專利名稱：電紡紗的無定型藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于無定型藥物固體分散體在聚合納米纖維中的穩(wěn)定作用，它的制備方法以及含有這些納米纖維的藥物組合物。
背景隨著組合化學(xué)和高通量篩選的出現(xiàn)，作為研究用的許多候選藥物是高度疏水性的，水中溶解度很差或微量溶解。為了增加這些水溶性差的藥物的口服吸收，一些配制策略如成鹽、復(fù)合、降低粒徑、前藥、膠束化和固體分散體技術(shù)正在藥劑工業(yè)中被廣泛地研究。
在過去40余年中，盡管已經(jīng)知道了固體分散體，但是好像又對這個技術(shù)產(chǎn)生了新的興趣，如Serajudin等，Journal of Pharmaceutical Sciences，1999，88(10)，1058，和Haiib等，Pharmaceutical Solid Dispersion Technology，(Technomic，Lancaster，PA，2001))所描述。固體分散體可以定義為通過熔化法、溶劑法或熔化-溶劑法制備的一個或多個活性劑在惰性固態(tài)載體或基質(zhì)中的分散體。固體分散體可以分為以下六種主要類型(1)簡單低共熔混合物(2)固體溶液(3)玻璃態(tài)混懸液(4)藥物在結(jié)晶載體中的無定型沉淀物(5)藥物在無定型載體中的無定型沉淀物和(6)以上類型的任何組合。
目前用于制備固體分散體的兩種方法是熔化法和溶劑法。在熔化法中，藥物和載體在高于具有較高熔點(軟化點)的組分的熔點(軟化點)下熔化，或在一些情況下高于具有較低熔點(軟化點)的組分的熔點(軟化點)下熔化，假如一種未熔化組分在前一種組分中有很好的溶解度。熔化的混合物被快速淬火并研磨成自由流動的粉末，用于填充膠囊或壓片。熔化方法要求藥物和賦型劑在處理的溫度中都是熱穩(wěn)定的。
在溶劑法中，藥物和載體被溶解在一種或多種混溶性有機溶劑中形成溶液。有機溶劑的去除可以通過任何一種方法或組合方法如溶劑蒸發(fā)、非溶劑沉淀法、冷凍干燥、噴霧干燥和噴霧凝結(jié)法完成。溶劑法的幾個缺點是使用大量有機溶劑、所得制劑中存在殘留有機溶劑、有機溶劑的收集、回收和/或處理。
通過熔化法和溶劑法制得的難溶性藥物的固體分散體通常比相對應(yīng)結(jié)晶藥物具有更好的溶解速率。然而，藥物的溶解速率可能被載體通常是高分子量聚合物的溶解所阻礙。因此，固體分散體常常用低或中等分子量的聚合物制備。
仍存在開發(fā)一種方法使得固體分散體可以用無定型藥物來制備并保持穩(wěn)定以及可以用高分子量的聚合物來有助于這些藥物的溶解速率的需求。
附圖的簡單描述

圖1表明電紡紗溶液狀態(tài)或熔化狀態(tài)粘稠的藥物/聚合物組合物生產(chǎn)納米纖維的示意圖。
圖2表明電紡紗的6-乙酰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(+)-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化纖維在25℃儲存多達(dá)161天的X射線粉末衍射圖(XRPD)。該圖中所示的與結(jié)晶化合物的XRPD比較能夠確定電紡紗纖維中的化合物為無定型狀態(tài)。
圖3表明電紡紗的無定型化合物6-乙酰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(+)-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化纖維比結(jié)晶化合物有更好的體外溶解曲線。
圖4表明電紡紗的3-羥基-2-苯基-N-[1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺(Talnetant)在室溫25℃下儲存多達(dá)120天的XRPD圖。為了比較，結(jié)晶藥物和PVP的XRPD也包括在圖中。X射線衍射圖中有暈影，而不是尖峰，說明電紡紗樣品的無定型狀態(tài)。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明是關(guān)于電紡紗技術(shù)的發(fā)現(xiàn)，也就是說，在電力的作用下，由溶液或熔化物制備聚合物納米纖維的方法，該方法能夠用于制備在聚合物納米纖維中的穩(wěn)定的無定型藥物的固體分散體。
無定型固體是無序物質(zhì)，它沒有結(jié)晶物質(zhì)所具有的長距離排列。無定型物質(zhì)同時表現(xiàn)出組分和結(jié)構(gòu)的無序。組分無序和結(jié)構(gòu)無序存在顯著差別。在組分無序中，原子如結(jié)晶物質(zhì)一樣是有序排列的。原子之間是等離距的，但一種類型的原子是無序排列的。在結(jié)構(gòu)無序中，所有鍵長都具有無規(guī)長度和角度。因此是沒有長程有序，因此也沒有確定的X光衍射圖。無定型固體是玻璃狀物，其中原子和分子以完全不均勻排列形式存在。無定型固體沒有面，不能被確定為晶型或多晶型。因為無定型固體的性質(zhì)是方向非依賴性的，這些固體稱為各向同性的。無定型固體的特征是有特定的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度，在此溫度下其從玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鹉z態(tài)。
由于沒有長程有序，無定型物質(zhì)是處于不穩(wěn)定(激發(fā)態(tài))平衡中的，導(dǎo)致了物理和化學(xué)的不穩(wěn)定性。物理不穩(wěn)定性顯示比結(jié)晶藥物有更高的固有水中溶解度，無定型藥物的高溶解度導(dǎo)致了更高的溶解速度和更好的生物利用度。
制藥工業(yè)利用難溶性藥物的無定型態(tài)來增加其水溶解度和口服生物利用度，然而，如上所述，無定型態(tài)有不良的物理和化學(xué)不穩(wěn)定性。這個問題可以通過將無定型藥物和合適的聚合物混合在一起來解決，以穩(wěn)定無定型態(tài)，取得想要的藥物存放期。Zografi等[Pharm.Res.1999，16，1722-1728]報道聚合物-藥物的組合應(yīng)該具有使無定型藥物穩(wěn)定的特定作用。
預(yù)期本發(fā)明的電紡紗纖維具有納米范圍的直徑，因此能夠提供非常大的表面積。這么大的表面積能夠顯著地增加高分子量聚合物載體以及所含藥物的溶解速率。
合適的藥物組合物，如口服或腸胃外劑型，包括肺部給藥，通過適當(dāng)考慮聚合物載體的物理化學(xué)性質(zhì)和和其調(diào)節(jié)狀況來設(shè)計。還可以包含其它藥物可接受的賦型劑來改善穩(wěn)定性或無定型藥物納米微粒的解聚集作用。這些賦型劑還可以有其他特性，如促進吸收。
