專利名稱:藥物組合物及其制備方法
本發(fā)明是關(guān)于新穎藥物組合物及其制法，尤其是關(guān)于包含西美娣定(cimetidine)的懸浮液。
西美娣定是一種組織胺H2-拮抗劑，其多年來使用于治療十二指腸潰瘍和良性胃潰瘍，復(fù)發(fā)性和口潰瘍，食道回流疾病及其他顯示出由西美娣定能有利降低胃酸的病情，例如帶有或不帶有潰瘍的持續(xù)性胃酸分泌不足癥狀。廣泛認(rèn)為，制備穩(wěn)定和可接受的西美娣定藥物組合物，尤其液體溶液和懸浮液組合物方面有相當(dāng)大的技術(shù)困難。首先，多晶形帶來的困難，導(dǎo)致產(chǎn)生多晶轉(zhuǎn)化及結(jié)晶生長的問題。一般認(rèn)為，西美娣定至少以五種不同多晶形式存在，并且這些多晶形在結(jié)晶習(xí)性與結(jié)晶性質(zhì)，熱力學(xué)穩(wěn)定性，及水中溶解度及溶解速率方面皆有差異。一般已知曉，多晶形A幾乎專門用在組合物中，B.Hegedus及S.Gorog藥物學(xué)及其生物醫(yī)學(xué)分析雜志，第3卷，第4期，303-313頁，1985年。其次是西美娣定味道極苦，而口服組合物的適口性乃主要考慮的問題。顯而易見，需要以液體為基劑而且適口的西美娣定組合物。西美娣定幾乎完全在小腸內(nèi)吸收，要液體基質(zhì)組合物使其比片劑組合物，尤其以便減少不合意苦味的包衣片劑組合物，更迅速而且更有效地吸收。然而，就西美娣定溶液而言，這不合意的苦味尤其成問題。原則上，西美娣定懸浮液可具有較適口的優(yōu)點(diǎn)，但迄今為止，并未曾見描述或銷售任何穩(wěn)定的西美娣定懸浮液組合物。某些公司曾經(jīng)嘗試出售袋裝西美娣定粉末或顆粒以便符合此種產(chǎn)品要求，此藥袋在使用之前立即與水混合而制得懸浮液組合物。
歐洲專利第0138540號描述含有西美娣定的懸浮液及其較佳實(shí)例為經(jīng)緩沖的高粘度溶液。由于具有高粘度，故這類懸浮液不易從瓶中倒出，結(jié)果通常是以藥袋形式調(diào)配。
西美娣定多晶形A的含水懸浮液是熱力學(xué)上不穩(wěn)定的并且發(fā)現(xiàn)當(dāng)制得許多這類具有相當(dāng)?shù)驼扯鹊膽腋∫簳r(shí)，需置于浮動(dòng)的溫度下，它們可能進(jìn)行多晶轉(zhuǎn)換而變成多晶B形。此種在原地生成多晶形B的多晶轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致懸浮液結(jié)塊，不均勻，因而造成劑量不正確以及口中味覺不適。
本發(fā)明的目的是提供一種西美娣定懸浮液，此種懸浮液穩(wěn)定而且尤其粘度相當(dāng)?shù)?，因而能容易從瓶中倒出和使用湯匙或類似的裝置容易地給藥，因而可正確并精確地量度各種劑量。本發(fā)明另一個(gè)目的是制成穩(wěn)定的組合物，此組合物中可加入其他成分，例如抗酸劑或藻酸鹽。
已發(fā)現(xiàn)來自西美娣定多晶形B制備懸浮液可避免長針狀結(jié)晶的原地生長和多晶形轉(zhuǎn)變的問題。
根據(jù)本發(fā)明，提供一種適合口服投藥的穩(wěn)定藥物組合物，其包含微粒狀西美娣定的pH至少7的水相懸浮液，懸浮劑以及其它任意的藥物賦形劑，其中大體上所有所存在的西美娣定皆為多晶B形。
較好至少有90%，尤其較好至少95%的西美娣定是以多晶形B形式。并且較好基本上不存在有多晶形A。
所謂穩(wěn)定是指一種懸浮液在一個(gè)長時(shí)間里保持在藥物上接受的情況，例如至少六個(gè)月，較好至少一年并且最好超過三年。因此，不可有顯著結(jié)晶生長，并且任何所生成的沉淀物必須僅經(jīng)過輕微攪動(dòng)就可再度懸浮，即沉淀物不可呈“餅”或不易再度懸浮的團(tuán)塊形式。較好是絲毫沒生成沉淀物。
一般而言，較好懸浮液的pH是在7-9.5，更好7.4-8.4，尤其7.8-8.2的范圍內(nèi)?？梢岳斫猓瑧腋∫嚎山?jīng)緩沖或不經(jīng)緩沖。
