專利名稱：馬來酸替加色羅口服制劑及其制備工藝——治療腸易惹綜合征的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品及其制備工藝，具體地說，是一種以治療便秘為主要癥狀的腸易惹綜合征藥物馬來酸替加色羅的口服制劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
腸易惹綜合征(簡稱IBS)是伴有腹痛與結(jié)腸功能紊亂的常見疾病，其特征是沒有炎癥存在，原因不明，飲食、生活方式諸因素、感染及無關(guān)的炎癥情況都曾被認為是可能的致病因子，目前國際上尚無治療IBS特別批準(zhǔn)的藥物及“黃金標(biāo)準(zhǔn)療法”。IBS可分為數(shù)種類型，便秘是一種主要類型。
便秘由多種癥狀組成，包括大便干燥、干結(jié)，排便困難或不盡感，以及一周排便兩次或低于兩次等等。按便秘的病理生理特征可分為慢傳輸型便秘和出口梗阻型便秘。據(jù)統(tǒng)計，目前30％的便秘患者兩種情況都兼有。
目前在世界發(fā)達國家中，便秘是十分普通的疾病之一。據(jù)美國依阿華大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授Satish 2002年發(fā)表的美國便秘情況最新調(diào)查結(jié)果顯示，現(xiàn)在美國中老年人群中，女性的便秘患病率為17％，男性為12％。法國國家胃腸病學(xué)繼續(xù)教育主席，philippe Houcke教授稱，目前在法國就醫(yī)的患者中，便秘是很常見的主訴之一，每年診斷的病例可達450萬人次。
在我國，便秘的發(fā)病率最近幾年也呈快速增長之勢。據(jù)有關(guān)調(diào)查結(jié)果顯示，北京、天津和西安地區(qū)60歲以上的人群中，慢性便秘患者率高達15％～20％。北京地區(qū)成年人中，慢性便秘患病率大約為6％左右，其中女性的患病率大約是男性的4倍以上。且便秘患者的年齡正逐漸向年青化發(fā)展。
產(chǎn)生便秘的原因很多，它和人們飲食、生活習(xí)慣有密切關(guān)系。如近年來人們工作學(xué)習(xí)生活節(jié)奏的加快，壓力加大，至使精神緊張，生活無規(guī)律，排便不及時。很多白領(lǐng)工作人員長期坐辦公室，越來越多的人迷戀上網(wǎng)、看電視、長時間坐著，缺乏體力活動，胃腸蠕動少。生活水平的提高，使一些人食不厭精，精米白面吃得多，粗糧吃得少，食物中缺乏纖維素。某些職業(yè)的從業(yè)人員(如司機、推銷員、業(yè)務(wù)經(jīng)理等)因工作需要而長年在外奔波，排便無規(guī)律。不少女性熱衷于減肥，也易引起便秘。近幾年，我國很多地方餐飲業(yè)刮起“川菜風(fēng)”，火鍋盛行，辣菜時興，麻辣辛燙的食物吃多了也加劇了便秘發(fā)生。老年人由于機體功能下降，胃腸消化能力減弱，腸蠕動緩慢，是便秘的高發(fā)年齡段。此外，長期臥床者也容易患上便秘。以上因素決定了今后便秘的發(fā)病率還將不斷上升。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)經(jīng)長期臨床研究和實踐已經(jīng)證實，便秘大大降低了患者的生活質(zhì)量。它還與結(jié)腸癌、乳腺疾病、早老性癡呆等疾病的發(fā)生有密切的關(guān)系。研究還發(fā)現(xiàn)，缺乏纖維素的飲食并不是便秘的危險因素，而精神因素，如抑郁、厭食等則是便秘的主要高危因素之一。
便秘的另一大危害是它往往不被人重視。按人們通常的觀點來看，便秘似乎是不值得一提的“小毛病”。很多人總認為便秘是一個尷尬的話題，不愿意就診或向醫(yī)生咨詢，往往只是憑經(jīng)驗簡單地服用一些瀉藥來消除便秘癥狀。此外，很多醫(yī)務(wù)人員對便秘也不很重視。醫(yī)學(xué)臨床有不少病例說明，長期便秘卻不被重視往往會轉(zhuǎn)化成其它嚴重的疾病，如結(jié)腸癌等。有關(guān)醫(yī)學(xué)專家指出，臨床實踐中常常會遇到很多有長期便秘史者，這些人平時不重視這一“小毛病”，不肯就醫(yī)，直到出現(xiàn)便血，或者嚴重的體力下降，消瘦而導(dǎo)致無法正常生活時才去就診，而此時往往病情已十分嚴重，醫(yī)生回天乏力。
目前我國治療便秘的藥物主要以瀉藥為主。按其作用原理可分為四類。(1)容積性瀉藥，為一些不易被腸壁吸收而又易溶于水的鹽類離子。服后在腸內(nèi)形成高滲鹽溶液，吸收大量水分并阻止腸道吸收水分，使腸容積增大，對腸粘膜產(chǎn)生刺激，從而增強腸蠕動產(chǎn)生排便。如硫酸鎂、硫酸鈉等。(2)刺激性瀉藥，此類藥物本身或其體內(nèi)代謝產(chǎn)物刺激腸壁，使腸道蠕動增加，從而促進排便。如比沙可啶、酚酞、蓖麻油等。(3)滑潤性瀉藥，又稱大便軟化劑，此類藥物能滑潤腸壁，軟化大便，使大便易于排出。如液體石蠟、甘油、開塞露等。(4)潤濕性瀉藥，為一些具有軟便作用的表面活性劑，可降低大便表面張力，使水份浸入大便，使之膨脹、軟化，便于排出。如多庫酯鈉等。此外還有一些中藥，如番瀉葉制劑、麻仁丸等等。
目前在我國非處方藥目錄中，已有硫酸鎂、比沙可啶、乳果糖、開塞露、甘油、麻仁丸、五仁潤腸丸、蓯蓉通便口服液、車前番瀉復(fù)合顆粒等十幾個治療便秘的中、西藥物被收載其中。
據(jù)調(diào)查，現(xiàn)在我國約有60％～70的便秘患者經(jīng)常自我服用果導(dǎo)(主要成分為酚酞)等刺激性瀉藥及使用開塞露等外用藥。近年來番瀉葉等一些中藥制劑也被許多人應(yīng)用。醫(yī)生開具的便秘藥也大多是刺激性瀉藥。這主要是該類藥物能夠較快地消除癥狀，同時這類藥物價格較低，容易購得。
據(jù)有關(guān)醫(yī)學(xué)專家指出，長期服用或濫用刺激性瀉藥將可能引起體內(nèi)嚴重的潛在性紊亂。如低血鉀、慢性低血鈉以及進展性腎功能不全等。還可能造成腸壁細胞功能和形態(tài)的變化，從而引起大腸上皮的麩損傷。另外還可能引起對這類瀉藥依賴的惡性循環(huán)。
疾病無大小，便秘不是小毛病，它影響了人們的生活質(zhì)量，將會被越來越多的人重視。今后由于生活水平、生活方式、飲食結(jié)構(gòu)等諸多因素的影響，加之老年人口的迅速增加，老年人更易患有便秘，這些都將使我國便秘的發(fā)病率呈不斷上升的趨勢。龐大的患者消費群體將有力地刺激便秘治療藥市場不斷拓展。
便秘治療藥大多為OTC藥物，目前我國OTC藥物正處于快速增長時期，預(yù)計未來5年內(nèi)，我國OTC藥物市場銷售額將會翻一番。隨著今后我國溫飽生活逐漸向小康過渡，明顯改善生活質(zhì)量的便秘藥將受到醫(yī)生與患者的重視，在OTC藥物中會占據(jù)更大的份額。
雖然現(xiàn)在受便秘困擾的患者數(shù)量十分龐大，但長期以來，便秘治療藥狀況卻不盡人意。數(shù)量不多，品種老化，效果也不大理想，處于被冷落的境地。諸多醫(yī)藥企業(yè)不重視它，很少有企業(yè)投入力量開發(fā)療效好，副作用小，使用方便的藥物。即使有企業(yè)開發(fā)出新的便秘藥，也不像其它OTC藥物一樣，對其花力氣進行產(chǎn)品包裝，廣告宣傳，做強有力的市場推廣。以至于目前全國沒有一個叫得響的便秘治療藥品種。
據(jù)有關(guān)醫(yī)學(xué)專家介紹，有效治療便秘的藥物除了刺激性瀉藥外，膨松劑(主要成分為麥麩、歐車前等)、滲透性通便劑(聚乙二醇、乳果糖等)等等都適合于功能性便秘。促動力劑(西沙必利、莫沙必利等)則適合慢傳輸性便秘等。在我國，此類藥物的研制開發(fā)及應(yīng)用才剛剛起步，人們對它還不熟悉，很多地方也沒有銷售，市場份額非常小。今后市場發(fā)展空間將是十分巨大的。MorganStanley Dean Witter(MSDW)的分析家提出IBS治療已處在革新的邊緣，其潛力可成為幾百億美元的市場。因此研制該類藥物有很好的社會意義和經(jīng)濟效益。
馬來酸替加色羅是一種氨基胍吲哚類化合物，對5-HT4受體亞型具有很高的選擇性，為5-HT4受體的部分激動劑，是蠕動反射及全胃腸道動力的觸發(fā)因子。主要用于以便秘為主的IBS的治療。體內(nèi)極大多數(shù)的5-HT存在于消化道胃腸粘膜的EC細胞內(nèi)。由于體內(nèi)有多種5-HT受體亞型的存在，使其在消化道的作用變得十分復(fù)雜。目前所知5-HT受體有四種亞型，5-HT4受體是其中之一，此受體亦見于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，定位于胃腸道外周的5-HT4受體介導(dǎo)胃腸道肌肉的收縮和舒張，因此5-HT4受體激動劑對胃腸道動力失調(diào)有治療作用。
馬來酸替加色羅與西沙必利相比，其對全胃腸道的促動力作用更強，研究顯示，馬來酸替加色羅可縮短正常人的全結(jié)腸轉(zhuǎn)運時間，增加大便次數(shù)，同時發(fā)現(xiàn)，馬來酸替加色羅可刺激腸道固有感覺神經(jīng)元釋放鈣基因相關(guān)肽，從而降低內(nèi)臟感覺敏感性，正是由于該藥的促動力和降低內(nèi)臟敏感性的雙重作用，使得IBS患者腹痛、腹脹和胃部不適等癥狀得到顯著改善，同時大便次數(shù)增加，大便質(zhì)地改善。
與其它5-HT4受體激動劑相比，該藥對5-HT4受體具有完全的選擇性，同時該藥極性較大，難以穿過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此該藥副作用小，耐受性好，同時該藥與西沙必利不同，其在臨床治療劑量范圍內(nèi)，對QT間期無影響，因而對心臟沒有潛在毒性。
根據(jù)對1519例這類病人的臨床試驗研究，結(jié)果表明馬來酸替加色羅可快速改善腹痛、胃氣脹和便秘等多種癥狀，且易于耐受。經(jīng)4周基礎(chǔ)期后，病人隨機接受馬來酸替加色羅6mg一日2次或安慰劑，用藥12周，治療停止后再隨訪4周。主要終點為病人病情緩解的總體評估(SGA)得分(包括腹痛、腸功能和總體療效)。次要終點包括腹痛/腹部不適、胃氣脹和便秘的SGA，腸習(xí)性滿意度SGA。
結(jié)果，在緩解SGA、腹部不適和腹痛的SGA及腸習(xí)性的SGA方面，本品組的有效率較安慰劑組明顯為高，這一結(jié)果在治療的第1周即可見到，且整個治療期間一直維持著，但在治療的頭4-6周里最顯著。此外，整個研究中，3種腸相關(guān)性評估(排便次數(shù)、堅松度和應(yīng)激)亦可見顯著改善。然而，每日胃氣脹得分僅在治療的頭7周里有顯著改善。此外，治療停止后，馬來酸替加色羅優(yōu)于安慰劑的所有療效均在1周內(nèi)消失。
馬來酸替加色羅最常見的不良反應(yīng)為頭痛。腹瀉亦常見，但多見于第一周，且為暫時性的，病人可繼續(xù)治療。
北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科用實驗評估了馬來酸替加色羅6毫克每日兩次對便秘型腸易激綜合征(C-IBS)患者的療效和安全性。
該研究是一項多中心、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照臨床研究。入選510例符合羅馬II標(biāo)準(zhǔn)的C-IBS患者，試驗為期8周，包括2周基線期，4周馬來酸替加色羅6毫克每日兩次或安慰劑，(馬來酸替加色羅∶安慰劑＝1∶1)隨機、雙盲治療期及兩周停藥隨防期。評估標(biāo)準(zhǔn)對患者全部IBS癥狀進行總體評估，對患者每個IBS參數(shù)(包括便秘嚴重程度)以及安全性進行評估。結(jié)果馬來酸替加色羅組患者總體IBS癥狀的主要療效參數(shù)從第1周開始至整個治療期均有顯著改善。馬來酸替加色羅組其他IBS療效參數(shù)(如便秘、腹痛、腹部不適、腹脹)評分從第1周開始至整個治療期均優(yōu)于安慰劑組。說明馬來酸替加色羅療效更明顯。在停藥隨訪期，馬來酸替加色羅組和安慰劑組各療效參數(shù)評分雖有所降低，但相對于基線期均有所改善，但前者療效明顯優(yōu)于后者，提示馬來酸替加色羅的療效至少可持續(xù)到停藥后兩周。馬來酸替加色羅和安慰劑組發(fā)生不良事件的比例分別為10％和6％。馬來酸替加色羅組最常見的不良事件為腹瀉、腹痛和頭暈，但發(fā)生率均較低(＜3％)。實驗結(jié)果表明馬來酸替加色羅6毫克每日兩次能夠有效緩解C-IBS患者總體IBS癥狀及便秘、腹痛、腹部不適、腹脹等，其安全性良好。
發(fā)明目的本發(fā)明通過制備馬來酸替加色羅口服制劑的方法，達到質(zhì)量穩(wěn)定可控、服藥方便和安全有效的目的。

發(fā)明內(nèi)容
為達到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案口服制劑包括片劑，例如口服普通片、舌下片、泡騰片、咀嚼片、腸溶片、含片、薄膜衣片、分散片、口腔崩解片、速釋片、緩釋片和控釋片等；膠囊劑，例如硬膠囊、軟膠囊、膠丸、腸溶膠囊、速釋膠囊、緩釋膠囊和控釋膠囊等；也包括混懸液、混懸凝膠劑、干混懸劑或散劑等。其中的活性成分為馬來酸替加色羅，其化學(xué)名稱為1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3亞甲氨基)-3-戊基胍順丁烯二酸鹽，結(jié)構(gòu)式為 分子式為C16H23N5O·C4H4O4，分子量為417.46，其治療用的單劑量為1mg至20mg。
本發(fā)明馬來酸替加色口服制劑的制備工藝將馬來酸替加色羅與適宜的輔料均勻混合，通過制劑技術(shù)壓制而成的圓片或異形片狀的固體制劑，可以制成口服普通片、舌下片、泡騰片、咀嚼片、腸溶片、含片、薄膜衣片、分散片、口腔崩解片、速釋片、緩釋片、控釋片等。
本發(fā)明馬來酸替加色口服制劑的制備工藝將馬來酸替加色羅加適宜的輔料如稀釋劑、助流劑、崩解劑等制成均勻的粉末或顆粒充填于空心膠囊中，可以制成硬膠囊。
本發(fā)明馬來酸替加色口服制劑的制備工藝將制備的硬膠囊用適宜的包衣腸溶材料處理，可以進一步制成腸溶硬膠囊。
本發(fā)明馬來酸替加色口服制劑的制備工藝將一種或多種馬來酸替加色羅速釋、緩釋、控釋小丸，單獨填充或混合后充填于空心膠囊中，可以制成速釋、緩釋、控釋膠囊。
本發(fā)明馬來酸替加色口服制劑的制備工藝將馬來酸替加羅分散在適宜的賦形劑中制備成混懸液或半固體狀物，密封于球形或橢圓形的軟質(zhì)囊中，或滴丸制成軟膠囊或滴丸。將制備的軟膠囊用適宜的包衣腸溶材料處理，可以進一步制成腸溶軟膠囊或腸溶滴丸。
本發(fā)明馬來酸替加色口服制劑的制備工藝將馬來酸替加色羅分散在液體介質(zhì)中可以制成口服混懸液。
本發(fā)明馬來酸替加色口服制劑的制備工藝將馬來酸替加色羅與適宜輔料制成粉狀物或粒狀物，可以制成干混懸劑，臨用時加水振搖即可分散成混懸液供口服。
本發(fā)明馬來酸替加色口服制劑的制備工藝將馬來酸替加色羅與適宜輔料經(jīng)粉碎，均勻混合可以制成干燥粉末狀散劑。
本發(fā)明馬來酸替加色口服制劑的制備工藝將馬來酸替加色羅與能形成凝膠的輔料制成均一的混懸凝膠劑或半固體凝膠劑。
本發(fā)明藥物制劑中的輔料有填充劑、粘合劑、表面活性劑、濕潤劑、潤濕劑、崩解劑、助崩劑、助懸劑、助流劑、潤滑劑、矯味劑、泡騰劑、吸附劑、混懸劑、包衣材料、包囊材料、包合材料、緩釋材料、速釋材料、控釋材料等。
本發(fā)明藥物制劑所用的填充劑包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣、淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素等。
本發(fā)明藥物制劑所用的濕潤劑包括但不限于水、乙醇等。
本發(fā)明藥物制劑所用的粘合劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、明膠、糊精、麥牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50mpa.s以下羥丙基甲基纖維素等。
本發(fā)明藥物制劑所用的崩解劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木質(zhì)纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳樹膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、離子交換樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
本發(fā)明藥物制劑所用的助流劑包括但不限于微粉硅膠。
本發(fā)明藥物制劑所用的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、己二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、油酸鈉、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂等。
本發(fā)明藥物制劑所用的吸附劑包括但不限于二氧化硅、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠、高嶺土、堿或碳酸鎂、輕質(zhì)氧化鎂、氫氧化鋁干燥凝膠等。
本發(fā)明藥物制劑所用的表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、吐溫80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸鈉、硬脂醇磺酸鈉、聚氧乙烯高級脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
本發(fā)明藥物制劑所用的泡騰劑包括但不限于磷酸二氫鈉、焦磷酸二氫鈉、亞硫酸氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、甘氨酸碳酸鈉、倍半碳酸鈉、枸椽酸、酒石酸、甘氨酸碳酸鈉、富馬酸、硼酸、馬來酸等。
本發(fā)明藥物制劑所用的矯味劑包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖漿、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、甘茶葉素、環(huán)己氨基磺酸鈉、香蕉香精、菠蘿香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香蘭素、檸檬香精、櫻桃香精、玫瑰香精等。
本發(fā)明藥物制劑所用的混懸劑、助懸劑包括但不限于辛苯氧基聚乙氧乙醇、四丁酚醛、山梨醇酐聚乙二醇單油酸酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯衍生物、吐溫80、聚烷基苯磺酸鈉、月桂基硫酸酯鈉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠、果膠、明膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、瓜耳樹膠、微粉硅膠、硅酸鋁鎂、羥乙基纖維素、高嶺土、海藻酸鈉、硅藻土、氫氧化鋁等。
本發(fā)明藥物制劑所用的包衣材料包括但不限于纖維素及其衍生物類、丙烯酸樹脂類、乙烯聚合物等。
本發(fā)明藥物制劑所用的包囊材料包括但不限于明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羥乙基纖維素、聚乳酸、乙基纖維素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纖維素、硬脂酸甘油酯、蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素。
本發(fā)明藥物制劑所用的包合材料包括但不限于β-環(huán)糊精等。
本發(fā)明藥物制劑所用的緩釋、控釋、速釋骨架材料包括但不限于巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蓖麻蠟、氫化大豆磷脂、蟲膠、明膠、海藻酸鈉、甲殼胺、支鏈淀粉、瓊脂、角叉菜膠、瓜耳膠、纖維素衍生物、丙烯酸樹脂類、聚乙烯類、高分子材料等。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取馬來酸替加色羅與填充劑、崩解劑、表面活性劑、助溶劑、粘合劑混合，加濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，壓片，制成口服普通片。將該口服普通片包薄膜衣或腸溶衣可以進一步制成薄膜衣片或腸溶片。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取馬來酸替加色羅與填充劑、粘合劑混合，加濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入矯味劑、潤滑劑，壓片，制成含片、咀嚼片、舌下片。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取馬來酸替加色羅與填充劑、崩解劑、助崩劑、表面活性劑、粘合劑混合，加矯味劑、潤滑劑，壓片，制成分散片、口腔崩解片。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取馬來酸替加色羅與填充劑、崩解劑、表面活性劑、增溶劑、助崩劑、泡騰劑、粘合劑、矯味劑、潤滑劑混合，壓片，制成泡騰片。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取馬來酸替加色羅與緩釋和/或速釋和/或控釋材料混合，加濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，壓片，制成緩釋片、速釋片、控釋片。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取馬來酸替加色羅與崩解劑、填充劑、表面活性劑、粘合劑混合，加濕潤劑制軟材，制粒，充填入空心膠囊，制成硬膠囊劑。將制備的硬膠囊用包衣腸溶材料處理可以進一步制成腸溶膠囊。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取馬來酸替加色羅與緩釋和/或速釋和/或控釋材料制成一種或多種緩釋和/或速釋或控釋小丸，單獨填充或混合后填充于空心膠囊中，制成緩釋和/或速釋膠囊或控釋膠囊。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取馬來酸替加色羅加入適宜的溶媒中，制備成混懸液或半固體物，密封于球形或橢圓形的軟質(zhì)囊中，制成軟膠囊或滴丸。將制成的軟膠囊或滴丸用腸溶包衣材料處理，可以進一步制成腸溶軟膠囊或腸溶滴丸。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取馬來酸替加色羅與混懸劑、助懸劑、表面活性劑、防腐劑、矯味劑混合，加水，攪拌，分裝，制成單劑量或多劑量混懸液或混懸凝膠劑。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取馬來酸替加色羅與混懸劑、助懸劑、表面活性劑、助流劑、吸附劑、矯味劑、潤滑劑混勻，分裝，制成單劑量或多劑量干混懸劑或散劑。
研究結(jié)果表明，本發(fā)明馬來酸替加色羅口服制劑質(zhì)量穩(wěn)定、可控，安全有效。
下面經(jīng)過檢測說明本發(fā)明的有益效果檢測指標(biāo)及方法1.含量均勻度檢測 取本發(fā)明樣品，置100ml量瓶中，加乙醇適量，超聲使崩解后，照含量測定項下的方法自“超聲溶解20分鐘”起，依法測定含量，應(yīng)符合規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄X E)。
2.溶出度 取本發(fā)明樣品，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄X C第二法)，以10％乙醇1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV A)，在310nm的波長處測定吸收度，另取馬來酸替加色羅對照品適量，精密稱定，用10％乙醇溶液稀釋制成每1ml中約含替加色羅6μg的溶液，同法測定吸收度。計算出每片的溶出量。
3.含量測定取本發(fā)明樣品，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當(dāng)替加色羅6mg)，置100ml量瓶中，加乙醇適量，超聲處理20分鐘，使馬來酸替加色羅溶解，再加乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml至50ml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV A)，在315nm的波長處測定吸收度。另取馬來酸替加色羅對照品適量，精密稱定，加乙醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含替加色羅6μg的溶液，同法測定吸收度，計算，即得。
檢查結(jié)果一、實例1樣品檢測結(jié)果1.含量均勻度6.2％。
2.溶出度92.3％。
3.含量98.9％。
二、實例2樣品檢測結(jié)果1.含量均勻度7.6％。
2.溶出度90.3％。
3.含量102.3％。
三、實例3樣品檢測結(jié)果1.含量均勻度1.2％。
2.溶出度99.6％。
3.含量99.3％。
具體實施例方式
一、實例1處方馬來酸替加色羅 6g(以替加色羅計)乳糖 50g蔗糖 25g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 26g單硬脂酸甘油酯 8g泊洛沙姆 1.5g聚山梨酯80 1.5g聚維酮K302.5g50％乙醇溶液 40ml制成 1000片制備工藝1.馬來酸替加色羅原料與輔料混磨粉碎，粉碎細度能通過200目篩。將原料與輔料的微粉化，有利于藥物的溶出。
2.表面活性劑、粘合劑加入到濕潤劑50％乙醇中，可加熱并攪拌使溶解，這樣可使表面活性劑充分均勻的分散在原料藥及輔料中，起助溶作用，加大藥物的溶出。(也可將潤滑劑單硬脂酸甘油酯加入濕潤劑中，50℃攪拌，使其溶解)。
3.濕潤劑加入到原料藥與輔料的混合粉中，充分攪拌均勻后制粒，用16目鋼篩，在80℃以下的干燥箱內(nèi)干燥顆粒4小時，待顆粒干燥后，用14目尼龍篩整粒后即可直接壓片。
4.壓片機沖桿壓力的調(diào)節(jié)，使壓出的片子壓力在6～8kg/cm2，沖模用φ6.5mm的園型沖模，片重約0.12g。
二、實例2處方馬來酸替加色羅 6g(以替加色羅計)乳糖 50g蔗糖 25g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 26g單硬脂酸甘油酯 8g泊洛沙姆 1.5g聚山梨酯80 1.5g聚維酮K302.5g50％乙醇溶液 40ml制成 1000片制備工藝1.馬來酸替加色羅原料與輔料混磨粉碎，粉碎細度能通過200目篩。將原料與輔料的微粉化，有利于藥物的溶出。
2.表面活性劑、粘合劑加入到濕潤劑50％乙醇中，可加熱并攪拌使溶解，這樣可使表面活性劑充分均勻的分散在原料藥及輔料中，起助溶作用，加大藥物的溶出。
3.濕潤劑加入到原料藥與輔料的混合粉中，充分攪拌均勻后制粒，用16目鋼篩，在80℃以下的干燥箱內(nèi)干燥顆粒4小時，待顆粒干燥后整粒，填入空心膠囊中。
三、實例3處方馬來酸替加色羅6g(以替加色羅計)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20g羧甲基纖維素鈉30g微晶纖維素50g微粉硅膠 30g聚乙烯吡咯烷酮20g聚山梨酯802g十二烷基硫酸鈉5g泊洛沙姆 2g甘露醇50g甜菊素10g香精 適量單硬脂酸甘油酯10g制成 1000片制備工藝取馬來酸替加色羅與輔料充分混合均勻，壓片。
權(quán)利要求
1.馬來酸替加色羅口服制劑，其特征在于它是以單劑量馬來酸替加色羅1mg至30mg與輔料通過制劑技術(shù)而制成的口服普通片、分散片、薄膜衣片、舌下片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、腸溶片、含片、緩釋片、控釋片、硬膠囊，軟膠囊、膠丸、腸溶膠囊、腸溶軟膠囊、腸溶膠丸、緩釋膠囊、速釋膠囊、控釋膠囊、混懸液、混懸凝膠、干混懸劑或散劑等口服制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸替加色羅口服制劑，其特征在于馬來酸替加色羅的化學(xué)名稱為1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3亞甲氨基)-3-戊基胍順丁烯二酸鹽，結(jié)構(gòu)式為 分子式為C16H23N5O·C4H4O4，分子量為417.46。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸替加色羅口服制劑，其特征在于取馬來酸替加色羅與填充劑、崩解劑、表面活性劑、助溶劑、粘合劑混合，加濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，壓片，制成口服普通片。將該口服普通片包薄膜衣或腸溶衣可以進一步制成薄膜衣片或腸溶片。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸替加色羅口服制劑，其特征在于取馬來酸替加色羅與填充劑、粘合劑混合，加濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入矯味劑、潤滑劑，壓片，制成含片、咀嚼片、舌下片。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸替加色羅口服制劑，其特征在于取馬來酸替加色羅與填充劑、崩解劑、助崩劑、表面活性劑、粘合劑混合，加矯味劑、潤滑劑，壓片，制成分散片、口腔崩解片。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸替加色羅口服制劑，其特征在于取馬來酸替加色羅與填充劑、崩解劑、表面活性劑、增溶劑、助崩劑、泡騰劑、粘合劑、矯味劑、潤滑劑混合，壓片，制成泡騰片。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸替加色羅口服制劑，其特征在于取馬來酸替加色羅與緩釋和/或速釋和/或控釋材料混合，加濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，壓片，制成緩釋片、速釋片、控釋片。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸替加色羅口服制劑，其特征在于取馬來酸替加色羅與崩解劑、填充劑、表面活性劑、粘合劑混合，加濕潤劑制軟材，制粒，充填入空心膠囊，制成硬膠囊劑。將制備的硬膠囊用包衣腸溶材料處理可以進一步制成腸溶膠囊。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸替加色羅口服制劑，其特征在于取馬來酸替加色羅與緩釋和/或速釋和/或控釋材料制成一種或多種緩釋和/或速釋或控釋小丸，單獨填充或混合后填充于空心膠囊中，制成緩釋和/或速釋膠囊或控釋膠囊。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸替加色羅口服制劑，其特征在于取馬來酸替加色羅加入適宜的溶媒中，制備成混懸液或半固體物，密封于球形或橢圓形的軟質(zhì)囊中，制成軟膠囊或滴丸。將制成的軟膠囊或滴丸用腸溶包衣材料處理，可以進一步制成腸溶軟膠囊或腸溶滴丸。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸替加色羅口服制劑，其特征在于取馬來酸替加色羅與混懸劑、助懸劑、表面活性劑、防腐劑、矯味劑混合，加水，攪拌，分裝，制成單劑量或多劑量混懸液或混懸凝膠劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸替加色羅口服制劑，其特征在于取馬來酸替加色羅與混懸劑、助懸劑、表面活性劑、助流劑、吸附劑、矯味劑、潤滑劑混勻，分裝，制成單劑量或多劑量干混懸劑或散劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸替加色羅口服制劑的輔料有輔料有填充劑、粘合劑、表面活性劑、濕潤劑、潤濕劑、崩解劑、助崩劑、助懸劑、助流劑、潤滑劑、矯味劑、泡騰劑、吸附劑、混懸劑、包衣材料、包囊材料、包合材料、緩釋材料、速釋材料、控釋材料等。
14.權(quán)利要求13所述的填充劑包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣、淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素等。
15.權(quán)利要求13所述的粘合劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、明膠、糊精、麥牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50mpa.s以下羥丙基甲基纖維素等。
16.權(quán)利要求13所述的崩解劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木質(zhì)纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳樹膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、離子交換樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
17.權(quán)利要求13所述的助流劑包括但不限于微粉硅膠。
18.權(quán)利要求13所述的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、己二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、油酸鈉、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂等。
19.權(quán)利要求13所述的吸附劑包括但不限于二氧化硅、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠、高嶺土、堿或碳酸鎂、輕質(zhì)氧化鎂、氫氧化鋁干燥凝膠等。
20.權(quán)利要求13所述的表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、吐溫80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸鈉、硬脂醇磺酸鈉、聚氧乙烯高級脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
21.權(quán)利要求13所述的泡騰劑包括但不限于磷酸二氫鈉、焦磷酸二氫鈉、亞硫酸氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、甘氨酸碳酸鈉、倍半碳酸鈉、枸椽酸、酒石酸、甘氨酸碳酸鈉、富馬酸、硼酸、馬來酸等。
22.權(quán)利要求13所述的矯味劑包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖漿、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、甘茶葉素、環(huán)己氨基磺酸鈉、香蕉香精、菠蘿香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香蘭素、檸檬香精、櫻桃香精、玫瑰香精等。
23.權(quán)利要求13所述的混懸劑、助懸劑包括但不限于辛苯氧基聚乙氧乙醇、四丁酚醛、山梨醇酐聚乙二醇單油酸酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯衍生物、吐溫80、聚烷基苯磺酸鈉、月桂基硫酸酯鈉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠、果膠、明膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、瓜耳樹膠、微粉硅膠、硅酸鋁鎂、羥乙基纖維素、高嶺土、海藻酸鈉、硅藻土、氫氧化鋁等。
24.權(quán)利要求13所述的包衣材料包括但不限于纖維素及其衍生物類、丙烯酸樹脂類、乙烯聚合物等。
25.權(quán)利要求13所述的包囊材料包括但不限于明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羥乙基纖維素、聚乳酸、乙基纖維素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纖維素、硬脂酸甘油酯、蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素。
26.權(quán)利要求13所述的包合材料包括但不限于β-環(huán)糊精等。
27.權(quán)利要求13所述的緩釋、速釋、控釋骨架材料包括但不限于巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蓖麻蠟、氫化大豆磷脂、蟲膠、明膠、海藻酸鈉、甲殼胺、支鏈淀粉、瓊脂、角叉菜膠、瓜耳膠、纖維素衍生物、丙烯酸樹脂類、聚乙烯類、高分子材料等。
28.權(quán)利要求13所述的濕潤劑包括但不限于水、乙醇等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療以便秘為主要癥狀的腸易惹綜合征藥物馬來酸替加色羅的口服制劑，它是以馬來酸替加色羅為活性成分與適宜的輔料經(jīng)適宜的制劑工藝制成的口服普通片、分散片、薄膜衣片、舌下片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、腸溶片、含片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、軟膠囊、膠丸、腸溶膠囊、腸溶軟膠囊、腸溶膠丸、緩釋膠囊、速釋膠囊、控釋膠囊、混懸液、混懸凝膠、干混懸劑和散劑等。
文檔編號A61K9/48GK1443535SQ0310785
公開日2003年9月24日 申請日期2003年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月25日
發(fā)明者劉孝樂, 劉智, 許軍, 彭紅, 錢進, 李平, 朱丹 申請人:南昌弘益科技有限公司