電紡紗的藥物組合物可以通過設(shè)計達(dá)到具有各種溶解速率性質(zhì)，例如快速溶解、中等速度溶解，或延緩溶解，或改善的溶解性質(zhì)如緩釋和/或脈沖釋放特性。
活性劑的味道掩蓋可以通過利用具有能夠促進與藥物部分的特定作用的功能性基團的聚合物來實現(xiàn)。電紡紗的劑型可以以傳統(tǒng)劑型物，如壓片、膠囊、囊劑或薄膜存在。這些傳統(tǒng)劑型可以是速釋的、延遲釋放的或改善釋放的系統(tǒng)，這些系統(tǒng)多可以通過聚合物載體與活性劑/藥物組合的適當(dāng)選擇、采用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)設(shè)計。
本發(fā)明的一個實施方案是提供了以無定型形式存在的藥物微粒被均勻地包埋在聚合物納米纖維中，因此不管給藥途徑，藥物是容易生物利用的。
本發(fā)明的另一個實施方案是提供了具有無定型結(jié)構(gòu)的納米級的藥物微粒，藥物微粒被均勻地包埋在聚合物納米纖維中。
此處所用的起始化合物，在形態(tài)學(xué)上可以是結(jié)晶狀態(tài)或無定型狀態(tài)。此處可以看出，本發(fā)明提供了新穎的載體，使得結(jié)晶形式的藥物能夠以無定型形式穩(wěn)定下來，或使得藥物采取無定型形式并且在控制的環(huán)境(如電紡紗纖維)中保持其形態(tài)。如所述的這種措施可以用作增加表面積(納米微粒大小等)和提高溶解速率性質(zhì)的一種手段。
電紡紗，通常稱為靜電紡紗，是制造直徑在100nm范圍內(nèi)的纖維的一種方法。該方法包括在聚合物溶液或熔化物上施加高電壓制備聚合物噴射流。當(dāng)噴射流在空氣中時，這個噴射流在靜電斥力作用下拉長并形成納米纖維。自從1930年以來，這種方法就已經(jīng)在文獻(xiàn)中有過報道。許多具有最佳性質(zhì)的聚合物，包括天然的和合成的，多已經(jīng)在適當(dāng)?shù)臈l件下通過電紡紗得到了納米纖維，(見Reneker等，Nanotechnology，1996，7，216)。這些電紡紗的納米纖維有不同的用途，如空氣過濾、分子復(fù)合材料、血管移植物和傷口敷料等。
美國專利No.4043331意欲將納米纖維用作傷口敷料，而美國專利No.4044404和美國專利No.4878908則制造出用于修復(fù)裝置中的血液相容性內(nèi)襯。公開的所有水不溶性聚合物不是這里使用的藥物可接受的，然而，公開的水溶性聚合物被認(rèn)為是藥物可接受的。這些專利中的制備方法沒有揭示將電紡紗纖維與活性劑合用的實施例。這些專利要求在納米纖維表面上使用酶、藥物和/或活性炭，通過固定化活性劑制備，因此它們是在應(yīng)用部位起作用，是“不會滲過身體的”。
EP542514、US5331884和US5522879是關(guān)于電紡紗纖維在壓電式生物醫(yī)學(xué)裝置中的應(yīng)用。這種具有壓電性質(zhì)的氟代聚合物，如從偏二氟乙烯和四氟乙烯的共聚物衍生出來的聚合物不是在此處使用的藥物可接受的聚合物。
美國專利No.5024671將電紡紗多孔性纖維用作血管移植材料，其中填充藥物，以取得直接給藥至縫合處。這種多孔性移植材料是將藥物注入(而不是電紡紗的)的，并加入生物可降解性聚合物來調(diào)節(jié)藥物的釋放。這些血管移植物也是用藥劑不可接受的聚合物，例如聚四氟乙烯或它的混合物制備的。
美國專利No.5376116，美國專利No.5575818，美國專利No.5632772，美國專利No.5639278，美國專利No.5724004描述了各種修復(fù)裝置，這種裝置含有電紡紗的非藥用聚合物作為內(nèi)襯或包衣。電紡紗的外層用藥物，如′116專利(用于乳房修復(fù))中公開的藥物后處理。其他的專利描述了相同的技術(shù)和聚合物，但是將這種技術(shù)應(yīng)用到其它方面，如內(nèi)腔移植物或血管內(nèi)支架。
因此，本發(fā)明是第一次制備了藥用聚合物的電紡紗組合物，其中一種或多種藥用活性劑或藥物以無定型狀態(tài)穩(wěn)定。該方法的均一化性質(zhì)能夠制備出很多的纖維，使得藥物納米微粒能夠均勻分散在纖維中，微粒的大小以及分散體的質(zhì)量使得藥物有很大的表面積。增大的藥物表面積的一個用途就是能夠提高水難溶性藥物的生物利用度，其它用途是降低藥物-藥物或藥物-酶的相互作用。
本發(fā)明的另一個用途是利用pH敏感聚合物來延遲藥物在胃腸道中的釋放，所述聚合物例如Rohm公司的Eudgragit系列聚合物，特別是EudgragitL100-55聚合物。
因此，本發(fā)明是關(guān)于任何一種形式的電紡紗藥物/聚合物組合的應(yīng)用，其中藥物是以無定型狀態(tài)穩(wěn)定，另外，所得的藥物/聚合物組合使得難溶性藥物的生物利用度增加或調(diào)節(jié)藥物的吸收分布。被包裹在聚合物纖維中的活性化合物的釋放速率的調(diào)節(jié)可以是增加或降低的。相對于速釋藥物組合物來說，得到的活性劑的生物利用度可以是增加或降低的。
在所述方法用于結(jié)合局部釋放的藥物時，優(yōu)選的給藥途徑可以是口服、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、或吸入。
此處所定義的藥用的成分、活性劑或藥物均按著European Union Guid toGood Manufacturing Practice的指導(dǎo)方針用于藥物(醫(yī)學(xué))產(chǎn)品生產(chǎn)的任何物質(zhì)或物質(zhì)混合物，當(dāng)它們用于藥品的生產(chǎn)時，就成為藥品的有效成分。這些物質(zhì)用于產(chǎn)生在診斷、治愈、緩解、治療、或疾病的預(yù)防或影響身體的結(jié)構(gòu)或功能方面的藥理學(xué)活性或其它直接效果。它們優(yōu)選用于哺乳動物，更優(yōu)選人類。藥理學(xué)活性可以是在疾病預(yù)防的或疾病的治療中。此處描述的藥物組合物可以任選地包含分布于其中的一個或多個藥用的活性劑或成分。
此處所用的術(shù)語“劑”、“活性劑”、“藥物部分”或“藥物”是可以相互替換使用的。
活性劑的水溶解度是依據(jù)美國藥典定義的。因此，滿足極易溶、易溶、溶解和微溶等標(biāo)準(zhǔn)的活性劑，均被包含在本發(fā)明中。認(rèn)為電紡紗的聚合物組分，能夠最大受益的大多數(shù)藥物是不溶或微溶的。然而，當(dāng)電紡紗聚合物組分產(chǎn)生或穩(wěn)定化了無定型藥物之后，與藥物結(jié)晶狀態(tài)相比較，藥物的溶解度就變得不再重要了。
本發(fā)明的纖維將包含高分子量的聚合物載體。這些聚合物，會因為高的分子量而形成粘稠的溶液，其在靜電壓的作用下可以產(chǎn)生納米纖維。靜電紡紗的納米級纖維可以有非常小的直徑，可以小到0.1nm，更典型的是小于1微米。這提供了高的表面積/質(zhì)量比。纖維可以是任何長度，可以含有從很普通的紡紗圓柱型如滴型或平板型變化的微粒。
合適的聚合物載體可以優(yōu)選從已知的藥物賦型劑中選擇。這些聚合物的物理化學(xué)性質(zhì)決定藥物組合物的設(shè)計，如快速溶解、中等釋放、延遲釋放、改善的釋放如緩釋或脈沖釋放劑型，等等。
活性劑的釋放速率可以通過改變纖維中所用聚合物的選擇、纖維中所用聚合物的濃度、聚合物纖維的直徑、和/或纖維中所載的活性劑量來控制。
合適的藥物可以從許多已知的藥物種類中選擇，包括，例如，止痛劑、消炎藥、驅(qū)腸蟲藥、抗心律失常藥、抗生素(包括青霉素)、抗凝血藥、抗抑郁藥、糖尿病藥、抗癲癇藥或抗驚厥藥(也指神經(jīng)保護劑)、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈堿劑、抗霉菌素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、抗焦慮鎮(zhèn)靜藥(催眠藥和安定藥)、收斂劑、β腎上腺素受體阻斷劑、血液產(chǎn)品或替代物、強心藥、皮質(zhì)甾類激素、咳嗽抑制劑(化痰藥和粘痰溶解藥)、診斷試劑、利尿劑、多巴胺激動劑(抗帕金森氏病藥)、止血藥、免疫藥物、脂肪調(diào)節(jié)藥、肌肉松弛劑、NK3受體拮抗劑、擬副交感神經(jīng)藥物、甲狀旁腺降鈣素和雙磷酸脂、前列腺藥、放射藥物、性激素(包括甾體)、抗過敏藥、興奮劑和食欲減退藥、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺制劑、PDEIV抑制劑、血管擴張劑和黃嘌呤。
優(yōu)選的藥物包括用于口服或靜脈內(nèi)給藥的藥物。這些種類藥物的描述和每一類藥物的種類清單都可以找到，例如，Martindale，The ExtraPharmacopoeia Twenty-ninth Edition，The Pharmaceutical Press，London，1989，其中公開的藥物是以參考文獻(xiàn)的形式全部在這里引用。藥物是在市場上可以買到的和/或采用本領(lǐng)域已知和說明的技術(shù)制備。
如上所述，電紡紗組合物還可能掩蓋許多有苦味或不愉快味道的藥物的味道，不管它們的溶解度。加入本發(fā)明的纖維中合適的活性成分包括許多有苦味或不愉快味道的藥物，包括但不限制于組胺H2拮抗劑，如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、etinidine；魯匹替丁、nifenidine、尼培替丁、羅沙替丁、sulfotidine、妥伐替丁、唑替丁；抗生素，如青霉素、氨芐西林、阿莫西林、紅霉素；對乙酰氨基酚；阿司匹林；咖啡因，右美沙芬，苯海拉明、溴芐明、氯芐明、氨茶堿、螺內(nèi)酯，NSAIDS如布洛芬、酮洛芬、納普生和萘丁美酮；5HT4抑制劑，如格雷西龍，或奧丹西??；seratonin重攝取抑制劑，如帕羅西汀、氟西汀和舍曲林；維生素如抗壞血酸、維生素A和維生素D；飲食礦物質(zhì)和營養(yǎng)物質(zhì)，如碳酸鈣，乳酸鈣，等等，或者是它們的組合。
適宜情況下，上述提到的活性劑，特別是抗炎藥，也可以與其它活性治療藥物，如各種甾體、減充血劑、抗組胺藥等聯(lián)合使用，可以適當(dāng)?shù)卮嬖谟陔娂徏喞w維中或在得到的劑型中。
優(yōu)選的活性劑是6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-反(+)-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化合物，3-羥基-2-苯基-N-[1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺(Talnetant)，羅格列同，卡維地洛，氫氯噻嗪，依普沙坦，吲哚美新，硝苯地平，納普生，ASA，和酮洛芬，或者在此處實施例部分中描述的藥物等。
纖維形成材料(主要是聚合物載體)和最終纖維中的活性劑的相對含量是可以變化的。在一個實施方案中活性劑含量占電紡紗纖維的約從1％到50％w/w，優(yōu)選從約35％到約45％w/w。
DNA纖維已經(jīng)用于通過電紡紗生產(chǎn)纖維(Fang等，J.Macromol.Sci.-Phys.，B36(2)，169-173(1997))，將藥用的活性劑，如生物活性劑，疫苗或多肽與DNA，RNA或衍生物混合，如果它們是無定型的紡紗纖維的話，也應(yīng)該包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
聚合物的纖維形成性質(zhì)在納米纖維的生產(chǎn)中被開發(fā)出來，因此，聚合物的分子量是選擇聚合物的最重要參數(shù)之一。
聚合物選擇的另一個重要標(biāo)準(zhǔn)是聚合物與藥物之間的摻混溶性，可以通過理論計算比較藥物和聚合物的溶解度參數(shù)來確定它們的摻混性，如Hancock等(International Journal of Pharmaceutics，1997，148，1)所述。
聚合物選擇的另一個重要標(biāo)準(zhǔn)是其穩(wěn)定無定型藥物的能力。Hancock等(Journal of Pharmaceutical Sciences，1997，86，1)報道穩(wěn)定的藥物/聚合物組合物應(yīng)該是有高于儲存溫度的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度(Tg)，如果藥物/聚合物組合物的Tg低于儲存溫度，則藥物將以橡膠狀態(tài)存在，隨后其分子流動性會增加并結(jié)晶。一個例子是聚合物聚氧化乙烯，它是半結(jié)晶/結(jié)晶的聚合物，已經(jīng)說明，至少在電紡紗聚合物的一些結(jié)晶藥物中，剛開始是無定型的，最終會結(jié)晶出來。
此處所用的無定型聚合物的代表性例子包括，但并不限制于，聚乙烯醇，聚醋酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，透明質(zhì)酸，海藻酸鹽，角叉菜膠，纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯，醋酸纖維素苯二甲酸酯，非結(jié)晶纖維素，淀粉以及衍生物如羥乙基淀粉，淀粉羥基乙酸鈉，殼聚糖以及衍生物，白蛋白，明膠，膠原，聚丙烯酸酯和甲級丙烯酸共聚物以及它們的衍生物，如Rohm Pharma所生產(chǎn)的Eudragit聚合物系列，聚(α-羥基酸)和它的共聚物如聚(α-氨基酸)和它的共聚物，聚(原酸酯)，聚磷嗪，聚乙基噁唑啉，聚磷酸酯和/或它們的組合。
聚合物，聚ε己內(nèi)酯，丙交酯-乙交酯共聚物，聚酸酐，聚氧化乙烯可以是結(jié)晶或半結(jié)晶的聚合物。
這些藥用的聚合物大多數(shù)在Handbook of Pharmacentical excipients中有詳細(xì)描述，是由美國藥學(xué)會和英國藥學(xué)會聯(lián)合發(fā)行的。
聚合物載體可以優(yōu)選分成兩類，水溶性聚合物用于快速釋放活性劑，水不溶性聚合物用于控釋活性劑。認(rèn)為在此這兩種載體可以聯(lián)合應(yīng)用，也認(rèn)為幾種聚丙烯酸酯的溶解度是pH依賴性的，同時屬于兩種類型。
水溶性聚合物包括但不限制于，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、透明質(zhì)酸、海藻酸鹽、角叉菜膠、纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、醋酸纖維素苯二甲酸酯、淀粉以及衍生物如羥乙基淀粉、淀粉羥基乙酸鈉、糊精、殼聚糖以及它的衍生物、白蛋白、玉米蛋白、明膠和膠原。
在此處應(yīng)用的合適的水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮，或者聚乙烯吡咯烷酮與聚醋酸乙烯酯的共聚物。
水不溶性聚合物包括但不限制于，聚醋酸乙烯酯、甲基纖維素、乙基纖維素、非結(jié)晶纖維素、聚丙烯酸酯以及衍生物如Rohm Pharma所生產(chǎn)的Eudragit系列聚合物、聚(α-羥基酸)和它的共聚物如聚(α-氨基酸)和它的共聚物、聚(原酸酯)，聚磷嗪和聚磷酸酯。
Eudragit系列的的丙烯酸聚合物在現(xiàn)有技術(shù)中是眾所周知的，包括很多不同的聚合物，有Eudragit L100-55(Eudragit L30D的噴物干燥形式)、L30D、L100、S100、4135F、E100、EPO(E100的粉末形式)、RL30D、RL PO、RL100、RS 30D、RS PO、RS 100、NE 30D和NE 40D。
這些藥用的聚合物和它們的衍生物可以在市場上買到和/或用在現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)制備。衍生物的意思是不同分子量的聚合物、聚合物功能性基團的改變、或這些化合物的共聚物或它們的混合物。
如這里所述，兩個或更多的聚合物可以組合應(yīng)用來形成所述的纖維。這種組合可以提高纖維的形成或取得想要的藥物釋放分布，合適的聚合物組合包括聚氧化乙烯和聚己內(nèi)酯。
優(yōu)選，選擇的聚合物是無定型聚合物，例如但不限制于聚乙烯醇，聚醋酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，透明質(zhì)酸，海藻酸鹽，角叉菜膠，纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯，醋酸纖維素苯二甲酸酯，非結(jié)晶纖維素，淀粉以及衍生物如羥乙基淀粉，淀粉羥基乙酸鈉，殼聚糖以及衍生物，白蛋白，明膠，膠原，聚丙烯酸酯以及衍生物如RohmPharma所生產(chǎn)的Eudragit系列聚合物例如Eudragit L100-55，聚(α-羥基酸)，聚(α-氨基酸)和它的共聚物，聚(原酸酯)，聚磷嗪和聚磷酸酯。優(yōu)選的聚合物是那種有功能性基團能夠促進與活性劑特殊相互作用并幫助穩(wěn)定化藥物無定型態(tài)的聚合物，合適的聚合物是此處描寫的PVP和PVP共聚物或者Eudragit系列的聚合物。
載有活性劑的聚合物的選擇可以提供合適的活性劑的味道掩蓋作用。例如，采用一種具有相反電荷的離子型聚合物，如與陰離子活性劑復(fù)合的陽離子聚合物，或與陽離子活性劑復(fù)合的陰離子聚合物可以達(dá)到期望的結(jié)果。第二個味道掩蓋劑，例如合適的環(huán)糊精或其衍生物的加入也可以用于此處。
聚合物組合物可以是從溶劑基質(zhì)或純?nèi)刍锝?jīng)過電紡紗得到。溶劑的選擇優(yōu)選基于活性劑的溶解度。適當(dāng)來講，水溶性活性劑和聚合物的最好溶劑是水。做為選擇，水和與水混溶的有機溶劑也可以用。然而，當(dāng)藥物是水不溶性的或微溶的，有必要采用有機溶劑來制備藥物和聚合物的均勻溶液。
認(rèn)為這些經(jīng)過電紡紗得到的聚合物組合物還可以含有其他填加劑如，增塑劑和抗氧劑。增塑劑有助于組合物熔化特性。在本發(fā)明中可用于包衣的增塑劑實例是檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙?；阴?、檸檬酸乙?；□?、鄰苯二甲酸二丁基酯、癸二酸二丁基酯、乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇。
選擇的溶劑優(yōu)選是GRASS批準(zhǔn)的有機溶劑，盡管有機溶劑不一定是藥用的，因為剩余的量可能檢測不出，或者用于人體時有劑量限制。建議采用ICH方針來選擇溶劑。
此處所用的合適溶劑包括，但不限制于醋酸、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯、丁醇、N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、戊烷、己烷、2-甲氧基乙醇、甲酰胺、甲酸、庚烷、乙二醇、二噁烷、2-乙氧基乙醇、三氟醋酸、甲基異丙基酮、甲基乙基酮、二甲氧基丙烷、二氯甲烷等或它們的混合物。
優(yōu)選的溶劑是乙醇、丙酮、N-乙烯基吡咯烷酮、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃或這些溶劑的混合物。
溶劑與聚合物組合物的比例由所得制劑的想要的粘度來決定。
在電紡紗藥用聚合物組合物時，關(guān)鍵的參數(shù)是粘度、表面張力和溶劑/聚合物組合物的電導(dǎo)率。
在此處用到的詞“納米微粒藥物”的意思是，相對于所得纖維本身的納米微粒大小來說，活性劑在電紡紗纖維中是納米微粒大小的。
聚合物載體還可以作為納米微粒藥物的表面改性劑。因此，還可以在電紡紗溶液中加入第二種低聚物表面改性劑。所有的這些表面改性劑可以是物理地吸附在藥物納米微粒表面上，從而防止它們的聚集。
具有代表性的第二種低聚物表面改性劑或賦型劑包括，但不限制于Pluronics(氧化乙烯和氧化丙稀的共聚物)、卵磷脂、Aerosol OTTM(磺基琥珀酸二辛酯鈉)、十二烷基硫酸鈉、TweenTM如Tween20、Tween60&80、SpanTM、ArlacelTM、Triton X-200、聚乙二醇、甘油單硬脂酸酯、維生素E-TPGSTM(d-α-維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯)，蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯和蔗糖乙酸丁酸酯等。
Triton X-200是聚乙二醇辛基苯基醚硫酸酯鈉鹽，或聚乙二醇辛基苯基醚硫酸酯鈉鹽。Span和Alacel是脫水山梨糖醇脂肪酸酯的同義詞，如藥物賦型劑手冊里所定義，Tween也是聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯的同義詞。
表面活性劑可以根據(jù)重量/重量比加入到藥物組合物中。適當(dāng)?shù)恼f，表面活性劑的加入量多達(dá)15％，優(yōu)選約10％，最優(yōu)選約5％或更少。表面活性劑可以降低制劑的粘度和表面張力，在用量大時會不利地影響電紡紗纖維的質(zhì)量。
表面活性劑的選擇以HLB值為指導(dǎo)，但并不是必須的有用的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)在此處使用HLB表面活性劑時，如TweenTM80(HLB＝10)、PluronicF68(HLB＝28)和SDS(HLB＞40)時，也可以選擇低HLB值的表面活性劑，如PluronicF92。
還可以在電紡紗組合物中加入其它藥用賦形劑，這些賦形劑一般可以分為吸收促進劑、調(diào)味劑、染料，等等。
聚合物載體或第二種低聚物表面改性劑，如果選擇合適，根據(jù)藥物的不同它們本身就能作為吸收促進劑。在此處應(yīng)用的合適的吸收促進劑包括，但并不限制于，殼聚糖，卵磷脂，凝集素，蔗糖脂肪酸酯，如硬脂酸、油酸、棕櫚酸、十二酸的衍生的酯，維生素E-TPGSTM和聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯。
此處的電紡紗組合物還可按照本技術(shù)領(lǐng)域熟知的方法用于制備傳統(tǒng)膠囊劑或片劑。另一方面，纖維可以適當(dāng)?shù)赜玫蜏胤ㄑ兴?，壓成片劑或裝入膠囊，用于吸入或腸胃外給藥。纖維還可以分散在水溶液中，直接通過吸入或口服給藥。纖維還可以被切碎，任選地研磨，然后與其它成分一起加工成聚合物薄膜再給藥，該膜可快速溶解。
此處還描述的用于制備藥用組合物的電紡紗另一個方法是可用的。此處的例子是將藥物組合物溶液充電，其中藥用組合物也可以從噴嘴被噴射到接受表面上，這個接受表面是帶電的并與噴嘴有適當(dāng)?shù)木嚯x，當(dāng)噴射體從噴嘴穿過空氣到達(dá)帶電的收集器時，就形成了纖維。收集器可以是金屬篩或是移動的帶狀物，沉積在移動帶狀物上的纖維可以連續(xù)地被取走。
實施例電紡紗的一般方法將藥物和聚合物溶解在適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑中形成溶液，用下面的電紡紗方法(set up)進行電紡紗。用25ml的玻璃容器吸取待電紡紗的溶液，此容器的底部有0.02mm的毛細(xì)孔出口，上部有兩個入口，一個是用來施加正的He壓，另外一個是用于通過橡膠隔膜導(dǎo)入電極。這個電極連接到高電壓供給裝置(Model ES30P/M692，Gamma High Voltage Research Inc.，F(xiàn)L)的正極末端。高電壓供給裝置的底部連接到不銹鋼旋轉(zhuǎn)的圓筒，它作為纖維的收集器。18-25kv的電壓通過達(dá)到玻璃容器底部的電極施加到聚合物溶液上。這個高電壓會在毛細(xì)管出口產(chǎn)生單絲，然后這個單絲繼續(xù)被拉伸形成納米纖維。入口處He氣壓調(diào)節(jié)在0.5到2psi之間，使得液體能夠連續(xù)地通過毛細(xì)管出口，以便產(chǎn)生連續(xù)的電紡紗并防止多余液滴的形成，這種液滴可能會簡單地從毛細(xì)管口滴落下來。旋轉(zhuǎn)的圓筒保持在離正電極15-25cm的距離，收集在圓筒中干燥的纖維會脫落并將收集起來。
材料聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，分子量1.3M，購自Sigma-Aldrich Chemicals(St.Louis，MO)；聚乙烯吡咯烷酮-聚醋酸乙烯酯共聚物(Kolloidon VA-64)，購自BASF；Eudragit L100 55(Rohm Pharma)；聚氧化乙烯POLYOX WSR1105(Union Carbide)等用于實驗。藥物如羅格列同、卡維地洛、依普沙坦、氫氯噻嗪、吲哚美新、硝苯地平、酮洛芬和納普生來自廠家的市售商品或來自不同的品種，如Sigma-Aldrich。
方法藥物含量電紡紗樣品中的藥物含量采用適宜的HPLC方法測量。取一定量稱重的電紡紗纖維，溶解于溶劑中，用配有C18柱子的Agilent1100 HPLC進行分析。
體外溶解測定此方法所用的儀器是改進的USP4，主要的區(qū)別在于1、小容積室，2、攪拌室，3、能夠充分保留亞微米級物質(zhì)的保留過濾器?？偣膊僮鲿r間為40分鐘，2.5mg藥物(按比例稱量更多的配制材料)。
流通室描述來自Millipore公司的Swinnex組合濾器，孔徑0.2mm的硝酸纖維素膜(Millipore，MA)作為內(nèi)部濾器。流通室的內(nèi)容積大約為2ml，備有一小型PTFE攪拌器與Swinnex組合濾器(Radleys Lab EquimentHalfround Spinvane F37136)相吻合。所用的溶解介質(zhì)流量為5ml/min。整個裝置置于37℃的恒溫箱中。藥物濃度的測量是將洗脫液流過具有尺寸10mm寬的流通室的UV監(jiān)測器，UV檢測是在對藥物適合的波長下進行的。
藥物溶解度的測定設(shè)計這個實驗是用來評價藥物的溶解速率。這樣的話，要想讓水難溶性藥物在用水作為溶解介質(zhì)的情況下，在40分鐘長的檢測時間內(nèi)釋放出100％的藥物是不可能的。為了檢測在這一段時間內(nèi)藥物溶解度，我們收集所有從溶解室里流出來的200ml液體，利用普通的UV分光光度計來檢測，這個溶液與參考溶液(2.5或4mg活性劑溶解在適宜的介質(zhì)中)比較。
無定型性和其時間穩(wěn)定性制劑中藥物的無定型性質(zhì)以及它在25℃和零濕度情況下隨時間的穩(wěn)定性用XRPD測定。該儀器是Bruker D8 AXS衍射儀，大約30mg的樣品輕輕地平鋪于硅樣品支架上，從2-35度2θ角進行掃描，每步為0.02度2θ，每步時間為2.5秒。樣品在25rpm下旋轉(zhuǎn)以降低優(yōu)選的定向排列，發(fā)動機功率設(shè)定在40mA和40kv.
藥物的無定型性質(zhì)還用MDSC來確定(TA instrument，New Castle，DE)。密封的鋁干堝中的樣品加熱，以2℃/min的速率從0度升溫到200度或250度，每30秒調(diào)節(jié)頻率為±0.159℃。
實施例1用電紡紗法制備無定型的6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-反(+)-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化合物(化合物I)表1中不同樣品的制備，將標(biāo)題化合物和PVP溶解在乙醇中。用在上面實驗部分中描述的方法電紡紗該溶液。
表1
電紡紗化合物I樣品1.2的XRPD電紡紗的樣品1.2在25℃和零濕度情況下儲存幾天到161天的XRPD，表明樣品是無定型的。圖1將樣品1.2在儲存45天，84天，133天，161天的XRPDs與結(jié)晶藥物和PVP的XRPD相比較。
樣品1.2和1.3的熱分析結(jié)晶化合物I顯示在145℃結(jié)晶熔化吸熱，而樣品1.2和1.3在從0度升溫到200度則沒有顯示結(jié)晶熔化吸熱。
體外溶解速率樣品1.1，1.2，1.3的體外溶解速率是用實驗部分描述的方法測定的，溶解介質(zhì)是水和乙腈(8∶2)的混合物，藥物檢測的波長275nm。兩份不同的沒有研磨的化合物I用于比較。圖2所示數(shù)據(jù)表明電紡紗纖維較結(jié)晶藥物有更高的溶解速率。
在下表中比較不同時間點溶解藥物的百分?jǐn)?shù)表2
實施例2電紡紗法制備無定型Talnetant(化合物II)Talnetant HCl，3-羥基-2-苯基-N-[1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺單鹽酸鹽，也稱為化合物II，溶解于最少量的四氫呋喃中，然后加入必要量的PVP和乙醇形成亮黃色的溶液。利用所述方法電紡紗溶液，所收集的纖維是淡黃色的，制備出的不同樣品詳見下表。
電紡紗化合物II，樣品2.1的XRPD電紡紗的樣品2.1在25℃和零濕度情況下儲存幾天到161天的XRPD，表明樣品是無定型的。圖3將樣品2.1在儲存4天，43天，120天的XRPD與結(jié)晶藥物和PVP的XRPD相比較。
樣品2.1、2.2、2.3和2.4的熱分析結(jié)晶化合物II顯示在161℃結(jié)晶熔化吸熱，而電紡絲樣品2.1、2.2、2.3和2.4在從0度升溫到200度則沒有出現(xiàn)結(jié)晶熔吸熱。
樣品2.7和2.8的MDSC分析分析結(jié)果確定了藥物是無定型狀態(tài)的。
體外溶解速率樣品2.1、2.2、2.3、2.4、2.5和2.6的體外溶解速率是用實驗部分描述的方法測定的。溶解介質(zhì)是0.1M HCl，藥物檢測的波長244nm。一份沒有研磨的化合物II用于比較，如下表所示，電紡紗制劑有更高的溶解速率。
實施例3不同藥物無定型制劑的制備將不同的藥物如avandia、依普沙坦、卡維地洛、氫氯噻嗪、阿司匹林、納普生、硝苯地平、吲哚美新和酮洛芬溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，并與PVP的乙醇溶液混合形成透明溶液。利用上述實驗部分中詳細(xì)描述的方法電紡紗這些溶液，收集含有無定型藥物的纖維，下表描述了用于制備電紡紗樣品的不同配方。
表3
*-DCM-二氯甲烷**-NMP-N-甲基-吡咯烷酮實施例4電紡紗制備含有35.52％氫溴酸卡維地洛一水化物的組合物將400mg的結(jié)晶物質(zhì)，氫溴酸卡維地洛一水化物溶解于4.0ml的四氫呋喃(Mallinckrodt)和3mlMilliQTM水中。藥物溶液加入到含有600mgPOLYOXWSR1105(Union Carbide)的10ml乙腈(EM)中。混合內(nèi)容物形成溶液。這個聚合物溶液的電導(dǎo)率是1441μs/cm，粘度為676Cp。采用上述實施例4中描述的類似條件將該溶液進行電紡紗，得到402mg含有標(biāo)題化合物的納米纖維。藥物的形態(tài)經(jīng)MDSC確定為無定型。隨著時間的推移，藥物的形態(tài)會轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)晶形式。
實施例5電紡紗(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-(1S，2S)-3-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?(異丁基)氨基]-2-羥基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]芐基}丙基氨基甲酸酯-39.76％(w/w)組分將400mg游離堿、標(biāo)題化合物的結(jié)晶形式溶解在2.0ml的二氯甲烷(EM)中，藥物溶液加入到含有600mgEudragit L100-55(Rohm)的2.0ml乙醇(AAPER)中。采用上述實施例2中描述的類似條件將溶液進行電紡紗，得到340mg含有這個化合物的納米纖維。藥物的形態(tài)經(jīng)MDSC確定為無定型。
實施例6電紡紗37.58％(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2S)-3-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺酰基)(異丁基)氨基]-2-羥基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]芐基}丙基氨基甲酸酯組分將500mg標(biāo)題化合物(結(jié)晶形式，游離堿)溶解在2.5ml的二氯甲烷(EM)中。向在15ml乙腈(EM)中的700mgPOLYOX WSR 1105(Union Carbide)中加入得到的藥物溶液。加入50mgTween80(J.T.Baker)，聚合物溶液為澄清。采用上述實施例2中描述的類似條件將溶液進行電紡紗，得到774mg含有標(biāo)題化合物的納米纖維。藥物的形態(tài)經(jīng)MDSC和X光衍射確定為結(jié)晶形式。
用這個實施例中闡述的條件重復(fù)紡絲纖維，得到載藥量分別為39.12％W/W和38.06W/W，用MDSC和XRD確定形態(tài)為結(jié)晶的。
實施例7電紡紗30.22％w/w(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?(異丁基)氨基]-2-羥基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]芐基}丙基氨基甲酸酯組分將400mg無定型態(tài)的標(biāo)題化合物(76.46％，對甲苯磺酸鹽)，溶解在3.0ml的二氯甲烷(EM)中，藥物溶液加入到含有600mgEudragit L100-55(Rohm)的3.0ml乙醇(AAPER)中，向得到的溶液中加入10mgTween80(J.T.Baker)。采用上述實施例2中描述的類似條件將溶液進行電紡紗，得到224mg含有這個化合物的納米纖維。紡紗纖維中藥物的形態(tài)用MDSC和X光衍射確定為無定型。
重復(fù)這個實驗，所得藥物含量為29.66％W/W，MDSC和XRD確定形態(tài)為無定型。
實施例8電紡紗29.66％(w/w)(-)-(S)-N-[α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-咪唑甲酰胺HCl組分將600mg標(biāo)題化合物溶解在2.1ml的四氫呋喃(Aldrich)中。將藥物溶液加入到含有1030mg POLYOX WSR 1105(Union Carbide)和80mg Tween80(J.T.Baker)的26ml乙腈(EM)中?；旌蟽?nèi)容物形成溶液。然后將此聚合物溶液超聲處理15分鐘，采用上述例2中描述的類似條件將溶液進行電紡紗，得到636mg含有標(biāo)題化合物的納米纖維。藥物的形態(tài)用MDSC和X光衍射確定為結(jié)晶形式。
實施例9電紡紗29.86％(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-(1S，2S)-3-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?(異丁基)氨基]-2-羥基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]芐基}丙基氨基甲酸酯(對甲苯磺酸鹽)組分400mg無定型態(tài)的標(biāo)題化合物，對甲苯磺酸鹽(濃度76.46％，)，溶解在2.0ml的二氯甲烷(EM)中。將藥物溶液加入到含有600mg POLYOX WSR1105(Union Carbide)和60mgTween80(J.T.Baker)的23ml乙腈(EM)中?；旌蟽?nèi)容物形成溶液。采用上述實施例2中描述的類似條件將溶液進行電紡紗，得到339mg含有這個化合物的納米纖維。藥物的形態(tài)用MDSC和X光衍射確定為無定型。
實施例10電紡紗(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-(1S，2S)-3-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?(異丁基)氨基]-2-羥基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-)甲氧基]芐基}丙基氨基甲酸酯組分800mg標(biāo)題化合物(結(jié)晶形式)完全溶解在5.0ml的二氯甲烷(EM)中，在此藥物溶液中加入1300mg的聚己酸內(nèi)酯(在下文中稱“PCL”)、400mgPOLYOX WSR1105(Union Carbide)和1ml乙腈(EM)，混合內(nèi)容物形成溶液，采用上述例2中描述的類似條件將溶液進行電紡紗，得到757mg含有這個化合物的納米纖維。藥物的形態(tài)經(jīng)MDSC確定為結(jié)晶。
實施例11電紡紗48.4％(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?(異丁基)氨基]-2-羥基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-)甲氧基]芐基}丙基氨基甲酸酯組分將800mg標(biāo)題化合物(結(jié)晶形式)完全溶解在5.0ml的二氯甲烷(EM)中。在此藥物溶液中加入800mg PCL和3.0ml二氯甲烷(EM)?；旌蟽?nèi)容物形成溶液。采用上述實施例2中描述的類似條件將溶液進行電紡紗，由圓筒收集到482mg含有這個化合物的納米纖維。藥物的形態(tài)經(jīng)MDSC確定為結(jié)晶的。
實施例12電紡紗39.14％(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?(異丁基)氨基]-2-羥基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]芐基}丙基氨基甲酸酯(對甲苯磺酸鹽)組分將1000mg標(biāo)題化合物(無定型)完全溶解在3.0ml的二氯甲烷(EM)中，將藥物溶液加入到含有500mg的PCL和500mg POLYOX WSR1105(UnionCarbide)的13乙腈(EM)溶液中。采用上述實施例2中描述的類似條件將所得溶液進行電紡紗，但是進料壓為1psi，從圓筒中收集到1.5524g纖維。藥物的形態(tài)經(jīng)MDSC確定為無定型。
實施例13電紡紗38.35％(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2S)-3-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?(異丁基)氨基]-2-羥基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]芐基}丙基氨基甲酸酯組分將3.0g游離堿、結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物溶解在15.0ml的二氯甲烷(EM)中，藥物溶液加入到含有4.5g Eudragit L100-55(Rohm)的22.0ml乙醇(AAPER)溶液中。然后向此聚合物溶液中再加入98mgTween80(J.T.Baker)。采用上述實施例2中描述的類似條件將溶液進行電紡紗，得到5.2g含有這個化合物的納米纖維。藥物的形態(tài)經(jīng)MDSC確定為無定型。
實施例14電紡紗～40％(w/w)3-甲基-N-[(1S)-3-甲基-1-({[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(2-嘧啶基磺?；?六氫-1H-吖庚因-4-基]氨基}羰基)丁基]呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺組分將400mg無定型的標(biāo)題化合物溶解在1.8ml的四氫呋喃中(Aldrich)中，藥物溶液加入到含有600mg POLYOX WSR 1105(Union Carbide)的16ml乙腈(EM)中。采用上述實施例2中描述的類似條件將溶液進行電紡紗，得到85mg含有標(biāo)題化合物的納米纖維。藥物的形態(tài)經(jīng)MDSC確定為無定型。
被引用在本說明書中的所有文獻(xiàn)，包括但不限制于專利和專利申請，在此處全被包含在參考文獻(xiàn)中，正如每一單個的公開文獻(xiàn)是特定地并且單一地被指示為參考文獻(xiàn)引用，盡管它們在此被全部被羅列出來了。
上面的說明充分公開了本發(fā)明，包括其優(yōu)選的實施方案。在此處具體公開的實施方案的改善和改進也在下面的權(quán)利要求書范疇內(nèi)。如果沒有更詳細(xì)的說明，一般認(rèn)為，本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員能夠用前面的說明最充分地應(yīng)用本發(fā)明。因此，此處的例子只是用來說明的，無論如何不限制本發(fā)明的范圍。要求保護專有權(quán)和特權(quán)的本發(fā)明的實施方案限定如下。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，含有可藥用聚合物載體的電紡紗纖維，該電紡紗纖維與穩(wěn)定的無定型可藥用活性劑均勻地結(jié)合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中聚合物載體是無定型聚合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中活性劑是納米微粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中活性劑是水溶性的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中活性劑是水不溶性的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中活性劑是水微溶的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中聚合物載體是水溶性的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中聚合物載體是水不溶性的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物還包括表面活性劑，它是氧化乙烯和氧化丙稀的嵌段共聚物，卵磷脂，磺基琥珀酸二辛酯鈉，十二烷基硫酸鈉，Tween20、60和80，SpanTM，Arlacel ATM，Triton X-200，聚乙二醇，甘油單硬脂酸酯，d-α-維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，蔗糖脂肪酸酯如蔗糖硬脂酸酯，蔗糖油酸酯，蔗糖棕櫚酸酯，蔗糖月桂酸酯，蔗糖乙酸丁酸酯，或者它們的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中表面活性劑的含量由0到約15％w/w。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或9所述的藥物組合物，其中所述組合物還包括吸收促進劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，提供了活性劑的味道掩蓋作用。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中聚合物載體是聚乙烯醇，聚醋酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，透明質(zhì)酸，海藻酸，角叉菜膠，纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯，醋酸纖維素苯二甲酸酯，非結(jié)晶纖維素，淀粉以及衍生物如羥乙基淀粉，淀粉羥基乙酸鈉，殼聚糖及其衍生物，白蛋白，明膠，膠原，聚丙烯酸酯和其衍生物，如RohmPharma所生產(chǎn)的Eudragit系列聚合物，聚(α-羥基酸)，聚(α-氨基酸)和它的共聚物，聚(原酸酯)，聚磷嗪或聚磷酸酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中聚合物載體是聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮聚醋酸乙烯酯共聚物。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中聚合物載體是EudragitL100-55，L30 D55，L100，S100，E100，EPO，RL 30D，RL PO，RL 100，RS 30D，RS PO，RS 100，NE 30，或NE 40，或它們的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的藥物是止痛劑、消炎藥、驅(qū)腸蟲藥、抗心律失常藥、抗生素、抗凝血藥、抗抑郁藥、糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈堿劑、抗霉菌素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、抗焦慮劑、收斂劑、β腎上腺素受體阻斷劑、對比劑、皮質(zhì)甾類激素、咳嗽抑制劑、利尿劑、多巴胺激動劑、止血藥、免疫藥物、脂肪調(diào)節(jié)藥、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)藥物、甲狀旁腺、降鈣素、前列腺藥、放射藥物、性激素、甾體、抗過敏藥、抗組胺劑的、興奮劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺制劑、血管擴張劑、PDE IV抑制劑或它們的混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的藥物是阿司匹林、(S)-3-羥基-2-苯基-N-[1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺、6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-反(+)-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化合物、羅格列同、卡維地洛、依普沙坦、氫氯噻嗪、硝苯地平、酮洛芬、吲哚美新、(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2S)-3-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?(異丁基)氨基]-2-羥基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]芐基}丙基氨基甲酸酯、或這些物質(zhì)的可藥用鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中活性劑的含量從約1％到約50％w/w。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，用于口服給藥。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中活性劑表現(xiàn)出生物利用度的提高和/或穩(wěn)定性的提高，或者相對于快速釋制劑型有改善或延遲的吸收分布。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中電紡紗纖維是被包膠或壓成片或裝入膠囊。
22.權(quán)利要求1所述的藥物組合物的電紡紗纖維被進一步研磨。
23.權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，導(dǎo)至纖維快速溶解。
24.權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，導(dǎo)致活性劑的控釋、緩釋或脈沖釋放。
25.權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，導(dǎo)致活性劑的快速釋放。
26.權(quán)利要求1中所述的藥物組合物用于吸入治療的用途。
27.權(quán)利要求1中所述的藥物組合物用于水溶液分散體的用途。
28.一種制備藥用活性劑無定型態(tài)的穩(wěn)定制劑的方法，包括a)制備活性劑，和可藥用聚合物載體以及可藥用溶劑的溶液；和b)將步驟(a)的溶液電紡紗成電紡紗纖維。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述方法，其中溶劑是水混溶性的。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述方法，其中溶劑是水不混溶性的。
31.根據(jù)權(quán)利要求28所述方法，其中溶液是一種或多種溶劑的混合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求29所述方法，其中溶劑是水和水混溶性溶劑的混合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求28所述方法，其中溶劑是乙醇、或乙醇與二氯甲烷或四氫呋喃的混合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中聚合物載體是聚乙烯醇，聚醋酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，透明質(zhì)酸，海藻酸鹽，角叉菜膠，纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯，醋酸纖維素苯二甲酸酯，非結(jié)晶纖維素，淀粉以及衍生物如羥乙基淀粉，淀粉羥基乙酸鈉，殼聚糖以及衍生物，白蛋白，明膠，膠原，聚丙烯酸酯和其衍生物，如RohmPharma所生產(chǎn)的Eudragit系列聚合物，聚(α-羥基酸)和它的共聚物如聚己酸內(nèi)酯，聚(α-氨基酸)和它的共聚物，聚(原酸酯)，聚磷嗪或聚磷酸酯。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中聚合物載體是聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮聚醋酸乙烯酯共聚物。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中聚合物載體是Eudragit L100-55，L30 D55，L100，S100，E100，EPO，RL 30D，RL PO，RL 100，RS 30D，RS PO，RS 100，NE 30，或NE 40，或它們的混合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中活性劑是止痛劑、消炎藥、驅(qū)腸蟲藥、抗心律失常藥、抗生素、抗凝血藥、抗抑郁藥、糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈堿劑、抗霉菌素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、抗焦慮劑、收斂劑、β腎上腺素受體阻斷劑、對比劑、皮質(zhì)甾類激素、咳嗽抑制劑、利尿劑、多巴胺激動劑、止血藥、免疫藥物、脂肪調(diào)節(jié)藥、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)藥物、甲狀旁腺、降鈣素、前列腺藥、放射藥物、性激素、甾體、抗過敏藥、抗組胺劑的、興奮劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺制劑、血管擴張劑、PDE IV抑制劑或它們的混合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中活性劑是阿司匹林、(S)-3-羥基-2-苯基-N-[1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺、6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-反(+)-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化合物、羅格列同、卡維地洛、依普沙坦、氫氯噻嗪、硝苯地平、酮洛芬、或吲哚美新。
39.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法制備的產(chǎn)品。
40.一種制備藥用活性劑無定型態(tài)的穩(wěn)定制劑的方法，包括a)熔化活性劑和藥用聚合物載體形成熔化物；和b)將步驟(a)所得的熔化物電紡紗成電紡紗纖維。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中聚合物載體是聚乙烯醇，聚醋酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，透明質(zhì)酸，海藻酸鹽，角叉菜膠，纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯，醋酸纖維素苯二甲酸酯，非結(jié)晶纖維素，淀粉以及衍生物如羥乙基淀粉，淀粉羥基乙酸鈉，殼聚糖及其衍生物，白蛋白，明膠，膠原，聚丙烯酸酯和及其衍生物，如Rohm Pharma所生產(chǎn)的Eudragit系列聚合物，聚(α-羥基酸)和它的共聚物如聚己酸內(nèi)酯，聚(α-氨基酸)和它的共聚物，聚(原酸酯)，聚磷嗪或聚磷酸酯。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中聚合物載體為聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮聚醋酸乙烯酯共聚物。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中聚合物載體是EudragitL100-55，L30 D55，L100，S100，E100，EPO，RL 30D，RL PO，RL 100，RS 30D，RSPO，RS 100，NE 30，或NE 40，或它們的混合物。
44.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中活性劑是止痛劑、消炎藥、驅(qū)腸蟲藥、抗心律失常藥、抗生素、抗凝血藥、抗抑郁藥、糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈堿劑、抗霉菌素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、抗焦慮劑、收斂劑、β腎上腺素受體阻斷劑、對比劑、皮質(zhì)甾類激素、咳嗽抑制劑、利尿劑、多巴胺激動劑、止血藥、免疫藥物、脂肪調(diào)節(jié)藥、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)藥物、甲狀旁腺、降鈣素、前列腺藥、放射藥物、性激素、甾體、抗過敏藥、抗組胺劑的、興奮劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺制劑、血管擴張劑、PDE IV抑制劑或它們的混合物。
45.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中活性劑是阿司匹林、(S)-3-羥基-2-苯基-N-[1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺、6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-反(+)-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化合物、羅格列同、卡維地洛、依普沙坦、氫氯噻嗪、硝苯地平、酮洛芬、或吲哚美新。
46.根據(jù)權(quán)利要求41方法制備的產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及電紡紗技術(shù)，也就是說，在電力的作用下，由溶液或熔化物制備聚合物納米纖維的方法，涉及制備在聚合物納米纖維中穩(wěn)定的固體無定型藥物的分散體。
文檔編號A61P7/12GK1684673SQ03823237
公開日2005年10月19日 申請日期2003年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月7日
發(fā)明者弗朗西斯·伊格內(nèi)修斯, 孫令虹 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司