào)的所述化合物是較好的1-9 2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5-羧酸乙酯及其鹽;
1-11 2氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-5-羧酸異丙酯及其鹽;特別是它的二鹽酸鹽;
1-27 2氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5-羧酸環(huán)己酯及其鹽;特別是它的二鹽酸鹽;
1-59 2-氨基-4-(2，3-二氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5-羧酸異丙酯及其鹽;
1-68 2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸〔1，(4，4′-二氟代二苯甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基〕酯-5-羧酸異丙酯及其鹽;
1-82 2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5-羧酸異丙酯及其鹽;
2-8 2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-吡咯烷基)酯-5-羧酸異丙酯及其鹽，特別是它的二鹽酸鹽;
2-9 2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-吡咯烷基)酯-5-羧酸己酯及其鹽，特別是它的二鹽酸鹽;
3-8 2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-哌啶基)酯-5-羧酸異丙酯及其鹽，特別是它的二鹽酸鹽;和4-3 2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸異丙基酯-5-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯。
在這些化合物中，編號(hào)1-11，1-59和1-68是最好的。
按照本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物是能制備的，例如通過(guò)下列反應(yīng)，特別是它們能通過(guò)式Ⅱ的α-亞芐基乙酰乙酸酯與式(Ⅲ)的脒基乙酸酯反應(yīng)來(lái)制備
在上式中，Ar如上述定義，R5和R6之一表示式(Ⅳ)的基團(tuán)
(在式中n，R1，R2a和R2b如所述定義)而R5和R6之另一個(gè)表示C1-C16烷基，C3-C6環(huán)烷基，具有C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C4烷基，C2-C4鏈烯基，肉桂基基團(tuán)或至少含有一個(gè)取代基的C1-C16烷基，該取代基選自包括羥基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基，即有關(guān)R的上述定義的基團(tuán)中之任一基團(tuán)。
更準(zhǔn)確地說(shuō)，在制備本發(fā)明化合物中，該反應(yīng)可以包括如下圖示，以便制備式(Ⅰa)和(Ⅰc)化合物，分別為
在上式中，Ar，n，R，R1，R2a和R2b如上述定義。
為了進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)，將式(Ⅱ)、(Ⅱa)、或(Ⅱb)化合物與式(Ⅲ)、(Ⅲa)或(Ⅲb)的化合物混合，最好以等摩爾數(shù)量進(jìn)行混合，雖然如果需要，兩個(gè)試劑中任何一個(gè)可以采用大于等摩爾數(shù)量，但是這會(huì)造成試劑的浪費(fèi)，因而等摩爾數(shù)量的比例是最好的。反應(yīng)最好在溶劑存在下進(jìn)行，更好是有機(jī)溶劑;或在水存在下或在它們中任何兩種或多種混合的溶劑中進(jìn)行;這些有機(jī)溶劑例如是醇類如乙醇、異丙醇或叔丁醇;醚如二噁烷;脂肪酸酰胺和二甲基甲酰胺;亞砜如二甲亞砜;或腈如乙腈。此外，在無(wú)溶劑情況下可以進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)可在各種的溫度下進(jìn)行，選擇本發(fā)明的正確溫度并不苛刻。然而我們發(fā)現(xiàn)通常在約室溫或通過(guò)加熱，最好在或在約為反應(yīng)混合物的回流溫度并一般是在或在約為所使用的溶劑回流溫度下，反應(yīng)能方便地進(jìn)行。
我們建議通常在大氣壓或在超大氣壓力下進(jìn)行反應(yīng)。最方便地是，在一種或多種上述溶劑存在下，于大氣壓力和大約在所使用溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)時(shí)間完全取決于多種因素，特別是反應(yīng)溫度，但對(duì)本發(fā)明的實(shí)施并不是嚴(yán)格的，然而在上述提議的溫度下，使用從30分鐘至5小時(shí)的時(shí)間是足夠的。
在這個(gè)反應(yīng)中，式(Ⅲ)、(Ⅲa)或(Ⅲb)的化合物最好用酸加成鹽的形式，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽或乙酸鹽;若是那樣的話，反應(yīng)最好在堿存在下進(jìn)行，這類堿最好是等摩爾數(shù)量的，而最好為堿金屬(如鈉或鉀)醇鹽如甲醇鈉或乙醇納。
在反應(yīng)完成之后，所希望的式(Ⅰ)、(Ⅰa)或(Ⅰb)化合物可以用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離得到;如果需要，可以將它們用常規(guī)的純化技術(shù)如重結(jié)晶或各種色譜層析技術(shù)特別是柱色譜法進(jìn)一步純化。