本發(fā)明懸浮液的粘度較好低于1500mPa.s但大于200mPa.s，例如在1200mPa.s至500mPa.s的范圍內(nèi)。技術(shù)熟練人員將認(rèn)識(shí)到，要給定系統(tǒng)所獲得的粘度值取決于溫度，剪率及剪切過程有關(guān)。以上數(shù)字是指在其約25℃置于0.7秒-1剪率之下的經(jīng)過新鮮振搖且傾倒的懸浮液。
粘度范圍在200mPa.s至1500mPa.s的懸浮液的優(yōu)點(diǎn)為容易傾倒。這不同于由西美娣定多晶形A所制得的懸浮液，后者經(jīng)常需要高粘度來的保持其穩(wěn)定，即減少多晶形的互相轉(zhuǎn)化，因而該粘度使其無法容易地傾倒。傾倒意味著容易從合適的容器中倒出，例如瓶子。很容易了解到，當(dāng)組合物為可逆性膠體時(shí)，必須在傾倒之前振搖容器，以便破壞膠體結(jié)構(gòu)。
當(dāng)懸浮液包含藻酸鹽，藻酸鹽的增稠作用是指懸浮液的粘度通常高于上述的200至1500mPa.s，典型在2500至5000mPa.s例如約3500mPa.s。
懸浮劑的實(shí)例包括藍(lán)山膠(Xanthan gum)，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，鹿角菜，羧甲基纖維素鈉，及羧甲基纖維素鈉/微晶纖維素混合物，尤其為羧甲基纖維素鈉/微晶纖維素混合物。較佳懸浮劑為觸變懸浮劑，例如藍(lán)山膠，鹿角菜及羧甲基纖維素鈉/微晶纖維素混合物，尤其佳的懸浮劑為Avicel RC 591和Avicel RC581及Avicel CL611。Avicel乃FMC公司的商標(biāo)名，而RC 591，RC581和CL611為微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物。所存在的懸浮劑數(shù)量根據(jù)所用的具體懸浮劑以及是否存在有其他成分而變化，該成分具有作為懸浮劑的能力或可顯著促進(jìn)組合物粘度。然而，一般而言，懸浮劑數(shù)量是為組合物總重量的0.1-1.5%W/W范圍。當(dāng)懸浮劑為藍(lán)山膠時(shí)，通常其存在量相當(dāng)于總重量的0.1-0.5%W/W;當(dāng)使用Avicel時(shí)，其典型數(shù)量為0.6-1.5%W/W，尤其約1.2%W/W的范圍。當(dāng)使用鹿角菜時(shí)，典型地為組合物的0.5-1%W/W。通常含有藻酸鹽的組合物(藻酸鹽具有顯著的增稠效用)，將含有較低濃度懸浮劑以避免粘度過高而使組合物無法傾倒的問題。
懸浮液可含有能改善味覺的成分，例如增甜劑，苦味遮蓋劑例如氯化鈉以及苦味遮蓋香料例如contramarum，口味促進(jìn)劑例如麥胺酸-鈉，及矯味劑。
增甜劑的例子包括大量增甜劑主體例如蔗糖，氫化葡萄糖糖漿，糖醇例如山梨糖醇及木糖醇，以及例如西卡米酸鈉，沙卡林鈉，阿斯巴甜及甘草酸銨上增甜劑。
增甜劑主體存在量通常相當(dāng)于懸浮劑總重的約15-70W/W，此用量部分地取決于是否存在有對該組合物具有增稠效應(yīng)的其他組成分，例如藻酸鹽。例如，當(dāng)使用山梨糖醇作為唯一的增甜劑主體并且不含增稠劑(例如藻酸鹽)時(shí)，典型地，所存在的山梨糖的干重為懸浮液總重量的35-55%W/W范圍，例如約45%W/W濃度。
當(dāng)使用氫化葡萄糖糖漿(固體含量約74%)作為唯一增甜劑主體時(shí)，典型地，其存在量占懸浮液的55-70%W/W，例如約65%W/W濃度(相當(dāng)于49%固形物)?？梢岳斫?，可使用增甜劑主體的組合物，例如山梨糖醇及氫化葡萄糖糖漿，或蔗糖與山梨糖醇的組合物。
其他可使用的賦形劑包括收濕劑，例如丙二醇及甘油，以及著色劑，例如二氧化鈦。
所存在的收濕劑總量典型地在0-10%W/W范圍。因此，例如，丙二醇和甘油存在量可分別約等于4%W/W。
