專利名稱：治療精神分裂癥和抑郁等疾病的苯氧基－哌啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I苯氧基-哌啶 其中R1是H或A，R2′、R2″、R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OCH3、OCF3、Hal、CN、COOR1、CONR1或NO2，R3是A、Ar或A-Ar，R4是H或A，A是具有1-10個(gè)碳原子的不分支或分支烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被O或S原子和/或被-CH＝CH-基團(tuán)代替，和/或1-7個(gè)H原子也可以被F代替，Ar是苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們各自是未取代的或者被Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2或SO2A單-、二-或三-取代，A-Ar是芳基烷基，其中A和Ar具有上述含義之一，Hal是F、Cl、Br或I，n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們?nèi)我獗壤旌衔铩?br> 本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有寶貴性質(zhì)的新化合物，特別是能夠用于制備藥物的那些。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體在被良好耐受的同時(shí)，具有寶貴的藥理性質(zhì)，因?yàn)樗鼈兙哂袑?duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。這些化合物尤其是煙堿樣和/或毒蕈堿樣乙酰膽堿受體的效應(yīng)物，它們表現(xiàn)激動(dòng)或拮抗作用。
在得到充分鑒別的乙酰膽堿受體中，有些成員參與某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。已知能夠相互作用于乙酰膽堿受體的活性成分例如有毛果蕓香堿、煙堿、山梗菜堿和epibatidine。
對(duì)毒蕈堿樣乙酰膽堿受體具有拮抗作用的苯氧基哌啶衍生物例如公開在WO 98/06697中；其他毒蕈堿拮抗劑公開在US 6,037,352中。與煙堿樣乙酰膽堿受體結(jié)合的物質(zhì)例如描述在WO 00/42044和EP 0955 301 A2中。
根據(jù)它們的存在部位，煙堿樣乙酰膽堿受體可以分為主要兩類。第一類是神經(jīng)肌肉受體。它們可以細(xì)分為(α1α1βεδ)和(α1α1βγδ)受體。第二類是神經(jīng)元煙堿樣乙酰膽堿受體，它們見于神經(jīng)節(jié)中。其中，區(qū)別在于(β2-β5)受體和(α2-α9)受體之間，關(guān)于這一點(diǎn)另見“BasicNeurochemistry”，Ed.Siegel等人，Raven Press，New York 1993。
式I物質(zhì)能夠相互作用于這類受體中的全部受體。式I物質(zhì)特別充分地相互作用于煙堿樣α7受體。
與煙堿樣α7受體相互作用的體外檢測(cè)例如可以類似于J.M.Ward等人，F(xiàn)EBS 1990，270，45-48或D.R.E.Macallan，F(xiàn)EB 1998，226，357-363進(jìn)行。
關(guān)于煙堿受體的進(jìn)一步體外試驗(yàn)描述于F.E.D’Amour等人，Manual for Laboratory Work in Mammalian Physiology，3rd Ed.，TheUniversity of Chicago Press(1965)，W.Sihver等人，Neuroscience1998，85，1121-1133或B.Latli等人，J.Med.Chem.1999，42，2227-2234。
在毒蕈堿樣乙酰膽堿受體中，m1、m2、m3和m4亞型是已知的。
物質(zhì)與毒蕈堿樣受體m1和m2的相互作用例如可以借助3H-QNB(奎寧環(huán)基二苯乙醇酸酯)抑制試驗(yàn)加以測(cè)定。該試驗(yàn)如Yamamura和Snyder所述進(jìn)行(Yamamura，H.I.and Snyder S.H.，Proc Nat AcadSci USA 1974；711725-9)該試驗(yàn)中，將大鼠腦在400vol(w/v)0.32M蔗糖中均質(zhì)化，隨后在2℃和1000xg下離心10分鐘。將100μl上清液與0.4nM3H-QNB在25℃下培育1小時(shí)，總體積為500μl(50mM磷酸鹽緩沖液，pH7.4)。利用1μM QNB測(cè)定非特異性結(jié)合。
式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽能夠用于預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中與煙堿樣和/或毒蕈堿樣乙酰膽堿受體結(jié)合引起臨床指征的改善。
這些疾病包括精神分裂癥、抑郁、焦慮狀態(tài)、癡呆(特別是阿爾茨海默氏病和雷維小體性癡呆)、神經(jīng)變性疾病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、學(xué)習(xí)與記憶減退、與衰老有關(guān)的記憶減退、和改善煙堿依賴中的脫癮癥狀。由于神經(jīng)保護(hù)作用，式I化合物用于中風(fēng)和由毒性化合物所致腦損傷。
在治療所述疾病時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的化合物也可以與其他藥理學(xué)上的有效化合物聯(lián)合使用，例如WO 98/06697所公開的物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的化合物是與其他所述物質(zhì)同時(shí)或者先后給藥的。
式I化合物及其鹽和溶劑化物也適合作為中間體，用于制備其他藥物活性成分。
本發(fā)明還涉及這些化合物的立體異構(gòu)體(對(duì)映體及其外消旋物以及非對(duì)映體)、水合物和溶劑化物。術(shù)語(yǔ)化合物的溶劑化物用來(lái)表示惰性溶劑分子向化合物的加成，由于它們的相互吸引力而生成。溶劑化物例如有一-或二-水合物或醇化物。
術(shù)語(yǔ)藥學(xué)上可用的衍生物例如用來(lái)表示根據(jù)本發(fā)明的化合物的鹽和所謂的前體藥物化合物。
術(shù)語(yǔ)前體藥物衍生物用來(lái)表示例如用烷基、酰基、糖或寡肽修飾的式I化合物，它們?cè)谏矬w中迅速裂解得到根據(jù)本發(fā)明的有效化合物。
它們還包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的生物可降解性聚合物衍生物，例如描述在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的式I化合物的混合物，例如兩種非對(duì)映體的混合物，比例例如1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000。
特別優(yōu)選立體異構(gòu)化合物的混合物。
本發(fā)明涉及式I化合物及其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明還涉及這些化合物的溶劑化物，例如水合物或醇化物。
本發(fā)明還涉及式I化合物及其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽和溶劑化物的制備方法，其特征在于進(jìn)行下列反應(yīng)步驟a)使式V化合物 其中R是常用在芳族化合物親核取代中的親核離去基團(tuán)，例如F、Cl、Br或I，與式VI化合物反應(yīng)， 其中R2′、R2″、R2和n是如權(quán)利要求1所定義的，得到式IV化合物 b)隨后借助氫化作用和可選的烷基化作用，將所得式IV苯氧基-哌啶轉(zhuǎn)化為式II化合物
其中R1是如權(quán)利要求1所定義的，然后c)進(jìn)一步與式III化合物反應(yīng)， 其中R3是如權(quán)利要求1所定義的，L是本身已知的親核離去基團(tuán)，優(yōu)選Hal，特別優(yōu)選Cl，得到式I化合物。
作為方法變體，根據(jù)步驟(c)的磺化作用也可以在根據(jù)步驟(b)的烷基化作用之前進(jìn)行。
借助酸的處理，將所得式I堿轉(zhuǎn)化為它的鹽之一。
本發(fā)明另外涉及式VI羥基哌啶和式IV苯氧基哌啶，它們是用于制備式I化合物的中間體化合物。
本發(fā)明還涉及作為藥物的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、鹽或溶劑化物。
本發(fā)明同樣涉及作為煙堿樣乙酰膽堿受體效應(yīng)物的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、鹽或溶劑化物。
本發(fā)明同樣涉及作為毒蕈堿樣乙酰膽堿受體效應(yīng)物的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、鹽或溶劑化物。
本發(fā)明此外涉及作為煙堿樣乙酰膽堿受體效應(yīng)物和/或毒蕈堿樣乙酰膽堿受體效應(yīng)物的根據(jù)本發(fā)明的藥物活性成分，用于預(yù)防或治療精神分裂癥、抑郁、焦慮狀態(tài)、癡呆、阿爾茨海默氏病、雷維小體性癡呆、神經(jīng)變性疾病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、學(xué)習(xí)與記憶減退、與衰老有關(guān)的記憶減退、改善煙堿依賴中的脫癮癥狀、中風(fēng)或毒性化合物所致腦損傷。
本發(fā)明此外涉及式I化合物制備藥物的用途，特別是用于治療基于煙堿樣和/或毒蕈堿樣乙酰膽堿受體功能障礙的疾病的藥物。
本發(fā)明同樣涉及根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物制備藥物的用途，特別是制備預(yù)防或治療疾病的藥物，其中存在于所述藥物中的一種或多種活性成分與煙堿樣和/或毒蕈堿樣乙酰膽堿受體的結(jié)合引起臨床指征的改善。
本發(fā)明此外涉及根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物制備藥物的用途，該藥物用于預(yù)防或治療精神分裂癥、抑郁、焦慮狀態(tài)、癡呆、阿爾茨海默氏病、雷維小體性癡呆、神經(jīng)變性疾病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、學(xué)習(xí)與記憶減退、與衰老有關(guān)的記憶減退、改善煙堿依賴中的脫癮癥狀、中風(fēng)或毒性化合物所致腦損傷。
最后，本發(fā)明涉及藥物組合物，包含式I化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物、鹽或溶劑化物，和藥物組合物的制備方法。
式I化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此存在多種立體異構(gòu)型。式I包括所有這些形式。
就可以出現(xiàn)一次以上的所有基團(tuán)而言，例如A、R2或R4，它們的含義是彼此獨(dú)立的。
A是烷基，是不分支(線性)或分支的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子。
A優(yōu)選地是甲基，此外有乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外優(yōu)選地例如三氟甲基。
A非常特別優(yōu)選地是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
此外，A是環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基或2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚基，但是同樣有單-或二-環(huán)萜烯，優(yōu)選對(duì)-烷(p-methane)、薄荷醇、蒎烷、莰烷或樟腦，其中包括每種已知的立體異構(gòu)型，或金剛烷基。就樟腦而言，它表示L-樟腦和D-樟腦。
Ar是苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們各自是未取代的或者被Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COR5、NR5CON(R5)2、NR5SO2A、COR5、SO2NR5、SO2NR5或SO2A單-或多-取代，其中A具有上述含義之一，R5和m具有下述含義之一。
Ar優(yōu)選地是未取代或取代的苯基、萘基或聯(lián)苯基，尤其優(yōu)選苯基、鄰-、間-或?qū)?甲苯基、鄰-、間-或?qū)?乙基苯基、鄰-、間-或?qū)?丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基、鄰-、間-或?qū)?三氟甲基苯基、鄰-、間-或?qū)?氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?羥基苯基、鄰-、間-或?qū)?硝基苯基、鄰-、間-或?qū)?(三氟甲氧基)苯基、鄰-、間-或?qū)?氰基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?氟苯基、鄰-、間-或?qū)?溴苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、鄰-、間-或?qū)?(二氟甲氧基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(氟代甲氧基)苯基，此外優(yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基、2-氯-5-甲基、2-氯-6-甲基、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基或3-甲基-4-溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三叔丁基苯基，此外優(yōu)選2-硝基-4-(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2，5-二甲基苯基、2-羥基-3，5-二氯苯基、2-氟-5-或4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-或4-氯-3-(三氟甲基)-、2-氯-4-或2-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-溴-2-或4-溴-3-(三氟甲基)苯基、對(duì)-碘苯基、2-硝基-4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基-4-硝基苯基、2-甲基-5-硝基苯基、2，4-二甲基-3-硝基苯基、4-氟-3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲基苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、2，4-二氯-5-甲基苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，4，6-三異丙基苯基、2-、3-或4-甲氧羰基苯基、2-、3-或4-乙氧羰基苯基、2-、3-或4-丙氧羰基苯基、2-、3-或4-丁氧羰基苯基、2-、3-或4-戊氧羰基苯基、2-、3-或4-己氧羰基苯基、2-、3-或4-甲氨基羰基苯基、2-、3-或4-乙氨基羰基苯基基、2-、3-或4-丙氨基羰基苯基、2-、3-或4-丁氨基羰基苯基、2-、3-或4-戊氨基羰基苯基、2-、3-或4-己氨基羰基苯基、2，3-、2，4-或2，5-二甲氨基羰基苯基或者2，3-、2，4-或2，5-二乙氨基羰基苯基。
Ar特別優(yōu)選地是苯基或鄰-甲氧基苯基。
A-Ar是芳基烷基，其中A和Ar具有上述含義之一。A-Ar優(yōu)選地是芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、苯庚基、萘甲基、萘乙基、萘丙基或萘丁基。A-Ar特別優(yōu)選地是芐基或苯乙基。
Hal是氟、氯、溴或碘，特別優(yōu)選氟、氯或溴。
R1是氫或A，其中A具有上述含義之一。R1優(yōu)選地是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。R1特別優(yōu)選地是氫。
R2′、R2″和R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OCH3、OCF3、Hal、CN、COOR1、CONR1或NO2，其中A、Hal和R1具有上述含義之一。R2′、R2″和R2尤其是氫、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基、丁氨基羰基、戊氨基羰基或己氨基羰基。R2′、R2″和R2特別優(yōu)選地是氫。
R3是A、Ar或A-Ar，其中A、Ar和A-Ar具有上述含義之一。R3尤其是甲基，此外有乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、苯基、鄰-、間-或?qū)?甲苯基、鄰-、間-或?qū)?乙基苯基、鄰-、間-或?qū)?丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基、鄰-、間-或?qū)?三氟甲基苯基、鄰-、間-或?qū)?氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?羥基苯基、鄰-、間-或?qū)?硝基苯基、鄰-、間-或?qū)?(三氟甲氧基)苯基、鄰-、間-或?qū)?氰基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?氟苯基、鄰-、間-或?qū)?溴苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、鄰-、間-或?qū)?(二氟甲氧基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(氟代甲氧基)苯基，此外優(yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基、2-氯-5-甲基、2-氯-6-甲基、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基或3-甲基-4-溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三叔丁基苯基，此外優(yōu)選2-硝基-4-(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2，5-二甲基苯基、2-羥基-3，5-二氯苯基、2-氟-5-或4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-或4-氯-3-(三氟甲基)-、2-氯-4-或2-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-溴-2-或4-溴-3-(三氟甲基)苯基、對(duì)-碘苯基、2-硝基-4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基-4-硝基苯基、2-甲基-5-硝基苯基、2，4-二甲基-3-硝基苯基、4-氟-3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲基苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、2，4-二氯-5-甲基苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基或2，4，6-三異丙基苯基、芐基、2-、3-或4-硝基苯甲基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二硝基苯甲基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2，4，6-或3，4，5-三硝基苯甲基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、苯庚基、萘甲基、萘乙基、萘丙基或萘丁基。
R3特別優(yōu)選地是2，2，2-三氟乙基、正丙基、異丙基、正丁基、苯基、芐基或2-硝基苯甲基。
n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。n優(yōu)選地是0、1、2、3、4或5。n特別優(yōu)選地是1。
本發(fā)明特別涉及這樣的式I化合物，其中至少一個(gè)所述基團(tuán)具有上述優(yōu)選含義之一。下列原則適用于給定的式I化合物總體上具有優(yōu)選含義的基團(tuán)越多，該化合物越是優(yōu)選的。一些優(yōu)選的化合物可以用下列子式Ia至Ij表示，它們符合式I，其中沒有詳細(xì)指定的基團(tuán)具有式I所示含義，但是其中在Ia中，R1是氫；在Ib中，R2′、R2″和R2是氫；在Ic中，R3是正丙基、異丙基、正丁基、2，2，2-三氟乙基、苯基、芐基或2-硝基苯甲基；在Id中，R3是異丙基；在Ie中，R3是芐基；在If中，n是1；在Ig中，n是0或1，R1是氫、甲基或乙基；在Ih中，n是0或1，R1是氫、甲基或乙基，R2′、R2″和R2各自彼此獨(dú)立地是氫、Hal、甲基或甲氧基；在Ii中，n是0或1，R1是氫、甲基或乙基，R2′、R2″和R2各自彼此獨(dú)立地是氫、Hal、甲基或甲氧基，R3是正丙基、異丙基、正丁基、2，2，2-三氟乙基、苯基、芐基或2-硝基苯甲基；在Ij中，n是0或1，R1是氫、甲基或乙基，R2′、R2″和R2各自彼此獨(dú)立地是氫、Hal、甲基或甲氧基，R3是異丙基或芐基。
本發(fā)明尤其涉及下列式I化合物a)N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]-C-苯基甲磺酰胺，b)N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]-C-[2-硝基苯基]甲磺酰胺，c)N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]苯磺酰胺，d)N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-丙磺酰胺，e)N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-丁磺酰胺，f)N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-丙磺酰胺，g)N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-2，2，2-三氟乙磺酰胺，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們?nèi)我獗壤旌衔铩?br> 式I化合物以及它們的制備原料是借助本身已知的方法制備的，如文獻(xiàn)所述(例如標(biāo)準(zhǔn)著作，例如Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.，NewYork)，具體的反應(yīng)條件是已知的和適合于所述反應(yīng)的。這里也可以采用本身已知方法、但是這里沒有詳細(xì)提到的變體。
所要求保護(hù)的方法的原料也可以是就地生成的，不從反應(yīng)混合物中分離它們，而是立即將它們進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I化合物。另一方面，也有可能逐步進(jìn)行反應(yīng)。
式I苯氧基-哌啶優(yōu)選地可以這樣得到，使式V硝基鹵代苯與式VI哌啶反應(yīng)，得到式IV苯氧基-哌啶，氫化作用和可選的烷基化作用之后，與適合的式III磺酰基化合物反應(yīng)，例如對(duì)應(yīng)的磺酰氯。
式V硝基苯衍生物是公知的和商業(yè)上可得到的；不是已知的式V化合物可以類似于已知化合物容易地制備。相應(yīng)的情形適用于式VI苯氧基-哌啶這些化合物是已知的或者可以優(yōu)選地借助羥基哌啶與芐基鹵的反應(yīng)加以制備。
式V化合物與式VI化合物的反應(yīng)優(yōu)選地是如下進(jìn)行的將式VI羥基哌啶溶于DMF，加入1.5當(dāng)量強(qiáng)堿，例如氫化鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀(優(yōu)選叔丁醇鉀)。將混合物在室溫下攪拌大約1小時(shí)，然后滴加式V硝基化合物的DMF溶液。將混合物在室溫下再攪拌1小時(shí)，然后加入水。抽吸濾出晶體，洗滌，可選地重結(jié)晶。
式IV硝基化合物的氫化作用得到對(duì)應(yīng)的胺，這通常按照標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)化學(xué)方法進(jìn)行，使用適合的氫化催化劑，優(yōu)選Ra Ni，在極性質(zhì)子性溶劑中，例如甲醇，在標(biāo)準(zhǔn)或增加了的壓力下，在20至200℃的溫度下，優(yōu)選室溫。
反應(yīng)之后，除去溶劑，使殘余物進(jìn)一步反應(yīng)。
就其中基團(tuán)R2不是氫的式I化合物變體的制備而言，繼之以烷基化作用，這例如可以按照Leuckart-Wallach反應(yīng)進(jìn)行，它是一種胺的標(biāo)準(zhǔn)烷基化方法。
最后使氫化作用和可選的烷基化作用之后所得式II化合物與式III砜化合物反應(yīng)，得到式I苯氧基-哌啶-磺酰胺。
烷基化作用同樣完全可以延遲至磺化作用和磺酰胺的去質(zhì)子化作用之后進(jìn)行，使用適合的烷基化劑，例如烷基碘。
上述反應(yīng)一般是這樣進(jìn)行的，在惰性溶劑中，在酸結(jié)合劑的存在下，優(yōu)選有機(jī)堿，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或者堿金屬或堿土金屬的其它弱酸鹽，金屬優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫。
適合于上述反應(yīng)的惰性溶劑的實(shí)例有烴，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醚，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇一甲基或一乙基醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亞砜，例如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。
根據(jù)所用條件，上述反應(yīng)的反應(yīng)溫度在約-10℃與150℃之間，通常在0℃與130℃之間，優(yōu)選在0℃與50℃之間，特別優(yōu)選室溫。
根據(jù)所用條件，反應(yīng)時(shí)間在幾分鐘與若干天之間。
所得式I堿可以用酸轉(zhuǎn)化為所結(jié)合的酸加成鹽。適合于該反應(yīng)的酸是生成生理學(xué)上可接受的鹽的那些。因而，有可能使用無(wú)機(jī)酸，例如硫酸、氫鹵酸——例如氫氯酸或氫溴酸、磷酸——例如正磷酸、硝酸、氨基磺酸，此外有機(jī)酸，尤其是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2-苯基丙酸、枸櫞酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、萘一與二磺酸和月桂基硫酸。
如果需要的話，借助強(qiáng)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀的處理，式I游離堿可以從它們的鹽中釋放出來(lái)，只要沒有其他酸性基團(tuán)存在于分子中即可。
式I化合物此外可以這樣得到，借助溶劑分解劑或氫解劑的處理，從它們的官能衍生物之一中釋放式I化合物。