在上述反應(yīng)中所使用的原料里，式(Ⅱa)化合物可以按已知方法〔例如G.Jones“諾文葛爾縮合”“有機(jī)反應(yīng)”第15卷204頁(yè)(1967)將式Ar-CHO與式CH3COCH2COOR的乙酰乙酸酯進(jìn)行脫水縮合來(lái)制備。在這個(gè)反應(yīng)里使用的乙酰乙酸酯可以按已知方法〔例如A.B.Boese，Jr“工業(yè)和工程化學(xué)”32 16(1940)〕從雙烯酮與式ROH的醇反應(yīng)來(lái)制備。
式(Ⅲa)化合物可以按已知方法〔S.A.Glickman和A.C.Cope，J.Amer.Chem.Soc.，73 2760(1951)〕，通過(guò)式(Ⅴ)氰基乙酸酯與氨或銨鹽反應(yīng)而容易地制備。
(在式中n、R1、R2a和R2b如上述定義)式(Ⅴ)的化合物能通過(guò)氰基乙酸和式(Ⅵ)的醇之間常規(guī)的酯化作用來(lái)制備，例如用酸或在碳化二亞胺例如1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺存在下催化脫水反應(yīng)。
(在式中n、R1、R2a和R2b如上述定義)。
式(Ⅵ)的醇可以通過(guò)式(Ⅶ)的環(huán)胺與式Ⅷ的選擇性取代的二苯甲基鹵化物反應(yīng)而容易地制備
(在式中n和R如上述定義);
(在式中R2a和R2b如上述定義，X表示鹵原子)。
n為1的式(Ⅵ)醇能按已知方法〔A.G.Anderson，Jr.and R.Lok.，J.Org.Chem.，37 3953(1972)〕從表氯醇和二苯甲基胺制備。
式(Ⅵ)化合物，其中R1表示在含氮雜環(huán)的3位(即在如羥基相同的碳原子上)，的C1-C3烷基基團(tuán)，換言之，式(Ⅵc)化合物還可以通過(guò)列反應(yīng)圖示說(shuō)明來(lái)制備
上述反應(yīng)圖示的步驟A1，可以用A.Morimoto等人的〔Chem.Pharm.Bull.，21，(1)，228-231(1973)〕和D.Horton等人的〔Carbohydr.Res.，7，56(1968)〕所敘述的方法將其中的羥基氧化為酮基。反應(yīng)圖示的步驟A2包括將步驟A1制得的式(Ⅵb)化合物與式R′MgX′(在式中R′如上述定義，X′表示鹵原子，最好為氯、碘、或溴原子)進(jìn)行反應(yīng)，該反應(yīng)可以用S.S.Chatterjee等人的〔Synthesis，1973 153-154〕所敘述的方法進(jìn)行。
式(Ⅱb)和(Ⅲb)化合物可以分別通過(guò)用于制備式(Ⅱa)和(Ⅲa)化合物的類似方法來(lái)制備，例如用下列反應(yīng)圖示說(shuō)明
在上式中，Ar、n、R、R1、R2a和R2b如上述定義。
本反應(yīng)圖示的步驟B1和B2包括式(Ⅵa)化合物與雙烯酮反應(yīng)，然后將得到的式(Ⅸ)乙酰乙酸酯化合物與式Ar-CHO的化合物反應(yīng)，用敘述合成式(Ⅱa)化合物的類似方法。反應(yīng)圖示的步驟C1和C2中包括式R-OH醇與氰基乙酸反應(yīng)，然后將得到的氰基乙酸酯(Ⅹ)與氨或銨鹽用敘述合成式(Ⅲa)化合物的類似方法進(jìn)行反應(yīng)。
由于在式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物的分子中存在若干不對(duì)稱碳原子，如在二氫吡啶環(huán)的4位或在形成酯基團(tuán)的醇的部位，因此按上述反應(yīng)合成的式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物能形成若干立體異構(gòu)體物，如光學(xué)異構(gòu)體。有時(shí)候，作為同樣的醇部位的結(jié)果還可以形成幾何異構(gòu)體。各種個(gè)別分離的異構(gòu)體有時(shí)可以通過(guò)立體定向合成來(lái)制備，或者它們可以用已知方法從異構(gòu)物的混合物中分離得到。本發(fā)明包括每個(gè)分離的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明的二氫吡啶衍生物呈現(xiàn)顯著的鈣拮抗作用和抗高血壓活性，如下文所述。
1.鈣拮抗作用取分離的鼠主動(dòng)脈懸浮于無(wú)鈣及高鉀的克雷布氏-亨森氏溶液，保持37℃的溫度。通過(guò)等長(zhǎng)傳感器方法記錄該主動(dòng)脈對(duì)于從10-5至10-2M濃度范圍氯化鈣的收縮反應(yīng)。在加入濃度為5nM的試驗(yàn)化合物之前和之后，得到主動(dòng)脈的劑量-反應(yīng)曲線。加入試驗(yàn)化合物后，劑量-反應(yīng)曲線向右移動(dòng)，該移動(dòng)的大小取決于Ca阻斷活性的能力。試驗(yàn)化合物呈現(xiàn)顯著的向右移動(dòng)，例如化合物1-11(見(jiàn)前面表1)即實(shí)例1的化合物可與硝苯吡啶相比較，并且有極好的持續(xù)活性作用。
2.抗高血壓活性試驗(yàn)動(dòng)物是SHR品種的自發(fā)性高血壓老鼠，每個(gè)有約15周齡。按下列方法用這些老鼠測(cè)定試驗(yàn)化合物的抗高血壓活性。
每個(gè)動(dòng)物用戊巴妥鈉麻醉(50毫克/公斤腹膜內(nèi)注射)，用Weeks和Jones方法〔J.R.Weeks和J.A.Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.，104 646-648(1960)〕將聚乙烯管插入腹部主動(dòng)脈，管的另一端經(jīng)過(guò)該動(dòng)物身體并固定在頸部。在這個(gè)手術(shù)后的一周，當(dāng)動(dòng)物從手術(shù)狀態(tài)完全恢復(fù)時(shí)，將主動(dòng)脈管連結(jié)到血壓計(jì)上在清醒的、無(wú)麻木的和未抑制狀態(tài)直接測(cè)定動(dòng)物的血壓和心率。
監(jiān)視動(dòng)物的血壓和心率;當(dāng)血壓和心率在約1小時(shí)后穩(wěn)定時(shí)進(jìn)行測(cè)定，記錄這個(gè)穩(wěn)定值作為對(duì)照值。此時(shí)，將試驗(yàn)化合物懸浮于0.3%重量/體積羧甲基纖維素水溶液，按下列表8所示劑量口服給藥。在試驗(yàn)化合物投藥后，于24小時(shí)內(nèi)每隔15分鐘記錄一次血壓和心率。