懸浮液中較好含有保藏劑，以防止微生物污染。保藏劑的實(shí)例有烷基巴拉苯(alkylparaben)，尤其丙基巴拉苯及丁基巴拉苯。巴拉苯在其高pH之下傾向于變成不穩(wěn)定，因而最合宜所用pH低于8.2。
懸浮液中較好含有1.0-4.5%W/W西美娣定。
在本發(fā)明一較佳實(shí)施例中，提供一種組合物，其含有1.5-3.5%W/W西美娣定，35-45%W/W水，35-55%山梨糖醇，0-10%W/W收濕劑(丙二醇及/或甘油)，0.6-1.5%W/W羧甲基纖維素鈉與微晶纖維素的混合物以及可任意其他的藥物賦形劑。
本發(fā)明組合物可任意含有抗酸劑?？顾釀橐环N藥物上可接受的堿性物質(zhì)，其具有足夠能力來中和胃酸?？顾釀┑膶?shí)例有氫氧化鋁，氫氧化鎂，碳酸鎂，碳酸鈣以及共同干燥的凝膠例如氫氧化鋁-碳酸鎂共同干燥凝膠。制酸劑的存在量較好為一單位劑量含有10-30毫克當(dāng)量。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例提供了一種西美娣定多晶形B懸浮液并且還另外含有藻酸鹽。
加入藻酸鹽的目的是形成粘液物質(zhì)的筏，因而可漂浮在胃內(nèi)物上面而防止胃-食道回流(GORD)或減輕其癥狀。通常是加入碳酸鹽，例如碳酸氫鉀或碳酸氫鈉。碳酸鹽與酸性胃液反應(yīng)可產(chǎn)生二氧化碳，對藻酸鹽筏通氣，降低其密度，因而使其更容易漂浮在胃內(nèi)物上面。
當(dāng)有碳酸氫鹽存在時(shí)，懸浮液維持在pH7.5或以上，以防過早分解以及二氧化碳逸出。典型地，pH維持在7.8-8.4的范圍，例如可使用緩沖劑例如磷酸鹽緩沖劑來維持。
為了避免懸浮液的粘度增加過大，必須使用低粘度等級的藻酸鹽。適用于本發(fā)明組合物的低粘度等級藻酸鹽，其粘度在20℃和1%水溶液中為4-10mPa.s。藻酸鹽為由甘露糖醛酸及葡萄糖醛酸單體單位所組成的聚合物。甘露糖醛酸對葡萄糖醛酸之比可決定藻酸鹽形成筏的性質(zhì)，且一般而言，具有高葡萄糖醛酸甘露糖醛酸比(例如70%葡萄糖醛酸)的藻酸鹽可生成最強(qiáng)力的筏。含有高濃度葡萄糖醛酸的藻酸鹽是用于本發(fā)明組合物中，此種藻酸鹽之一為Protanal LFR 5/60。
藻酸鹽的濃度須經(jīng)選擇，以便所得懸浮液形成筏的能力獲得最佳，而同時(shí)不會(huì)由于所得粘度增加過大而對懸浮液的傾倒性產(chǎn)生不良影響。
實(shí)際上藻酸鹽濃度(W/W)相對于懸浮液總重量而言典型地是低于10%。藻酸鹽的存在濃度較好約為5%。
藻酸鹽通常以堿金屬鹽例如藻酸鹽鈉形式存在。
在西美娣定/藻酸鹽懸浮液制備中所遇到的一個(gè)問題是西美娣定會(huì)被氧化成其亞砜。西美娣定亞砜是一種已知的西美娣定代謝產(chǎn)物，因而其出現(xiàn)于懸浮液內(nèi)不會(huì)造成毒性問題，但是亞砜不具有作為H2-拮抗劑的活性，因而西美娣定的氧化會(huì)導(dǎo)致組合物的功效降低。
亞砜形成的機(jī)理仍未知。但加入標(biāo)準(zhǔn)抗氧化劑，例如桔酸丙酯及其亞硫酸鈉，無法抑制亞砜的生成。此外，曾加入某些螯合劑，例如多聚磷酸鹽和檸檬酸三鈉，但對于防止氧化并不有效。然而，現(xiàn)在出意外地發(fā)現(xiàn)通過加入次乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽可顯著方抑制亞砜的生成。
因而，本發(fā)明的一個(gè)較佳特點(diǎn)是，提供一種藥物組合物，其如前所定義包含西美娣定多晶形B，此外，還包含藻酸鹽及EDTA或其鹽。EDTA的存在量典型地由約0.05%(W/W)至懸浮液總重的約0.25%(W/W);尤其約0.1%(W/W)。EDTA通常呈鹽，尤其二鈉鹽，而加入。
在本發(fā)明組合物中，典型地，西美娣定的粒子大小使得最終所形成的懸浮液中有80%重量的粒子，其大小小于200μ但大于約5μ。所稱的大小系指由Malvern 3600E雷射粒子大小測定機(jī)(英國，溫徹斯特，春巷，Malvern儀器公司所提供)測得的表觀直徑。
本發(fā)明組合物可經(jīng)由將西美娣定多晶形B與懸浮劑和其他需含括的成分一起混合，形成懸浮液而制備。
西美娣定多晶形B的可如下制備，形成西美娣定乙酸鹽的含水異丙醇(10%異丙醇)溶液，過濾澄清并且按附錄A所述使用含水氨(10%過量)加以堿化。然后攪拌混合物使得多晶形B完全結(jié)晶出來，接著過濾分離產(chǎn)物，用水徹底洗滌和干燥成恒重。
本發(fā)明由如下實(shí)施例加以說明，但并非是限制。實(shí)施例中，除另有指明外，所有所提西美娣定皆指其B多晶形。
實(shí)施例1西美娣定懸浮液(200mg于10ml)
單位數(shù)量 劑量組成分 (g) mg/10ml西美娣定堿基(B多晶形) 120.0 200Avicel RC 591 90.0 150水 1500.0 2500丙二醇 300.0 500甘油 300.0 500丁基巴拉苯 6.0 10丙基巴拉苯 3.0 5鄰磺酰鈉苯甲亞酰胺 2.4 4香草(Firmenich 54.286 C) 3.0 5乳霜FDO(FC 900772) 6.0 10二氧化鈦50%于甘油 24.0 40山梨糖醇70%于水＊ 4940.0 8234＊山梨糖醇3460g，水1480g。
制程Avicel使用低剪力槳葉混合機(jī)在去礦物質(zhì)水中分散，結(jié)果所獲得的分散液以25μ之間隙高速通過普雷邁爾膠體磨(英國、蘇來市，Walton-on Thames，普雷邁爾膠體磨公司)。Avicel高剪力分散液與3.6kg山梨糖醇70%溶液混合并且在混合物中加入甘油，接著加入巴拉苯的丙二醇溶液。然后攪拌下加入矯味劑及二氧化鈦糊而獲得均勻混合物。接著加入西美娣定以及其余山梨糖醇而獲得總體積為6升。隨后以低速設(shè)定成最小可能的間隙(約25μ)將批料通過膠體磨，因而研磨過程不會(huì)使得研磨物的溫度超過35℃。結(jié)果形成的懸浮液的pH約為7.8。
實(shí)施例2西美娣定懸浮液(200mg于5ml)此組合物類似實(shí)施例1所述，除西美娣定數(shù)量加倍。
實(shí)施例3西美娣定的氫化葡萄糖糖漿懸浮液此組合物類似實(shí)施例2所述，除取代山梨糖70%，和使用等量體積的氫化葡萄糖糖漿(74%固形物)作為賦形劑。
實(shí)施例4實(shí)施例1至3，6和8的配方粘度的測定實(shí)施例1至3，6和8的組合物粘度是使用瑞典Contraves公司提供的Rheomat 30流速計(jì)來測定的。該測量是在27℃下進(jìn)行，結(jié)果示于表2。
表2剪率 表觀粘度(秒-1) (ηa)(mPa.s)實(shí)施例1和2 實(shí)施例3 實(shí)例6 實(shí)例80.7 700 1000 3400 10007 400 800 1000 50070 200 300 500 200700 100 200 300 100施例5含有多晶形A的懸浮液與含有多晶形B的懸浮液穩(wěn)定性比較ⅰ)如實(shí)施例1上述的組合物在4°，22°，30°及40℃的溫度下進(jìn)行等溫貯存一年。此段時(shí)間后進(jìn)行顯微觀察，顯示并無結(jié)晶生長。
實(shí)施例1的組合物也在10至30℃間進(jìn)行50次熱循環(huán)，但在此試驗(yàn)的后，并未測得任何結(jié)晶生長。
ⅱ)與實(shí)施例1完全相同的組合物，除使用西美娣定多晶形A取代西美娣定多晶形B，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。
新制懸浮的中間粒徑為約40μ。
于室溫經(jīng)歷5個(gè)后，在顯微鏡觀察有750μ長度的纖絲。
在10個(gè)月時(shí)，觀察到有長達(dá)2.5mm的纖絲，且伴隨有高達(dá)1mm長度的纖絲團(tuán)。
于30℃貯存3日后，觀察到長達(dá)2.5mm的纖絲，在40℃貯存3日后，測得總長為4mm的大纖絲聚集體。
在熱循環(huán)之后，(10-30℃，9次循環(huán))，生成無數(shù)羽毛狀簇，其長度高達(dá)80μ而寬高達(dá)200μ。測得有一羽毛狀聚集體長1.8mm。
實(shí)施例6100Mg西美娣定/藻酸鈉懸浮液組成份 單位劑量數(shù)量(g/100ml)西美娣定堿基 2.0藻酸鈉(Protanal LFR 5/60) 5.0碳酸氫鉀 3.18丙二醇 5.0甘油 5.0Avicel CL-611(微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉) 0.2山梨糖醇溶液BP(70%W/W) 22.0氫化葡萄糖糖漿(Lycasin 80/55) 4.0丁基巴拉苯 0.1丙基巴拉苯 0.05
次乙二胺四乙酸(二鈉鹽) 0.1正磷酸二氫鈉二水合物 0.31正磷酸氫二鈉二水合物 0.475鄰磺酰鈉苯甲亞酰胺 0.2雞蛋果香料 0.01薄荷香料 0.02二氧化鈦于50%甘油 0.8去礦物質(zhì)水 至100ml制程羥基苯甲酸鹽溶解于溫?zé)岜贾胁⑶以谒萌芤褐屑尤敫视?。在溶液冷卻至室溫后，攪拌加入西美娣定得到均勻的漿體。
經(jīng)由將乙二胺四乙酸二鈉溶解于去礦物質(zhì)水中，然后使用高剪力均化器將藻酸鈉分散于溶液中，可制得藻酸鈉混合物。
西美娣定漿體，山梨糖醇溶液，氫化葡萄糖糖漿及藻酸鈉混合物加入Avicel的去礦物質(zhì)水分散液中，攪拌形成的混合物至均勻。加入剩余成分，然后視需要加入額外量去礦物質(zhì)水而獲得正確體積。最后，懸浮液如實(shí)施例1所述通過設(shè)定在低速度的膠體磨。
實(shí)施例7200mg/5ml西美娣定/氫氧化鎂/氫氧化鋁懸浮液g/100ml %(W/W)西美娣定 4 3.31氫氧化鎂 4 3.31氫氧化鋁(呈Al2O3) 2.4 1.98藍(lán)山膠 0.3 0.25丙基巴拉苯 0.05 0.041
丁基巴拉苯 0.10 0.083丙二醇 5.0 4.13甘油 2.0 1.65山梨糖醇(70%) 75 62.0水 至 100ml實(shí)施例8100ml/5ml西美娣定/氫氧化鎂/氫氧化鋁懸浮液g/100ml %(W/W)西美娣定 2 1.65氫氧化鎂 4 3.31氫氧化鋁(呈Al2O3) 2.4 1.98藍(lán)山膠 0.3 0.25丙基巴拉苯 0.05 0.041丁基巴拉苯 0.10 0.083薄荷香料 0.10 0.083丙二醇 5.0 4.13甘油 2.0 1.65蔗糖 35 28.9山梨糖醇(70%) 25 20.7水 至 100ml實(shí)施例9100mg/5ml西美娣定/碳酸鈣懸浮液g/100ml %(W/W)西美娣定 2 1.51碳酸鈣 11.7 8.86Avicel RC 591 1.5 1.14
丙基巴拉苯 0.05 0.038丁基巴拉苯 0.10 0.076鄰磺酰鈉苯甲亞酰胺 0.04 0.030香草香料 0.05 0.038乳酪香料 0.10 0.076二氧化鈦(50%) 0.4 0.30丙二醇 5.0 3.78甘油 5.0 3.78水 25 18.93Lycasin(氫化葡萄糖糖漿) 至 100ml. 61.42實(shí)施例10西美娣定/碳酸鈣/氫氧化鎂懸浮液g/ml %(W/W)西美娣定 2 1.5碳酸鈣 10 7.52氫氧化鎂 1 0.75Avicel RC 591 1.5 1.13丙基巴拉苯 0.05 0.038丁基巴拉苯 0.10 0.075鄰磺酰鈉苯甲亞酰胺 0.04 0.03香草香料 0.05 0.038乳酪香料 0.10 0.75二氧化鈦(50%) 0.4 0.30丙二醇 5.0 3.76甘油 5.0 3.76水 25 18.79
