專利名稱：易達(dá)拉封注射劑及其制備工藝——治療急性腦梗塞的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療急性腦梗塞藥物注射劑及其制備工藝，具體地說，是一種化學(xué)名稱為3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one，結(jié)構(gòu)式為 分子式和分子量為C10H10N2O 174.20的易達(dá)拉封制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。
背景技術(shù)：
腦血管疾病與惡性腫瘤、心血管病同為目前人類三個(gè)最常見的死亡原因，腦卒中以其高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率已成為嚴(yán)重威脅人類生命和健康的主要疾病之一。在我國(guó)，每年新發(fā)腦卒中病例120-180/10萬，年患病率250/10萬，死亡率達(dá)122.4/10萬，全國(guó)腦卒中幸存者600萬，75％有不同程度的勞動(dòng)力喪失，40％重度致殘。腦卒中包括腦梗塞、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等，其中以腦梗塞為主，約占全部發(fā)病率的3/4。腦梗塞是由于腦供血障礙使腦組織缺血、缺氧而引起的腦軟化，臨床上最常見的類型有腦血栓形成和腦栓塞。腦梗塞常引起神經(jīng)癥狀、日常生活活動(dòng)障礙甚至死亡，慢性期治療效果不佳，故急性期的治療顯得尤為重要。
腦梗塞的治療目標(biāo)除了挽救生命外，更重要的還在于減少神經(jīng)功能損害，減輕病殘，促進(jìn)康復(fù)。雖然治療急性腦梗塞的措施相當(dāng)多，但目前仍沒有一種方法是十分有效而安全的。目前臨床上常用溶栓治療，其成功取決于多方面的因素如血栓形成時(shí)間的長(zhǎng)短、血栓的大小、部位的牢固程度，而且溶栓治療易并發(fā)顱內(nèi)出血，所以單一的溶栓治療也并非完全有效。隨著科學(xué)研究揭示了腦缺血缺氧后的神經(jīng)損害與再灌注引起的自由基過度產(chǎn)生有密切關(guān)系，自由基清除劑在以腦梗塞為主的各類腦卒中治療中的神經(jīng)保護(hù)作用日益受到重視。易達(dá)拉封作為自由基清除劑，具有如下特點(diǎn)1、藥效學(xué)特點(diǎn)易達(dá)拉封為第一個(gè)作用于自由基的腦保護(hù)劑。藥效學(xué)試驗(yàn)表明，易達(dá)拉封可清除穩(wěn)定自由基DPPH(1，1-二苯基-2-苦基偕腙肼)(IC50＝29.3μM)和氫氧自由基(IC50＝6.7μM)，而且還可抑制氫氧自由基誘導(dǎo)的亞油酸過氧化(IC25＝33.8μM)及大鼠腦組織勻漿中脂質(zhì)過氧化(IC50＝15.3μM)。在大鼠全腦缺血-再灌注模型中，缺血前靜脈注射易達(dá)拉封1mg/kg可恢復(fù)皮質(zhì)腦電圖，顯著延長(zhǎng)生存時(shí)間。在大鼠腦半球缺血模型中，靜注MCI-186 3mg/kg可減輕腦水腫，改善神經(jīng)癥狀及腦能量代謝，抑制腦內(nèi)多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素等單胺的缺血性變化。在大鼠大腦中動(dòng)脈梗塞模型中，靜注易達(dá)拉封3mg/kg可顯著縮小梗死面積。
2、臨床應(yīng)用的特點(diǎn)(1)療效顯著易達(dá)拉封臨床療效顯著，可有效減輕殘障，改善預(yù)后，這是目前評(píng)價(jià)這類藥物的金標(biāo)準(zhǔn)。在一項(xiàng)涉及318例腦梗塞患者的雙盲試驗(yàn)中，在起病后72小時(shí)內(nèi)分別靜滴本品10mg/次、30mg/次、45mg/次，2次/天，持續(xù)14天，低、中、高三個(gè)劑量組的全面改善度分別為47％、67％、68％。另一項(xiàng)涉及250例腦梗塞患者的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，在相同的基礎(chǔ)治療之上，靜滴易達(dá)拉封30mg/次，2次/天或安慰劑，14天的療程結(jié)束后易達(dá)拉封對(duì)神經(jīng)癥狀的改善率為55％，安慰劑組為33％；對(duì)日常生活動(dòng)作障礙的改善率易達(dá)拉封為50％，安慰劑組為34％；易達(dá)拉封總有效率為65％，而安慰劑組僅為32％，差異顯著。易達(dá)拉封對(duì)各型腦梗塞(腦血栓形成和腦栓塞)均非常有效。用藥3、6、12個(gè)月后復(fù)查，使用易達(dá)拉封后患者的康復(fù)情況明顯優(yōu)于安慰劑組，且在起病后24小時(shí)內(nèi)使用易達(dá)拉封效果更佳。由此可見，易達(dá)拉封可有效減輕腦梗塞后腦組織損傷造成的神經(jīng)癥狀和功能障礙。
(2)安全性好腦梗塞患者分別給予易達(dá)拉封10mg/次、30mg/次、45mg/次，2次/天，持續(xù)14天，低、中、高三個(gè)劑量組出現(xiàn)副作用分別為4/120例、3/113例、7/112例，以肝功能障礙為主，但其發(fā)生率低于在其他腦梗塞治療藥的臨床試驗(yàn)中安慰劑組的發(fā)生率。另一項(xiàng)試驗(yàn)中，靜注易達(dá)拉封30mg/次，2次/天，持續(xù)14天，副作用發(fā)生率為9/125例，而安慰劑組為14/125例，兩組沒有顯著差異。易達(dá)拉封的不良反應(yīng)主要為皮疹和肝功能障礙，均具有可逆性。因此，和其他治療急性腦梗塞的藥物相比，易達(dá)拉封具有顯著的優(yōu)點(diǎn)。目前，我國(guó)已逐漸步入老年化社會(huì)，腦梗塞發(fā)病率很高，不僅給患者本人帶來巨大的痛苦，也給家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的精神壓力，給國(guó)家和社會(huì)造成巨大的危害。易達(dá)拉封預(yù)計(jì)將成為腦梗塞急性期治療的一線藥物，而且本品還有望用于包括蛛網(wǎng)膜下腔出血在內(nèi)的其他腦卒中，因此開發(fā)易達(dá)拉封注射劑必將帶來巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。
發(fā)明目的本發(fā)明通過制備易達(dá)拉封供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃液的方法，制成的溶液型、乳濁型、混懸型及海綿或粉末四種類型供皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、靜脈、動(dòng)脈及其它注射給藥途徑的注射劑，以滿足臨床用藥需求，達(dá)到安全、有效的治療目的。

發(fā)明內(nèi)容
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案注射劑的藥物成分是易達(dá)拉封，其化學(xué)名稱為3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one，結(jié)構(gòu)式為 分子式和分子量為C10H10N2O 174.20。
將易達(dá)拉封加溶媒和附加劑可以制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混懸液。
將易達(dá)拉封加溶媒和附加劑可以制成供臨用前配成溶液的無菌粉末。
本發(fā)明注射劑中易達(dá)拉封的單劑量為10mg至60mg。
用作本發(fā)明注射劑的溶媒可為注射用水和非水溶媒，非水溶媒中可分為油性溶媒和水溶性非水溶媒。油性溶媒包括但不限于注射用植物油、油酸乙酯、三醋酸甘油酯、醋酸乙酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻異丙醇酯等。水溶性非水溶媒包括但不限于醇類，例如乙醇、甘油、丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇200，聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇1600、苯甲醇等；醚類，例如四氫糠醇聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等；酰胺類，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-(β-羥乙基)乳酰胺、N，N-二乙基乳酰胺、N，N-二乙基-2-吡啶酰胺等；二氧戊環(huán)類，例如甲醛縮甘油、4-羥甲基-1，3-二氧戊環(huán)、5-羥基-1，3-二氧戊環(huán)2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇等及亞砜類等。
用作本發(fā)明注射劑的附加劑有抗氧劑、金屬絡(luò)合劑、惰性氣體、絮凝劑、乳化劑、助懸劑、濕潤(rùn)劑、混懸固體保護(hù)劑、增溶助溶劑、微生物生長(zhǎng)抑制劑、pH調(diào)節(jié)劑、等張調(diào)節(jié)劑、止痛劑、填充支架劑等。
本發(fā)明注射劑中的抗氧劑包括但不限于焦亞硫酸鹽(鉀或鈉)(0.01％至0.1％)、亞硫酸鹽(0.01％至0.5％)、亞硫酸氫鈉(0.01％至0.5％)、硫代硫酸鈉(0.01％至0.5％)、甲醛合次硫酸氫鈉(0.1％至0.2％)、硫脲(0.05％至0.1％)、抗壞血酸(0.05％至0.2％)、硫代甘油(0.1％至0.5％)、谷胱甘肽(0.01％至0.2％)、丙氨酸(0.01g％至0.5g％)、半胱氨酸(0.01％至0.5％)、沒食子酸及其酯類(丙酯、辛酯0.01％至0.1％)、叔丁基對(duì)羥基茴香醚(0.01％至0.1％)、二叔丁對(duì)甲酚(0.01％至0.5％)、生育酚(α、β、δ0.01％至0.1％)、去甲二氫愈創(chuàng)木酸(0.01％至0.5％)、抗壞血酸棕櫚酸酯(0.01％至0.5％)等。
本發(fā)明注射劑中的金屬絡(luò)合劑包括但不限于乙二胺四乙酸二鈉(0.01％至0.05％)或枸椽酸、酒石酸之類二羧酸化合物等。
本發(fā)明注射劑中的惰性氣體包括但不限于氮、氬、氖、氪氣體及二氧化碳?xì)怏w等。
本發(fā)明中的絮凝劑包括但不限于苯甲醇、苯乙醇等。
本發(fā)明注射劑中的助懸劑包括但不限于羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮等。
本發(fā)明注射劑中的濕潤(rùn)劑包括但不限于吐溫80、普流羅尼F-68、磷脂、山梨醇三油酸酯、甘露醇等。
本發(fā)明注射劑中的混懸固體保護(hù)劑包括但不限于明膠、單硬脂酸鋁等。
本發(fā)明注射劑中的乳化劑包括但不限于普流羅尼F-68、大豆磷脂或卵磷脂、聚乙二醇單棕櫚酸酯、棉子脂肪單甘油酯、酒石酸酯等。
本發(fā)明注射劑中的增溶助溶劑包括但不限于吐溫80、苯甲酸鈉、龍膽酸鈉、肌苷酸、N-甲基肌苷酸、煙酰胺、乙二胺、中性植物油等。
本發(fā)明注射劑中的微生物生長(zhǎng)抑制劑包括但不限于新潔爾滅(0.01％)、氯芐乙胺(0.01％)、苯甲醇(1.0％)、三氯叔丁醇(0.5％)、氯甲酚(0.1％至0.25％)、甲酚(0.3％)、尼泊金甲酯(0.18％)，尼泊金丙酯(0.02％)、苯酚(0.5％)、硝酸或醋酸苯汞(0.02％)、硫柳汞(0.01％)、苯乙醇(0.25％至0.5％)等。
本發(fā)明注射劑中的pH調(diào)節(jié)劑包括但不限于鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸鹽、醋酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、氨基酸及其鹽，例如谷氨酸、鹽酸L-半胱氨酸等。
本發(fā)明注射劑中的等張調(diào)節(jié)劑包括但不限于葡萄糖(5％)、氯化鈉(0.9％)、甘油(2.25％)、硫酸鈉(1.6％)等。
本發(fā)明注射劑中的止痛劑包括但不限于苯甲醇(1％)、三氯叔丁醇(0.25％至0.5％)、鹽酸普魯卡因(0.5％至2％)、利多卡因(0.5％至1.0％)、烏拉坦(6.25％)等。
本發(fā)明注射劑中的填充支架劑包括但不限于半胱氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、水解明膠、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸鈣、牛血清白蛋白、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或乳糖與甘露醇1∶1混合物、水解明膠與甘露醇混合物等。
本發(fā)明注射劑制備工藝為取單劑量易達(dá)拉封10mg至60mg，加pH調(diào)節(jié)劑(鹽酸L-半胱氨酸)0.01g/100ml至0.5g/100ml、抗氧劑(亞硫酸氫鈉)0.01g/100ml至0.5g/100ml及注射用水，加熱、攪拌、炭脫、粗濾、精濾、灌裝入5ml至20ml安瓿中，高溫滅菌，制成5ml至20ml的滅菌小容量注射液。
本發(fā)明注射劑制備工藝為取單劑量易達(dá)拉封10mg至60mg，加pH調(diào)節(jié)劑(鹽酸L-半胱氨酸)0.01g/100ml至0.5g/100ml、抗氧劑(亞硫酸氫鈉)0.1g/100ml至0.5g/100ml、等張調(diào)節(jié)劑(5％葡萄糖和/或0.9％氯化鈉)及注射用水，加熱、攪拌、炭脫、粗濾、精濾、灌裝入50ml至500ml輸液瓶中，高溫滅菌，制成50ml至500ml的滅菌大容量注射液。
本發(fā)明注射劑制備工藝為取單劑量易達(dá)拉封10mg至60mg，加pH調(diào)節(jié)劑(鹽酸L-半胱氨酸)5mg至30mg及填充劑，在無菌條件下制成供注射用無菌粉針。
本發(fā)明注射劑制備工藝為取單劑量易達(dá)拉封10mg至60mg，加pH調(diào)節(jié)劑(鹽酸L-半胱氨酸)5mg至30mg、填充支架劑適量及注射用水，濾過，分裝，冷凍干燥制成供注射用的凍干無菌粉針。
本發(fā)明注射劑制備工藝為取單劑量易達(dá)拉封10mg至60mg，加pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、止痛劑、助懸劑、濕潤(rùn)劑、混懸固體保護(hù)劑及注射用水，攪拌，濾過，灌裝，高溫滅菌制成供注射用的滅菌混懸液。
本發(fā)明注射劑制備工藝為取單劑量易達(dá)拉封10mg至60mg，加非水溶媒，攪拌，濾過，灌裝，高溫滅菌制成供注射用的滅菌溶液。
本發(fā)明注射劑制備工藝為取單劑量易達(dá)拉封10mg至60mg，加抗氧劑、乳化劑，乳化，濾過，灌裝，高溫滅菌制成供注射用的滅菌乳狀溶液。
研究結(jié)果表明，本發(fā)明注射劑質(zhì)量穩(wěn)定，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控，治療急性腦梗塞安全、有效。
下面經(jīng)過檢測(cè)說明本發(fā)明的有益效果檢測(cè)指標(biāo)及方法1.有關(guān)物質(zhì)檢測(cè) 照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VD)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充柱；以含3m.mol/L十二烷基硫酸鈉的0.1％三乙胺溶液(冰醋酸調(diào)節(jié)pH至3.5)-甲醇(40∶60)為流動(dòng)相；流速為每分鐘0.8ml，檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。理論板數(shù)按易達(dá)拉封計(jì)算應(yīng)不低于2000，分離度應(yīng)符合規(guī)定。
測(cè)定法 取本品5ml置25ml量瓶中，加水稀釋至刻度，作為供試品溶液；精密吸取供試品溶液1ml置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為記錄儀滿量程的10％-15％；再取供試品溶液與對(duì)照品溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，除空白溶劑峰外，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍(2.0％)2.易達(dá)拉封含量測(cè)定精密量取本品2ml，置200ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，取經(jīng)減壓干燥至恒重的易達(dá)拉封對(duì)照品約30mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加1mol/L鹽酸溶液5ml溶解，加水至刻度，搖勻，再精密量取2ml，置200ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液照分光光度法(中國(guó)藥典20000年版二部附錄IVA)，在239nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，按對(duì)照品比較法計(jì)算，即得。含易達(dá)拉封應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
檢測(cè)結(jié)果一、實(shí)例1樣品檢測(cè)結(jié)果1.有關(guān)物質(zhì)0.62％2.含量99.2％二、實(shí)例2樣品檢測(cè)結(jié)果1.有關(guān)物質(zhì)0.37％2.含量98.3％三、實(shí)例3樣品檢測(cè)結(jié)果1.有關(guān)物質(zhì)0.46％2.含量98.7％四、實(shí)例4樣品檢測(cè)結(jié)果1.有關(guān)物質(zhì)0.52％2.含量98.2％五、實(shí)例5樣品檢測(cè)結(jié)果1.有關(guān)物質(zhì)0.75％2.含量100.2％六、實(shí)例6樣品檢測(cè)結(jié)果1.有關(guān)物質(zhì)0.82％2.含量101.3％七、實(shí)例7樣品檢測(cè)結(jié)果1.有關(guān)物質(zhì)0.36％2.含量97.9％八、實(shí)例8樣品檢測(cè)結(jié)果1.有關(guān)物質(zhì)0.42％2.含量99.1％九、實(shí)例9樣品檢測(cè)結(jié)果1.有關(guān)物質(zhì)0.79％2.含量102.7％十、實(shí)例10樣品檢測(cè)結(jié)果1.有關(guān)物質(zhì)0.29％2.含量96.3％十一、實(shí)例11樣品檢測(cè)結(jié)果1.有關(guān)物質(zhì)0.67％2.含量98.8％十二、實(shí)例12樣品檢測(cè)結(jié)果1.有關(guān)物質(zhì)0.45％2.含量97.0％十三、實(shí)例13樣品檢測(cè)結(jié)果1.有關(guān)物質(zhì)0.22％2.含量100.0％十四、實(shí)例14樣品檢測(cè)結(jié)果1.有關(guān)物質(zhì)0.86％2.含量99.1％十五、實(shí)例15樣檢測(cè)結(jié)果1.有關(guān)物質(zhì)0.39％2.含量98.2％十六、實(shí)例16樣品檢測(cè)結(jié)果1.有關(guān)物質(zhì)0.12％2.含量98.5％十七、實(shí)例17樣品檢測(cè)結(jié)果1.有關(guān)物質(zhì)0.36％2.含量96.9％
四、實(shí)例4易達(dá)拉封 0.6g氯化鈉 9g亞硫酸氫鈉 0.4g鹽酸L-半胱氨酸 0.2g注射用水加至1000ml，分裝成20瓶，50ml/瓶五、實(shí)例5易達(dá)拉封0.3g氯化鈉 9g亞硫酸氫鈉 0.4g鹽酸L-半胱氨酸 0.2g注射用水加至1000ml，分裝成10瓶，100ml/瓶六、實(shí)例6易達(dá)拉封0.12g氯化鈉 9g亞硫酸氫鈉 0.4g鹽酸L-半胱氨酸 0.2g注射用水加至1000ml，分裝成4瓶，250ml/瓶七、實(shí)例7易達(dá)拉封0.06g氯化鈉 9g亞硫酸氫鈉 0.4g鹽酸L-半胱氨酸 0.2g注射用水加至1000ml，分裝成2瓶，500ml/瓶八、實(shí)例8易達(dá)拉封 0.6g葡萄糖 50g亞硫酸氫鈉 0.4g鹽酸L-半胱氨酸 0.2g注射用水加至1000ml，分裝成20瓶，50ml/瓶九、實(shí)例9易達(dá)拉封 0.3g葡萄糖 50g亞硫酸氫鈉 0.4g鹽酸L-半胱氨酸 0.2g注射用水加至1000ml，分裝成10瓶，100ml/瓶十、實(shí)例10易達(dá)拉封 0.12g葡萄糖50g亞硫酸氫鈉0.4g鹽酸L-半胱氨酸0.2g注射用水加至1000ml，分裝成4瓶，250ml/瓶十一、實(shí)例11易達(dá)拉封 0.06g葡萄糖 50g亞硫酸氫鈉 0.4g鹽酸L-半胱氨酸 0.2g注射用水加至1000ml，分裝成2瓶，500ml/瓶十二、實(shí)例12易達(dá)拉封 0.6g氯化鈉 9g葡萄糖 50g亞硫酸氫鈉 0.4g鹽酸L-半胱氨酸 0.2g注射用水加至1000ml，分裝成20瓶，50ml/瓶十三、實(shí)例13易達(dá)拉封 0.3g氯化鈉 9g葡萄糖 50g亞硫酸氫鈉 0.4g鹽酸L-半胱氨酸 0.2g注射用水加至1000ml，分裝成10瓶，100ml/瓶十四、實(shí)例14易達(dá)拉封 0.12g氯化鈉 9g葡萄糖 50g亞硫酸氫鈉 0.4g鹽酸L-半胱氨 0.2g注射用水加至1000ml，分裝成4瓶，250ml/瓶十五、實(shí)例15易達(dá)拉封 0.06g氯化鈉9g葡萄糖50g亞硫酸氫鈉0.4g鹽酸L-半胱氨 0.2g注射用水加至1000ml，分裝成2瓶，500ml/瓶上述易達(dá)拉封注射液的制備工藝取易達(dá)拉封、氯化鈉和/或葡萄糖、亞硫酸氫鈉、鹽酸L-半胱氨酸，加入注射用水，攪拌，炭脫，粗濾，精濾，灌裝，軋蓋，高溫滅菌。
十六、實(shí)例16易達(dá)拉封 30g鹽酸L-半胱氨 10g半胱氨酸 300g分裝成 1000支上述易達(dá)拉封注射劑制備工藝取易達(dá)拉封、鹽酸L-半胱氨酸、半胱氨酸充分混勻，分裝，軋蓋。十七、實(shí)例17易達(dá)拉封30g鹽酸L-半胱氨10g半胱氨酸300g制成1000支上述易達(dá)拉封注射劑制備工藝取易達(dá)拉封、鹽酸L-半胱氨酸、半胱氨酸，加注射用水適量、攪拌，使溶解，濾過，分裝，冷凍干燥，軋蓋。
權(quán)利要求
1.易達(dá)拉封注射劑，其特征在于以單劑量易達(dá)拉封10mg至60mg與附加劑和溶媒制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的易達(dá)拉封注射劑，其特征在于易達(dá)拉封的化學(xué)名稱為3-methyl-1-pheny1-2-pyrazolin-5-one，結(jié)構(gòu)式為 分子式與分子量為C10H10N2O 174.20。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的易達(dá)拉封注射劑，其特征在于易達(dá)拉封加附加劑，例如pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑制成滅菌小容量注射液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的易達(dá)拉封注射劑，其特征在于易達(dá)拉封加注射用水和附加劑，例如pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、等張調(diào)節(jié)劑制成大容量滅菌注射液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的易達(dá)拉封注射劑，其特征在于易達(dá)拉封加附加劑，例如pH調(diào)節(jié)劑和填充劑制成供注射用無菌粉針。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的易達(dá)拉封注射劑，其特征在于易達(dá)拉封加注射用水和附加劑，例如pH調(diào)節(jié)劑和填充支架劑，經(jīng)冷凍干燥制成供注射用的凍干無菌粉針。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的易達(dá)拉封注射劑，其特征在于易達(dá)拉封加注射用水和附加劑，例如pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、止痛劑、助懸劑、濕潤(rùn)劑、混懸固體保護(hù)劑制成供注射用的滅菌混懸液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的易達(dá)拉封注射劑，其特征在于易達(dá)拉封加非水溶媒制成供注射用的滅菌溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的易達(dá)拉封注射劑，其特征在于易達(dá)拉封加抗氧劑、乳化劑，經(jīng)乳化處理，制成供注射用的滅菌乳狀液。
10.權(quán)利要求3所述的pH調(diào)節(jié)劑，包括但不限于但不限于鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸鹽、醋酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、氨基酸及其鹽，例如谷氨酸、鹽酸L-半胱氨酸等?？寡鮿┌ǖ幌抻诮箒喠蛩猁}，如鉀或鈉0.01％至0.1％、亞硫酸鹽0.01％至0.5％、亞硫酸氫鈉0.01％至0.5％、硫代硫酸鈉0.01％至0.5％、甲醛合次硫酸氫鈉0.1％至0.2％、硫脲0.05％至0.1％、抗壞血酸0.05％至0.2％、硫代甘油0.1％至0.5％、谷胱甘肽0.01％至0.2％、丙氨酸0.01g％至0.5g％、半胱氨酸0.01％至0.5％、沒食子酸及其酯類，如丙酯、辛酯0.01％至0.1％、叔丁基對(duì)羥基茴香醚0.01％至0.1％、二叔丁對(duì)甲酚0.01％至0.5％、生育酚α、β、δ0.01％至0.1％、去甲二氫愈創(chuàng)木酸0.01％至0.5％、抗壞血酸棕櫚酸酯0.01％至0.5％等。
11.權(quán)利要求4所述的等張調(diào)節(jié)劑，包括但不限于葡萄糖5％、氯化鈉0.9％、甘油2.25％、硫酸鈉1.6％等。
12.權(quán)利要求6所述的填充劑或填充支架劑包括但不限于半胱氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、水解明膠、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸鈣、牛血清白蛋白、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或乳糖與甘露醇1∶1混合物、水解明膠與甘露醇混合物等。
13.權(quán)利要求7所述的止痛劑包括但不限于苯甲醇1％、三氯叔丁醇0.25％至0.5％、鹽酸普魯卡因0.5％至2％、利多卡因0.5％至1.0％、烏拉坦6.25％等。助懸劑包括但不限于羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮等。濕潤(rùn)劑包括但不限于吐溫80、普流羅尼F-68、磷脂、山梨醇三油酸酯、甘露醇等?；鞈夜腆w保護(hù)劑包括但不限于明膠、單硬脂酸鋁等。
14.權(quán)利要求8所述的非水溶媒分為油性溶媒和水溶性非水溶媒，油性溶媒包括但不限于注射用植物油、油酸乙酯、三醋酸甘油酯、醋酸乙酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻異丙醇酯等。水溶性非水溶媒包括但不限于醇類，例如乙醇、甘油、丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇200，聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇1600、苯甲醇等；醚類，例如四氫糠醇聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等；酰胺類，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-(β-羥乙基)乳酰胺、N，N-二乙基乳酰胺、N，N-二乙基-2-吡啶酰胺等；二氧戊環(huán)類，例如甲醛縮甘油、4-羥甲基-1，3-二氧戊環(huán)、5-羥基-1，3-二氧戊環(huán)2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇等及亞砜類等。
15.權(quán)利要求9所述的乳化劑包括但不限于普流羅尼F-68、大豆磷脂或卵磷脂、聚乙二醇單棕櫚酸酯、棉子脂肪單甘油酯、酒石酸酯等。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的易達(dá)拉封注射劑中的附加劑還包括增溶助溶劑，包括但不限于吐溫80、苯甲酸鈉、龍膽酸鈉、肌苷酸、N-甲基肌苷酸、煙酰胺、乙二胺、中性植物油等；金屬絡(luò)合劑包括但不限于乙二胺四乙酸二鈉、枸椽酸、酒石酸等二羧酸化合物；惰性氣體包括但不限于氮、氬、氖、氪氣體及二氧化碳?xì)怏w等；絮凝劑包括但不限于苯甲醇、苯乙醇等。微生物生長(zhǎng)抑制劑包括但不限于新潔爾滅0.01％、氯芐乙胺0.01％、苯甲醇1.0％、三氯叔丁醇0.5％、氯甲酚0.1％至0.25％、甲酚0.3％、尼泊金甲酯0.18％，尼泊金丙酯0.02％、苯酚0.5％、硝酸或醋酸苯汞0.02％、硫柳汞0.01％、苯乙醇0.25％至0.5％等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療急性腦梗塞的自由基清除藥物易達(dá)拉封注射劑及其制備工藝，它是以易達(dá)拉封與附加劑和溶媒制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液，包括小容量滅菌注射液、大容量滅菌注射液、供注射用無菌粉針、供注射用凍干無菌粉針、供注射用滅菌混懸液和供注射用滅菌乳狀液等。
文檔編號(hào)A61K31/4152GK1440749SQ0310784
公開日2003年9月10日 申請(qǐng)日期2003年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月24日
發(fā)明者劉孝樂, 劉智, 錢進(jìn), 許軍, 彭紅, 李平, 朱丹 申請(qǐng)人:南昌弘益科技有限公司