用化合物1-11，1-59，1-68，2-8和3-8(見(jiàn)前面表1、2和3)及硝苯吡啶和尼卡地平進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果記錄在下列表8中。
化合 劑量 12小時(shí) Tmax T max物號(hào) 試驗(yàn)號(hào) 毫克/公斤 區(qū) (小時(shí)) (小時(shí))1-11 1 1 -184 6.0 10.41-11 1 3 -334 5.0 12.71-59 7 1 -203 6.0 12.01-68 11 1 -218 7.0 11.82-8 14 1 -172 6.0 11.23-8 16 1 -141 7.0 11.4硝苯吡啶 - 3 -237 0.3 7.0尼卡地平 - 3 -175 0.5 5.3在上述表中，其結(jié)果作如下報(bào)導(dǎo)Tmax在試驗(yàn)時(shí)化合物投藥后，記錄得血壓最大變化前的時(shí)間，用小時(shí)表示。
T0.5max在試驗(yàn)時(shí)化合物投藥后，血壓回復(fù)到它的最大值的一半時(shí)所需要的時(shí)間(小時(shí));
12小時(shí)區(qū)在試驗(yàn)時(shí)化合物投藥后，在投藥后之12小時(shí)期間內(nèi)血壓變化時(shí)間曲線區(qū)的累計(jì)值，以示降低血壓的作用。
雖然，用本發(fā)明所有的試驗(yàn)化合物降高血壓的最高水平同那些降壓藥硝苯吡啶和尼卡地平可以相比較，但是，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物同用作比較的本領(lǐng)域先有化合物之間，在作用起始時(shí)間及持續(xù)時(shí)間上有相當(dāng)大的差異;從在表8中報(bào)導(dǎo)的結(jié)果看，這點(diǎn)是明顯的?；衔?-11比硝苯吡啶或尼卡地平使血壓降得較慢?；衔?-11抗高血壓作用的持續(xù)時(shí)間也比硝苯吡啶和尼卡地平的長(zhǎng)。此外，硝苯吡啶會(huì)增加心率(但化合物1-11并沒(méi)有)，這極可能是由于突然降低血壓引起壓力感受器反射所造成的。我們?cè)囼?yàn)了本發(fā)明的其它化合物，獲得類似好的結(jié)果。
因此，本發(fā)明的化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽能用于治療心血管的疾病如高血壓，胸絞痛心收縮梗塞，心律失常，動(dòng)脈硬化，和腦血管疾病如大腦局部缺血。
化合物可以用任何適當(dāng)?shù)男问酵端?，這形式取決于病人本身及條件，疾病的性質(zhì)和投藥所需途徑。例如化合物可以片劑、膠囊、顆粒、粉末或糖漿形式口服給藥，另外，化合物可以不經(jīng)口服給藥，例如皮下注射、靜脈內(nèi)注射、或栓劑。如果需要，化合物可以與載體、賦形劑或通常用于藥物制劑配方的其它輔助物質(zhì)如稀釋劑、粘結(jié)劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、香味劑、助溶劑和懸浮劑。所用劑量是不相同的，這取決于病人的癥狀、年齡和體重以及疾病或病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重度;然而，對(duì)于成年病人適宜的劑量是每天從3-300毫克，可以單劑量或分開(kāi)劑量投藥。
參考下列實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。使用這些實(shí)施例制備某些原料也在后面的制備中說(shuō)明。
實(shí)例12-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5羧酸-異丙酯及其二鹽酸鹽游離堿的制備將0.27克(0.005摩爾)甲醇鈉加到1.39克(0.005摩爾)2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸異丙酯溶液，并將1.62克(0.005摩爾)1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸鹽(如制備2所述制備的)溶于80毫升異丙醇，上述混合物加熱回流4小時(shí)，加熱完畢即將混合物冷卻，濾去不溶物，濾液經(jīng)減壓蒸發(fā)濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。通過(guò)減壓蒸餾除去溶劑，殘余物須經(jīng)硅膠色譜柱層析，用甲苯和乙酸乙酯(體積比為3∶1)作洗脫液，得2.17克(吸率74%)標(biāo)題化合物(游離堿)的淺黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)95-98℃。
紅外吸收光譜(KBr)νmax cm-13450，3310(NH)和1675(-CO2-)質(zhì)譜(CI)m/e583(M++1)，344(M+-二苯甲基氮雜環(huán)丁氧基)和167〔+CH(苯基)2〕核磁共振光譜(CDCl3)δppm1.08，1.26(6H，2×二重峰，J＝6Hz);
2.35(3H，單峰);
2.63，3.06，3.50，3.62(4H，4×三重峰J＝8Hz);
4.26(1H，單峰);
4.87-5.04(3H，多重峰);
6.04(1H，寬 單峰);
6.11(2H，寬 單峰);
7.1-8.17(14H，多重峰)產(chǎn)生的游離堿從苯和己烷的混合物重結(jié)晶得淺黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)120-124℃。
游離堿還可從1，2-二甲氧基乙烷和己烷的混合物重結(jié)晶得淺黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)162.5-164.5℃，該結(jié)晶含有等摩爾量的1，2-二甲氧基乙烷(用NMR光譜測(cè)定)。這些結(jié)晶在減壓及高于100℃干燥得預(yù)期的化合物，為黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)158-160℃。
上述熔點(diǎn)在120-124℃和158-160℃的兩種結(jié)晶用游離堿通過(guò)NMR光譜鑒別。
元素分析C33H34N4O6計(jì)算值C，68.03%;H，5.88%;N，9.62%實(shí)測(cè)值C，68.36%;H，5.94%;N，9.20%(游離堿)C，68.49%;H，5.71%;N，9.62%(從苯和己烷混合物重結(jié)晶后)C，67.99%;H，5.91%，N，9.64(從1，2-二甲氧基乙烷的混合物結(jié)晶后在減壓約100℃干燥)二鹽酸鹽的制備將氯化氫氣泡通入0.87克游離堿的20毫升氯仿溶液5分鐘。通完之時(shí)即減壓蒸發(fā)除去溶劑，得0.95克標(biāo)題化合物二鹽酸鹽，為淺黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)118-120℃。
紅外吸收光譜(KBr)νmax cm-13400，3280(NH)和1685(-CO2-)質(zhì)譜m/e(583(M++1)，539〔M+-CH(CH)〕和167〔+CH(苯基)2〕元素分析C33H30N4O6Cl2計(jì)算值C，60.46%;H，5.53%;N，8.55%實(shí)測(cè)值C，60.59%;H，5.81%;N，8.44%實(shí)例18進(jìn)行類似于實(shí)例1所敘述的操作得到下列化合物實(shí)例22-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5羧酸甲基酯，熔點(diǎn)88-92℃實(shí)例32-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯5-羧酸己基酯二鹽酸鹽，熔點(diǎn)106-108℃。
實(shí)例42-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁基)酯-5-羧酸(2-甲氧基乙基)酯，熔點(diǎn)83-85℃。
實(shí)例52-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5-羧酸肉桂基酯水合物，熔點(diǎn)114-117℃。
實(shí)例62-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5-羧酸環(huán)己基酯二鹽酸鹽，熔點(diǎn)113-114.5℃。
實(shí)例72-氨基-4-(2，3-二氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5-羧酸異丙基酯，熔點(diǎn)100-102℃。
實(shí)例82-氨基-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)85-88℃。
實(shí)例92-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5-羧酸乙酯半水合物，熔點(diǎn)134-136℃。
實(shí)例102-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5-羧酸環(huán)丙基甲基酯，熔點(diǎn)156-160℃。
實(shí)例112-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸〔1-(4，4′-二氟二苯甲基)3-氮雜環(huán)丁烷基〕酯-5-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)118-120℃。
實(shí)例122-氨基-6-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5-羧酸異丙酯水合物，熔點(diǎn)96-98℃。
實(shí)例132-氨基-4-(3-氰基苯基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5-異丙酯水合物，熔點(diǎn)95-97℃。
實(shí)例142-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-吡咯烷基)酯-5-羧酸異丙酯二鹽酸鹽，熔點(diǎn)166-169℃。
實(shí)例152-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-吡咯烷基)酯-5-羧酸己基酯二酸鹽水合物，熔點(diǎn)104-108℃。
實(shí)例162-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-苯甲基-3-哌啶基)酯-5-羧酸異丙酯二鹽酸鹽水合物，熔點(diǎn)174-177℃。
實(shí)例172-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-哌啶基)酯-5-羧酸己基酯二鹽酸鹽水合物，熔點(diǎn)151-155℃。
實(shí)例182-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)116-118℃。
實(shí)例192-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸異丙酯-5-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯將1.6克(0.0035摩爾)2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯(如制備15所敘述方法制備)和0.63克(0.0035摩爾)脒基乙酸異丙酯鹽酸鹽溶于40毫升異丙醇。向該混合物中加入0.19克(0.0035摩爾)甲醇鈉，混合物加熱回流4小時(shí)，加熱完畢即將混合物冷卻，濾去不溶物，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯，得到的溶液用水洗，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜層析，用甲苯和乙酸乙酯(體積比4∶1)混合物作洗脫液，得1.15克(收率56%)標(biāo)題化合物，為淺黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)104-107℃。
紅外吸收光譜(KBr)νmax cm-13440，3320(-NH)，1675(-CO2-)，質(zhì)譜(CI，m/e)583(M++1)，167〔+CH(苯基)2〕核磁共振譜(CDCl3)δppm1.04，1.30(6H，2×二重峰，J-6Hz);
2.32(3H，單峰);
2.65，3.00，3.55(4H，多重峰);
4.25(1H，單峰);
4.85-5.05(3H，多重峰)，6.05(1H，寬 單峰);
6.11(2H，寬 單峰);
7.1-8.15(14H，多重峰).
元素分析C33H34N4O6計(jì)算值C，68.03%;H，5.88%;N，9.62%實(shí)測(cè)值C，68.12%;H，5.99%;N，9.40%
實(shí)例20+21用類似實(shí)例19所述的方法得到下述化合物。
實(shí)例202-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸異丙酯-5-羧酸(1-二苯甲基-3-吡咯烷基)酯，熔點(diǎn)107-110℃。
實(shí)例212-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸異丙酯-5-羧酸(1-二苯甲基-3-哌啶基)酯，熔點(diǎn)112-116℃。
制備11-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基氰基乙酸酯將4.25克(0.05摩爾)氰基乙酸11.95克(0.05摩爾)1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷溶于400毫升四氫呋喃。然后向溶液中邊攪拌邊加入12.38克(0.06摩爾)1，3-二環(huán)己基碳二亞胺，加完之后混合物于55℃攪拌11小時(shí)。加熱完畢即將混合物冷卻，除去結(jié)晶沉淀，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯，得到溶液用水洗，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。
減壓真空蒸發(fā)濃縮上述溶液，殘余物須經(jīng)硅膠柱色譜層析，用19∶1(體積比)的甲苯和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得14.25克(93%)標(biāo)題化合物，為淺黃色油。
紅外吸收光譜(毛細(xì)管)νmax cm-12250(CN)和1745(-CO2-)，質(zhì)譜m/e360(M+)和167〔+CH(苯基)2〕核磁共振譜(CDCl3)δppm3.1(2H，多重峰);
3.46(2H，單峰);
3.6(2H，多重峰);
4.37(1H，單峰);
5.16(1H，四重峰，J＝6Hz);
7.1-7.5(10H，多重峰)。
制備21-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽7.0克(0.0229摩爾)1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基氰基乙酸酯(如制備1敘述方法制得)和1.26克(0.0275摩爾)乙醇溶于300毫升氯仿的溶液，用冰鹽混合物冷卻，在冷卻同時(shí)向溶液通入氯化氫氣泡30分鐘，混合物放置過(guò)夜并同時(shí)冷卻。靜止完畢即將混合物溫度升至室溫，通過(guò)減壓蒸發(fā)溶劑分出混合物。殘余物溶于300毫升氯仿和在冷卻同時(shí)向溶液中通入氨氣泡1小時(shí)。過(guò)濾除去沉淀的鹽并減壓蒸餾除去溶劑。殘余物溶于50毫升乙腈，向溶液中加入1.76克(0.0229摩爾)乙酸銨?；旌衔镌?5℃攪拌1小時(shí)，攪拌完畢即通過(guò)蒸餾從熱的反應(yīng)混合物中除去未反應(yīng)的乙酸銨，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物加入乙醚結(jié)晶，過(guò)濾收集得到結(jié)晶，減壓干燥得7.6克(收率87%以氰基乙酸酯計(jì)算)標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)100-103℃。
質(zhì)譜m/r324(M++1)和167〔+CH(苯基)2〕制備31-(4，4′-二氟二苯甲基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷將9.25克(0.1摩爾)表氯醇和21.9克(0.1摩爾)4，4′二氯二苯甲基胺溶于100毫升甲醇，混合物于遮蔽光照下室溫?cái)嚢?天，攪拌結(jié)束即將混合物邊攪拌邊加熱回流3天，減壓蒸餾除去甲醇，將殘余物溶于乙酸乙酯。先用100毫升10%(重量/體積)氫氧化鈉水溶液洗滌溶液，然后再用水洗二次，(每次100毫升)，有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜層析，用3∶2(體積比)甲苯和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得6克(收率22%)標(biāo)題化合物，為淺黃色油。
紅外吸收光譜(毛細(xì)管)νmax cm-13360(-OH)
質(zhì)譜(m/e)275(M+)，203〔+CH(對(duì)氟苯基)2〕核磁共振譜(CDCl3)δppm2.35(1H，單峰);
2.86(2H，多重峰);
3.46(2H，多重峰);
4.30(1H，單峰);
4.40(1H，五重峰，J＝5Hz);
6.88-7.35(4H，多重峰).
制備41-二苯甲基-3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷7.17克(0.03摩爾)1-二苯甲基-3-羥基-氮雜環(huán)丁烷溶于35毫升二甲亞砜和20毫升二氯甲烷的混合物中，然后依次向溶液中加入1毫升吡啶、0.5毫升磷酸以及12.5克(0.06摩爾)1，3-二環(huán)己基碳二亞胺，反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后加入水，反應(yīng)混合物用氯仿萃取2次(每次200毫升)，合并萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，濃縮物須經(jīng)硅膠柱色譜層析，從甲苯和乙酸乙酯混合物(9∶1體積比)部份洗脫液得到4.84克(67%)1-二苯甲基-3-氧代氮雜環(huán)丁烷。
質(zhì)譜(CI m/e)238(M++1)，167〔+CH(苯基)2〕將上述得到的1-二苯甲基-3-氧代氮雜環(huán)丁烷7.26克(0.03摩爾)溶于50毫升乙醚，在冷卻的同時(shí)向溶液中加入60毫升1摩爾甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液，反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)之后，加入200毫升水。混合物用100毫升乙醚萃取，有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，濃縮物須經(jīng)硅膠柱色譜層析，用甲苯和乙酸乙酯混合物(3∶1體積比)作洗脫劑，從洗脫部份得標(biāo)題化合物5.92克(76%)。
質(zhì)譜(CI m/e)254(M++1)167〔+CH(苯基)2〕核磁共振譜(CDCl)δppm
1.5(3H，單峰);
2.15(1H，寬峰);
2.97(2H，二重峰，J＝8Hz);
3.2(2H，二重峰，J＝8Hz);
4.35(1H，單峰);
7.15-7.45(10H，多重峰);
制備51-二苯甲基-3-羥基哌啶5.05克(0.05摩爾)3-羥基哌啶和13.82克(0.1摩爾)碳酸鉀懸浮于100毫升二甲基甲酰胺，然后在攪拌的同時(shí)向混合物中加入12.36克(0.05摩爾)二苯甲基溴化物，混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)，攪拌完畢即將混合物注入700毫升水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，殘余物須經(jīng)硅膠色譜柱層析，用甲苯和乙酸乙酯混合物(9∶1體積比)作洗脫劑，從洗脫部份得到無(wú)色物質(zhì)的標(biāo)題化合物10.53克(收率78%)。
紅外吸收光譜(毛細(xì)管)νmax cm-13340(-OH)質(zhì)譜(m/e)267(M+)，167〔+CH(苯基)2〕核磁共振譜(CDCl)δppm1.4-2.5(9H，多重峰);
3.8(1H，單峰);
4.3(1H，單峰);
7.13-7.4(10H，多重峰).
制備61-二苯甲基-3-羥基吡咯烷用類似于制備5敘述的方法進(jìn)行操作，只是用4.35克(0.05摩爾)3-羥基吡咯烷代替3-羥基哌啶，得到10.25克(收率81%)標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(毛細(xì)管)νmax cm-13360(-OH)質(zhì)譜(m/e)253(M+)，167〔+CH(苯基)2〕核磁共振譜(CDCl)δppm1.64-2.82(7H，多重峰);
4.20(1H，單峰);
4.29(1H，多重峰);
7.10-7.47(10H，多重峰).
制備7-10用類似于制備1敘述的方法得到下述化合物。
制備71-(4，4′-二氟二苯甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基氰基乙酸酯質(zhì)譜(EI，m/e)342(M+)，203〔+CH(對(duì)氟苯基)2〕制備81-二苯甲基-3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷氰基乙酸酯質(zhì)譜(CI，m/e)321(M++1)，167〔+CH(苯基)2〕制備91-二苯甲基-3-吡咯烷基氰基乙酸酯質(zhì)譜(EI，m/e)320(M+)，167〔+CH(苯基)2〕制備101-二苯甲基-3-哌啶基氰基乙酸酯質(zhì)譜(EI，m/e)334(M+)，167〔+CH(苯基)2〕制備11-14用類似于制備2敘述的方法得到下述化合物。
制備111-(4，4′-二氟二苯甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷脒基乙酸酯質(zhì)譜(CI，m/e)360(M++1)，203〔+CH(對(duì)氟苯基)2〕制備121-二苯甲基-3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯質(zhì)譜(CI，m/e)338(M++1)，167〔+CH(苯基)2〕制備131-二苯甲基-3-吡咯烷基脒基乙酸酯質(zhì)譜(CI，m/e)338(M++1)167〔+CH(苯基)2〕制備141-二苯甲基-3-哌啶基脒基乙酸酯質(zhì)譜(CI，m/e)353(M++2)，167〔+CH(苯基)2〕制備151-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基2-(3-硝基亞芐基)乙酸酯將11.95克(0.05摩爾)1-二苯甲基-3-羥基-氮雜環(huán)丁烷和0.5毫升三乙胺溶于50毫升氯仿，向溶液中滴加6.3克(0.075摩爾)雙烯酮，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后向混合物中加入水，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，攪拌完畢即分出氯仿層和經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，濃縮物須經(jīng)硅膠色譜柱層析，用甲苯和乙酸乙酯的混合物(9∶1體積比)作洗脫劑，從洗脫部份得到15.07克(93%)1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基乙酰乙酸酯，為淺黃色油。
紅外吸收光譜(毛細(xì)管)νmax cm-1;1750(-CO2-)，1725(X＝0)如上述得到的6.46克(0.02摩爾)1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基乙酰乙酸酯，3.02克(0.02摩爾)間-硝基苯甲醛和0.29克(0.002摩爾)哌啶鎓乙酸鹽溶于10毫升甲苯和甲醇(10∶1體積比)的混合物。反應(yīng)混合物于室溫放置24小時(shí)，過(guò)后即將乙酸乙酯加入混合物，分離有機(jī)層，用水洗，經(jīng)無(wú)水硫酸干燥，減壓蒸去溶劑，濃縮物須經(jīng)硅膠柱色譜層析，用甲苯和乙酸乙酯(19∶1體積比)混合物作洗脫液，從洗脫部份得到3.20克(收率35%)的標(biāo)題化合物，為淺黃色油。
質(zhì)譜(CI，m/e)457(M++1)，167〔+CH(苯基)2〕紅外吸收光譜(毛細(xì)管)νmax cm-11640(-CO2-)核磁共振譜(CDCl3)δppm2.45(3H，單峰);
3.05(2H，多重峰);
3.65(2H，多重峰);
4.35(1H，單峰);
4.35(1H，五重峰J＝6Hz);
7.1-8.4(15H，多重峰).
制備16+17用類似于制備15所述方法得到下述化合物。
制備161-二苯甲基-3-吡咯烷基2-(3-硝基亞芐基)-乙酰乙酸酯質(zhì)譜(CI，m/e)471(M++1，167〔+CH(苯基)2〕制備171-二苯甲基-3-哌啶基2-(3-硝基亞芐基)-乙酰乙酸酯質(zhì)譜(CI，m/e)485(M++1)，167〔+CH(苯基)2〕
勘誤 表 CPCH876568
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽的方法，
在式中Ar表示至少含有一個(gè)取代基的苯基，這些取代基選自硝基，C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和氰基及鹵原子；R表示C1-C16烷基，C3-C6環(huán)烷基，具有C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C4烷基，C2-C4鏈烯基，肉桂基或至少含有一個(gè)選自羥基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基取代的C1-C16烷基；R1表示氫原子或C1-C3烷基；R2a和R2b可以相同或不同，分別表示未取代的苯基或至少含有一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基及鹵原子取代的苯基；R3和R4之一表示甲基，另一個(gè)表示氨基；和n是從1至3的整數(shù)；該方法包括將式(Ⅱ)的α-亞芐基乙酰乙酸酯與式(Ⅲ)的脒基乙酸酯反應(yīng)并選擇性地將得到的產(chǎn)品成鹽和/或脫鹽生成所述的式(Ⅰ)化合物或所述的它的藥物上可接受的酸加成鹽，
[在上述分子式中Ar如前面所述定義；R5和R6其中之一表示式(Ⅳ)的基團(tuán)
(在式中n、R1、R2a和R2b如上述定義)并且R5和R6的另一個(gè)表示C1-C16烷基、C3-C6環(huán)烷基、具有C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、肉桂基或至少含有一個(gè)選自羥基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基取代的C1-C16烷基。
2.按權(quán)利要求
1的方法，其中在所述的式(Ⅱ)化合物中Ar表示為含有單取代的苯基，這取代基選自硝基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和氰基，Ar或?yàn)?個(gè)或2個(gè)選自包括鹵原子取代的苯基;R5和R6其中之一表示C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基、含有C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C2烷基、C3-C4鏈烯基、肉桂基或至少含有一個(gè)選自羥基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷硫基取代的C1-C10烷基，并且R5和R6之另一個(gè)表示所述的式(Ⅳ)基團(tuán);在所述式(Ⅳ)的基團(tuán)中R1表示氫原子或C1-C3烷基;在所述式(Ⅳ)基團(tuán)中，R2a和R2b是相同或不同的，并且分別表示未取代的苯基或至少含有一個(gè)選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和三氟甲基及鹵原子取代的苯基;和在所述式(Ⅳ)基團(tuán)中n是從1至3的整數(shù)。
3.按權(quán)利要求
1或2的方法，在所述式(Ⅳ)基團(tuán)中，R2a和R2b是相同的。
4.按權(quán)利要求
1的方法，其中在所述式(Ⅱ)化合物中，Ar表示含有選自硝基、三氟甲基、二氟甲氧基和氰基單取代的苯基或含有1個(gè)或2個(gè)氯取代的苯基;R5和R6其中之一表示C1-C6烷基，含有從3個(gè)至5個(gè)碳原子的烷氧基烷基，含有3或4個(gè)碳原子的烷硫基烷基，含有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有總數(shù)從4至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、含有3或4個(gè)碳原子的鏈烯基或肉桂基，并且R5和R6之另一個(gè)表示所述式(Ⅳ)基團(tuán);在所述式(Ⅳ)基團(tuán)中，R1表示氫原子或甲基;和在所述式(Ⅳ)基團(tuán)中，R2a和R2b是相同的，各自表示為苯基或含有選自氯原子、氟原子、三氟甲基、甲基和甲氧基單取代的苯基。
5.按權(quán)利要求
1的方法，其中在所述式(Ⅱ)化合物中，Ar表示含有選自硝基、三氟甲基、二氟甲氧基和氰基單取代的苯基，或含有1個(gè)或2個(gè)氯取代的苯基;R5和R6之一表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-甲硫基乙基、3-甲硫基丙基、2-乙硫基乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、烯丙基、2-丁烯基或肉桂基，并且R5和R6之另一個(gè)表示所述式(Ⅳ)基團(tuán);在所述式(Ⅳ)基團(tuán)中，R1表示氫原子或甲基;和在所述式(Ⅳ)基團(tuán)中，R2a和R2b是相同的，各自表示苯基或具有選自氯原子、氟原子、三氟甲基、甲基和甲氧基單取代的苯基;
6.按權(quán)利要求
1的方法，其中在所述式(Ⅱ)化合物中，Ar表示2-硝基苯基，3-硝基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基、2-氯代苯基或2，3-二氯代苯基;R5和R6之一表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-甲硫基乙基、3-甲硫基丙基、2-乙硫基乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、烯丙基、2-丁烯基或肉桂基，并且R5和R6之另一個(gè)表示所述式(Ⅳ)基團(tuán);在所述式(Ⅳ)基團(tuán)中，R1表示氫原子或甲基;和在所述式(Ⅳ)基團(tuán)中，R2a和R2b是相同的，各自表示苯基或?qū)Ψ交?br>7.按前面權(quán)利要求
之任一項(xiàng)的方法，這里使用式(Ⅲ)化合物(其中R6表示所述的式(Ⅳ)基團(tuán))產(chǎn)生式(Ⅰ)化合物)，其中R3表示甲基及R4表示氨基。
8.按權(quán)利要求
1至6中任一項(xiàng)的方法，其中將式(Ⅱa)化合物與式(Ⅲa)化合物反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅰa)化合物
(在式中Ar和R如權(quán)利要求
1所述定義)
(在式中R1、R2a、R2b和n如權(quán)利要求
1所述定義)
(在式中Ar、R、R1、R2a、R2b和n如權(quán)利要求
1所述定義)。
9.按權(quán)利要求
1至6中之任一項(xiàng)的方法，其中將式(Ⅱb)化合物與式(Ⅲb)化合物反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅰb)化合物
(在式中Ar、R1、R2a、R2b和n如權(quán)利要求
1所述定義)
(在式中R如權(quán)利要求
1所述定義)
(在式中，Ar、R、R1、R2a、R2b和n如權(quán)利要求
1所述定義)。
10.按權(quán)利要求
1的方法，其中如此選擇試劑和反應(yīng)條件以致于制備下列化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5-羧酸乙基酯;2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5-羧酸異丙酯;2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5-羧酸環(huán)己酯;2-氨基-4-(2，3-二氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-3羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5-羧酸異丙酯;2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3〔1-(4，4′-二氟二苯甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基〕酯-5-羧酸異丙酯;2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯-5-羧酸異丙酯;2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-吡咯烷基)酯-5-羧酸異丙酯;2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-吡咯烷基)酯-5-羧酸己基脂;2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-二苯甲基-3-哌啶基)酯-5-羧酸異丙酯;2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸異丙酯-5-羧酸(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)酯。
專利摘要
2-(氨基或甲基)-6-(甲基或氨基)-4-(取代的苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，其醇部分有特殊類別的雜環(huán)基團(tuán)。這些化合物具有多種有價(jià)值的活性，包括抗高血壓和Ca
文檔編號(hào)A61K31/455GK87107150SQ87107150
公開(kāi)日1988年5月4日 申請(qǐng)日期1987年10月9日
發(fā)明者小池博之, 西野弘四, 吉本呂文 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社, 宇部興產(chǎn)株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan