專利名稱:新的2，6-二氨基-3-鹵代芐基吡啶類化合物及其制備方法和藥物用途的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于式Ⅰ的2，6-二氨基-3-鹵代芐基吡啶類新化合物及其與酸形成的生理上適宜的鹽，
式中R1為氟，R2為氫或氯。本發(fā)明還涉及上述化合物的制法及其藥物用途。
德國書DEPS1933504和DEPS1908078號介紹了2-烷氨基-6-氨基吡啶類化合物的殺菌活性。德國公開書DOS2514558.8中介紹了取代的2，6-二氨基吡啶類化合物的抗肥胖(combating obesity)以及抗糖尿病等作用。而現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，2，6位上未被取代的式Ⅰ的2，6-二氨基-3-鹵代芐基吡啶類化合物具有止痛和退熱作用。
這些新化合物例如可以通過2，6-二氨基吡啶與式Ⅱ的芳烷基鹵反應(yīng)來制備，
式中X為鹵素，R1為氟，R2為氫或氯。
按照一般方法，反應(yīng)可以這樣進(jìn)行在攪拌下緩慢加熱2，6-二氨基吡啶與式Ⅱ的一種芳烷基鹵等摩爾量的混合物至約95～110℃，直至混合物開始熔化。此后無需繼續(xù)加熱，熔融物因放熱升溫至約200～250℃，反應(yīng)完成(約需20分鐘)后溫度又降下來。為了控制放熱反應(yīng)過程，需要用冰水加以冷卻。然后在130℃攪拌熔融物約2小時，再將反應(yīng)混合物冷卻至25℃并溶于400毫升二氯甲烷與約40毫升濃氨水的混合液中。所得溶液以150毫升水提取兩次。分出的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。殘余物用柱色譜法分離。色譜柱固定相為默克公司產(chǎn)品“Geduran Si60”;洗脫劑為二氯甲烷/甲醇或乙醇。利用各反應(yīng)產(chǎn)物流速不同而將其分開。得到的化合物為堿;需要時可使之與酸反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熒线m用的鹽。
可用的酸包括，例如氫鹵酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸，脂肪族、脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)類的有機(jī)一元、二元或三元羧酸以及磺酸。上述酸的實例有甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、羥基乙酸、乳酸、羥基丁二酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、葡糖酸或丙酮酸;苯乙酸、苯甲酸、對氨基水楊酸、4，4′-亞甲基雙(3-羥基-2-萘甲酸)(embonic acid)、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、亞乙基二磺酸;鹵代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或磺胺酸，還有8-氯茶堿。
進(jìn)行同樣反應(yīng)的一種較好方法包括將一摩爾量的2，6-二氨基吡啶慢慢加熱使之熔化，然后在100～130℃，最好是在155～120℃滴加等摩爾量的液態(tài)芳烷基鹵化物。此后因放熱溫度升至約140～160℃。繼續(xù)在130～150℃加熱4小時，然后將混合物冷卻，并將所得糖漿狀混合物溶于400毫升二氯甲烷和約40毫升濃氨水中。
反應(yīng)產(chǎn)物的處理及柱色譜分離過程同上所述。式Ⅰ化合物還可以通過下述反應(yīng)來制備，例如，使2，6-二氨基吡啶與式Ⅲ的芳烷基胺在堿金屬的醇鹽存在下反應(yīng)，
可用的堿金屬的醇鹽有C1-C4低級脂肪醇的鈉鹽或鉀鹽。式中R3為C1-C4烷基，R1為氟，R2為氫或氯。
為了減少3，5-二取代吡啶及N-芐基化的2，6-二氨基吡啶副產(chǎn)物的生成，2，6-二氨基吡啶的摩爾量至少應(yīng)過量四倍。按照B.S.Rauckman和B.Roth的方法(參見J.Med.Chem.23，384，1980)，該反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑、惰性氣氛(例如氮)中進(jìn)行;反應(yīng)溫度為100～150℃?？捎玫娜軇├缬蠧1-C4低級醇、低級二醇、C1-C4低級醚、低級環(huán)醚，例如甲氧基乙醇、二氧雜環(huán)己烷、乙二醇等。反應(yīng)產(chǎn)物的處理及柱色譜分離過程亦同上述。
另一種方法包括在氮氣氛中，在90～110℃或所用溶劑的沸騰溫度下，將2，6-二氨基吡啶和等摩爾量或雙倍摩爾量的芳烷基鹵在極性的惰性有機(jī)溶劑中的溶液加熱8小時，然后把反應(yīng)混合物冷卻并從中蒸餾出溶劑，再以上述方法處理所得殘余物并用柱色譜法將其純化化。可用溶劑的例子有低級脂肪酮，例如丙酮、甲乙酮;鹵代烴，例如氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯甲烷;環(huán)醚，例如四氫呋喃及二氧雜環(huán)己烷;脂肪族低級無環(huán)醚(乙醚、二異丙基醚);低級脂肪醇(含1～6個碳原子)，例如甲醇、乙醇、異丙醇、戊醇、丁醇、叔丁醇;由C1-C4烷氧基取代的醇(甲氧基乙醇);C1-C4脂肪羧酸的酰胺及N-烷基取代的酰胺(二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺);C1-C6二烷基砜(二甲砜、環(huán)丁砜);C1-C6二烷基亞砜(二甲亞砜);具有兩個以及兩個以上宮能團(tuán)的脂肪醇(乙二醇);以及其它非質(zhì)子試劑，如N-甲基吡啶烷酮、四甲基脲、六甲基磷酰胺、乙腈及丙腈。
上述溶劑的各個烷基中可以含有例如1～6個碳原子，尤其是1～4個碳原子。還可以將上述試劑的混合物或上述試劑與水的混合物物作為反應(yīng)介質(zhì)使用。
用上述方法制得的式Ⅰ化合物，其苯環(huán)的鄰位和/或?qū)ξ簧献詈脼辂u素取代。鹵原子(R1及R2)最好是氟和/或氯原子。2，6-二氨基-3-(4-氟)芐基吡啶及其(與酸)形成的藥理上適宜的鹽具有特別優(yōu)良的性質(zhì)。
下列各式Ⅰ化合物可按上述制法制備。
D17033 R1＝H R2＝對氟代 M.P.123～124℃D17746 R1＝H R2＝鄰氟代 M.P.115～117℃D17748 R＝鄰氟代 R2＝鄰氯代 M.P.108～111℃在動物實驗中，式Ⅰ化合物及其與酸形成的可藥用的鹽顯示出可貴的治療作用，尤其是中樞以及末梢止痛作用以及退熱作用。特別是，與已知物質(zhì)相比，例如與含止痛成份的非甾類抗炎劑相比，化合物D17033具有一般不產(chǎn)生副作用(例如胃腸失調(diào)以及胃潰瘍)的特點。
可將本發(fā)明的活性物質(zhì)及其鹽制成各種常用的藥劑，如片劑、包衣片劑、溶液、乳液、粉劑、膠囊或長效劑(depot forms);制作上述藥劑時可使用常規(guī)的制藥用的輔助物質(zhì)以及常規(guī)的制造方法。適用的片劑例如可以這樣制得將活性成份與已知的惰性成份相混合。惰性成份舉例有惰性稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖;崩解劑，如玉米淀粉或藻酸;粘合劑，如淀粉或明膠;潤滑劑，如硬脂酸鎂或滑石;以及/或者起到儲存效果(depot effect)的物質(zhì)，如羧基聚乙烯(carboxypolymethylene)、羧甲基纖維素、乙酸-鄰苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。
片劑還可由若干層構(gòu)成。包衣片劑可以相應(yīng)地用制造包衣片劑的常用的包衣劑將用同制造片劑相似的方法制得的片劑核外涂包上包衣而制得。包衣劑的例子有聚乙烯基吡咯烷酮或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或蔗糖。為了達(dá)到儲存效果或避免不能合成一體，片劑核可由若干層構(gòu)成。相似地，為了達(dá)到儲存效果，包衣片劑的涂包也由若干層構(gòu)成;為此可采用上述與片劑有關(guān)的非活性成份。
另外，本發(fā)明的活性成份的液體制劑或活性成份混合物中除可含有糖精、環(huán)己烷基磺酸鹽、甘油或蔗糖等甜味劑外，還可以含有增香劑，如香蘭素或柑桔提取物等芳香物質(zhì)。
本發(fā)明藥劑中還可以含懸浮或增綢劑(如羧基甲基纖維素鈉)、濕潤劑(如脂肪醇與與環(huán)氧乙烷的縮合物)或防腐劑(如對羥基苯甲酸鹽)。
注射溶液按常規(guī)方法制成后(例如加入防腐劑如對羥基苯甲酸鹽，或加入穩(wěn)定劑如配位劑)可裝入注射用的小瓶或安瓿中。
含有活性成份或活性成份混合物的膠囊例如可以這樣制造將活性成份與惰性載體如乳糖或山梨糖醇相混合，再將其裝入明膠膠囊。
適宜的栓劑例如可按下法制成將活性成份或制栓劑用的活性成份混合物與常用載體如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物相混合。
實施例12，6-二氨基-3-(4-氟)芐基吡啶(D17033)逐漸加溫使10.9g(0.1M)2，6-二氨基吡啶熔化，然后在約115～120℃滴加14.45g(0.1M)4-氟芐基氯。在放熱反應(yīng)發(fā)生使反應(yīng)溫度升到約140～160℃后，繼續(xù)在130～150℃加熱約4小時，然后將反應(yīng)器冷卻，并將糖漿狀混合物溶于400ml二氯甲烷和約40ml濃氨水中。用水提取反應(yīng)混合物。分出有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥。干真空下蒸去溶劑，殘余物用柱色譜(固定相為Merck AG，Darmstadt的產(chǎn)品“Geduran Si 60”，洗脫劑為二氯甲烷/乙醇＝9∶1%體積比)。得到12.6g2，6-二氨基-3-(4-氟)芐基吡啶，M.P.123～124℃(產(chǎn)率58%)。
(薄層色譜Rf值0.34洗脫劑二氯甲烷/乙醇/濃氨水＝95∶4∶1%體積比)。
溶劑蒸去后，殘余物也可以在高真空下用分餾法純化(B.p.190～210℃/0.4m bar)。
實施例22，6-二氨基-3-(4-氟)芐基吡啶馬來酸鹽將3.12g2，6-二氨基-3-(4-氟)芐基吡啶溶于33ml二氯甲烷中，再用1.66g馬來酸在乙醚中的溶液使其分次析出。過夜放置后吸濾出形成的馬來酸鹽結(jié)晶，并用冰冷的二氯甲烷洗，再將沉淀懸浮于約15ml乙醚中。過濾得3.6克量的2，6-二氨基-3-(4-氟)芐基吡啶馬來酸鹽。用溫?zé)嵋掖贾亟Y(jié)晶，再用薄層色譜法處理后(薄層色譜法在Merck公司的產(chǎn)品-硅膠板60F254上進(jìn)行，洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝9∶1，用熒光在紫外線下和碘蒸氣中顯色，Rf＝0.5)，得到3g標(biāo)準(zhǔn)化的2，6-二氨基-3-(4-氟)芐基吡啶馬來酸鹽。M.p.161～162℃。
實施例32，6-二氨基-3-(4-氟)芐基吡啶鹽酸鹽(D19506)將1.51g2，6-二氨基-3-(4-氟)芐基吡啶溶于47ml二氯甲烷中。在惰性氣體氬中，于充分?jǐn)嚢柘?，將所得溶液逐滴與1.31ml5.42N的鹽酸異丙醇溶液相混合。約10分鐘后鹽酸鹽開始結(jié)晶析出。在室溫下繼續(xù)攪拌約1.5小時，然后在氬氣氛中吸濾出鹽酸鹽，每次用2ml二氯甲烷洗兩次，再于攪拌下將粗晶體懸浮在15ml乙醚中。1.5小時后吸濾出產(chǎn)物，并在40℃進(jìn)行真空干燥。
產(chǎn)量1.6g;M.p.164～167℃。
按同樣方法制備2，6-二氨基-3-(5-氟)芐基吡啶(D17746)M.p.115～117℃，產(chǎn)率62%。
柱色譜條件洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝9∶1%體積比。
薄層色譜Rf值＝0.56洗脫劑二氯甲烷/乙醇/濃氨水＝90∶10∶1%體積比，2，6-二氨基-3-(2-氟-6-氯)芐基吡啶(D17748)M.p.108～111℃，產(chǎn)率55%柱色譜條件洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝9∶1%體積比薄層色譜Rf值＝0.31洗脫劑二氯甲烷/乙醇/濃氨水＝95∶4∶1%體積比。
實施例42，6-二氨基-3-(4-氟)芐基吡啶(D17033)在氮氣氛中，將下列物質(zhì)在190ml乙二醇中的混合物加熱到120℃34.9g(0.32M)2，6-二氨基吡啶、12.2g(0.08M)N，N-二甲基-N-(4-氟芐基)胺、0.65g(0.012M)甲醇鈉。反應(yīng)2.5小時后，將混合物冷至室溫，向混合物內(nèi)加入9ml冰乙酸。在真空下除去溶劑，把殘余物溶于甲醇中中，再用骨炭處理。濾除骨炭后，按實施例1所述用柱色譜法純化殘余物。得8.5g2，6-二氨基-3-(4-氟)芐基吡啶(產(chǎn)率49%)。
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰ的2，6-二氨基-3-鹵代芐基吡啶及其與酸形成的可藥用鹽的方法，
式中R1為氟，R2為氫或氯，其特征在于，將2，6-二氨基吡啶與式Ⅱ的芳烷基鹵相混合，
式中X為鹵素，R1為氟，R2為氫或氯，或者在堿金屬醇鹽存在下，使2，6-二氨基吡啶與式Ⅲ的芳烷基胺相混合，
式中R3為C1-C4烷基，R1為氟，R2為氫或氯。
2.制造下述藥劑的方法該藥劑中作為活性成份含有式Ⅰ化合物或其與酸形成的生理上適宜的鹽，常規(guī)的惰性物質(zhì)和/或載體物質(zhì)，該方法的特征在于，將式Ⅰ化合物或其與酸形成的生理上適宜的鹽與常規(guī)的蓋侖非活性物質(zhì)和/或載體物質(zhì)一起制成常規(guī)的藥用劑型。
3.式Ⅰ化合物及其與酸形成的生理上適宜的鹽在治療侵襲人類機(jī)體的疼痛以及發(fā)熱等癥狀方面的用途。
4.式Ⅰ化合物或其與酸形成的生理上適宜的鹽在制造用于治療侵襲人類機(jī)體的疼痛、發(fā)熱等癥狀的藥物這方面的用途。
專利摘要
本發(fā)明是關(guān)于式I的新化合物及其與酸形成的生理上適宜的鹽，和它們的制法及其藥物用途。式I中R
文檔編號A61P25/04GK87106966SQ87106966
公開日1988年8月31日 申請日期1987年10月19日
發(fā)明者彼得·埃米格, 朱根·恩格爾, 格哈德·舒夫勒, 卡爾·海恩里克·威徹爾, 伯恩德·尼克爾 申請人:底古薩有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan