專利名稱：一組用于治療痤瘡的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有醫(yī)療用途的藥物組合更具體地說是含有阿達帕林和抗菌素和/或皮質(zhì)激素組成的用于治療痤瘡的藥物組合物。
背景技術：
痤瘡，俗稱粉刺，是一種常見的毛囊、皮脂腺的慢性炎癥疾病。其發(fā)病原因有很多因素，一般認為主要原因有青春期雄性激素分泌增多，引起皮脂腺腫大，皮脂腺分泌增多，使毛囊、皮脂腺導管角化栓塞，皮脂淤積于毛囊形成脂栓，即痤瘡。在厭氧環(huán)境下，痤瘡丙酸桿菌等厭氧菌大量繁殖，產(chǎn)生溶脂酶，分離皮脂產(chǎn)生游離酸，刺激毛囊引起炎癥，致使毛囊壁損傷破裂，使淤積的皮脂進入真皮內(nèi)，從而引起毛囊周圍程度不等的炎癥反應。另外，內(nèi)分泌障礙、多脂多糖及刺激性飲食、高溫及某些化學因素，對痤瘡的發(fā)生和發(fā)展也有一定的作用。
阿達帕林是一種類黃醇化合物，為第三代維甲酸類藥物，具有粉刺溶解、抗增殖和抗炎作用。其作用機制是選擇性的結(jié)合維甲酸核受體γ(RARγ)，直接調(diào)節(jié)角朊細胞的最終分化，不作用于細胞質(zhì)維甲酸結(jié)合蛋白(CRABP)，更快速有效地作用于角化調(diào)節(jié)過程。通過調(diào)節(jié)毛囊上皮細胞的分化，減少微粉刺的形成而發(fā)揮治療痤瘡的作用。阿達帕林化學名6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘酸(6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoic acid)，化學結(jié)構式
由于痤瘡的發(fā)生因素是多方面的，臨床藥物治療的手段也是多方面的。目前主要使用的藥物有抗生素、維甲酸類藥物、雌激素、皮質(zhì)激素、微量元素及抗真菌藥物等的外用單方或復方制劑。針對不同的癥狀和致病因素，聯(lián)合使用不同作用機制的組分構成復方制劑，效果優(yōu)于單方制劑。
本發(fā)明的目的是提供一組用于治療痤瘡的藥物組合物。該組合物由阿達帕林和抗菌素和/或皮質(zhì)激素其余為賦形劑組成，該組合物所指的抗菌素為紅霉素、氯霉素、氯潔霉素、克林霉素磷酸酯以及甲硝唑、替硝唑等抗厭氧菌的藥物。當阿達帕林和抗菌素組成復方外用制劑包括凝膠、霜劑、軟膏、搽劑和溶液劑等。
治療痤瘡的藥物組合物(重量百分比)含有0.01％-1％阿達帕林和抗菌素和/或皮質(zhì)激素或壬二酸或西咪替丁或過氧化苯甲?；虻⑼狪IA或甲硝唑或替硝唑，其余為賦形劑。
制備上述各種外用制劑時阿達帕林成分的含量(重量百分比)為0.01％-1％，最佳含量為0.1％。
阿達帕林與下述任一常用于治療痤瘡的外用抗生素，即紅霉素、氯霉素、氯潔霉素、克林霉素磷酸酯，以及甲硝唑、替硝唑等抗厭氧菌的藥物組成復方外用制劑，即凝膠、霜劑、軟膏、搽劑和溶液劑等，用于局部涂搽治療伴有厭氧菌感染的痤瘡。在阿達帕林與上述藥物之一組成的復方凝膠、霜劑、軟膏、搽劑和溶液劑中，阿達帕林的濃度為0.01％-1％，最佳濃度為0.1％。相應地，紅霉素作為復方成份時，其濃度為1％-10％，最佳為2％或3％；氯霉素作為復方成份時，其濃度為1％-5％，最佳為2％；鹽酸氯潔霉素作為復方成份時，其濃度為0.1％-5％，最佳為1％；克林霉素磷酸酯作為復方成份時，其濃度為0.1％-5％，最佳為1％；甲硝唑作為復方成份時，其濃度為0.1％-5％，最佳為1％或2％；替硝唑作為復方成份時，其濃度為0.1％-5％，最佳為1％或1.5％。
當阿達帕林和皮質(zhì)激素組成復方外用制劑包括凝膠、霜劑、軟膏、搽劑和溶液劑等，皮質(zhì)激素包含有地塞米松、醋酸可的松、氟氫可的松、甘草酸等組成的組合物，可用于嚴重的痤瘡治療，例如結(jié)節(jié)、囊腫等。皮質(zhì)激素成分的含量(重量百分比)為0.01％-0.1％，最佳含量為0.05％。
上述阿達帕林與抗菌藥物組成的復方制劑中尚可加入第三組分—皮質(zhì)類固醇激素，即地塞米松，醋酸可的松，氟氫可的松，甘草酸等，組成結(jié)節(jié)、囊腫等嚴重的痤瘡治療，此類第三組分的濃度為(重量百分比)0.01％-0.1％，最佳為0.05％。
阿達帕林可與壬二酸、西咪替丁、過氧化苯甲酰、丹參酮IIA組成復方外用制劑包括凝膠、霜劑、軟膏、搽劑和溶液劑等，阿達帕林成分的含量(重量百分比)為0.01％-1％，最佳含量為0.1％阿達帕林與壬二酸組成復方用于治療痤瘡時，阿達帕林的濃度為0.01％-1％，最佳濃度為0.1％；壬二酸的濃度為(重量百分比)5％-30％，最佳為20％。制成凝膠、霜劑和軟膏。
阿達帕林與西咪替丁組成復方用于治療痤瘡時，阿達帕林的濃度為0.01％-1％，最佳濃度為0.1％；西咪替丁的濃度(重量百分比)為0.5％-5％，最佳為2％。制成凝膠、霜劑、軟膏、搽劑和溶液劑。
阿達帕林與過氧化苯甲酰組成復方用于治療痤瘡時，阿達帕林的濃度為0.01％-1％，最佳濃度為0.1％；過氧化苯甲酰的濃度為(重量百分比)1％-10％，最佳為5％。制成凝膠、霜劑和軟膏。
阿達帕林與丹參酮IIA組成復方用于治療痤瘡時，阿達帕林的濃度為0.01％～1％，最佳濃度為0.1％；丹參酮IIA的濃度為0.1％-10％，最佳為1％、2％、3％、4％、5％。制成凝膠、霜劑、軟膏、搽劑和溶液劑。
常用的賦形劑為卡波姆940、泊洛沙姆、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、水、1，2-丙二醇、甘油、苯氧乙醇依地酸二鈉、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、硬酯酸、單硬脂酸甘油酯、平平加O、液體石蠟、三乙醇胺、硼砂、亞硫酸氫鈉等。
藥理效果在15-30歲的輕、中度尋常痤瘡患者中，隨機分組，進行一項阿達帕林單方凝膠與復方阿達帕林凝膠(含阿達帕林0.1％和克林霉素磷酸酯1)對照的臨床研究，進行比較，患者在指導下進行自我治療，每天在就寢時用藥一次，連續(xù)8周。研究期間，除上述兩制劑在面部使用外，不使用其它的任何局部治療藥物。在痤瘡損傷數(shù)量的減少上，復方制劑比單方制劑明顯有效，尤其是對炎癥損傷效果顯著優(yōu)于單方制劑。連續(xù)治療8周后損傷數(shù)量減少的平均百分率匯總在下表中

本發(fā)明有益效果1、由于痤瘡發(fā)生原因是多方面的，因此在臨床治療時依據(jù)發(fā)病原因采用不同的配方阿達帕林與其他抗菌素和/或皮質(zhì)激素制成外用制劑，針對性強，治療效果好。
2、采用外用比較方便，只是對病灶有作用，對身體其他部位作用很小。
3、藥物及賦形劑均是比較容易購到。
具體實施例例1.阿達帕林與紅霉素的復方凝膠處方(制成1000g)
主藥和輔料 用量(g)濃度(％)阿達帕林 1.00g 0.1％紅霉素 20.0g 2.0％卡波姆94010.0g泊洛沙姆 10.0g1，2-丙二醇 82.5g苯氧乙醇 2.50g氫氧化鈉 2.00g依地酸二鈉 0.10g尼泊金甲酯 1.0g水 861g制備工藝1.原輔料準備主藥阿達帕林和紅霉素過100目篩，卡波姆于80℃真空干燥1小時備用。
2.取處方量的卡波姆加水500g，快速攪拌30分鐘，靜置30分鐘。
3.取處方量的泊洛沙姆于丙二醇中，再加入苯氧乙醇，使成溶液后，加入處方量的阿達帕林和紅霉素，攪拌20分鐘，一并加至上述(步驟2)溶液中，攪拌20分鐘，混合均勻。
4.取處方量的氫氧化鈉加水至50ml，使溶解，搖勻，加入依地酸二鈉，振搖使溶解，加至上述(步驟3)溶液中，攪拌10分鐘，混合均勻。
5.取處方量的尼泊金甲酯加水200g，加熱(60℃)使溶解，冷卻后加至上述(步驟4)溶液中，加入剩余處方量的水，攪拌10分鐘，使均勻。
6.脫氣。
7.測定中間體的含量和pH值。
8.裝于15克規(guī)格的軟管中，裝量為10g/支。
例2.阿達帕林與克林霉素磷酸酯的復方凝膠處方(制成1000g)
主藥和輔料 用量(g) 濃度(％)阿達帕林1.00g0.1％克林霉素磷酸酯 10.0g1.0％卡波姆940 10.0g泊洛沙姆10.0g1，2-丙二醇 82.5g苯氧乙醇2.50g氫氧化鈉2.00g依地酸二鈉 0.10g尼泊金甲酯 1.0g水 881g制備工藝同例1。
例3.阿達帕林與過氧化苯甲酰的復方凝膠處方(制成1000g)主藥和輔料 用量(g)濃度(％)阿達帕林1.00g 0.1％過氧化苯甲酰50.0g 5.0％卡波姆940 10.0g泊洛沙姆10.0g1，2-丙二醇 82.5g苯氧乙醇2.50g氫氧化鈉2.00g依地酸二鈉 0.10g尼泊金甲酯 1.0g水 841g制備工藝同例1。
例4.阿達帕林與壬二酸的復方凝膠處方(制成1000g)主藥和輔料 用量(g)濃度(％)阿達帕林1.00g 0.1％壬二酸 100.0g 10.0％卡波姆940 10.0g泊洛沙姆10.0g1，2-丙二醇 82.5g苯氧乙醇2.50g氫氧化鈉2.00g依地酸二鈉 0.10g尼泊金甲酯 1.0g水 791g
制備工藝阿達帕林的加入工藝同例1；壬二酸先在熱水中溶解，再加人其余部分中混勻，制成凝膠。
例5.阿達帕林與西咪替丁的復方霜劑處方(制成1000g)主藥和輔料 用量(g) 濃度(％)阿達帕林 1.0g0.1％西咪替丁 20.0g 2.0％硬酯酸 70g單硬脂酸甘油酯 50g平平加o 17.7g液體石蠟 122g甘油 200g三乙醇胺 24g硼砂 4g亞硫酸氫鈉 2g尼泊金甲酯 0.25g尼泊金丙酯 0.18g依地酸二鈉 0.5g水 490g制備工藝1.原輔料準備利拉萘酯、西咪替丁于60℃真空干燥備用。
2.取處方量的硬酯酸、單硬脂酸甘油酯、平平加o、液體石蠟置于油相鍋內(nèi)，水浴加熱至85℃，使融化。將處方量的利拉萘酯和西咪替丁加入油相鍋內(nèi)，攪拌至完全溶解，水浴保持5分鐘。
3.取處方量的甘油、水置于水相鍋內(nèi)，于水浴加熱至60℃。再將三乙醇胺、硼砂、亞硫酸氫鈉、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、依地酸二鈉加入水相鍋內(nèi)，攪拌至完全溶解，水浴加熱至85℃。
4.先將三分之一的水相置于乳化鍋內(nèi)，恒溫加入油相，攪拌，再緩緩將余下的水相加入，迅速攪拌。
5.攪拌至室溫，脫氣，測定軟膏的含量。合格后裝于10克規(guī)格的軟管中，裝量為10g/支。
例6.阿達帕林與丹參酮IIA的復方霜劑處方(制成1000g)主藥和輔料 用量(g) 濃度(％)阿達帕林 1.0g 0.1％丹參酮IIA20.0g 2.0％硬酯酸 70g單硬脂酸甘油酯 50g平平加o 17.7g液體石蠟 122g甘油 200g三乙醇胺 24g硼砂 4g亞硫酸氫鈉 2g尼泊金甲酯 0.25g尼泊金丙酯 0.18g依地酸二鈉 0.5g水 490g制備工藝同例5。
權利要求
1.治療痤瘡的藥物組合物(重量百分比)含有0.01％-1％阿達帕林和抗菌素和/或皮質(zhì)激素或壬二酸或西咪替丁或過氧化苯甲?；虻⑼狪IA或甲硝唑或替硝唑，其余為賦形劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物其特征在于其中抗菌素成分含量(重量百分比)為紅霉素1％-10％或氯霉素1％-5％或鹽酸氯潔霉素或克林霉素磷酸酯0.1％-5％或甲硝唑0.1％-5％或替硝唑0.1％-5％。
3.根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物其特征在于其中抗菌素最佳成分含量(重量百分比)為紅霉素2％或3％；或氯霉素為2％或鹽酸氯潔霉素為1％或克林霉素磷酸酯為1％或甲硝唑為1％或2％；或替硝唑為1％或1.5％。
4.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物其特征在于其中皮質(zhì)激素為地塞米松或醋酸可的松或氟氫可的松或甘草酸。
5.根據(jù)權利要求4所述的藥物組合物其特征在于皮質(zhì)激素成分含量(重量百分比)0.01％-0.1％，最佳為0.05％。
6.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物其特征在于其中(重量百分比)壬二酸5％-20％，最佳為20％，或過氧化苯甲酰(重量百分比)1％-10％，最佳為5％，或西咪替丁(重量百分比)0.5％-5％，最佳為2％，或丹參酮IIA(重量百分比)0.1％-10％，最佳為1％或2％。
7.如權利要求1所述的藥物組合物在制備治療痤瘡的藥物中應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一組用于治療痤瘡的藥物組合物，它由阿達帕林和抗菌素和/或皮質(zhì)激素或壬二酸或西米替丁或過氧化苯甲酰或丹參酮IIA或甲硝唑或替硝唑，其余為賦形劑配制而成。由于痤瘡發(fā)生原因是多方面的，因此在臨床治療時依據(jù)發(fā)病原因采用不同的配方阿達帕林與其他抗菌素和/或皮質(zhì)激素制成外用制劑，針對性強，治療效果好。
文檔編號A61K31/7048GK1518985SQ0311515
公開日2004年8月11日 申請日期2003年1月24日 優(yōu)先權日2003年1月24日
發(fā)明者潘俊芳, 呂偉, 王龍, 陳華莉 申請人:上海華拓醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司