專利名稱：用作甲狀腺受體配基的苯甲酰胺或苯乙酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為甲狀腺受體配基的新化合物，涉及制備這種化合物的方法和使用這種化合物調(diào)節(jié)代謝的方法。
背景技術(shù)：
雖然已經(jīng)深入認(rèn)識到甲狀腺激素在調(diào)節(jié)人類代謝方面的廣泛作用，但發(fā)現(xiàn)和開發(fā)用來改進(jìn)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和甲狀腺機(jī)能減退的治療的新特異性藥物是緩慢的。這還限制了用于治療其他重要臨床適應(yīng)癥，如高膽固醇血癥、肥胖癥和心律不齊的甲狀腺激動劑和拮抗劑的開發(fā)。
甲狀腺激素影響身體幾乎每個細(xì)胞的代謝。正常水平時，這些激素維持體重、代謝速度、體溫和情緒，影響血清低密度脂蛋白(LDL)的血液水平。因此，在甲狀腺機(jī)能減退中，出現(xiàn)體重增加、LDL膽固醇水平升高和抑郁。在甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)中，這些激素導(dǎo)致體重減輕、代謝亢進(jìn)、血清LDL水平降低、心律不齊、心力衰竭、肌肉無力、婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)減少和焦慮。
甲狀腺激素目前主要用作甲狀腺機(jī)能減退患者的替補(bǔ)療法。用L-甲狀腺素治療使代謝功能變得正常，并且易于通過甲狀腺刺激激素(TSH)、甲狀腺素(3，5，3’，5’-四碘-L-甲狀腺素，或T4)和三碘甲狀腺素(3，5，3’-三碘-L-甲狀腺素，或T3)水平的常規(guī)血清測定進(jìn)行監(jiān)測。但是，替補(bǔ)療法，尤其是老年個體中的替補(bǔ)療法受到甲狀腺激素某些有害效應(yīng)的影響。
另外，如果甲狀腺激素的副作用可以降到最低或消除的話，它的一些效應(yīng)對治療非甲狀腺疾病也有用。這些潛在的有用影響包括體重減輕、血清LDL水平降低、抑郁緩解和刺激骨形成。以前藥理學(xué)上使用甲狀腺激素治療這些疾病的嘗試都受到甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)現(xiàn)象的影響，尤其是心血管毒性的限制。
另外，有用的甲狀腺激動劑藥物應(yīng)該盡可能減小由局部誘導(dǎo)的甲狀腺機(jī)能減退，即某些組織或器官中甲狀腺激素活性的亞正常水平所導(dǎo)致的不希望影響。其發(fā)生是因?yàn)檠h(huán)中甲狀腺激素激動劑濃度增加會使垂體抑制甲狀腺刺激激素(TSH)的分泌，從而減少甲狀腺腺體對甲狀腺激素的合成(負(fù)反饋控制)。由于內(nèi)源性甲狀腺激素水平降低，當(dāng)施用的甲狀腺激動劑藥物不能補(bǔ)償特定組織中內(nèi)源性激素水平的下降時，產(chǎn)生局部的甲狀腺機(jī)能減退。例如，如果甲狀腺激動劑藥物不能通過血腦屏障，則TSH抑制的效應(yīng)能夠?qū)е翪NS甲狀腺機(jī)能減退和相關(guān)危險，如抑郁。
開發(fā)特異性和選擇性的甲狀腺激素受體配基，尤其是甲狀腺激素受體的激動劑會導(dǎo)致對這些常見疾病的特異治療，同時避免天然甲狀腺激素的心血管毒性和其他毒性。組織選擇性甲狀腺激素激動劑可以通過選擇性組織吸收或排出、局部遞送、通過與激動劑相結(jié)合的其他配基向細(xì)胞的靶向和靶向受體亞型來實(shí)現(xiàn)。組織選擇性還可以通過以組織特異性方式選擇性調(diào)節(jié)甲狀腺激素應(yīng)答基因來實(shí)現(xiàn)。
因此，作為甲狀腺激素受體配基的化合物、尤其是甲狀腺激素受體的選擇性激動劑的發(fā)現(xiàn)將在治療或預(yù)防與甲狀腺激素活性相關(guān)的疾病或病癥方面有用，例如(1)患有甲狀腺機(jī)能減退、具有心血管并發(fā)癥危險的老年患者中的替補(bǔ)療法；(2)患有癥狀不明顯的甲狀腺機(jī)能減退、具有心血管并發(fā)癥危險的老年患者中的替補(bǔ)療法；(3)肥胖癥；(4)由血漿LDL水平升高所致的高膽固醇血癥；(5)抑郁癥；和(6)骨質(zhì)疏松癥，與骨吸收抑制劑聯(lián)用。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的說明性實(shí)施方案和演示性特征，提供了作為甲狀腺受體配基的化合物，其具有通式I 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自氫、鹵素和C1-C6烷基；R2選自鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C4-C7環(huán)烯基、C3-C7環(huán)烷氧基、SO2(NR14R15)、N(R16)SO2R17、SR17、SOR17、SO2R17、COR16和CR18(OR16)R19；或R4是烷基并且R1是鹵素時R2是氫；R3選自氫、烷基、芐基、芳酰基和烷?；?；R4是鹵素、氰基或烷基；R5和R6獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、C3-C6環(huán)烷基；其中R5和R6中至少有一個不是氫；R7和R10獨(dú)立選自氫、鹵素、芳基和烷基，并且R7和R10可以連接，以包含2-6個亞甲基的鏈，形成3-7元環(huán)；R8和R9獨(dú)立選自氫、鹵素、烷氧基、羥基(OH)、氰基和烷基；條件是R2、R4、R8和R9中最多有一個是氫；R11是氫、鹵素或烷基；R12是氫或烷基；R13是羧酸(COOH)或其酯、磷酸和亞膦酸或其酯、磺酸、四唑、異羥肟酸、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)、?；酋０坊虮绢I(lǐng)域中公知的其他羧酸代用品；R14和R15每一個獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，R14和R15可以連接，以包含3-6個亞甲基的鏈，形成4-7元環(huán)；R16選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基；R17選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基；R18和R19每一個獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基；n是整數(shù)0、1或2；X選自-O-、-CH2-、-CF2-、-Se-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-和-CO-；通式I的定義還包括通式I的所有前藥、立體異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽。
通式I的化合物是甲狀腺激素受體配基，包括一些化合物，例如，甲狀腺受體的選擇性激動劑、部分激動劑、拮抗劑或部分拮抗劑。優(yōu)選的是，通式I的化合物具有作為甲狀腺受體激動劑的活性，可以用于治療與甲狀腺受體活性相關(guān)的疾病或病癥。具體地說，通式I的化合物可以用于治療與代謝機(jī)能失調(diào)相關(guān)的或依賴于受T3調(diào)節(jié)的基因的表達(dá)的疾病或病癥，如肥胖癥、高膽固醇血癥、動脈硬化癥、心律不齊、抑郁癥、骨質(zhì)疏松癥、甲狀腺機(jī)能減退、甲狀腺腫、甲狀腺癌、青光眼、皮膚病癥或疾病和先天性心力衰竭。
本發(fā)明提供通式I的化合物、使用這種化合物制備的藥用組合物和使用這種化合物的方法。具體地說，本發(fā)明提供包含治療有效量通式I化合物的藥用組合物，其單獨(dú)使用，或和藥學(xué)上可接受的載體聯(lián)用。
另外，根據(jù)本發(fā)明，提供了預(yù)防、抑制或治療與甲狀腺受體相關(guān)的疾病或病癥，如上下文中所限定的疾病或病癥的進(jìn)程或發(fā)生的方法，其中治療有效量的通式I化合物施用到需要治療的哺乳動物體內(nèi)，例如人類患者體內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用，和本發(fā)明的其他化合物聯(lián)用，或和在本文所述治療領(lǐng)域中有效的一種或多種其他藥物聯(lián)用。
另外，提供了預(yù)防、抑制或治療上下文中所限定的疾病的方法，其中治療有效量的通式I化合物和本發(fā)明另一種化合物和/或另一類型的治療藥物聯(lián)合施用到需要治療的哺乳動物體內(nèi)。
本發(fā)明的化合物包括但不局限于下列化合物N-[3，5-二氯-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E1)； N-[3，5-二氯-4-(3-溴-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E2)； N-[3，5-二氯-4-(2-溴-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E3)； N-[3，5-二氯-4-(3-氯-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E4)；
N-[3，5-二氯-4-(3-氰基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E5)； N-[3，5-二氯-4-(3-氟-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E6)； N-[3，5-二氯-2-甲基-4-(3-甲基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E7)； N-[3，5-二溴-2-甲基-4-(3-甲基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E8)； N-[3，5-二甲基-2-甲基-4-(3-甲基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E9)；
L-N-[3，5-二溴-4-(3-氟-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯乙酰]纈氨酸(E10)； D-N-[3，5-二溴-4-(3-氯-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸(E11)； L-N-[3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]纈氨酸(E12)； L-N-[3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸(E13)； L-N-[3，5-二溴-4-(3，5-二甲基-4-羥基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸(E14)；
具體實(shí)施例方式
除非在特定情況下加以限定，將下列定義應(yīng)用于整篇說明書中所用的術(shù)語。
本文所用的術(shù)語“甲狀腺受體配基”涵蓋能夠與甲狀腺受體結(jié)合的任意部分。配基可以充當(dāng)激動劑、拮抗劑、部分激動劑或部分拮抗劑?！凹谞钕偈荏w配基”的另一個術(shù)語是“擬甲狀腺物”。
除非指明，本文中單獨(dú)或作為另一個基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“烷基”包括在正鏈中具有1-12個碳(烷基或烷的情況下)的直鏈和支鏈烴，優(yōu)選1-4個碳，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基或異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。如本文所限定并要求保護(hù)的，術(shù)語“烷基”包括上述任選地用1-4個取代基取代的烷基基團(tuán)，例如，可以是鹵素如F、Br、Cl或I或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、可選的取代氨基、羥基、羥基烷基、?；?、氧基、烷?；?、雜芳基、雜芳氧基、環(huán)雜烷基、芳雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷基酰氨基、烷?；被?、芳羰基氨基、烷氧羰基、烷氨基羰基、硝基、氰基、硫基、鹵烷基、三鹵烷基、烷基硫或羧基(或其烷基酯)。
除非指明，本文中單獨(dú)或作為另一個基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“環(huán)烷基”包括飽和環(huán)烴基或部分不飽和(含有1或2個雙鍵)環(huán)烴基，含有一個環(huán)，共3-8個碳，優(yōu)選3-6個碳形成環(huán)。如本文所限定并要求保護(hù)的，術(shù)語“環(huán)烷基”包括任選用1或多個取代基，如對于烷基所限定的那些取代基取代的上述環(huán)烷基。
本文中單獨(dú)或作為另一個基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“芳基”或“芳”指環(huán)部分中含有6-10個碳的單環(huán)和雙環(huán)芳香基團(tuán)(如苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)。如本文所限定并要求保護(hù)的，術(shù)語“芳基”包括通過在任何碳原子位置上任選用1或多個取代基取代的上述芳基，所述取代基如鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基(或其烷基酯)或?qū)τ谕榛龅娜魏纹渌〈?br> 除非指明，本文中單獨(dú)或作為另一個基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“雜芳基”或“雜芳香基”指包括1、2、3或4個雜原子的5-或6-元芳香環(huán)，所述雜原子包括氮、氧或硫，并且這種環(huán)融合于芳基、環(huán)芳基、雜芳基或環(huán)雜芳基環(huán)(例如苯并噻吩基、吲哚)，包括可能的N-氧化物。“取代雜芳基”包括任選用一個或多個取代基取代的雜芳基，所述取代基如上述任意烷基或芳基取代基。如本文所限定并要求保護(hù)的，術(shù)語“雜芳基”包括通過在任何碳原子位置上任選用1或多個取代基取代的上述雜芳基，包括取代基如對于烷基或芳基所述的任何取代基。
除非指明，本文所用的術(shù)語“烯基”自身或作為另一個基團(tuán)的一部分指正鏈中具有2-20個碳，優(yōu)選2-12個碳，更優(yōu)選2-8個碳的直鏈或支鏈基團(tuán)，其在正鏈中包含一個或多個雙鍵，如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4，8，12-十四三烯基等。如本文所限定并要求保護(hù)的，術(shù)語“烯基”包括通過在任何碳原子位置上任選用1或多個取代基取代的上述烯基，所述取代基包括對于烷基或芳基所述的任何取代基。
除非指明，本文所用的術(shù)語“炔基”自身或作為另一個基團(tuán)的一部分指正鏈中具有2-20個碳，優(yōu)選2-12個碳，更優(yōu)選2-8個碳的直鏈或支鏈基團(tuán)，其在正鏈中包含一個或多個三鍵，如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基、4-十二炔基等。如本文所限定并要求保護(hù)的，術(shù)語“炔基”包括通過在任何碳原子位置上任選用1或多個取代基取代的上述炔基，所述取代基包括對于烷基或芳基所述的任何取代基。
本文中單獨(dú)或作為另一個基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“環(huán)烯基”指含有3-12個碳、優(yōu)選5-10個碳和1或2個雙鍵的環(huán)化烴。示例性的環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基和環(huán)庚二烯基，其任選地如對于環(huán)烷基所限定的進(jìn)行取代。如本文所限定并要求保護(hù)的，術(shù)語“環(huán)烯基”包括通過在任何碳原子位置上任選用1或多個取代基取代的上述環(huán)烯基，所述取代基包括對于烷基或芳基所述的任何取代基。
本文中單獨(dú)或作為另一個基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“鹵素”或“鹵”指氯、溴、氟和碘，以及CF3，優(yōu)選氯或溴。
本文中單獨(dú)或作為另一個基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“烷酰基”是與羰基相連的烷基或環(huán)烷基。
本文中單獨(dú)或作為另一個基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“芳?；笔桥c羰基相連的芳基或雜芳基。
除非指明，本文中單獨(dú)或作為另一個基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“烷氧基”、“芳氧基”或“雜芳氧基”包括通過氧原子連接的上述烷基、芳基或雜芳基。
本文所用術(shù)語“氰基”指-CN基團(tuán)。
本文中單獨(dú)或作為另一個基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“芳烷基”和“雜芳烷基”指具有芳基或雜芳基取代基的上述烷基。芳烷基中代表性的例子包括但不局限于芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基。
除非指明，本文中單獨(dú)或作為另一個基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“芳烷氧基”和“環(huán)烷氧基”包括通過氧原子相連的芳基和環(huán)烷基基團(tuán)。
本文所用術(shù)語“羧酸”或“羧基”指-COOH基團(tuán)。
本文所用術(shù)語“芐基”指-CH2C6H5，其可以任選地如上文對于烷基所限定的那樣進(jìn)行取代。
通式I的化合物可以以鹽的形式存在，同樣在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。優(yōu)選藥學(xué)上可接受(即無毒、生理上可接受)的鹽。舉例來說，如果通式I的化合物具有至少一個堿性中心，則它們可以形成酸加成鹽。例如，和下述強(qiáng)的無機(jī)酸與強(qiáng)的有機(jī)羧酸形成鹽，所述強(qiáng)的無機(jī)酸包括礦物酸，如硫酸、磷酸或鹽酸，所述強(qiáng)的有機(jī)羧酸包括例如由鹵素取代或未取代的、具有1-4個碳原子的烷基羧酸，如乙酸；飽和或非飽和二羧酸，如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、延胡索酸、鄰苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿?；羥基羧酸，如抗壞血酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；氨基酸(例如，天冬氨酸或谷氨酸或賴氨酸或精氨酸)；或苯甲酸；或有機(jī)磺酸，例如由鹵素取代或未取代的(C1-C4)烷基或芳基磺酸，如甲基或?qū)妆交撬?。如果有必要，還可以形成具有一個額外堿性中心的相應(yīng)酸加成鹽。具有至少一個酸基團(tuán)(如COOH)的通式I化合物也可與堿形成鹽。舉例來說，和堿形成的適當(dāng)鹽包括金屬鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀或鎂鹽，或和氨或有機(jī)胺形成的鹽，如嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷；單、二或三低級烷基胺，如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二異丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺，或單、二或三羥基低級烷基胺，如單、二或三乙醇胺。還可以形成相應(yīng)的內(nèi)鹽。還包括不適于藥用、但可以用于通式I游離化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的分離和純化的鹽。包含一個堿性基團(tuán)的、通式I化合物的優(yōu)選鹽包括單鹽酸鹽、硫酸氫鹽(hydrogensulfate)、甲烷磺酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。包含一個酸基團(tuán)的通式I化合物的優(yōu)選鹽包括鈉鹽、鉀鹽和鎂鹽與藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺。
通式I的化合物還可以具有前藥形式?？梢栽隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化以提供生物活性藥物(即，通式I的化合物)的任何化合物是本發(fā)明范圍和實(shí)質(zhì)中的前藥。
各種前藥形式是本領(lǐng)域中所公知的。前藥和前藥衍生物的綜述可以在下列文獻(xiàn)中查到(i)The Practice of Medicinal Chemistry，Camille G.Wermuth et al.，Ch 31，(Academic Press，1996)；(ii)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)；和(iii)A Textbook of Drug Design and Development，P.Krogsgaad-Larson and H.Bundgaad，eds.Ch 5，pgs 113-191(Harwood Academic Publishers，1991)。所述參考文獻(xiàn)通過引用并入本文。
適用于本發(fā)明的前藥的實(shí)施方案包括R13中羧酸基團(tuán)的低級烷基酯，如乙酯，或酰氧基烷基酯，如特戊酰氧基甲基(POM)酯。
適用于本發(fā)明的前藥的實(shí)施方案包括如下列結(jié)構(gòu)所述的掩蓋通式I中游離酚羥基的前藥，其中前藥芳酰基或烷?；荝-CO-部分，其中R是烷基、雜芳基或芳基。
另外，適用于掩蓋上述酚羥基的前藥的實(shí)施方案包括下列結(jié)構(gòu)中所述的酚基烷基醚，其中R＝烷基。與酚基氧相連的烷基R中碳的代謝性羥化作用產(chǎn)生能夠進(jìn)一步分解的中間體，釋放游離酚形式的通式I化合物。
還考慮使用本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體，其為混合形式或純化形式或基本純化形式。本發(fā)明的化合物可以在任意碳原子處具有不對稱的中心，包括任意一個或是R取代基。因此，通式I的化合物可以以對映體或非對映體形式或其混合物形式存在。制備方法可以使用外消旋物、對映體或非對映體作為起始材料。當(dāng)制備非對映體或?qū)τ丑w產(chǎn)物時，可以通過常規(guī)方法，如層析或分級結(jié)晶將它們分離。
本發(fā)明治療性藥物的施用包括使用治療有效量的本發(fā)明藥物。本文所用術(shù)語“治療有效量”指治療性藥物的量，該量能夠治療或預(yù)防可通過施用本發(fā)明化合物處理的疾病。該量是足以表現(xiàn)出可檢測到的治療或預(yù)防或改善效果的量。舉例來說，所述效果包括對本文所列疾病的治療和預(yù)防。對于患者的精確有效量取決于患者的身材和健康狀況、待治療疾病的性質(zhì)和程度、主治醫(yī)生的建議和施用的選定療法或療法組合。因此，預(yù)先指定確切的有效量是沒有用的。
可以通過下面反應(yīng)方案中所述的示例性方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員所用的相關(guān)發(fā)表文獻(xiàn)中的方法來制備通式I的化合物。用于這些反應(yīng)的示例性藥物和過程出現(xiàn)在下文中和操作實(shí)施例中。下文方案中的保護(hù)和去保護(hù)可以通過本領(lǐng)域中公知的方法進(jìn)行(例如，參見T.W.Greene & P.G..M.Wuts，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，3rdEdition，Wiley，1999)。
方案1 方案1中所述的碘鹽方法在合成甲狀腺激素類似物(”Novel Thyroid ReceptorLigands and Methods，Y.-L.Li，Y. Liu，A.Hedfors，J.Malm，C.Mellin，M.Zhang，PCT Int.App.WO 9900353 A1 990107；D.M.B.Hickey et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，3103-3111，1988；N.Yokoyama et al.，J.Med.Chem.，38，695-707，1995)和二芳基醚(E.A.Couladouros，V.I.Moutsos，Tetrahedron Lett.，40，7023-7026，1999)的文獻(xiàn)中有詳細(xì)描述。碘鹽1和適當(dāng)羥基苯甲酸中間體2的反應(yīng)提供二芳基醚產(chǎn)物3，本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員易于將其轉(zhuǎn)化為通式I的化合物，其中X＝O。
方案2 方案2說明了獲得通式I化合物的另一個合成方法，其中X＝O。適當(dāng)取代的酚4用適當(dāng)取代的中間體5烷基化，其中Y是可取代基團(tuán)，如氟、氯、碘或溴，活化基團(tuán)B能夠?qū)⒒鶊F(tuán)Y向親核取代活化、并能夠隨后轉(zhuǎn)化成羧酸(如甲酸基(CHO)或硝基(NO2))以提供中間體6。然后將中間體6中的活化基團(tuán)B轉(zhuǎn)化為羧酸或衍生物，其可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為通式I的化合物，其中X＝O。這類活化官能團(tuán)和其轉(zhuǎn)化方式是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。例如，當(dāng)中間體6中的B是硝基時，可以通過本領(lǐng)域中熟知的方法將硝基還原成氨基，例如，在例如炭催化劑上存在雷內(nèi)鎳或鈀的條件下，在極性溶劑如冰醋酸或乙醇中進(jìn)行催化氫化作用。作為替代方案，還原可以于環(huán)境溫度下在水性冰醋酸中使用鐵粉來完成。例如，可以通過使用適當(dāng)溶劑中硝酸鈉和硫酸的混合物將所得的芳基胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的重氮鹽?？梢栽谶m當(dāng)?shù)拟Z催化劑如乙酸鈀的催化下與一氧化碳反應(yīng)，將所得的重氮基轉(zhuǎn)化成甲?；：椭虚g體5偶合后，隨后的保護(hù)基團(tuán)和官能團(tuán)操作提供所需的通式I化合物，其中X＝O。另一個活化基團(tuán)是甲?；?B＝-CHO)。和第二個芳香環(huán)偶合后，醛基可以氧化成羧酸，然后轉(zhuǎn)化成通式I化合物，其中n＝0。另外，可以通過熟知的方法，如Arndt-Eistert法，將相同的所得羧酸統(tǒng)一(homologated)成乙酸基團(tuán)，最終獲得通式I的化合物，其中n＝1。方案2中所述的、用于合成擬甲狀腺素藥物的二芳基醚的方法在文獻(xiàn)中是有先例的(P.D.Leeson，J.C.Emmett，J.Chem.Perkin Trans.I，3085-3096，1988；N.Yokoyama et al.，J.Med.Chem.，38，695-707，1995)。
合成X＝O、NH、S、CO或CH2的通式I化合物的其他方法也在文獻(xiàn)中有描述(對于X＝OD.M.B.Hickey et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，3097-3102，1988；Z.-W.Guo et al.，J.Org.Chem.，62，6700-6701，1997；D.M.T.Chan et al.，Tetrahedron Lett.，39，2933-2936，1998；D.A.Evans et al.，Tetrahedron Lett.，39，2937-2940，1998；G.M.Salamonczyk et al.，Tetrahedron Lett.，38，6965-6968，1997；J.-F.Marcoux，J.Am.Chem.Soc.，119，10539-10540，1997；A.V.Kalinin et al.，J.Org.Chem.，64，2986-2987，1999；對于X＝ND.M.T.Chan et al.，Tetrahedron Lett.，39，2933-2936，1998；J.P.Wolfe et al.，J.Am.Chem.Soc.，118，7215，1996；M.S.Driver，J.F.Hartwig，J.Am.Chem.Soc.，118，7217，1996；參見C.G.Frost，P.Mendonca，J.Chem.Soc.Perkin I，2615-2623，1998中的綜述；對于X＝SC.R.Harrington，Biochem.J.，43，434-437，1948；A.Dibbo et al.，J.Chem.Soc.，2890-2902，1961；N.Yokoyama et al.，United States Patent 5,401,772，1995；對于X＝CO或CH2L.Horner，H.H.G.Medem，Chem.Ber.，85，520-530，1952；G..Chiellini et al.，Chemistry & Biology，5，299-306，1998；對于X＝CF2，參見G.S.Lal etal.，J.Org.Chem.，65，4830-4832，2000)。
適用于合成X＝O、R2和R3獨(dú)立選自氫、鹵素和烷基的通式I化合物的方法描述在“Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods，Y.-L.Li，Y. Liu，A.Hedfors，J.Malm，C.Mellin，M.Zhang，PCT Int.App.WO 9900353 A1 990107”中。
方案3 方案3描述了中間體2的合成，其中R5＝R6＝Br或Cl，R8＝Me，R9＝H，R＝H，n＝0。苯乙酮7(商業(yè)途徑獲得)和次氯酸鈉或次溴酸鈉進(jìn)行鹵仿反應(yīng)，同時將乙酰基團(tuán)轉(zhuǎn)化為羧基，將與酚羥基相鄰的兩個位置鹵化。酯化產(chǎn)生目標(biāo)中間體2，其用于方案4所述的化學(xué)合成中。
方案4 方案4描述了中間體2用于合成中間體5的用途，其中Y＝I，B＝CHO。通過還原劑如二異丁基氫化鋁(DiBAI-H)，將中間體酯2還原成醛9。用三氟甲磺酸酐(triflicandydride)和諸如三乙胺的有機(jī)胺堿將化合物9轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯10。三氟甲磺酸酯10和碘化鈉的反應(yīng)提供目標(biāo)芳基碘醛5，其可用于上文方案2所述的化學(xué)合成。
方案5 方案5描述了中間體4的合成，其中R1和R11＝H，R2＝異丙基，R3是乙酰保護(hù)基團(tuán)(-COCH3)。將酚11氧化成醌12，其用硫酸氫鈉(NaS2O4)還原時轉(zhuǎn)化成氫醌13。常規(guī)條件下13的乙?；a(chǎn)生能夠提供所需目標(biāo)化合物4的二乙酸酯14，其在用1當(dāng)量的氫氧化鈉處理除去受阻最小的乙酸酯基團(tuán)后提供化合物4，該化合物可用于上文方案2所述的化學(xué)合成。
方案6 方案6描述了基團(tuán)R4是低級烷基，如甲基或乙基的通式I化合物的合成方法。通過將相應(yīng)的游離酚(R3＝OH，通過方案1和方案2中所述步驟而獲得)溴化、然后在酚羥基上安置保護(hù)基團(tuán)(PG)而獲得芳基溴中間體15。在適當(dāng)?shù)拟Z催化劑，如[1，1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)存在的條件下，將芳基溴中間體和烷基硼酸偶合，引入基團(tuán)R4(Harada et al.，Synlett，1995，283)。芳基溴中間體15可以用相應(yīng)的芳基碘或芳基三氟甲磺酸酯取代，經(jīng)歷同樣的轉(zhuǎn)化過程。
方案7 方案7描述了在R4位置特異引入一個甲基的兩個步驟。兩種方法都包括(1)中間體16中與酚羥基(R3)相鄰的羥甲基化(按照方案1和方案2中所述的步驟獲得)，和(2)使用諸如三乙基硅烷的試劑將羥甲基還原成甲基。在反應(yīng)7.1中，在三氟乙酸存在下，使用環(huán)六亞甲基四胺實(shí)現(xiàn)羥甲基化。在反應(yīng)7.2中，使用苯硼酸啟動羥甲基化步驟，所述的苯硼酸以dioxaborin中間體形式復(fù)合起始的加合物。通過和乙二醇的交換或和過氧化氫的反應(yīng)釋放所需的羥甲基化合物(Nagata et al.，Synthesis，1979，365)。
將甲基安置在芳香環(huán)上的其他方法是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所公知的。例如(1)芳基溴化物和碘化物可以在鈀催化劑存在下，用Me4Sn(甲基錫)處理而甲基化(TetLett，1999，40，2719-2722)；(2)芳基三氟甲磺酸酯在鈀催化劑存在下，用Me3In(三甲基銦)處理而甲基化(Org Lett，1999，1，1267-1269)；(3)芳基三氟甲磺酸酯在鈀催化劑存在下，用Me3Al(三甲基鋁)處理而轉(zhuǎn)化為芳甲基化合物；(4)芳基三氟甲磺酸酯還在鈀催化劑存在下，用甲基硼酸處理而甲基化(Synlett，1995，283-284)。
用途和組合用途本發(fā)明的化合物是甲狀腺受體配基，例如，包括甲狀腺受體的選擇性激動劑、部分激動劑、拮抗劑或部分拮抗劑。本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有甲狀腺受體激動劑的活性，優(yōu)選具有甲狀腺受體β選擇性激動劑的活性，可以用于治療與甲狀腺受體活性相關(guān)的疾病或病癥。具體地說，本發(fā)明的化合物可用于治療與代謝機(jī)能失調(diào)或依賴與受T3調(diào)節(jié)的基因的表達(dá)的疾病或病癥。
因此，本發(fā)明的化合物可以施用于哺乳動物，優(yōu)選人類，治療各種病癥和疾病，包括但不局限于甲狀腺機(jī)能減退；臨床癥狀不明顯的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)；非毒性甲狀腺腫；動脈硬化癥；甲狀腺激素替補(bǔ)療法(例如，老年患者中)；含有甲狀腺受體的惡化腫瘤細(xì)胞；乳頭癌或?yàn)V泡癌；維持肌肉強(qiáng)度和機(jī)能(例如，老年患者中)；逆轉(zhuǎn)或預(yù)防老年患者中的虛弱或年齡相關(guān)的機(jī)能減退(“ARFD“)(例如，sarcopenia)；治療糖皮質(zhì)激素的分解代謝副作用；預(yù)防和/或治療骨質(zhì)、骨密度或骨生長減少(如骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)減少癥)；治療慢性疲勞綜合征(CFS)；加速并發(fā)性骨折的愈合，如散亂骨生成的愈合；關(guān)節(jié)易位；飲食疾患(例如厭食癥)；治療肥胖癥和與肥胖癥相關(guān)的生長遲滯；治療抑郁癥、精神過敏、煩躁和緊張；治療腦力下降和低自尊(例如激動/過分自信)；改善認(rèn)知功能(如治療癡呆，包括阿爾茨海末癥和短期記憶喪失)；治療肺部機(jī)能失調(diào)和呼吸器依賴性相關(guān)的分解代謝；治療心臟機(jī)能失調(diào)(例如，與瓣膜病、心肌梗塞、心臟肥大或先天性心力衰竭)；降低血壓；預(yù)防室性機(jī)能失調(diào)或預(yù)防再灌注事件；治療高胰島素血癥、刺激成骨細(xì)胞、骨重建和軟骨生長；調(diào)節(jié)食物攝入；治療哺乳動物(例如人類)的胰島素耐受，包括NIDDM；治療心臟中的胰島素耐受；治療先天性心力衰竭；肌肉與骨骼的機(jī)能障礙(例如老年患者中)；提高總體肺功能；皮膚病癥或疾病，如糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的皮膚萎縮癥，包括修復(fù)局部糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的皮膚萎縮，和預(yù)防局部糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的皮膚萎縮(例如，例如同時用局部糖皮質(zhì)激素或藥用產(chǎn)品，包括糖皮質(zhì)激素和本發(fā)明的化合物治療)，修復(fù)/預(yù)防糖皮質(zhì)激素全身治療所導(dǎo)致的皮膚萎縮，修復(fù)/預(yù)防糖皮質(zhì)激素的局部治療所導(dǎo)致的呼吸系統(tǒng)萎縮、UV導(dǎo)致的皮膚萎縮、衰老(皺紋等)、傷口愈合、瘢痕瘤、條痕、脂肪團(tuán)、皮膚粗糙、光化性皮膚損傷、扁平苔癬、干皮病魚鱗癬、痤瘡、牛皮癬、Dernier′s癥、濕疹、局部皮炎、氯痤瘡、糠疹和皮膚瘢疤形成所導(dǎo)致的皮膚萎縮。
術(shù)語治療包括預(yù)防性治療。另外，如Johannsson J.Clin.Endocrinol.Metab.，82，727-34(1997)中所述，病癥、疾病和病統(tǒng)稱“X綜合征”或代謝綜合征，都可使用本發(fā)明的化合物治療。
組合本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括藥用組合物，其含有治療有效量的通式I化合物中至少一種作為活性成分，單獨(dú)使用或和藥學(xué)上的載體或稀釋劑聯(lián)用。任選的是，本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用，和本發(fā)明的其他化合物聯(lián)用，或和一種或多種其他治療藥物如抗糖尿病藥物或其他藥用活性材料聯(lián)用。
本發(fā)明的化合物可以和甲狀腺受體的其他調(diào)節(jié)劑和/或配基或用于治療上述病癥的其他合適治療藥物聯(lián)用，所述藥物包括抗糖尿病藥物、抗骨質(zhì)疏松藥物、抗肥胖癥藥物、促生長藥物(包括生長激素促分泌素)、抗炎藥物、抗焦慮藥物、抗抑郁藥、降壓藥物、強(qiáng)心苷、降膽固醇/降脂藥物、食欲抑制劑、骨吸收抑制劑、擬甲狀腺藥物(包括其他甲狀腺受體激動劑)、合成代謝藥物和抗腫瘤藥物。
用于和本發(fā)明化合物聯(lián)用的適當(dāng)抗糖尿病藥物的例子包括雙胍(例如，二甲雙胍或苯乙雙胍)、葡萄糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖或米格列醇(miglitol))、胰島素(包括胰島素促分泌素或胰島素增敏劑)、meglitinide(例如，瑞格列奈)、磺酰脲(例如，谷胱甘肽、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲和格列吡嗪)、雙胍/格列本脲組合物(例如，Glucovance)、噻唑烷二酮(例如，曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮)、PPAR-α激動劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-α/γ雙重激動劑、SGLT2抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、脂肪酸結(jié)合蛋白(aP2)抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑。
用于和本發(fā)明化合物聯(lián)用的適當(dāng)抗骨質(zhì)疏松藥物的例子包括阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、PTH、PTH片段、雷洛昔芬(raloxifene)、降鈣素、RANK配基拮抗劑、鈣感應(yīng)受體拮抗劑、TRAP抑制劑、敏感性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)和AP-1抑制劑。
用于和本發(fā)明化合物聯(lián)用的適當(dāng)抗肥胖癥藥物的例子包括aP2抑制劑；PPAR-γ拮抗劑；PPAR-δ激動劑；β3腎上腺素能激動劑，如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或其他公知的β3激動劑，如美國專利No.5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中所公開的β3激動劑；脂酶抑制劑，如奧利司他(orlistat)或ATL-962；5-羥色胺(和多巴胺)再吸收抑制劑，曲美(Sibutramine)、托吡酯(Johnson & Johnson)或axokine(Regeneron)；其他甲狀腺受體β藥物，如甲狀腺受體配基，公開在WO97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)和GB98/284425(KaroBio)、CB-1(大麻素受體)拮抗劑(參見G.Colomboet al.，“Appetite Suppression and Weight Loss(1998))和/或厭食劑，如右旋安非他明、酚妥拉明、苯丙醇胺或氯苯咪吲哚。
本發(fā)明化合物可以和促生長藥物聯(lián)用，所述的促生長藥物包括但不局限于TRH；diethylstilbesterol；茶堿；腦啡肽；前列腺素E；美國專利No.3,239,345中公開的化合物，如玉米赤霉醇(zeranol)；美國專利No.4,036,979中公開的化合物，如舒貝諾司；或美國專利No.4,411,890中公開的肽。
本發(fā)明化合物還可以和生長激素促分泌素聯(lián)用，所述的生長激素促分泌素例如GHRP-6、GHRP-1(如美國專利No.4,411,890和申請WO 89/07110和WO 89/07111所述)、GHRP-2(如WO 93/04081所述)、NN703(Novo Nordisk)、LY444711(Lilly)、MK-677(Merck)、CP424391(Pfizer)和BHT920；或和生長激素釋放因子及其類似物或生長激素及其類似物或生長調(diào)節(jié)素聯(lián)用，其包括IGF-1和IGF-2；或者和α腎上腺素能激動劑聯(lián)用，如可樂寧或5-羥色胺5-HTD激動劑，如舒馬曲坦或抑制生長調(diào)節(jié)素或其釋放的藥物，如毒扁豆堿和吡斯的明。本發(fā)明所公開化合物的另一個用途是和甲狀旁腺激素PTH(1-34)或雙磷酸鹽，如MK-217(阿侖磷酸鈉)聯(lián)用。
本發(fā)明化合物的另一個用途是和下列藥物聯(lián)用雌激素；睪酮；選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，如他莫西芬或雷洛昔芬，或其他雄性激素受體調(diào)節(jié)劑，如Edwards，J.P.et al.，Bio.Med.Chem.Let.，9，1003-1008(1999)和Hamann，L.G.et al.，J.Med.Chem.，42，210-212(1999)中所公開的雄性激素受體調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明的另一個用途是和甾體類或非甾體類孕酮受體激動劑(“PRA“)聯(lián)用，如和左炔諾孕酮、醋酸甲羥孕酮(MPA)聯(lián)用。
和奔赴名化合物聯(lián)用的合適抗炎藥物的例子包括強(qiáng)的松、地塞米松、Enbrel、環(huán)氧合酶抑制劑(即，COX-1和/或COX-2抑制劑，如NSAID、阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、吡咯昔康、Naproxen、Celebrex、Vioxx)、CTLA4-Ig激動劑/拮抗劑、CD40配基拮抗劑、IMPDH抑制劑如霉酚酸酯(CellCept)、整合素拮抗劑、α4β7整合素拮抗劑、細(xì)胞粘附抑制劑、干擾素γ拮抗劑、ICAM-1、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑(例如，infliximab、OR1384)、前列腺素合成抑制劑、可滅喘、氯法齊明、CNI-1493、CD4拮抗劑(例如priliximab)、p38分裂原活化的蛋白激酶抑制劑、蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制劑、IKK抑制劑，和治療腸道易激綜合征的治療藥物(例如，Zelmac和Maxi-Kopener，如美國專利No.6,184,231 B1中公開的)。
和本發(fā)明化合物聯(lián)用的適當(dāng)抗焦慮藥物的例子包括地西泮、勞拉西泮、丁螺環(huán)酮和維泰寧膠囊。
和本發(fā)明化合物聯(lián)用的適當(dāng)抗抑郁藥的例子包括西酞普蘭、氟西汀(fluoxetine)、奈法唑酮、舍曲林和帕羅西汀(paroxetine)或維生素D類似物。
和本發(fā)明化合物聯(lián)用的適當(dāng)降壓藥物的例子包括β腎上腺素能阻斷劑、鈣通道阻斷劑(L-型和T-型；例如，地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿藥(例如氯噻嗪、二氫氯噻、三氧甲噻、氫氟甲噻、芐氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、芐噻嗪、利尿酸t(yī)ricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺內(nèi)酯)、腎素抑制劑、ACE抑制劑(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、cilazopril、地拉普利、噴托普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利)、AT-1受體拮抗劑(例如洛沙坦、伊貝沙坦、纈沙坦)、ET受體拮抗劑(例如sitaxsentan、atrsentan和美國專利No.5,612,359和6,043,265中公開的化合物)、ET/AII雙重拮抗劑(例如WO 00/01389中公開的化合物)、中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑、血管肽酶(vasopepsidase)抑制劑(NEP-ACE雙重抑制劑)(例如奧帕曲拉和gemopatrilat)和硝酸鹽。
和本發(fā)明化合物聯(lián)用的合適強(qiáng)心苷的例子包括毛地黃和烏本苷。
和本發(fā)明化合物聯(lián)用的合適降膽固醇/降脂藥物包括HMG-CoA還原酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、貝特類、膽汁酸螯合劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、脂氧酶抑制劑、理想的Na+/膽汁酸共轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、膽固醇吸收抑制劑和膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(例如CP-529414)。
可以和一種或多種通式I化合物聯(lián)用的MTP抑制劑包括美國專利No.5,595,872、美國專利No.5,739,135、美國專利No.5,712,279、美國專利No.5,760,246、美國專利No.5,827,875、美國專利No.5,885,983和美國專利No.5,962,440中所公開的MTP抑制劑，其通過引用并入本文。
優(yōu)選的MTP抑制劑是9-[4-[4-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲?；鵠氨基]-哌啶基]丁基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-9H-芴-9-酰胺 可以和一種或多種通式I化合物聯(lián)用的HMG CoA還原酶抑制劑包括美伐他汀和美國專利No.3,983,140中公開的相關(guān)化合物、洛伐他汀(莫維諾林)和美國專利No.4,231,938中公開的相關(guān)化合物、普伐他汀和美國專利No.4,346,227中公開的相關(guān)化合物、辛伐他汀和美國專利No.4,448,784和美國專利No.4,450,171中公開的相關(guān)化合物?？梢栽诒疚闹惺褂玫钠渌鸋MG CoA還原酶抑制劑包括公開在美國專利No.5,354,772中的氟伐他汀、公開在美國專利No.5,006,530和5,177,080中的西立伐他?。还_在美國專利No.4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中的阿伐他?。还_在美國專利No.4,613,610中的吡唑；公開在PCT申請WO 86/03488中的甲基二羥戊酮衍生物的茚類似物；公開在美國專利No.4,647,576中的6-[2-(取代-吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2-酮及其衍生物；公開在PCT申請WO 86/07054中的甲基二羥戊酮的Searle’s SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)、二氯醋酸、咪唑類似物；法國專利No.2,596,393中公開的3-羧基-2-羥基-丙烷-磷酸衍生物；公開在歐洲專利申請No.0221025中的2，3-雙取代吡咯、呋喃和噻吩衍生物；公開在美國專利No.4,686,237中的甲基二羥戊酮的萘基類似物；公開在美國專利No.4,499,289中的八氫化萘；公開在歐洲專利申請No.0,142,146 A2中的莫維諾林(洛伐他汀)的酮類似物；以及其他公知的HMG CoA還原酶抑制劑。
可以和本發(fā)明化合物聯(lián)用的鯊烯合成酶抑制劑包括但不局限于公開在美國專利No.5,712,396中的α-phosphono-磺酸鹽；Biller et al.，J.Med.Chem.，1988，Vol.31，No.10，pp 1869-1871中公開的抑制劑，包括類異戊二烯(氧膦基甲基)磷酸鹽/酯；P.Ortiz deMontellano et al.，J.Med.Chem.，1977，20，243-249中公開的類異戊二烯焦磷酸鹽/酯；Corey and Volante，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，1291-1293中公開的法呢基二磷酸鹽/酯類似物A和前鯊烯焦磷酸鹽/酯(PSQ-PP)類似物；McClard，R.W.et al.，J.A.C.S.，1987，109，5544中報道的氧膦基磷酸鹽/酯，和Capson，T.L.，PhD dissertation，June，1987，Dept.Med.Chem.U of Utah，Abstract，Table of Contents，pp16，17，40-43，48-51中報道的環(huán)丙烷；以及美國專利No.4,871,721與4,924,024和Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.，and Poulter，C.D.，Current Pharmaceutical Design，2，1-40(1996)中公開的其他鯊烯合成酶抑制劑。
可以和本發(fā)明化合物聯(lián)用的膽汁酸螯合劑包括消膽胺、考來替泊和DEAE-Sephadex(Secholex、Policexide)，以及l(fā)ipostabil(Rhone-Poulenc)、EisaiE-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊馬昔爾(HOE-402)、奧列司他(THL)、istigmastanylphos-phorylcholine(SPC，Roche)、氨基環(huán)糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘菊環(huán)衍生物)、亞油甲氨(Sumitomo)、Sandoz 58-035、AmericanCyanamid CL-277,082和CL-283,546(取代的脲衍生物)、煙酸、阿西莫司(acimox)、阿昔呋喃、新霉素、對氨基水楊酸、阿司匹林、美國專利No.4,027,009中公開的聚(二烯甲基胺)衍生物和其他已知的降血清膽固醇藥物。
適合與本發(fā)明化合物聯(lián)用的ACAT抑制劑包括下列文獻(xiàn)中所述的ACAT抑制劑Drugs of the Future 24，9-15(1999)，(Avasimibe)；″The ACAT inhibitor，CI-1011 iseffective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters″，Nicolosiet al，Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)，77-85；″The pharmacological profileOF FCE 27677a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated byselective suppression of the hepatic secretion OF APOB 100-CONTAINING lipoprotein″，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998)，16(1)，16-30；″RP 73163abioavailable alkylsulfinyl-DIPHENYLIMIDAZOLE ACAT INHIBITOR″，SMITH，C.，ET AL，BIOORG.MED.CHEM.LETT.(1996)，6(1)，47-50；″ACAT inhibitorsphysiologic mechanisms for hypolipidemic and anti- atherosclerotic activities inexperimental animals″，Krause et al，Editor(s)Ruffolo，ROBERT R.，JR.；HOLLINGER，MANNFRED A.，INFLAMMATIONMEDIATORS PATHWAYS (1995)，173-&#x0；BR&#x0；98，PUBLISHERCRC，BOCA RATON，F(xiàn)LA.；″ACATINHIBITORSPOTENTIAL ANTI-ATHEROSCLEROTIC agents″，Sliskovic et AL，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)，204-25；″Inhibitors of acyl-CoAcholesterol O-acyl transferase(ACAT)as HYPOCHOLESTEROLEMIC agents.6.The first water-soluble ACATinhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors of acyl-CoAcholesterol acyltransferase(ACAT).7.Development of a series of substituted N-phenyl-N′-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity″，Stout et al，ChemtractsOrg.Chem.(1995)，8(6)，359-62.
和本發(fā)明化合物聯(lián)用的適當(dāng)膽固醇吸收抑制劑的例子包括SCH48461(Schering-Plough)，以及Atherosclerosis 115，45-63(1995)和J.Med.Chem.41，973(1998)中公開的抑制劑。
和本發(fā)明化合物聯(lián)用的適當(dāng)Na+/膽汁酸共轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑的例子包括Drug of theFuture，24，425-430(1999)中所公開的化合物。
和本發(fā)明化合物聯(lián)用的適當(dāng)擬甲狀腺藥物包括甲促素、polythyroid、KB-130015和dronedarone。
和本發(fā)明化合物聯(lián)用的適當(dāng)合成代謝藥物包括睪酮、TRH二乙基tilbesterol、雌激素、β-阻斷劑、茶堿、合成代謝甾類化合物、脫氫表雄甾酮、腦啡肽、前列腺素E、視黃酸和美國專利No.3,239,345中公開的化合物，如Zeranol；美國專利No.4,036,979中公開的化合物，如Sulbenox；或美國專利No.4,411,890中公開的肽。
上述專利和專利申請都通過引用并入本文。
但和本發(fā)明化合物聯(lián)用時，上述治療藥物的使用量例如可以是Physician’s DeskReference(PDR)中指示的量，或者由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來確定。
當(dāng)本發(fā)明化合物和一種或多種其他治療藥物同時或先后聯(lián)合使用時，優(yōu)選下列組合比例和劑量范圍。
當(dāng)和降低血脂的藥物、抗抑郁藥、骨再吸收抑制劑和/或食欲抑制劑聯(lián)用時，通式I化合物和其他藥物的重量比可以為約500∶1至約0.005∶1，優(yōu)選約300∶1至約0.01∶1。
當(dāng)治療藥物是雙胍時，通式I化合物和雙胍的重量比可以為約0.01∶1至約100∶1，優(yōu)選約0.5∶1至約2∶1。
通式I化合物和葡萄糖苷酶抑制劑的重量比可以為約0.01∶1至約100∶1，優(yōu)選約0.5∶1至約50∶1。
通式I化合物和磺酰脲的重量比可以為約0.01∶1至約100∶1，優(yōu)選約0.2∶1至約10∶1。
通式I化合物和噻唑烷二酮的重量比可以為約0.01∶1至約100∶1，優(yōu)選約0.5∶1至約5∶1。噻唑烷二酮的用量可以為約0.01-約2000mg/天，任選地，每天使用一次劑量，或分成1-4次劑量使用。另外，當(dāng)磺酰脲和噻唑烷二酮口服用藥量小于約150mg時，這些藥物可以和治療有效量的通式I化合物合并在組合的單一藥片中。
可以和通式I化合物聯(lián)用的二甲雙胍或其鹽的用量為約500-約2000mg/天，每天使用一次劑量，或分成1-4次劑量使用。
通式I化合物和PPAR-α激動劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-α/γ雙重激動劑、SGLT抑制劑和/或Ap2抑制劑的重量比可以為約0.01∶1至約100∶1，優(yōu)選約0.5∶1至約5∶1。
和通式I化合物一起口服的MTP抑制劑用量可以是約0.01mg/kg至約100mg/kg，優(yōu)選約0.1mg/kg至約75mg/kg，每天1～4次。優(yōu)選的口服劑型，如片劑或膠囊所含MTP抑制劑的量可以是約1-約500mg，優(yōu)選約2-約400mg，更優(yōu)選約5-約250mg，每天服用1～4次。對于腸道外用藥來說，MTP抑制劑的使用量可以是約0.005mg/kg至約10mg/kg，優(yōu)選約0.005mg/kg至約8mg/kg，每天施用1～4次。
和通式I化合物一起口服的HMG CoA還原酶抑制劑用量可以是約1-2000mg，優(yōu)選約4mg-約200mg。優(yōu)選的口服劑型，如片劑或膠囊所含HMG CoA還原酶抑制劑的量可以是約0.1-約100mg，優(yōu)選約5-約80mg，更優(yōu)選約10-約40mg。
和通式I化合物一起施用的鯊烯合成酶抑制劑用量可以是約10-約2000mg，優(yōu)選約25mg-約200mg。優(yōu)選的口服劑型，如片劑或膠囊所含鯊烯合成酶抑制劑的量可以是約10-約500mg，優(yōu)選約25-約200mg。
本發(fā)明通式I的化合物可以向已知患有這些疾病的各種哺乳動物物種，如人類經(jīng)口施用或腸道外施用，如皮下或靜脈內(nèi)、經(jīng)鼻、直腸或舌下施用，其有效量為約0.01μg/kg-約1000μg/kg，優(yōu)選約0.1μg/kg-約100μg/kg，更優(yōu)選約0.2μg/kg-約50μg/kg(或約0.5-2500mg，優(yōu)選約1-2000mg)，每天服用一次，或分開兩或四次劑量服用。
通過任何合適的方式，將通式I的化合物施用于本文所述的任意用途，所述方式如片劑、膠囊、顆粒或粉末形式；舌下施用；經(jīng)頰施用；腸道外施用，如皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或胸骨內(nèi)注射或灌輸技術(shù)(例如作為無菌的可注射水性或非水性溶液或懸液)；經(jīng)鼻施用，包括通過吸入噴霧施用于鼻黏膜；局部施用，如以膏狀物或藥膏形式施用；或經(jīng)直腸施用，例如以栓劑形式施用；以包含藥學(xué)上可接受的無毒載體或稀釋劑的劑量單位配方形式施用。
例如，本發(fā)明化合物可以以適合于立即釋放或延遲釋放的形式施用。使用包含本發(fā)明化合物的適當(dāng)藥用組合物實(shí)現(xiàn)立即釋放或延遲釋放，或者，在延遲釋放的情況下，使用諸如皮下植入物或滲透性泵的裝置實(shí)現(xiàn)立即釋放或延遲釋放。本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體形式施用。
用于口服的示例性組合物包括懸液和即釋片劑，例如，所述的懸液可以包含填充性的微晶纖維素、作為懸浮劑的褐藻酸或藻酸鈉、作為增稠劑的甲基纖維素和甜味劑或香味劑，如本領(lǐng)域所公知的那些；例如，所述的即釋片劑可以含有微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其他賦形劑、粘合劑、增容劑、崩解劑、稀釋劑或潤滑劑，如本領(lǐng)域所公知的那些。還可以通過舌下和/或頰施用，使通式I化合物經(jīng)口腔遞送。模制片劑、壓縮片劑或凍干片劑是可以使用的示例性形式。示例性組合物包括將本發(fā)明化合物和快速溶解稀釋劑如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或環(huán)糊精配制在一起的組合物。這種配方中還可以包括高分子量的賦形劑，如纖維素(微晶纖維素)或聚乙二醇(PEG)。這種配方還可以包括助于黏膜吸附的賦形劑，如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)、馬來酸酐共聚物(例如Carbopol 934)。為了易于制造和使用，還可以加入潤滑劑、助流劑、香料、色素和穩(wěn)定劑。
用于鼻霧或吸入施用的示例性組合物包括鹽水溶液，例如，其可以含有苯甲醇或其他合適的防腐劑、增強(qiáng)生物活性的促吸收劑和/或穩(wěn)定劑或分散劑，如本領(lǐng)域所公知的那些。
用于腸道外施用的示例性組合物包括注射液或懸液，例如，其可以包含腸道外可接受的無毒稀釋劑或溶劑，如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格注射液、等滲的氯化鈉溶液或其他合適的分散劑或濕化劑和懸浮劑，包括合成的甘油一酸酯或甘油二酸酯，和脂肪酸，包括油酸，或Cremaphor。
用于直腸施用的示例性組合物包括栓劑，例如，其可以包含適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑，如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，它們在常溫下為固體，但是在直腸腔內(nèi)液化和/或溶解，以釋放藥物。
用于局部施用的示例性組合物包括局部載體，如Plastibase(用聚乙烯凝膠化的礦物油)。
可以理解，任何具體患者的特定劑量水平和用藥頻率可以變動，這取決于多個因許，包括所用特定化合物的活性、代謝穩(wěn)定性和該化合物的作用時間、患者物種、年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食、施用方式和時間、排泄速度、藥物結(jié)合和具體病癥的嚴(yán)重程度。
實(shí)施例下列實(shí)施例闡述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。然而，其不應(yīng)被解釋為以任何方式限制本發(fā)明。1H NMR譜圖與指定結(jié)構(gòu)一致。在Perkin-Elmer，API 150Ex質(zhì)譜儀上，用Zorbax SB-C8柱(LC-MS)，以負(fù)離子模式(ES-1)或正離子模式(ES+1)的加速“離子射流”記錄質(zhì)譜。制備[3，5-二氯-4-(4-甲氧基-3-異丙基苯氧基)]苯甲酸甲酯和甲基-N-[3，5-二氯-4-(4-甲氧基-3-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸的合適程序可分別見“Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods.”Li，Y.-L；Hedfors，A.；Malm，J.；Mellin，C.；Zhang，M.WO99/00353，PCT/EP98/04039和“Novel diphenyl etherderivatives which are thyroid hormone beta-receptor ligands useful for treating metabolicdisorders.”Hangeland，J.；Zhang，M.；Caringal，Y.；Ryono，D.；Li，Y.-L；Malm，J.；Liu，Y.；Garg，N.；Litten，C.；Garcia Collazo，A.M.；Koehler，K.WO00/039077，PCT/IB99/02084。制備3，5-二氯-2-甲基-4-(4-羥基-3-異丙基苯氧基)-苯甲酸的程序可見“Benzamide ligandsfor the thyroid receptor”.Ryono，Denis E.；WO01/94293；US6395784。
實(shí)施例1N-[3，5-二氯-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E1)(a)硝酸(2.84mL，65％)加入攪拌的[3，5-二氯-4-(3-異丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯(2.84g，7.64mmol)的苯(200mL)溶液中。所得黃色反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，然后倒入碳酸氫鈉(飽和溶液)中。分離所得的有機(jī)相和水相，并用乙酸乙酯萃取水相。以硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并濃縮得到2.40g淡黃色固體。將該固體溶于乙醇(150mL，95.5％)，加入連二亞硫酸鈉(Na2S2O4，純度85％，7.12g，35.0mmol)并加熱該反應(yīng)混合物至回流。16小時后，將第二批連二亞硫酸鈉(3.00g，14.7mmol)加入該反應(yīng)混合物中。3小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用碳酸氫鈉(飽和溶液)中和并濃縮。將殘留物用乙酸乙酯(75mL)稀釋并用水(50mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮得到淡黃色固體。該淡黃色固體經(jīng)二氧化硅短塞過濾，得到2.2g(75％)的[3，5-二氯-4-(3-氨基-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯。
(b)將亞硝酸鈉(0.30g，13mmol)水(5ml)溶液加入劇烈攪拌的[3，5-二氯-4-(3-氨基-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯(1.1g，2.86mmol)、甲醇(100mL)和鹽酸(75mL，37％)的混合物中。攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后加入碘化鉀(1.43g，8.6mmol)的水(5mL)溶液并攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。在整個反應(yīng)期間將燒瓶內(nèi)溫度保持在0℃。到達(dá)室溫后將該呈褐色的反應(yīng)混合物用氯仿萃取(3×50mL)，先用硫酸氫鈉(飽和溶液)再用連二亞硫酸鈉(飽和溶液)洗滌合并的有機(jī)相。濃縮該有機(jī)相得到暗紅色油狀剩余物，過柱(硅膠，n-庚烷/乙酸乙酯95∶5)純化，得到0.78g(71％)淺黃色[3，5-二氯-4-(3-碘-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯。
(c)氮?dú)獗Ｗo(hù)下在Schlenk管中混合[3，5-二氯-4-(3-碘-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯(0.500mg，1.01mmol)、磷酸三鉀(1.07g，5.05mmol)、甲基硼酸(0.303mg，5.05mmol)和二噁烷。氮?dú)獗Ｗo(hù)下將PdCl2(dppf)加入該管中并將反應(yīng)混合物在100℃加熱16小時。該反應(yīng)混合物經(jīng)二氧化硅短墊過濾并濃縮。黑色殘留物過柱(硅膠，n-庚烷/乙酸乙酯95∶5)純化，得到[3，5-二氯-4-(3-異丙基-4-甲氧基-5-甲基苯氧基)]苯甲酸甲酯和[3，5-二氯-4-(3-異丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯的85∶15的混合物。該混合物為白色固體(0.250mg，55％)并不再純化而直接用于下一步。
(d)將上述的[3，5-二氯-4-(3-異丙基-4-甲氧基-5-甲基苯氧基)]苯甲酸甲酯和[3，5-二氯-4-(3-異丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯混合物(250mg)溶解于四氫呋喃(15mL)中，加入氫氧化鋰(1N，15mL)。室溫下攪拌90分鐘后，將反應(yīng)混合物用鹽酸(1N)酸化，分離水相和有機(jī)相。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，濃縮得到0.250g白色固體。將該固體與甘氨酸甲酯(164mg，1.30mmol)、3-乙基-1-[3-(二甲基氨基)-丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(118mg，0.978mmol)和N，N-二甲基-甲酰胺(20mL)混合。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌10分鐘，然后加入1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(150mg，0.978mmol)和三乙胺(0.272mL，1.96mmol)。室溫48小時后，將反應(yīng)混合物倒入水(150mL)中，并用碳酸氫鈉中和。水相用乙酸乙酯(4×100mL)萃取，收集的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物過柱(硅膠，梯度洗脫n-庚烷/乙酸乙酯為7∶3至5∶5)純化。得到165mg(60％)甲基-N-[3，5-二氯-4-(5-異丙基-4-甲氧基-3-甲基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸白色固體物質(zhì)。
(e)4℃下，向甲基-N-[3，5-二氯-4-(5-異丙基-4-甲氧基-3-甲基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸(155mg，0.352mmol)和二氯甲烷(15mL)的攪拌溶液中加入三氟二甲基硫化硼(1.48mL，13.7mmol)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌24小時，然后用冰水(30mL)處理，用乙酸乙酯萃取并濃縮。殘留物過柱(MPLC，硅膠，氯仿/甲醇/乙酸，梯度洗脫，1/0/0至95/5/0.5))純化，得到110mg(76％)N-[3，5-二氯-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸。LC-MS(ES-1)m/z 410.
實(shí)施例2N-[3，5-二氯-4-(3-溴-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E2)將三溴化硼(1N，二氯甲烷中)加入溶于-78℃二氯甲烷(5mL)中的甲基-N-[3，5-二氯-4-(4-甲氧基-3-異丙基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸(114mg，0.267mmol)溶液中。所得褐色反應(yīng)混合物置于-25℃下16小時，然后于4℃下2小時。于-70℃下加入甲醇(5mL)和水(5mL)的混合物。濃縮反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到107mg甲基-N-[3，5-二氯-4-(4-羥基-3-異丙基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸淺褐色固體物質(zhì)。
(b)向充分?jǐn)嚢璧募谆?N-[3，5-二氯-4-(4-羥基-3-異丙基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸(240mg，0.582mmol)、乙酸(4mL)、乙酸鈉(88mg，0.64mmol)和數(shù)滴水的混合物中滴加溴(33μL)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時，加入連二亞硫酸鈉(飽和)，濃縮黃色混合物。殘留物用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌。水相用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮后，所得的330mg黃色固體過柱(硅膠，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脫，從100％n-庚烷至20％n-庚烷和80％乙酸乙酯的混合物)純化，得到200mg(70％)甲基-N-[3，5-二氯-4-(3-溴-4-羥基-5-異丙基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸白色固體物質(zhì)。
(c)室溫下，向甲基-N-[3，5-二氯-4-(3-溴-4-羥基-5-異丙基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸(150mg，0.305mmol)和四氫呋喃(9mL)的混合物中加入氫氧化鋰(1N，9mL)。16小時后，將反應(yīng)混合物用鹽酸(1N)酸化，并用乙酸乙酯萃取。通過二氧化硅墊過濾，得到N-[3，5-二氯-4-(3-溴-4-羥基-5-異丙基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸，其為定量產(chǎn)生的淺黃色固體。LC-MS(ES-1)m/z 476。
實(shí)施例3N-[3，5-二氯-4-(2-溴-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E3)(a)向充分?jǐn)嚢璧募谆?N-[3，5-二氯-4-(4-甲氧基-3-異丙基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸(50mg，0.12mmol)、乙酸(1.0mL)、乙酸鈉(35mg，0.26mmol)和數(shù)滴水的混合物中滴加溴(13μL，0.26mmol)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時，于40℃加熱90分鐘，最后于室溫下放置16小時。加入乙酸鈉(17mg)和溴(6μL)，反應(yīng)混合物加熱到40℃兩小時。將反應(yīng)混合物于4℃下放置3天。加入連二亞硫酸鈉(飽和)，濃縮黃色混合物。殘留物用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌。水相用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮后，殘留物過柱(hplc，C8，乙腈/水/甲酸，梯度洗脫，從20/80/0.5至100/0/0)純化，得到1.0mg(2％)甲基-N-[3，5-二氯-4-(2-溴-4-甲氧基-5-異丙基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸。
(b)室溫下，向甲基-N-[3，5-二氯-4-(2-溴-4-甲氧基-5異丙基苯氧基)]苯甲酰]甘氨酸(1.0mg，2.0μmol)和二氯甲烷(0.5mL)的攪拌溶液中加入三氟二甲基硫化硼(10μL，80μmol)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌8小時，然后用冰水處理，用乙酸乙酯萃取并用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得到淺黃色固體。該固體過柱(MPLC，硅膠，氯仿/甲醇/乙酸，梯度洗脫，1/0/0至95/5/0.5))純化，得到0.90mg(94％)N-[3，5-二氯-4-(2-溴-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸。LC-MS(ES-1)m/z476.
實(shí)施例4N-[3，5-二氯-4-(3-氯-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E4)(a)將[3，5-二氯-4-(3-異丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯(664mg，1.8mmol)溶解于丙酮(40mL)中，在5分鐘期間于0℃下加入到次氯酸鈣(515mg，3.6mmol)、水(10mL)和乙酸(4mL)的攪拌混合物中。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌30分鐘，再于室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有機(jī)相用水(4×30mL)洗滌，并濃縮。殘留物過柱(硅膠，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脫，從98∶2至90∶10)純化，得到240mg(60％)[3，5-二氯-4-(3-氯-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯。用于該步驟中的次氯酸鈣可以換為次氯酸叔丁酯。
(b)[3，5-二氯-4-(3-氯-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯、甲醇(25mL)和氫氧化鈉(6N，4mL)于室溫下攪拌8小時。反應(yīng)混合物用鹽酸水溶液中和并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有機(jī)相用水洗滌，濃縮，殘留物用n-庚烷處理。得到133mg(58％)3，5-二氯-4-(3-氯-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯甲酸白色固體。
(c)向3，5-二氯-4-(3-氯-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯甲酸(130mg，0.33mmol)、EDCI(88mg，0.46mmol)、HOBt(86mg，0.56mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的攪拌混合物中加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(83mg，0.66mmol)和三乙胺(100mg，0.99mmol)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌48小時，倒入鹽酸(1N，5.0mL)和水(50mL)的混合物中，用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。干燥的所收集有機(jī)相用水(4×15mL)洗滌，將有機(jī)相濃縮，殘留物過柱(硅膠，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脫，90∶10至75∶25)純化。得到90mg(59％)甲基-N-[3，5-二氯-4-(3-氯-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸。
(d)室溫下，向甲基-N-[3，5-二氯-4-(3-氯-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(90mg)和二氯甲烷(10mL)的攪拌溶液中加入三氟二甲基硫化硼(1.0mL)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌24小時，倒入水中，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有機(jī)相用水(4×20mL)洗滌，濃縮，所得的殘留物過柱(硅膠，氯仿/甲醇/乙酸，94∶6∶0.65)純化，得到53mg(63％)N-[3，5-二氯-4-(3-氯-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸。LC-MS(ES+1)m/z434.
實(shí)施例5N-[3，5-二氯-4-(3-氰基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E5)(a)將[3，5-二氯-4-(3-碘-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯(其制備參見實(shí)施例1a-b)(200mg，0.40mmol)、氰化銅(50mg，0.56mmol)和DMF(4mL)于120℃加熱16小時。當(dāng)達(dá)到室溫時，黑色的反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物過柱(MPLC，硅膠，梯度洗脫n-庚烷/乙酸乙酯為1∶0至9∶1)，得到65mg(41％)[3，5-二氯-4-(3-氰基-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯。
(b)將三溴化硼(1N，二氯甲烷中，0.93mL)加入溶于-78℃二氯甲烷(0.75mL)中的[3，5-二氯-4-(3-氰基-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯(32mg，81μmol)溶液中。于-25℃下20h、室溫下16h之后，反應(yīng)混合物用0℃的冰水終止反應(yīng)，蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。將殘留物用鹽酸(1N)酸化，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并通過二氧化硅墊過濾。所得黃色固體與甘氨酸甲酯(23mg，0.18mmol)、EDCI(35mg，0.18mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)混合。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌10分鐘，然后加入HOBt(28mg，0.18mmol)和三乙胺(38μL，0.27mmol)。室溫下16小時后，反應(yīng)混合物倒入水(5mL)中，并用碳酸氫鈉中和。水相用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，收集的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物過柱(MPLC，硅膠，梯度洗脫n-庚烷/乙酸乙酯為9∶1至7∶3)純化。得到15mg(42％)甲基-N-[3，5-二氯-4-(3-氰基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸固體物質(zhì)。
(c)將三溴化硼(1N，二氯甲烷中，0.11mL)加入溶于-78℃二氯甲烷(0.5mL)中的甲基-N-[3，5-二氯-4-(3-氰基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(7mg，16μmol)溶液中。所得反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時，然后用冰水終止反應(yīng)。蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，將殘留物用鹽酸(1N)酸化，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥，濃縮，并過二氧化硅SPE柱(0.5g，3mL，梯度洗脫氯仿/甲醇/乙酸為1∶0∶0至98∶2∶0.5)純化，得到3mg(44％)N-[3，5-二氯-4-(3-氰基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸。LC-MC(ES-1)m/z 421.
實(shí)施例6N-[3，5-二氯-4-(3-氟-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E6)(a)向溶于苯(200mL)的[3，5-二氯-4-(3-異丙基-4-甲氧基苯氧基)]苯甲酸甲酯(2.0g，5.4mmol)溶液中滴加硝酸(2.07ml，65％)。混合物進(jìn)一步于室溫下攪拌1h。通過TLC(65∶35n-庚烷/乙酸乙酯)監(jiān)測反應(yīng)情況，混合物用碳酸氫鈉的飽和水溶液終止反應(yīng)。分離所得的有機(jī)相和水相，并將水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并濃縮。粗制產(chǎn)物從甲醇中結(jié)晶，得到1.8g(80％)[3，5-二氯-4-(5-異丙基-4-甲氧基-3-硝基苯氧基)]苯甲酸甲酯。
(b)向溶于四氫呋喃(10mL)的[3，5-二氯-4-(5-異丙基-4-甲氧基-3-硝基苯氧基)]苯甲酸甲酯(500mg，1.21mmol)溶液中加入氫氧化鋰(5mL，1M)?；旌衔镉谑覝財嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物用鹽酸(1N)酸化，并分離水相和有機(jī)相。將水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮。粗制產(chǎn)物過柱(硅膠，氯仿/甲醇/乙酸98∶2∶0.3)純化，得到418mg(86％)3，5-二氯-4-(5-異丙基-4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯甲酸。
(c)向3，5-二氯-4-(5-異丙基-4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯甲酸(418mg，1.04mmol)、EDCI(401mg，2.08mmol)、和溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的HOBt(320mg，2.08mmol)的攪拌混合物中加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(262mg，2.08mmol)和三乙胺(317mg，3.13mmol)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌24小時，倒入鹽酸(1N，10mL)和水(50mL)的混合物中，并用乙酸乙酯萃取。將干燥的所收集有機(jī)相用水洗滌，將有機(jī)相濃縮，殘留物過柱(硅膠，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脫，98∶2至60∶40)純化，得到380mg(78％)甲基-N-[3，5-二氯-4-(5-異丙基-4-甲氧基-3-硝基-苯氧基)苯甲酰]甘氨酸。
(d)將溶于乙酸乙酯(10mL)的甲基-N-[3，5-二氯-4-(5-異丙基-4-甲氧基-3-硝基-苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(380mg，0.81mmol)和PtO2(40mg)的混合物于室溫下氫氣(大氣壓力)下攪拌24小時。通過硅藻土過濾除去Pt催化劑，并將濾液濃縮，過柱(硅膠，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脫，98∶2至60∶40)純化，得到320mg(89％)甲基-N-[3，5-二氯-4-(3-氨基-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸。
(e)將溶于二氯甲烷(5mL)中的四氟硼酸亞硝基鹽(55mg，0.47mmol)溶液冷卻至0℃，加入甲基-N-[3，5-二氯-4-(3-氨基-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(189mg，0.43mmol)。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步于0℃攪拌1h。二氯甲烷從氮?dú)庵腥〕?，往反?yīng)混合物中加入鄰二甲苯(10mL)。反應(yīng)混合物回流1h，除去溶劑。粗制反應(yīng)混合物過柱(硅膠，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脫，98∶2至60∶40)純化，得到50mg(26％)甲基N-[3，5-二氯-4-(3-氟-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸。
(f)室溫下，向甲基-N-[3，5-二氯-4-(3-氟-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(50mg，0.11mmol)和二氯甲烷(8mL)的攪拌溶液中加入三氟二甲基硫化硼(2.0mL)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌，濃縮，所得的殘留物過柱(HPLC，ACE-C8，乙腈/水中的0.5％甲酸，梯度洗脫，5/95至60/40)，得到5mg(20％)N-[3，5-二氯-4-(3-氟-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸。LC-MS(ES-1)m/z 414.
實(shí)施例7N-[3，5-二氯-2-甲基-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)-2-甲基苯甲酰]甘氨酸(E7)(a)芐基三溴化三甲基銨(2.2g，5.63mmol)和CaCO3(0.28g，2.82mmol)的懸液在含有3，5-二氯-2-甲基-4-(4-羥基-3-異丙基苯氧基)苯甲酸(1.0g，2.82mmol)的1∶1 MeOH/CH2Cl2溶液(10mL)中于20℃下攪拌2hr。一旦HPLC分析指示向所需單溴化酚的轉(zhuǎn)化最佳時，加入15mL 1N的HCl終止反應(yīng)。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空除去有機(jī)溶劑，然后將含水懸液用EtOAc萃取兩次。用MgSO4干燥合并的EtOAc層，將鹽過濾，然后真空除去EtOAc。所得殘留物使用含有0.1％TFA的MeOH/H2O從反相C18柱上梯度洗脫進(jìn)行純化，產(chǎn)生3，5-二氯-2-甲基-4-(3-溴-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酸(400mg)。
(b)使HCl氣體鼓泡通過MeOH(20mL)中的3，5-二氯-2-甲基-4-(3-溴-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酸(375mg，0.86mmol)溶液，5分鐘后，于20℃下攪拌22小時，HPLC分析顯示酯化反應(yīng)完成。真空除去溶劑、將殘留物溶解于EtOAc之后，將EtOAc層用水、鹽水洗滌2次，然后用MgSO4干燥。除去揮發(fā)物，產(chǎn)生391mg粗制3，5-二氯-2-甲基-4-(3-溴-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酸甲酯褐色固體，其不需要進(jìn)一步純化。
(c)含有3，5-二氯-2-甲基-4-(3-溴-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(263mg，0.59mmol)的二噁烷溶液(5mL)中的粉末狀無水K3PO4(473mg，2.23mmol)和甲基硼酸(133mg，2.23mmol)攪拌懸液用Ar沖洗15分鐘，然后加入Pd(dppf)Cl2(168mg，0.21mmol)?；亓?小時后，將反應(yīng)物冷卻，用EtOAc稀釋，并過濾。除去揮發(fā)物之后剩余的殘留物在硅膠上層析。先后用1∶1、3∶1 CH2Cl2/己烷漸進(jìn)洗脫，得到125mg 3，5-二氯-2-甲基-4-(3-甲基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酸甲酯橙色泡沫。
(d)5∶1 THF/H2O(6mL)中的3，5-二氯-2-甲基-4-(3-甲基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(125mg，0.33mmol)和LiOH H2O(68mg，1.63mmol)溶液在N2下于20℃攪拌過夜。將溶液真空濃縮，用1N的HCl酸化至pH1。過濾收集所得的棕褐色固體，用H2O洗滌并空氣干燥，產(chǎn)生114mg 3，5-二氯-2-甲基-4-(3-甲基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酸。
(e)向N2下粗制3，5-二氯-2-甲基-4-(3-甲基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酸(114mg，0.31mmol)的攪拌DMF溶液(5mL)中先后加入EDCI(83mg，0.43mmol)、HOBT(80mg，0.53mmol)、甘氨酸甲酯鹽酸鹽(78mg，0.62mmol)和Et3N(0.13mL，0.93mmol)。于20℃下攪拌21hr之后，通過LCMS分析開始檢測到苯甲酸時，馬上加入8mg甘氨酸甲酯鹽酸鹽和13mL Et3N。3小時后，加入3mL 1N HCl和25mLH2O稀釋終止反應(yīng)。水相用EtOAc萃取3次，合并的EtOAc層用H2O洗滌2次，用鹽水洗滌1次，然后用MgSO4干燥。濃縮產(chǎn)生163mg粗制的甘氨酰胺，其在硅膠上層析；1∶4 EtOAc/己烷洗脫，得到96mg所需的N-(3，5-二氯-2-甲基-4-(3-甲基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰)甘氨酸甲酯淺褐色固體。
(f)5∶1 THF/H2O(6mL)中的N-(3，5-二氯-2-甲基-4-(3-甲基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰)甘氨酸甲酯(96mg，0.22mmol)和LiOH H2O(46mg，1.09mmol)溶液在N2下于20℃攪拌過夜。將溶液真空濃縮，用1N的HCl酸化至pH1。水相用EtOAc萃取3次，合并的EtOAc層用MgSO4干燥。濃縮產(chǎn)生92mg粗制的甘氨酰胺，其通過反向?qū)游?C18柱)進(jìn)行純化。用含有0.1％TFA的MeCN/H2O梯度洗脫，得到72mgN-[3，5-二氯-2-甲基-4-(3-甲基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸。
實(shí)施例8N-[3，5-二溴-2-甲基-4-(3-甲基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E8)實(shí)施例E8通過與實(shí)施例E7類似的方法進(jìn)行制備。
實(shí)施例9N-[3，5-二甲基-2-甲基-4-(3-甲基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E9)實(shí)施例E9通過與實(shí)施例E7類似的方法進(jìn)行制備。
實(shí)施例10L-N-[3，5-二溴-4-(3-氟-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯乙酰]纈氨酸(E10)(a)向溶于苯(150mL)的[3，5-二溴-4-(3-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(1.0g，2.12mmol)溶液中滴加硝酸(0.81mL，65％)?；旌衔镞M(jìn)一步于室溫攪拌1小時。通過TLC(65∶35n-庚烷/乙酸乙酯)監(jiān)測反應(yīng)情況，用碳酸氫鈉的飽和水溶液終止反應(yīng)混合物。分離所得的有機(jī)相和水相，將水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并濃縮。粗制產(chǎn)物從甲醇中結(jié)晶，產(chǎn)生1.1g(99％)[3，5-二溴-4-(5-異丙基-4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯基]乙酸甲酯。
(b)將[3，5-二溴-4-(5-異丙基-4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(1.1g，2.12mmol)溶解于乙醇(50mL)中，加入亞硫酸氫鈉(1.85g，10.6mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流48小時。通過TLC(65∶35n-庚烷∶EtOAc)監(jiān)測反應(yīng)情況，當(dāng)結(jié)束時，用乙酸乙酯稀釋，并用水和鹽水洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，并濃縮。殘留物過柱(硅膠，n-庚烷/EtOAc 1∶1)純化，得到[3，5-二溴-4-(3-氨基-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(457mg，44％)。
(c)將二氯甲烷(10mL)中的四氟硼酸亞硝基鹽(121mg，1.03mmol)溶液冷卻至0℃，加入[3，5-二溴-4-(3-氨基-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(457mg，0.94mmol)。反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時。通氮?dú)獬ザ燃淄椋驓埩粑镏屑尤豚彾妆?10mL)。反應(yīng)混合物加熱回流1小時，將有機(jī)相真空濃縮。殘留物過柱(硅膠，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脫，98∶2至60∶40)純化，得到205mg(44％)[3，5-二溴-4-(3-氟-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]乙酸甲酯。
(d)向四氫呋喃(30mL)中的[3，5-二溴-4-(3-氟-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(205mg，0.42mmol)溶液中加入氫氧化鋰(30mL，1N)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜，用鹽酸(1N)酸化，分離水相和有機(jī)相。用乙酸乙酯萃取水相。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂洗滌，并真空濃縮。殘留物過柱(硅膠，氯仿/甲醇/乙酸98∶2∶0.3)純化，得到210mg(99％)3，5-二溴-4-(3-氟-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基乙酸。
(e)向N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的3，5-二溴-4-(3-氟-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基乙酸(210mg，0.44mmol)、EDCI(169mg，0.88mmol)、HOBt(135mg，0.88mmol)的攪拌混合物中加入L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(148mg，0.88mmol)和三乙胺(134mg，1.32mmol)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌24小時，倒入鹽酸(1N，5mL)和水(30mL)的混合物中，并用乙酸乙酯萃取。將收集的有機(jī)相干燥，濃縮有機(jī)相，殘留物過柱(硅膠，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脫，98∶2至60∶40)純化，得到224mg(86％)L-N-[3，5-二溴-4-(3-氟-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯乙酰]纈氨酸甲酯。
(f)室溫下，向二氯甲烷(25mL)中的L-N-[3，5-二溴-4-(3-氟-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯乙酰]纈氨酸甲酯(224mg，0.38mmol)攪拌溶液中加入BF3-SMe2(4.0mL)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌24小時，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌，濃縮，所得的殘留物過柱(硅膠，氯仿/甲醇/乙酸98∶2∶0.3)純化，得到93mg(44％)L-N-[3，5-二溴-4-(3-氟-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯乙酰]纈氨酸。
實(shí)施例11D-N-[3，5-二溴-4-(3-氯-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸(E11)(a)向溶于室溫下醋酸(40mL)中的3，5-二溴-4-(3-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯基乙酸(1.5g，3.4mmol)中加入芐基三甲基銨四氯碘酸鹽(1.42g，3.4mmol)。反應(yīng)混合物攪拌1小時，并加以過濾。將濾液濃縮，將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用飽和NaHCO3(aq)、NaCl(aq)洗滌，用MgSO4干燥，并真空濃縮。殘留物過柱(硅膠，氯仿/甲醇/乙酸98∶2∶0.3)純化，得到802mg(50％)3，5-二溴-4-(3-氯-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯基乙酸。
(b)向N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的3，5-二溴-4-(3-氯-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯基乙酸(800mg，1.7mmol)、EDCI(641mg，3.34mmol)、HOBt(512mg，3.34mmol)的攪拌混合物中加入D-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(674mg，3.34mmol)和三乙胺(507mg，5.02mmol)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌24小時，倒入鹽酸(1N，5mL)和水(30mL)的混合物中，并用乙酸乙酯萃取。將收集的有機(jī)相干燥，濃縮有機(jī)相，殘留物過柱(硅膠，n-庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脫，98∶2至60∶40)純化，得到800mg(75％)D-N-[3，5-二溴-4-(3-氯-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸甲酯。
(c)室溫下，向二氯甲烷(80mL)中的D-N-[3，5-二溴-4-(3-氯-5-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸甲酯(800mg，1.3mmol)溶液中加入BF3-SMe2(10mL)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌24小時，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌，濃縮，所得的殘留物過柱(硅膠，氯仿/甲醇/乙酸98∶2∶0.3)純化，得到350mg(44％)的D-N-[3，5-二溴-4-(3-氯-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸。
實(shí)施例12L-N-[3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]纈氨酸(E12)(a)將[3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(2.0g，4.4mmol)、SnCl4(25μl，0.2mmol)、三辛胺(0.77mL，1.76mmol)和甲苯(15mL)混合在反應(yīng)小瓶中。于室溫攪拌20分鐘后，往反應(yīng)溶液中加入多聚甲醛(0.264g，8.8mmol)。將反應(yīng)小瓶密封，升溫至105℃。攪拌20小時后，用冰水終止反應(yīng)，并用鹽酸(1N)進(jìn)行酸化。用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮得到粗制產(chǎn)物。殘留物過柱(硅膠，梯度洗脫n-庚烷/乙酸乙酯為1∶0至4∶1)純化，得到1.08g(51％)[3，5-二溴-4-(3-甲?；?4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯基]乙酸甲酯。
(b)室溫下，向[3，5-二溴-4-(3-甲酰基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(243mg，0.5mmol)和三氟乙酸(10mL)的混合物中加入三乙基硅烷。攪拌12小時后，和甲苯共蒸發(fā)來濃縮反應(yīng)混合物。殘留物過柱(硅膠，梯度洗脫n-庚烷/乙酸乙酯為9∶1至7∶3)純化，得到197mg(84％)[3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯基]乙酸甲酯。
(c)將四氫呋喃(10mL)中的[3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(194mg，0.41mmol)和氫氧化鋰(20mL，1N)的混合物于室溫下攪拌10小時。用冰冷的鹽酸水溶液中和反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并的有機(jī)相用水洗滌(4×25mL)，與乙腈共蒸發(fā)。殘留物過柱(硅膠，梯度洗脫氯仿/甲醇/乙酸為1∶0∶0至90∶10∶1)純化，得到169mg(90％)3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯基]乙酸。
(d)化合物3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯基]乙酸(0.44g，0.96mmol)、L-纈氨酸甲酯(322mg，1.92mmol)、3-乙基-1-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(174mg，1.44mmol)和N，N-二甲基-甲酰胺(9mL)的混合物于室溫下攪拌5分鐘，然后加入1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(220mg，1.44mmol)和三乙胺(0.401Ml，12.88mmol)。16小時后，加入溴三吡咯烷膦(bromotripyrrolidinophosphonium)六氟磷酸鹽(0.2g，0.43mmol)。室溫下攪拌1.75小時后，將所得的混合物用水(10mL)和鹽酸(10mL，1N)稀釋，水層用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有機(jī)層用鹽水(40mL)洗滌。用Na2SO4干燥、過濾和濃縮之后，粗制產(chǎn)物通過短二氧化硅墊進(jìn)行過濾。過柱(二氧化硅，4mm，n-庚烷/乙酸乙酯為6∶4)純化，得到240mg(44％)L-N-[3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]纈氨酸甲酯。
(e)向化合物L(fēng)-N-[3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]纈氨酸甲酯(240mg，0.42mmol)和四氫呋喃(4mL)的攪拌溶液中加入氫氧化鋰(4mL，1N)。攪拌1小時后，用鹽酸(1N)將反應(yīng)物的pH調(diào)整至1。將有機(jī)相真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相Na2SO4干燥，并濃縮。殘留物過柱(MPLC，硅膠，梯度洗脫氯仿/甲醇/乙酸為1∶0∶0至98∶2∶0.3)純化，得到化合物L(fēng)-N-[3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]纈氨酸白色固體(0.14g，60％)。LC-MS(ES-1)m/z 554.
實(shí)施例13L-N-[3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸(E13)(a)3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯基乙酸(18mg，0.04mmol)、二異丙基乙胺(33μL，0.2mmol)、溴三吡咯烷膦六氟磷酸鹽(22mg，0.05mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(7mg，0.05mmol)、D-苯基甘氨酸甲酯(16mg，0.08mmol)和二氯甲烷(1mL)的溶液于室溫下攪拌30分鐘。然后用鹽酸(2mL，1N)洗滌，水相用氯仿(3×2mL)萃取。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，并真空濃縮。過柱(二氧化硅，梯度洗脫n-庚烷/乙酸乙酯為4∶1至7∶3)純化，得到16mg(74％)L-N-[3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸甲酯。
(b)將L-N-[3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸甲酯(15mg，0.025mmol)溶解于四氫呋喃(0.5mL)中，所得的溶液用含水氫氧化鋰(0.5mL，1N)于室溫下處理1小時。反應(yīng)混合物用鹽酸(1N)酸化，真空除去有機(jī)相。殘留物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥，并真空濃縮。殘留物過柱(HPLC，C8，梯度洗脫乙腈/水(0.5％甲酸)為1∶4至1∶0)純化，得到L-N-[3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸白色固體(6mg，41％)。LC-MS(ES-1)m/z 588.
實(shí)施例14L-N-[3，5-二溴-4-(3，5-二甲基-4-羥基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸(E14)(a)雙-(4-甲氧基苯基)四氟硼酸碘(5.48g，12.8mmol)和銅粉(1.25g，19.6mmol)懸浮于二氯甲烷(25mL)中，所得懸液冷卻至室溫。攪拌時，向鋁箔覆蓋的懸液中加入(3，5-二溴-4-羥基苯基)乙酸甲酯(3.19g，9.8mmol)、三乙胺(1.64ml，11.8mmol)和二氯甲烷(35mL)的溶液。室溫下于黑暗中攪拌20小時后，將粗制反應(yīng)混合物用鹽酸(1N)洗滌，使用相分離器(IST)分離兩相。剩余的酸性水相用氯仿萃取，收集的有機(jī)相真空干燥。殘留物過柱(MPLC，硅膠，梯度洗脫n-庚烷/乙酸乙酯為1∶0至4∶1)純化，得到2.5g(45％)[3，5-二溴-4-(4-羥基苯氧基)苯基]乙酸甲酯。
(b)0℃下，向[3，5-二溴-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(2.5g，5.8mmol)和二氯甲烷(50mL)的攪拌溶液中加入BF3-SMe2(24mL，228mmol)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20小時，然后用冰水(50mL)終止反應(yīng)。用相分離器分離兩相，剩余的水相用乙酸乙酯萃取。通過二氧化硅墊過濾，得到粗制的3，5-二溴-4-(4-羥基苯氧基)苯基乙酸。將殘留物溶解于甲醇(40mL)中，并向反應(yīng)物中小心加入亞硫酰氯(4mL)。加熱回流1.5小時后，真空除去有機(jī)相，并將殘留物溶解于氯仿中。有機(jī)相用水洗滌，濃縮，得到[3，5-二溴-4-(4-羥基苯氧基)苯基]乙酸甲酯淺褐色固體(1.8g，75％)。
(c)向[3，5-二溴-4-(4-羥基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(370mg，0.89mmol)和三氟乙酸(1.5mL)的溶液中加入六甲撐四胺(262mg，1.87mmol)。反應(yīng)混合物于95℃下攪拌16小時，然后冷卻至室溫。加入鹽酸(3mL，2N)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時，并用氯仿萃取。將有機(jī)相真空濃縮，溶解于乙酸乙酯。將有機(jī)相用鹽酸(2N)、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。殘留物過柱(MPLC，硅膠，梯度洗脫n-庚烷/乙酸乙酯為1∶0至4∶1)純化，得到[3，5-二溴-4-(3-甲?；?4-羥基苯氧基)苯基]乙酸甲酯白色固體(150mg，38％)。
(d)將化合物[3，5-二溴-4-(3-甲?；?4-羥基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(250mg，0.56mmol)和三氟乙酸(5.5mL)的混合物用三乙基硅烷(0.34mL，2.13mmol)處理，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)物濃縮，共蒸發(fā)(甲苯、二氯甲烷)，得到的殘留物通過二氧化硅墊過濾。過柱(MPLC，硅膠，梯度洗脫n-庚烷/乙酸乙酯為1∶0至4∶1)純化，得到110mg(46％)[3，5-二溴-4-(4-羥基-3-甲基-苯氧基)苯基]乙酸甲酯。
(e)將[3，5-二溴-4-(4-羥基-3-甲基-苯氧基)苯基]乙酸甲酯(110mg，0.26mmol)、六甲撐四胺(77mg，0.55mmol)和三氟乙酸(2.5mL)的溶液于100℃攪拌20小時。反應(yīng)溶液用鹽酸(5mL，2N)稀釋，所得混合物于室溫下攪拌30分鐘，然后用氯仿萃取。濃縮有機(jī)相，用乙酸乙酯稀釋，并用鹽酸(2×10mL，2N)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥，濃縮，并通過二氧化硅墊過濾，得到60mg(50％)[3，5-二溴-4-(3-甲?；?4-羥基-5-甲基苯氧基)苯基]乙酸甲酯。
(f)向[3，5-二溴-4-(3-甲酰基-4-羥基-5-甲基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(60mg，0.13mmol)和三氟乙酸(1.5mL)的攪拌溶液中加入三乙基硅烷(62μL，0.39mmol)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20小時，將有機(jī)相濃縮，并將殘留物共蒸發(fā)(甲苯)，得到60mg粗制[3，5-二溴-4-(3，5-二溴-4-羥基苯氧基)苯基]乙酸甲酯。粗制產(chǎn)物用于下一步驟。向粗制[3，5-二溴-4-(3，5-二溴-4-羥基苯氧基)苯基]乙酸甲酯和四氫呋喃(1.5mL)的攪拌溶液中加入氫氧化鋰(1.5mL，1N)。所得混合物于室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)酸化，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥，并真空濃縮。殘留物過柱(HPLC，C8，梯度洗脫乙腈/水(0.5％甲酸)為1∶4至1∶0)，得到16mg(兩個步驟都為14％)3，5-二溴-4-(3，5-二溴-4-羥基苯氧基)苯基乙酸。
(g)將3，5-二溴-4-(3，5-二溴-4-羥基苯氧基)苯基乙酸(16mg，0.037mmol)、二異丙基乙胺(33μL，0.2mmol)、溴三吡咯烷膦六氟磷酸鹽(21mg，0.044mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(7mg，0.05mmol)、D-苯基甘氨酸甲酯(15mg，0.074mmol)和二氯甲烷(0.5mL)混合，并于室溫下攪拌1小時，然后于4℃保存20小時。反應(yīng)混合物用鹽酸(1N)洗滌，剩余的水層用氯仿萃取。合并的有機(jī)層真空濃縮，殘留物過柱(二氧化硅，洗脫劑氯仿)，得到10mg(47％)L-N-[3，5-二溴-4-(3，5-二甲基-4-羥基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸甲酯。
(h)將L-N-[3，5-二溴-4-(3，5-二甲基-4-羥基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸甲酯(10mg，0.017mmol)溶解于四氫呋喃(0.25mL)中，并加入氫氧化鋰(0.25mL，1N)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時，然后加入1M鹽酸(1N)，直至pH達(dá)到1。所得的混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥。濃縮后，在制備性TLC(二氧化硅，洗脫劑氯仿/甲醇/乙酸9∶1∶0.1)上純化，得到5mg(52％)L-N-[3，5-二溴-4-(3，5-二甲基-4-羥基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸。LC-MS(ES-1)m/z 560.
實(shí)施例1～6的化合物表現(xiàn)出與甲狀腺受體β的結(jié)合親和力，IC50為1.0～100nM。
權(quán)利要求
1.具有下列通式的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自氫、鹵素和C1-C6烷基；R2選自鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C4-C7環(huán)烯基、C3-C7環(huán)烷氧基、SO2(NR14R15)、N(R16)SO2R17、SR17、SOR17、SO2R17、COR16和CR18(OR16)R19；或R4是烷基并且R1是鹵素時R2是氫；R3選自氫、烷基、芐基、芳?；屯轷；?；R4是鹵素、氰基或烷基；R5和R6獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、C3-C6環(huán)烷基；其中R5和R6中至少有一個不是氫；R7和R10獨(dú)立選自氫、鹵素、芳基和烷基，并且R7和R10可以連接，以包含2-6個亞甲基的鏈，形成3-7元環(huán)；R8和R9獨(dú)立選自氫、鹵素、烷氧基、羥基(OH)、氰基和烷基；條件是R2、R4、R8和R9中最多有一個是氫；R11是氫、鹵素或烷基；R12是氫或烷基；R13是羧酸(COOH)或其酯、磷酸和亞膦酸或其酯、磺酸、四唑、異羥肟酸、噻唑烷二酮、?；酋０坊虮绢I(lǐng)域中公知的其他羧酸代用品；R14和R15每一個獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，R14和R15可以連接，以包含3-6個亞甲基的鏈，形成4-7元環(huán)；R16選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基；R17選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基；R18和R19每一個獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基；n是整數(shù)0、1或2；X選自-O-、-CH2-、-CF2-、-Se-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-和-CO-；和其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥及立體異構(gòu)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有一個或多個不對稱的中心，可以以外消旋體、單和多對映體的形式存在，作為單獨(dú)的非對映體存在，以及所有可能的異構(gòu)體，和其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，所述的化合物是N-[3，5-二氯-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E1)；N-[3，5-二氯-4-(3-溴-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E2)；N-[3，5-二氯-4-(2-溴-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E3)；N-[3，5-二氯-4-(3-氯-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E4)；N-[3，5-二氯-4-(3-氰基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E5)；N-[3，5-二氯-4-(3-氟-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E6)；N-[3，5-二氯-2-甲基-4-(3-甲基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E7)；L-N-[3，5-二溴-4-(3-氟-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯乙酰]纈氨酸(E10)；D-N-[3，5-二溴-4-(3-氯-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸(E11)；L-N-[3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]纈氨酸(E12)；L-N-[3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基-5-甲基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸(E13)；L-N-[3，5-二溴-4-(3，5-二甲基-4-羥基苯氧基)苯乙酰]苯基甘氨酸(E14)。4.N-[3，5-二溴-2-甲基-4-(3-甲基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E8)；N-[3，5-二甲基-2-甲基-4-(3-甲基-4-羥基-5-異丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸(E9)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的化合物，用于醫(yī)療。
6.一種藥用組合物，包括有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上有效的鹽，與藥學(xué)上可接受的載體。
7.制備藥用組合物的方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體組合。
8.一種藥用組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的化合物和至少一種其他的治療藥物，選自通式I的其他化合物、抗糖尿病藥物、抗骨質(zhì)疏松藥物、抗肥胖癥藥物、促生長藥物、抗炎藥物、抗焦慮藥物、抗抑郁藥、降壓藥物、強(qiáng)心苷、降膽固醇/降脂藥物、食欲抑制劑、骨吸收抑制劑、擬甲狀腺藥物、合成代謝藥物、抗腫瘤藥物和類維生素A。
9.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中所述的其他治療藥物是抗糖尿病藥物，選自雙胍、葡萄糖苷酶抑制劑、meglitinide、磺酰脲、噻唑烷二酮、PPAR-α激動劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-α/γ雙重激動劑、SGLT2抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、aP2抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、二肽基肽酶IV抑制劑和胰島素。
10.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中所述的其他治療藥物是抗糖尿病藥物，選自二甲雙胍、格列本脲、谷胱甘肽、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齊特、阿卡波糖、米格列醇、曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、達(dá)格列酮、羅格列酮和胰島素。
11.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中所述的其他治療藥物是抗肥胖癥藥物，選自aP2抑制劑、PPAR-γ拮抗劑、PPAR-δ激動劑、β3腎上腺素能激動劑、脂酶抑制劑、5-羥色胺再吸收抑制劑、大麻素-1受體拮抗劑、厭食劑。
12.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中所述的其他治療藥物是促使血清脂質(zhì)減少的藥物，選自噻唑烷二酮、MTP抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、苯氧酸衍生物、ACAT抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、理想的Na+/膽汁共轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、膽汁酸螯合劑和煙酸或其衍生物。
13.一種預(yù)防、抑制或治療依賴于受T3調(diào)節(jié)的基因的表達(dá)或與代謝機(jī)能失調(diào)相關(guān)的疾病的方法，包括向需要治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所限定的化合物。
14.一種治療或延遲下列疾病進(jìn)程或發(fā)生的方法肥胖癥、高膽固醇血癥、動脈硬化癥、抑郁癥、骨質(zhì)疏松癥、甲狀腺機(jī)能減退、臨床上不明顯的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、非毒性甲狀腺腫、甲狀腺癌、骨質(zhì)、骨密度或骨生長減少、飲食疾患、認(rèn)知功能減退、甲狀腺癌、青光眼、心律不齊、先天性心力衰竭或皮膚病癥或疾病，該方法包括向需要治療的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1所限定的化合物。
15.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的疾病是肥胖癥、高膽固醇血癥、動脈硬化癥、抑郁癥、骨質(zhì)疏松癥、甲狀腺機(jī)能減退、甲狀腺腫、甲狀腺癌、青光眼、心律不齊、先天性心力衰竭或皮膚疾病。
16.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的皮膚病癥或疾病是皮膚萎縮癥、激光換膚術(shù)導(dǎo)致的術(shù)后淤血、瘢痕瘤、條痕、脂肪團(tuán)、皮膚粗糙、光化性皮膚損傷、扁平苔癬、干皮病魚鱗癬、痤瘡、牛皮癬、Dernier′s癥、濕疹、局部皮炎、氯痤瘡、糠疹和皮膚瘢疤。
17.權(quán)利要求13所述的方法，其還包括同時或先后施用治療有效量的至少一種其他治療藥物，選自通式I的其他化合物、抗糖尿病藥物、抗骨質(zhì)疏松藥物、抗肥胖癥藥物、促生長藥物、抗炎藥物、抗焦慮藥物、抗抑郁藥、降壓藥物、強(qiáng)心苷、降膽固醇/降脂藥物、食欲抑制劑、骨吸收抑制劑、擬甲狀腺藥物、合成代謝藥物、抗腫瘤藥物和類維生素A。
18.一種治療或延遲皮膚病癥或疾病的進(jìn)程或發(fā)生的方法，其包括向哺乳動物患者聯(lián)合施用治療有效量的權(quán)利要求1所限定的化合物和類維生素A或維生素D類似物。
19.一種治療或延遲肥胖癥的進(jìn)程或發(fā)生的方法，其包括向需要治療的哺乳動物患者施用治療有效量的權(quán)利要求1所限定的化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其還包括同時或先后施用治療有效量的至少一種其他治療藥物，選自抗肥胖癥藥物和食欲抑制劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述的抗肥胖癥藥物選自aP2抑制劑、PPAR-γ拮抗劑、PPAR-δ激動劑、β3腎上腺素能激動劑、脂酶抑制劑、5-羥色胺和多巴胺再吸收抑制劑、大麻素-1受體拮抗劑、其他的甲狀腺受體藥物和厭食劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制或治療下述疾病的藥物方面的用途，所述的疾病依賴于受T3調(diào)節(jié)的基因的表達(dá)或與代謝機(jī)能失調(diào)相關(guān)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中所述的疾病選自肥胖癥、高膽固醇血癥、動脈硬化癥、抑郁癥、骨質(zhì)疏松癥、甲狀腺機(jī)能減退、臨床上不明顯的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、非毒性甲狀腺腫、甲狀腺癌、骨質(zhì)、骨密度或骨生長減少、飲食疾患、認(rèn)知功能減退、甲狀腺癌、青光眼、心律不齊、先天性心力衰竭或皮膚病癥或疾病。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的用途，其中所述的皮膚病癥或疾病選自皮膚萎縮癥、激光換膚術(shù)導(dǎo)致的術(shù)后淤血、瘢痕瘤、條痕、脂肪團(tuán)、皮膚粗糙、光化性皮膚損傷、扁平苔癬、干皮病魚鱗癬、痤瘡、牛皮癬、Dernier′s癥、濕疹、局部皮炎、氯痤瘡、糠疹和皮膚瘢疤。
25.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，與至少一種其他治療藥物聯(lián)用，所述的其他治療藥物選自通式I的其他化合物、抗糖尿病藥物、抗骨質(zhì)疏松藥物、抗肥胖癥藥物、促生長藥物、抗炎藥物、抗焦慮藥物、抗抑郁藥、降壓藥物、強(qiáng)心苷、降膽固醇/降脂藥物、食欲抑制劑、骨吸收抑制劑、擬甲狀腺藥物、合成代謝藥物、抗腫瘤藥物和類維生素A。
26.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，與類維生素A或維生素D類似物聯(lián)用，其中所述的疾病是皮膚病癥或疾病。
27.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中所述的疾病是肥胖癥。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，與至少一種其他治療藥物聯(lián)用，所述的其他治療藥物選自抗肥胖癥藥物和食欲抑制劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的用途，其中所述的抗肥胖癥藥物選自aP2抑制劑、PPAR-γ拮抗劑、PPAR-δ激動劑、β3腎上腺素能激動劑、脂酶抑制劑、5-羥色胺和多巴胺再吸收抑制劑、大麻素-1受體拮抗劑、其他的甲狀腺受體藥物和厭食劑。
30.一種用作甲狀腺激素受體的選擇性激動劑的藥用組合物，包括權(quán)利要求1所限定的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為甲狀腺受體配基的新化合物和制備這種化合物的方法。另外，提供了一種用來預(yù)防、抑制或治療與代謝機(jī)能失調(diào)相關(guān)或依賴于受T
文檔編號A61P9/00GK1668579SQ03816305
公開日2005年9月14日 申請日期2003年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月10日
發(fā)明者尼拉乍·加爾加, 馬哈茂德·拉希米·加迪姆, 托馬斯·安德斯·威爾遜·埃里克松, 拉爾斯·約翰·馬爾姆, 丹尼斯·埃文·爾約諾 申請人:卡羅生物股份公司, 布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司