專利名稱：精神分裂癥易感基因－kpnb3基因及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于人類遺傳基因技術(shù)領(lǐng)域，涉及一個(gè)與精神分裂癥有顯著關(guān)聯(lián)的易感基因---KPNB3基因及用途。
背景技術(shù)：
精神分裂癥是最嚴(yán)重的精神疾病之一。在我國(guó)，精分癥的終身患病率高達(dá)0.7％。這樣大的患病群體，不僅給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且還嚴(yán)重威脅社會(huì)的安全與穩(wěn)定。因此，確定精分癥的病因，建立有效地防治方法，已成為醫(yī)學(xué)界乃至整個(gè)社會(huì)需迫切解決的問題。精分癥與遺傳因素有密切關(guān)系，且歸類于多基因遺傳病。人類基因組系統(tǒng)掃描發(fā)現(xiàn)，除19號(hào)、21號(hào)和Y染色體外，其余染色體上都可能含有精分癥易感基因。利用連鎖和關(guān)聯(lián)方法定位精神分裂癥的易感基因已成為分子遺傳學(xué)的研究熱點(diǎn)。1998年有人首先報(bào)道13q32區(qū)的D13S174微衛(wèi)星遺傳標(biāo)記與精分癥連鎖[Blouin Jl et al.Nat.Genet，20，70-73(1998)]，另有其他學(xué)者也報(bào)道過類似結(jié)果[LevinsonDF et al.Am J Hum Genet，67，652-663(2000)]。但至今在該染色體區(qū)域內(nèi)未發(fā)現(xiàn)確定特異的與精分癥有關(guān)的易感基因。本發(fā)明在此基礎(chǔ)上深入研究，結(jié)果表明KPNB3基因是精分癥的易感基因。KPNB3(karyopherin beta-3)基因位于13q32染色體區(qū)，編碼karyopherinbeta-3蛋白。KPNB3基因?qū)俣嗷蚣易宄蓡T之一，在蛋白質(zhì)通過核孔轉(zhuǎn)運(yùn)過程中發(fā)揮著重要作用。目前發(fā)現(xiàn)，有三種不同的蛋白質(zhì)核轉(zhuǎn)運(yùn)途徑①通過結(jié)合KPNA(alpha)與KPNB1組成的異型二聚體完成其轉(zhuǎn)運(yùn)，這種異型二聚體位于核孔復(fù)合體上；②通過KPNB2介導(dǎo)的mRNA-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)；③KPNB3和KPNB4介導(dǎo)核糖體蛋白通過核孔轉(zhuǎn)運(yùn)入核內(nèi)過程。目前，有關(guān)karyopherin基因家族成員與精分癥的關(guān)系尚未見研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供精分癥易感基因KPNB3基因。
本發(fā)明的另一個(gè)要解決的技術(shù)問題是揭示KPNB3基因在精分癥發(fā)生中重要作用的同時(shí)，指導(dǎo)精分癥的預(yù)防和治療。
本發(fā)明在13q32區(qū)通過連鎖不平衡分析方法進(jìn)行單個(gè)核苷酸多態(tài)性(SNPs)連鎖不平衡制圖分析。通過NCBI(hrrp//www.ncbi.nlm.nih.gov/mapviews)數(shù)據(jù)庫，獲得13q32內(nèi)所有侯選基因，并獲得KPNB3基因序列。通過http//www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP及http//snp.cshl.org/數(shù)據(jù)庫，在KPNB3基因上選擇含有限制性酶切位點(diǎn)的多態(tài)性位點(diǎn)rs2761072、rs626716和rs624066。下列所示為包括這三個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)的KPNB3基因。三個(gè)加黑部分分別為所擴(kuò)增的片段，三個(gè)方框內(nèi)是發(fā)生互換的堿基，即框內(nèi)堿基有可能是A→G的突變，如果發(fā)生了堿基改變，即框內(nèi)堿基變?yōu)镚，劃線處則分別是HaeIII、PstI和BstNI限制性內(nèi)切酶識(shí)別的酶切位點(diǎn)，箭頭所示內(nèi)切酶的切割部位。具體信息如下。
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傳遞不平衡檢驗(yàn)(Transmitted disequilibrium test TDT)顯示在所有被檢測(cè)的SNPs當(dāng)中，只有KPNB3基因上的rs626716與精分癥顯著關(guān)聯(lián)(x2＝8.99，P＝0.003)。在202個(gè)家系404個(gè)父母中，178個(gè)為雜合子，而這些雜合父母分別將69個(gè)A等位基因和109個(gè)G等位基因傳遞給患病子女(見表1)。由于G等位基因傳遞過多，說明含G等位基因的單倍體或染色體可能攜帶決定精分癥易感性的突變位點(diǎn)。精分癥患者的KPNB3基因上的第137170堿基多數(shù)是由父母?jìng)鬟f的G等位基因，這是導(dǎo)致他們發(fā)病的一個(gè)重要因素。
根據(jù)本發(fā)明，可對(duì)未表現(xiàn)精分癥臨床癥狀的人群進(jìn)行如下所示方法的篩查，KPNB3基因上的137170堿基為G的個(gè)體則組成精分癥的易感人群。對(duì)此類人群在日常生活中應(yīng)盡量減少誘發(fā)因素，如環(huán)境因素的刺激，可降低精分癥的發(fā)病率。這是本發(fā)明的一個(gè)重要用途。
根據(jù)本發(fā)明，對(duì)精分癥的患者可采用如基因敲除等基因工程方法針對(duì)性進(jìn)行基因治療。另外，疾病基因的存在有可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與功能的缺損或改變，阻礙或干擾特定生化通路中生物大分子的相互作用。正因?yàn)镵PNB3易感基因的位點(diǎn)突變，可能造成蛋白質(zhì)表達(dá)及功能異常。本發(fā)明為進(jìn)一步檢測(cè)蛋白功能，開發(fā)新型治療藥物，開展基于遺傳學(xué)背景的個(gè)體化藥物治療奠定了十分重要的基礎(chǔ)，并將帶來十分可觀的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)效益。
本發(fā)明的積極效果確實(shí)可信，KPNB3基因確實(shí)是精神分裂癥的易感基因。國(guó)內(nèi)外尚無此發(fā)明。
表1為傳遞不平衡檢驗(yàn)(TDT)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。
表2為Pedigree數(shù)據(jù)庫的格式。
表3為SPSS數(shù)據(jù)庫的格式。
實(shí)施例下面實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步解釋。
實(shí)驗(yàn)例1樣本來源以中國(guó)東北地區(qū)202個(gè)漢族精分癥患者和他們健康父母雙親組成的核心家系(Trios)為研究對(duì)象?；颊呔?000-2002年間入院，按國(guó)際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)第10版(ICD-10)被診斷為精分癥。這種基于家系的研究，系以父母雙親傳遞給患病子女的等位基因?yàn)椤安±保晕磦鬟f的等位基因?yàn)椤皩?duì)照”。因病例與對(duì)照等位基因均來自同樣的基因池，可避免人群層化問題。
實(shí)驗(yàn)例2基因組DNA的提取家系成員均由外周靜脈抽取抗凝血5ml，用星普液體微量DNA提取試劑盒(寧波)提取基因組DNA。步驟如下①取血樣100μl，加入到1.5ml離心管中，然后加入100ul的1×TE緩沖液，搖勻；②一邊振蕩，一邊加入200μl的B1試劑，充分混勻；③在振蕩中加入200μl的B2試劑，充分混勻；④將混合溶液移入旋轉(zhuǎn)離心柱中離心(14000rpm，分鐘)；⑤向旋轉(zhuǎn)離心柱中加入400μl的B3試劑后離心(14000rpm，1分鐘)；⑥重復(fù)上述步驟；⑦空柱離心旋轉(zhuǎn)離心柱(14000rpm，2分鐘)，將旋轉(zhuǎn)離心柱移入干凈的1.5ml離心管中，加入100μl的B4試劑離心(14000rpm，1分鐘)；此時(shí)離心管中的溶液體積為100μl，含有已經(jīng)提取的基因組DNA。使用美國(guó)BECKMAN公司生產(chǎn)的型號(hào)為Du640紫外分光光度儀，分別取波長(zhǎng)260nm、280nm兩個(gè)波段，測(cè)得其相應(yīng)DNA的OD260nm及OD280nm值，然后再通過公式，計(jì)算出DNA含量，公式為DNA含量＝50mg/ml×OD260nm×稀釋倍數(shù)，另外通過公式計(jì)算出DNA純度，公式為DNA純度＝OD260nm/OD280nm。
實(shí)驗(yàn)例3聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)依據(jù)相應(yīng)的堿基序列合成三對(duì)引物。Rs27610725’-TCTCCCATGTAACCTTGATCTTC-3’和5’-TCCAGGGCCATGACAGCTTC-3’；Rs6267165’-TGTTGAGGCTAGTGTCTCCAC-3’和5’-TAGGCGGTAAATGACTCGTGC-3’；Rs6240665’-TAAGTTTCTGC----------------------------------------------------------TGCAACGAGGG-3’和5’-CTAGAGTGGAGTGTGACAGAC-3’。PCR反應(yīng)體系為20μl，其中含10mM Tris-HCl(pH 8.3)，50mM KCl，1.5mM MgCl2，0.001％(w/v)gelatin，200μM of each dNTP，上下游引物各0.4μM，Taq DNA聚合酶(Promega)1.0U，DNA模板30-50ng。PCR擴(kuò)增條件為①94℃ 5min②96℃ 30s，62℃ 60s，72℃ 35s 2個(gè)循環(huán)；③95℃ 30s，60℃ 60s，72℃ 35s 6個(gè)循環(huán)；④94℃ 55s，56℃～58℃60s，72℃ 35s 28個(gè)循環(huán)；⑤72℃ 10min。取PCR產(chǎn)物5μl用1.5％瓊脂糖凝膠電泳，以DNA marker DL2000為分子量標(biāo)準(zhǔn)品。所擴(kuò)增的片段長(zhǎng)度分別為211bp(131335-131527)、241bp(137060-137300)、238bp(137627-137864)。
實(shí)驗(yàn)例4限制性酶切在PCR擴(kuò)增后的反應(yīng)體系中，加入適量相對(duì)應(yīng)的限制性內(nèi)切酶及其酶切緩沖液，置37℃溫箱5小時(shí)。經(jīng)2.5％瓊脂糖凝膠電泳，根據(jù)酶切圖譜判斷基因型。存在3種基因型，其中有完全切開的純合基因型，未切開的純合基因型，既有切開又有未切開的雜合基因型。
實(shí)驗(yàn)例5數(shù)據(jù)處理建立Pedigree和SPSS SNP基因分型數(shù)據(jù)庫(表3和表4)，應(yīng)用擬合優(yōu)度卡方檢驗(yàn)和傳遞不平衡檢驗(yàn)，利用SPSS軟件管理數(shù)據(jù)。
表1.KPNB3位點(diǎn)與精分癥的關(guān)系SNPs 等位基因頻率傳遞等位基因x2PA G AGRs 0.524 0.476103 102 0.010.9442761072Rs 0.688 0.31269 109 8.990.003*626716Rs 0.54 0.46 100 990.010.944624066等位基因頻率只包括父母的基因型；傳遞等位基因指雜合父母?jìng)鬟f給患病子女的等位基因數(shù)目表2.Pedigree數(shù)據(jù)庫格式Number 病人 父親 母親 性別 狀態(tài) BstNI PstIHhaIIIABC4 1 2 3 1 2 1/12/2 1/2ABC4 2 0 0 1 1 1/22/2 1/2ABC4 3 0 0 2 1 1/11/2 1/2ABC9 1 2 3 2 2 1/11/2 1/1ABC9 2 0 0 1 1 1/21/2 1/2ABC9 3 0 0 2 1 1/11/2 1/1ABC111 2 3 2 2 1/22/2 2/2ABC112 0 0 1 1 2/22/2 2/2ABC113 0 0 2 1 1/12/2 2/2
表3.SPSS數(shù)據(jù)庫格式
權(quán)利要求
1.一種精神分裂癥易感基因---KPNB3基因。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精神分裂癥易感基因---KPNB3基因，具體信息如下130801 atgagccact gcgcctggcc tactatgtac atttttaatg cccaaaaaat atttttttaa130861 gtgaggtaaa aggcaaacat cataaaaaaa tgcattttac taaaggtaaa aatccttttt130921 agtcaactaa aaataatagt aatgtaattg aacatgctac ttttttatct tgctgcaaaa130981 agctttattt ccatttggtc tagtgcctgg gagagggctc cagcttggtt aaaaagctac131041 ctaatggctg gagggagagg gtcaggcaga agctctgata cattgagggg gaccctcaga131101 ggtcactggg cttttagtgt tgtttgatga tgagcctttt gaagagacac ttgcccagct131161 caacatagga gccaactagc ctgcggaggt tggtcacgtg gtcacccatc ttaatgagtt131221 tcacttcctc atctaggaag tggctctcca agaagtcaca gagatgggga tctgtgcagg131281 cagaacccag ggcatgaaga tccaacaggg cctggttcct ggtacaagtt cttctccagg131341 gccatgacag cttccatggt gtcttgggtt ttgtcccact catcttcata cttcctgctc131401 gtagaagaga cacttttttt ttttttttag acagggattt ataagtgtgg131461 ttgtaagcgc agcttgttta gatggcattt ttaatagttg aaatgaagat caaggttaca131521 tgggagatta ctattgattg agcttactac attatgacac taattttaaa atctcatcaa131581 ccagtaatac agtaagtcct tgttcaattc agctagcaga ttgtatcctt tcttatgtca131641 accatttctt agaaactaat ggggaatgtg tcaattcttt atattttaga tgagttcaaa131701 ttaatttttt tagacagttt tgttctgttg cccaggcttg agtacagtgg tgtgatcatg131761 gcttaccgca gcctccacct cccaagttta ggtgattctc ctgcctcagc ctcccacacg131821 cccagctaat ttttgtattt ttttagtaga gatggagcca actgggtttc accctgtttg131881 ccagcctggt ctcaaatgcc tgacctcaaa tggtctgccc accttggcct cccaaagtgc131941 tgagattaga ggcatgagcc acagcgccca gccctaattt tgaatatttt taaattgttt132001 agaaaattct actttccagt tttaagtatg cagataggaa ttgttatagg tgacatcatt132061 tctcattcag aaacacttaa caatgcaaac ctttccaaag tattcaaagt gctctcatag132121 attttttttt tttaagctgc tattttattt cccctcaaag catcatcttt aggttgaaga132181 aacatttaat gtcagcttag cagcacaatt gtcatttcac aaaagttcaa atatcggggg132241 acgtttaaaa agaaaacatc tgtaattcat ctgtaagttg tataactctt aaggtctttg132301 tgacaatata accagagtct tataagtggc acagtagatt tttgtggtca ctcattttta132361 ttataaagta ttatttaaaa tctcttaatc ttgttaaata gtaaacatat taataacatc132421 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ttttctggcc tagccatttc ttaatgagct aatgagtact tgaacactta atttagaggg138001 taaatacgtc accagattta ttttgtagtg gtacctacct tttgtcttac actgaggtag138061 tggttggaat tttagaaaca ttcccattta agtcaggaac aagaaaaata tctcctttat138121 cactgttcat gttgtactga ctgccccagc tgatgcatta agagataaaa ataagttata138181 agcattagaa acaatggctg ggtgcagtgg ctcatgcctg taatcccaac actttgggag138241 gccgaggcgg gcagatcacc tgaagtcagg agttcaagac cagcctggct aacatgctaa138301 aaccccgttt ctactaaaaa tacaaaaaat tagccagatg tggtggtgca caccggtaat138361 cccagctact cgggaggctg aggcaggaga attgcttgaa cccgggaggt ggaggttgca138421 gtgagcccag accatgccat tgcactccag cctgggcaac aagagcgaaa ctcgtctcaa138481 aaaaaagaat tagaaaacaa aaatattgct tatttgtagg ctatgtggtt attgtctaca138541 aaaagtttta aagactcaac agataaactg ctaatcaaag ggttaagcaa gatccttaga138601 tatgagaaca ttttattgta agtgttccat tattcataat aatcatttag aaaattttat
3.一種精神分裂癥易感基因---KPNB3基因的用途，涉及預(yù)防及治療人類精神分裂癥的藥物
全文摘要
本發(fā)明提供一個(gè)與精神分裂癥的發(fā)生密切相關(guān)的易感基因－KPNB3基因。特別是如文中所示的三個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)堿基改變序列的KPNB3基因。正是由于該基因的第137170個(gè)堿基A突變?yōu)镚，增加了精神分裂癥的易感性。KPNB3基因及其編碼蛋白對(duì)闡明精神分裂癥遺傳學(xué)機(jī)制及建立基因診斷方法、指導(dǎo)精神分裂癥預(yù)防、開發(fā)新型治療藥物具有重要作用。
文檔編號(hào)A61K48/00GK1566132SQ0312708
公開日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2003年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月16日
發(fā)明者尉軍, 鞠桂芝, 胡穎, 劉樹錚, 于雅琴, 史杰萍, 沈巖, 許琪 申請(qǐng)人:吉林大學(xué)