Lycasin(氫化葡萄糖糖漿) 至 100ml 62.24附錄A西美娣定多晶形B的制備在252g西美娣定多晶形A的2.01水和250ml異丙醇攪拌懸浮液中加入含有60g乙酸的125ml水溶液。攪拌混合并將所得的溶液過濾澄清。所得的澄清溶液中攪拌加入含有68ml濃氨(27%W/W)的125ml水的溶液。西美娣定堿基沉淀之后，將混合物加熱至40-45℃，并保持24小時(shí)。此段時(shí)間之后，適當(dāng)作制程中的檢查＊，指明固體完全形成“B”?；旌衔锢鋮s，過濾分離產(chǎn)物，以水徹底洗滌。固體于60℃干燥而獲得240g(95%)結(jié)晶西美娣定“B”，熔點(diǎn)為142.5-144℃。
＊適當(dāng)?shù)闹瞥虣z查是為獲得產(chǎn)物的紅外光光譜并且計(jì)算在1004及993cm-1吸收帶的尖峰高度比。然后參考對于各種標(biāo)準(zhǔn)多晶形C與多晶形B的混合物，描制出峰比圖，從而獲得校正曲線，這樣測得多晶形C的濃度。
上述制造西美娣定多晶形B的方法也揭示并提出歐洲專利申請，該案是根據(jù)1986年8月1日提出的申請?zhí)枮?618846的英國專利申請。上面所用的“多晶形B”術(shù)語包括參照根據(jù)本方法制備的結(jié)晶性西美娣定。
權(quán)利要求
1.一種制備適合供口服投藥的穩(wěn)定藥物組合物的方法，所述組合物包含pH至少為7的微粒狀西美娣定(cemetidine)的水相懸浮液，一種懸浮劑，以及任意的額外藥物賦形劑，其中大體上所有西美娣定是以多晶形B形式存在，本方法包含在懸浮劑及可任意的額外藥物賦形劑存在下，將微粒狀西美娣定懸浮于水相中。
2.一種制備西美娣定的穩(wěn)定藥物懸浮液的方法，其包含將西美娣定多晶形B研磨而獲得微粒狀西美娣定，其中有80%重量的西美娣定粒子大小是小于200μ但大于約5μ;使用懸浮劑和任意的額外藥物賦形劑將pH至少為7的西美娣定粒子懸浮于水相中。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1或2所述的方法，其中95%的西美娣定是呈多晶形B形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中該懸浮劑和/或任意的額外藥物賦形劑的加入使得懸浮劑的粘度，在25℃和于0.7秒剪率下測定為200mPa.s至1500mPa.s的范圍內(nèi)。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中該粘度為500mPa.s至1200mPa.s。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中該懸浮劑為羧甲基纖維素鈉與微晶纖維素的混合物，并且該懸浮劑的加入量相當(dāng)于組合物總重量的0.6-1.5%W/W。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中額外加入抗酸劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中額外加入褐藻酸鹽。
9.一種抑制權(quán)利要求
8所述方法制備的懸浮液所生成西美娣定砜的方法，此方法包含懸浮液中摻入EDTA或其鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求
9所述的方法，其中EDTA或其鹽摻入懸浮液中的數(shù)量為占組合物總重量的約0.05%W/W至約0.1%W/W。
專利摘要
本發(fā)明提供適合口服投藥用的穩(wěn)定的藥物組合物，其包含微粒狀西美娣定(cimetidine)的水相懸浮液和一種懸浮劑，以及其它任意地藥用賦形劑，其中大體上所有存在的西美娣定是呈多晶形B形式。
文檔編號A61K9/10GK87105387SQ87105387
公開日1988年2月17日 申請日期1987年7月31日
發(fā)明者布賴恩·安東尼·卡林, 約翰·諾曼·希利, 格雷厄姆·斯坦利·倫納德, 杰弗里·戴維·托維 申請人:史密絲克萊恩及法國實(shí)驗(yàn)所導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan