專利名稱：藥物控釋功能磷酸鈣骨水泥及其在臨床上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，涉及一種用于硬組織修復(fù)兼藥物治療的控釋載藥磷酸鈣骨水泥及其應(yīng)用。
植入部位的無菌狀態(tài)是植骨成功的前提和關(guān)鍵。臨床研究表明若待植入部位感染，則治療效果不佳，尤其是對于骨科大中型手術(shù)(如脊柱手術(shù)等)，一旦發(fā)生感染，其危害將是災(zāi)難性的；另外，因骨瘤切除后腫瘤細胞可能清除不干凈，發(fā)生局部轉(zhuǎn)移，從而使得單純的生物材料用于骨缺損修復(fù)治療不徹底，以致舊病復(fù)發(fā)?；诖?，將抗癌或消炎等藥物引入生物材料中，使材料在填充修復(fù)的同時也具有進一步藥物治療的功效。因此，載藥生物材料的研究和應(yīng)用特別引人注目，近年來發(fā)展迅速，目前在臨床研究和應(yīng)用涉及較多的有以下幾種
1970年Buchholz和Engelbrecht首先報道了應(yīng)用載藥慶大霉素的骨水泥(PMMA)治療全髖成形術(shù)后感染并且效果顯著；1974年Klemm第一個報道了應(yīng)用慶大霉素藥株來治療慢性骨髓炎并取得了一定療效；然而發(fā)現(xiàn)藥物在體內(nèi)存在爆發(fā)式釋放效應(yīng)，藥效周期短且易引起全身系列副作用。文獻(Salvati E A，Callaghen JJ，Brause B D，Klein R F，Small RD.Clin Orthop，1986，20783～94)也報道了將聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥與抗生素的結(jié)合用于靶向給藥治療骨與深部軟組織的感染已取得了明顯療效。但隨著基礎(chǔ)研究的進一步深入和臨床應(yīng)用的進一步擴大，發(fā)現(xiàn)PMMA載藥系統(tǒng)存在許多缺點組織相容性差、固化過程強放熱容易引起周圍組織灼傷和壞死、單體對人體有毒性、材料不降解、在體內(nèi)長期異物存在(或治療時逐個提出，病人十分痛苦)、藥物釋放不完全等，使治療結(jié)果很難如意，應(yīng)用受到限制，然而這一功能材料的設(shè)計是值得借鑒的。
文獻(孫偉張等，華西藥學(xué)雜志，1997，vol14(3)，p172-174)報道了多孔羥基磷灰石陶瓷(HAP)作為藥物載體制備的人工骨，實驗發(fā)現(xiàn)載藥HAP人工骨在骨修復(fù)過程中具有明顯的藥物緩釋治療作用。但發(fā)現(xiàn)材料脆性大、彈性強度差且在體內(nèi)吸收困難、易引起骨溶解。同時藥物是通過多孔HAP陶瓷浸泡后表面吸附的，吸附量少，在體內(nèi)緩釋時間不長。
綜上可見，優(yōu)良的藥物載體以及藥物與生物材料載體間的有效復(fù)合方法是載藥生物材料真正達到骨缺損修復(fù)和藥物治療的雙重目的、實現(xiàn)承載藥物的持續(xù)、穩(wěn)定和高效緩釋的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種藥物控釋功能自固化磷酸鈣骨水泥，以克服現(xiàn)有技術(shù)(如藥物載體、藥物與載體復(fù)合方法等)存在的上述缺陷，滿足慢性骨髓炎、治療部位感染預(yù)防、腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)防等的需要。
本發(fā)明還涉及所述載藥人工骨在臨床上的應(yīng)用。
本發(fā)明的構(gòu)思是這樣的磷酸鈣骨水泥(CPC)是一種新型的骨修復(fù)材料，由幾種磷酸鈣組成(Chow，US 5525148，5545254，1996)，能在人體環(huán)境和溫度下自行固化、準(zhǔn)確塑型和生物降解，并最終轉(zhuǎn)化為羥基磷灰石。CPC作為目前唯一能自行固化并產(chǎn)生再生效果的硬組織修復(fù)材料，以其高生物相容性、可生物降解和任意塑性特性的統(tǒng)一，得到了國際材料界和醫(yī)學(xué)界的重視，成為當(dāng)今生物材料的研究熱點之一。體外實驗表明(黃粵，華東理工大學(xué)碩士學(xué)位論文，1999)CPC作為藥物載體是可行的。本發(fā)明利用CPC包埋微膠囊化藥物，形成載藥磷酸鈣骨水泥固化體，避免待植入部位感染或預(yù)防腫瘤細胞清創(chuàng)不徹底而引起的復(fù)發(fā)，通過控制微膠囊壁材厚度、藥物含量、固化體孔隙率、固液比等參數(shù)，實現(xiàn)磷酸鈣骨水泥定點可控緩釋抗癌抗炎藥物，賦予材料兼具填充修復(fù)與治療的雙重功效。本發(fā)明利用載藥多孔磷酸鈣骨水泥固化體微膠囊壁材可在體液(或模擬體液)中具有一定的降解性制備可控緩釋功能的載藥磷酸鈣骨水泥，把藥物微膠囊均勻地包埋在磷酸鈣骨水泥粉末中。當(dāng)多孔磷酸鈣骨水泥固化時，藥物微膠囊占據(jù)多孔固化體的部分空間，從而形成一個獨立的單元，植入人體后，經(jīng)過體液的不斷流蝕和滲透，微膠囊壁材不斷降解，藥物囊芯受微膠囊壁材厚度、藥物含量、固化體孔隙率、固液比等參數(shù)影響得以定點可控一級緩釋到多孔固化體后，繼而通過固化體的多孔微觀結(jié)構(gòu)實現(xiàn)二級可控緩釋，使得材料在修復(fù)的同時具有抗腫瘤復(fù)發(fā)、消炎殺菌作用，用于慢性骨髓炎的治療和植入部位的感染預(yù)防。
本發(fā)明詳細的技術(shù)方案如下所述本發(fā)明所說的具有可控緩釋功能的載藥磷酸鈣骨水泥主要由多孔磷酸鈣骨水泥和治療有效量的藥物微膠囊組成，優(yōu)選的比例為多孔磷酸鈣骨水泥∶藥物微膠囊＝100∶(0.5～20)，質(zhì)量比；所說的多孔磷酸鈣骨水泥是由磷酸鈣骨水泥粉末(CPC)和成孔劑按一定比例所組成，可以按(劉昌勝，ZL98110645.5)公開的方法配制。其中所說的CPC粉末由幾種磷酸鈣鹽按一定的比例混合的混合物，可以按(US5525148，US5545254)公開的方法配制，可以是磷酸三鈣(α型或β型)、磷酸四鈣中的一種或兩者的混合物；磷酸八鈣、磷酸二氫鈣、羥基磷灰石、氟磷灰石中的一種或它們的混合物。
所說的成孔劑可以為無毒的微溶性鹽、酸式鹽和堿式鹽、可溶性無毒高分子或無毒的表面活性劑中的一種或一種以上。
所說的藥物微膠囊為采用醫(yī)藥學(xué)上可接受的壁材包埋囊芯(藥物)的包埋物，其中所說的囊芯(藥物)包括抗菌藥(如妥布霉素、萬古霉素、泰能、羅氏芬、吡哌酸、頭孢類、甲硝唑等)、抗腫瘤藥(如甲氨蝶呤、阿霉素、氟尿嘧啶、氟硝丁酰胺、環(huán)己亞硝脲等)、抗消炎鎮(zhèn)痛藥(如萘普生鈉、環(huán)孢苷、消炎痛等)、抗結(jié)核藥(如利福平)以及在無配伍禁忌情況下兩種或兩種以上藥物的混合物；壁材與所述藥物的比例為1∶1～1∶20；所說的壁材包括可溶性淀粉、羥丙基纖維素、乙基纖維素、明膠或殼聚糖等中的一種，以乙基纖維素為佳；所說的微膠囊可采用界面凝聚法、原位法、聚合法、噴霧干燥法、溶劑蒸發(fā)法進行制備，以溶劑蒸發(fā)法為佳。
本發(fā)明所說的骨水泥是按下述方法進行制備和應(yīng)用的將壁材和囊芯按壁材∶囊芯＝1∶(1～20)，質(zhì)量比的比例，采用溶劑蒸發(fā)法制備成粒徑為100～400μm的藥物微膠囊，再將直徑為5～20μm的多孔磷酸鈣骨水泥粉末與該微膠囊以多孔磷酸鈣骨水泥∶藥物微膠囊＝100∶(0.5～20)(質(zhì)量比)混合包埋，即獲得具有可控緩釋功能的多孔載藥磷酸鈣骨水泥。
用生理鹽水或其它鹽溶液作為固化液，按固液比為(1.5∶1～5∶1)的比例與其混合均勻，即可植入體內(nèi)；所說的其它鹽溶液為濃度為7～25wt％的磷酸鹽水溶液。
所說的壁材包括可溶性淀粉、羥丙基纖維素、乙基纖維素、明膠、殼聚糖等，以乙基纖維素為佳；所說的囊芯包括(藥物)包括抗菌藥(如妥布霉素、萬古霉素、泰能、羅氏芬、吡哌酸、頭孢類、甲硝唑等)、抗腫瘤藥(如甲氨蝶呤、阿霉素、氟尿嘧啶、氟硝丁酰胺、環(huán)己亞硝脲等)、抗消炎鎮(zhèn)痛藥(如萘普生鈉、環(huán)孢苷、消炎痛等)、抗結(jié)核藥(如利福平)以及在無配伍禁忌情況下兩種或兩種以上藥物的混合物；發(fā)明人對本發(fā)明所說的可控緩釋載藥自固化磷酸鈣骨水泥進行了體外模擬試驗和臨床試用將上述制備的控釋載藥多孔磷酸鈣骨水泥置于37℃、100％濕度環(huán)境中固化48h，然后再于模擬緩沖溶液中浸泡，以適當(dāng)時間間隔取樣，用紫外分光光度法測定藥物濃度，表明載藥多孔磷酸鈣骨水泥在體外釋放藥物的程度是較為充分的，24小時內(nèi)釋放最快，在6周內(nèi)一直維持有效的藥物水平，8周后釋放近80％。
一期清創(chuàng)二期應(yīng)用上述制備的控釋載藥多孔磷酸鈣骨水泥治療慢性綠膿桿菌骨髓炎，骨缺損達8cm×4cm。應(yīng)用20gCPC粉末分別加萬古霉素0.5g、哌拉西林0.5g，制成橢圓形顆粒，用40℃溫?zé)峒啿及?5分鐘，混合植入缺損處。行皮瓣術(shù)、引流，近端接負壓吸引器，遠端注射妥不霉素8萬單位，每日一次，持續(xù)一周。發(fā)現(xiàn)術(shù)后2周創(chuàng)面完全愈合，術(shù)后3個月X線片復(fù)查可見少量骨痂生成。術(shù)后一年移植骨愈合良好，病灶未復(fù)發(fā)。術(shù)后跟蹤1年，尚未復(fù)發(fā)跡象，可認為已臨床治愈。
本發(fā)明所說的可控緩釋載藥自固化磷酸鈣骨水泥具有十分顯著的優(yōu)點將藥物微膠囊化后，再與多孔磷酸鈣骨水泥非均相復(fù)合，減免了藥物對CPC固化的影響，延長了載藥系統(tǒng)釋放有效藥物濃度的時間。通過控制微膠囊壁材種類和厚度、藥物含量、固化體孔隙率、固液比等參數(shù)，實現(xiàn)載藥磷酸鈣骨水泥定點可控二級緩釋(壁材本征結(jié)構(gòu)決定的降解性實現(xiàn)一級緩釋和固化體微觀多孔結(jié)構(gòu)實現(xiàn)的二級緩釋)，使得制備出的載藥磷酸鈣骨水泥固化體不僅骨修復(fù)作用，而且兼達到治療的目的，用于慢性骨髓炎的治療、植入部位感染預(yù)防以及腫瘤切除后的預(yù)防復(fù)發(fā)。同時，藥物微膠囊緩釋后所形成的微孔有利于骨組織的長入，加速材料的降解，促進骨的快速愈合，是一種性能優(yōu)異的新一代人體硬組織修復(fù)材料。
實施例1稱50mg乙基纖維素，在水浴條件下溶于丙酮，待其完全溶解后，加入100mg妥布霉素，攪拌均勻后，倒入2g含有8ml司班80的液體石蠟，在60℃下循環(huán)水恒溫、攪拌、抽濾、洗滌，烘干，即制得妥布霉素微膠囊。
稱量成孔劑(200～350μm)0.1g、磷酸氫鈣、磷酸四鈣、羥基磷灰石組成的粒徑小于20μm的CPC粉末3g，同時加入制備好的妥布霉素微膠囊，在研缽中分散均勻，加入1.2g生理鹽水，用牙科調(diào)制刀調(diào)和均勻成泥團，置于37℃、100％濕度環(huán)境中固化48h，然后再于模擬緩沖溶液中浸泡，以適當(dāng)時間間隔取樣，用紫外分光光度法測定妥布霉素濃度，表明載藥多孔磷酸鈣骨水泥在體外釋放藥物的程度是較為充分的，24小時內(nèi)釋放最快，在6周內(nèi)一直維持有效的藥物水平，8周后釋放近80％。
實施例2稱乙基纖維素50mg，在水浴條件下溶于丙酮，待其完全溶解后，加入100mg萘普生鈉，攪拌均勻后，倒入2g含有8ml司班80的液體石蠟，在60℃下循環(huán)水恒溫、攪拌、抽濾、洗滌，烘干，即制得萘普生鈉微膠囊。稱量成孔劑(200～350μm)0.1g、磷酸氫鈣、磷酸四鈣、羥基磷灰石組成的粒徑小于20μm的CPC粉末3g，同時加入制備好的萘普生鈉微膠囊，在研缽中分散均勻，加入1.2g生理鹽水，用牙科調(diào)制刀調(diào)和均勻成泥團，置于37℃、100％濕度環(huán)境中固化48h，然后再于模擬緩沖溶液中浸泡，以適當(dāng)時間間隔取樣，用紫外分光光度法測定萘普生鈉濃度，表明載藥多孔磷酸鈣骨水泥在體外釋放藥物的程度是較為充分的，24小時內(nèi)釋放最快，在6周內(nèi)一直維持有效的藥物水平，8周后釋放近80％。
實施例3稱乙基纖維素50mg，在水浴條件下溶于丙酮，待其完全溶解后，加入100mg利福平，攪拌均勻后，倒入2g含有8ml司班80的液體石蠟，在60℃下循環(huán)水恒溫、攪拌、抽濾、洗滌，烘干，即制得利福平微膠囊。稱量成孔劑(200～350μm)0.1g、磷酸氫鈣、磷酸四鈣、羥基磷灰石組成的粒徑小于20μm的CPC粉末3g，同時加入制備好的利福平微膠囊，在研缽中分散均勻，加入1.2g生理鹽水，用牙科調(diào)制刀調(diào)和均勻成泥團，置于37℃、100％濕度環(huán)境中固化48h，然后再于模擬緩沖溶液中浸泡，以適當(dāng)時間間隔取樣，用紫外分光光度法測定利福平濃度，表明載藥多孔磷酸鈣骨水泥在體外釋放藥物的程度是較為充分的，24小時內(nèi)釋放最快，在6周內(nèi)一直維持有效的藥物水平，8周后釋放近80％。
實施例4稱乙基纖維素50mg，在水浴條件下溶于丙酮，待其完全溶解后，加入100mg阿霉素，攪拌均勻后，倒入2g含有8ml司班80的液體石蠟，在60℃下循環(huán)水恒溫、攪拌、抽濾、洗滌，烘干，即制得阿霉素微膠囊。稱量成孔劑(200～350μm)0.1g、磷酸氫鈣、磷酸四鈣、羥基磷灰石組成的粒徑小于20μm的CPC粉末3g，同時加入制備好的阿霉素微膠囊，在研缽中分散均勻，加入1.2g生理鹽水，用牙科調(diào)制刀調(diào)和均勻成泥團，置于37℃、100％濕度環(huán)境中固化48h，然后再于模擬緩沖溶液中浸泡，以適當(dāng)時間間隔取樣，用紫外分光光度法測定阿霉素濃度，表明載藥多孔磷酸鈣骨水泥在體外釋放藥物的程度是較為充分的，24小時內(nèi)釋放最快，在6周內(nèi)一直維持有效的藥物水平，8周后釋放近90％。
實施例5稱乙基纖維素50mg，在水浴條件下溶于丙酮，待其完全溶解后，加入50mg妥布霉素和50mg萬古霉素，攪拌均勻后，倒入2g含有8ml司班80的液體石蠟，在60℃下循環(huán)水恒溫、攪拌、抽濾、洗滌，烘干，即制得復(fù)合藥物微膠囊。稱量成孔劑(200～350μm)0.1g、磷酸氫鈣、磷酸四鈣、羥基磷灰石組成的粒徑小于20μm的CPC粉末3g，同時加入制備好的復(fù)合藥物微膠囊，在研缽中分散均勻，加入1.2g生理鹽水，用牙科調(diào)制刀調(diào)和均勻成泥團，置于37℃、100％濕度環(huán)境中固化48h，然后再于模擬緩沖溶液中浸泡，以適當(dāng)時間間隔取樣，用紫外分光光度法測定復(fù)合藥物濃度，表明載藥多孔磷酸鈣骨水泥在體外釋放藥物的程度是較為充分的，24小時內(nèi)釋放最快，在6周內(nèi)一直維持有效的藥物水平，8周后釋放近85％。
實施例6稱殼聚糖30mg，溶于0.1％冰乙酸，待其完全溶解后，加入10mg阿霉素，攪拌均勻后，倒入2g含有8ml司班80的液體石蠟，在60℃下循環(huán)水恒溫、攪拌、抽濾、洗滌，烘干，即制得阿霉素微膠囊。稱量成孔劑(200～350μm)0.1g、磷酸氫鈣、磷酸四鈣、羥基磷灰石組成的粒徑小于20μm的CPC粉末3g，同時加入制備好的阿霉素微膠囊，在研缽中分散均勻，加入1.2g生理鹽水，用牙科調(diào)制刀調(diào)和均勻成泥團，置于37℃、100％濕度環(huán)境中固化48h，然后再于模擬緩沖溶液中浸泡，以適當(dāng)時間間隔取樣，用紫外分光光度法測定阿霉素濃度，表明載藥多孔磷酸鈣骨水泥在體外釋放藥物的程度是較為充分的，24小時內(nèi)釋放最快，在6周內(nèi)一直維持有效的藥物水平，8周后釋放近80％。
實施例7稱殼聚糖30mg，溶于0.1％冰乙酸，待其完全溶解后，加入100mg利福平，攪拌均勻后，倒入2g含有8ml司班80的液體石蠟，在60℃下循環(huán)水恒溫、攪拌、抽濾、洗滌，烘干，即制得利福平微膠囊。稱量成孔劑(200～350μm)0.1g、磷酸氫鈣、磷酸四鈣、羥基磷灰石組成的粒徑小于20μm的CPC粉末3g，同時加入制備好的利福平微膠囊，在研缽中分散均勻，加入1.2g生理鹽水，用牙科調(diào)制刀調(diào)和均勻成泥團，置于37℃、100％顯度環(huán)境中固化48h，然后再于模擬緩沖浴液中浸泡，以適當(dāng)時間間隔取樣，用紫外分光光度法測定利福平濃度，表明載藥多孔磷酸鈣骨水泥在體外釋放藥物的程度是較為充分的，24小時內(nèi)釋放最快，在6周內(nèi)一直維持有效的藥物水平，8周后釋放近80％。
實施例8稱30mg殼聚糖，溶于0.1％冰乙酸，待其完全溶解后，加入100mg妥布霉素，攪拌均勻后，倒入2g含有8ml司班80的液體石蠟，在60C下循環(huán)水恒溫、攪拌、抽濾、洗滌，烘干，即制得妥布霉素微膠囊。
稱量成孔劑(200～350μm)0.1g、磷酸氫鈣、磷酸四鈣、羥基磷灰石組成的粒徑小于20μm的CPC粉末3g，同時加入制備好的妥布霉素微膠囊，在研缽中分散均勻，加入1.2g生理鹽水，用牙科調(diào)制刀調(diào)和均勻成泥團，置于37℃、100％濕度環(huán)境中固化48h，然后再于模擬緩沖溶液中浸泡，以適當(dāng)時間間隔取樣，用紫外分光光度法測定妥布霉素濃度，表明載藥多孔磷酸鈣骨水泥在體外釋放藥物的程度是較為充分的，24小時內(nèi)釋放最快，在6周內(nèi)一直維持有效的藥物水平，8周后釋放近80％。如

圖1所示。
實施例9稱殼聚糖30mg，溶于0.1％冰乙酸，待其完全溶解后，加入100mg萘普生鈉，攪拌均勻后，倒入2g含有8ml司班80的液體石蠟，在60℃下循環(huán)水恒溫、攪拌、抽濾、洗滌，烘干，即制得萘普生鈉微膠囊。稱量成孔劑(200～350μm)0.1g、磷酸氫鈣、磷酸四鈣、羥基磷灰石組成的粒徑小于20μm的CPC粉末3g，同時加入制備好的萘普生鈉微膠囊，在研缽中分散均勻，加入1.2g生理鹽水，用牙科調(diào)制刀調(diào)和均勻成泥團，置于37℃、100％濕度環(huán)境中固化48h，然后再于模擬緩沖溶液中浸泡，以適當(dāng)時間間隔取樣，用紫外分光光度法測定萘普生鈉濃度，表明載藥多孔磷酸鈣骨水泥在體外釋放藥物的程度是較為充分的，24小時內(nèi)釋放最快，在6周內(nèi)一直維持有效的藥物水平，8周后釋放近80％。
實施例10稱殼聚糖30mg，溶于0.1％冰乙酸，待其完全溶解后，加入10mg復(fù)阿霉素和50mg萬古霉素，攪拌均勻后，倒入2g含有8ml司班80的液體石蠟，在60℃下循環(huán)水恒溫、攪拌、抽濾、洗滌，烘干，即制得復(fù)合藥物微膠囊。稱量成孔劑(200～350μm)0.1g、磷酸氫鈣、磷酸四鈣、羥基磷灰石組成的粒徑小于20μm的CPC粉末3g，同時加入制備好的復(fù)合藥物微膠囊，在研缽中分散均勻，加入1.2g生理鹽水，用牙科調(diào)制刀調(diào)和均勻成泥團，置于37℃、100％濕度環(huán)境中固化48h，然后再于模擬緩沖溶液中浸泡，以適當(dāng)時間間隔取樣，用紫外分光光度法測定復(fù)合藥物濃度，表明載藥多孔磷酸鈣骨水泥在體外釋放藥物的程度是較為充分的，24小時內(nèi)釋放最快，在6周內(nèi)一直維持有效的藥物水平，8周后釋放近80％。
上述實施例表明載藥自固化磷酸鈣骨水泥中藥物微膠囊化后降低了藥物對CPC固化過程的影響，延長了藥物釋放時間。制備出的磷酸鈣骨水泥固化體不僅能用于骨缺損的填充修復(fù)，而且可持續(xù)緩釋藥物，達到進一步制了得目的，如慢性骨髓炎的治療、植入部位感染的預(yù)防以及骨腫瘤切除后的復(fù)發(fā)預(yù)防。同時含藥物微膠囊緩釋后所形成的微孔有利于骨組織的長入，加速材料的降解，促進骨的快速愈合，是一種性能優(yōu)異的新一代人體硬組織修復(fù)材料。
權(quán)利要求
1.一種藥物控釋功能活性人工骨，其特征在于主要由多孔磷酸鈣骨水泥和治療有效量的藥物微膠囊組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的人工骨，其特征在于多孔磷酸鈣骨水泥藥物微膠囊＝100∶(0.5～20)，質(zhì)量比；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的人工骨，其特征在于所說的多孔磷酸鈣骨水泥包括磷酸鈣骨水泥粉末和成孔劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的人工骨，其特征在于所說的磷酸鈣骨水泥粉末為磷酸三鈣(α型或β型)、磷酸四鈣中的一種或兩者的混合物；磷酸八鈣、磷酸二氫鈣、羥基磷灰石、氟磷灰石中的一種或它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的人工骨，其特征在于所說的成孔劑為無毒的微溶性鹽、酸式鹽和堿式鹽、可溶性無毒有機物或無毒的表面活性劑中的一種或一種以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一項所述的人工骨，其特征在于所說的藥物微膠囊為采用醫(yī)藥學(xué)上可接受的壁材包埋囊芯(藥物)的包埋物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的人工骨，其特征在于壁材與所述藥物的比例為1∶1～1∶20。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的人工骨，其特征在于所說的囊芯(藥物)包括抗菌藥、抗腫瘤藥、抗消炎鎮(zhèn)痛藥或抗結(jié)核藥以及在無配伍禁忌情況下兩種或兩種以上藥物的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的人工骨，其特征在于所說的壁材包括可溶性淀粉、羥丙基纖維素、乙基纖維素、明膠或殼聚糖系列中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的人工骨，其特征在于，抗菌藥為妥布霉素、萬古霉素、泰能、羅氏芬、吡哌酸、頭孢類或甲硝唑等，抗腫瘤藥為甲氨蝶呤、阿霉素、氟尿嘧啶、氟硝丁酰胺或環(huán)己亞硝脲，抗消炎鎮(zhèn)痛藥為萘普生鈉、環(huán)孢苷或消炎痛，抗結(jié)核藥為利福平。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～10所述的人工骨的制備方法，其特征在于，將壁材和囊芯按壁材∶囊芯＝1∶(1～20)，質(zhì)量比的比例，采用溶劑蒸發(fā)法制備成粒徑為100～400μm的藥物微膠囊，再將直徑為5～20μm的多孔磷酸鈣骨水泥粉末與該微膠囊以多孔磷酸鈣骨水泥∶藥物微膠囊＝100∶(0.5～20)(質(zhì)量比)混合包埋，即獲得具有可控緩釋功能的多孔載藥磷酸鈣骨水泥。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～10所述的人工骨的應(yīng)用，其特征在于，用生理鹽水或其它鹽溶液作為固化液，按固液比為(1.5∶1～5∶1)的比例與其混合均勻，即可植入體內(nèi)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的人工骨的應(yīng)用，其特征在于，所說的其它鹽溶液為濃度為7～25wt％的磷酸鹽水溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物控釋功能活性人工骨及其在臨床上的應(yīng)用。本發(fā)明的磷酸鈣骨水泥主要由多孔磷酸鈣骨水泥和治療有效量的藥物微膠囊組成，所說的囊芯包括抗菌藥、抗腫瘤藥、抗消炎鎮(zhèn)痛藥和抗結(jié)核藥以及在無配伍禁忌下的復(fù)合藥物等。將壁材和囊芯制備成藥物微膠囊，與多孔磷酸鈣骨水泥粉末混合包埋，即獲得具有可控緩釋功能的多孔載藥磷酸鈣骨水泥。體外模擬試驗表明，載藥多孔磷酸鈣骨水泥在體外釋放藥物的程度是較為充分的，24小時內(nèi)釋放最快，在6周內(nèi)一直維持有效的藥物水平，8周后釋放近80％，既具有骨缺損填充修復(fù)作用，又具有藥物緩釋治療效果，可用于慢性骨髓炎治療、植入部位感染預(yù)防以及骨腫瘤切除后的復(fù)發(fā)預(yù)防。
文檔編號A61L31/14GK1446589SQ0311487
公開日2003年10月8日 申請日期2003年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月13日
發(fā)明者劉昌勝, 黃粵, 陳芳萍 申請人:華東理工大學(xué)