溶劑分解作用或氫解作用所優(yōu)選的原料是這樣的，它們符合式I，但是含有相應(yīng)被保護(hù)的氨基和/或羥基代替一個(gè)或多個(gè)游離氨基和/或羥基，優(yōu)選為攜帶氨基保護(hù)基團(tuán)代替與N原子鍵合的H原子的那些，尤其是攜帶R’-N基團(tuán)代替HN基團(tuán)的那些，其中R’是氨基保護(hù)基團(tuán)，，和/或攜帶羥基保護(hù)基團(tuán)代替羥基H原子的那些，例如，它們符合式I，但是攜帶-COOR”基團(tuán)代替-COOH基團(tuán)，其中R”是羥基保護(hù)基團(tuán)。
優(yōu)選的原料還有噁二唑衍生物，它們可以轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的脒基化合物。
大量——相同或不同的——被保護(hù)的氨基和/或羥基也有可能存在于原料分子中。如果保護(hù)基團(tuán)是不同于彼此的，那么它們?cè)诤芏嗲闆r下可以被選擇性裂解。
術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基團(tuán)”是公知的術(shù)語(yǔ)，涉及這樣的基團(tuán)，它們適合于保護(hù)(阻滯)氨基不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，但是在分子別處已經(jīng)進(jìn)行所需化學(xué)反應(yīng)之后是容易除去的。這些基團(tuán)的代表尤其為未取代或取代的?；?、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保護(hù)基團(tuán)是在所需反應(yīng)(或反應(yīng)序列)之后被除去的，它們的類型和大小此外不是決定性的；不過，優(yōu)選具有1-20個(gè)、特別是1-8個(gè)碳原子的那些。術(shù)語(yǔ)“?；痹诒景l(fā)明方法中被廣義地理解。它包括從脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)的羧酸或磺酸衍生的酰基，尤其是烷氧基羰基、芳氧基羰基，特別是芳烷氧基羰基。這類?；膶?shí)例有烷?；?，例如乙?；?、丙?；投□；?；芳烷?；?，例如苯乙?；环减；?，例如苯甲?；图妆郊柞；?；芳氧基烷酰基，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)和2-碘乙氧羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(芐氧羰基)、4-甲氧基芐氧羰基和FMOC；和芳基磺?；鏜tr。優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)是BOC和Mtr，此外有CBZ、Fmoc、芐基和乙?；?。
術(shù)語(yǔ)“羥基保護(hù)基團(tuán)”同樣是公知的術(shù)語(yǔ)，涉及這樣的基團(tuán)，它們適合于保護(hù)羥基不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，但是在分子別處已經(jīng)進(jìn)行所需化學(xué)反應(yīng)之后是容易除去的。這類基團(tuán)的代表是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，此外還有烷基。羥基保護(hù)基團(tuán)的屬性和大小不是決定性的，因?yàn)樗鼈冊(cè)谒杌瘜W(xué)反應(yīng)或反應(yīng)序列之后再次被除去；優(yōu)選具有1-20個(gè)、特別是1-10個(gè)碳原子的基團(tuán)。羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例尤其有芐基、4-甲氧基芐基、對(duì)-硝基苯甲?；?、對(duì)-甲苯磺酰基、叔丁基和乙?；?，其中芐基和叔丁基是特別優(yōu)選的。
式I化合物從它們的官能衍生物——根據(jù)所用的保護(hù)基團(tuán)——中釋放出來(lái)，例如使用強(qiáng)酸，有利地使用TFA或高氯酸，但是也使用其他強(qiáng)的無(wú)機(jī)酸，例如氫氯酸或硫酸，強(qiáng)的有機(jī)羧酸，例如三氯乙酸，或者磺酸，例如苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸。額外惰性溶劑的存在是可能的，但是不總是必要的。適合的惰性溶劑優(yōu)選地是有機(jī)的，例如羧酸，例如乙酸；醚，例如四氫呋喃或二噁烷；酰胺，例如DMF；鹵代烴，例如二氯甲烷；此外還有醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇；和水。上述溶劑的混合物此外也是適合的。TFA優(yōu)選地是過量使用的，無(wú)需加入其他溶劑，高氯酸優(yōu)選地使用乙酸與70％高氯酸的9∶1混合物形式。裂解反應(yīng)溫度有利地在約0與約50℃之間，優(yōu)選地在15與30℃之間(室溫)。
BOC、OBut和Mtr基團(tuán)例如可以優(yōu)選地這樣被裂解除去，使用TFA在二氯甲烷中，或者使用大約3至5N HCl在二噁烷中，溫度為15-30℃，F(xiàn)MOC基團(tuán)可以這樣被裂解除去，使用大約5至50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液，溫度為15-30℃。
可氫解除去的保護(hù)基團(tuán)(例如CBZ、芐基或者脒基從其噁二唑衍生物中的釋放)例如可以這樣被裂解除去，在催化劑(例如貴金屬催化劑，例如鈀，有利地在載體上，例如碳)的存在下用氫處理。這里適合的溶劑是上述那些，尤其例如醇，如甲醇或乙醇，或者酰胺，例如DMF。氫解作用一般是這樣進(jìn)行的，溫度在約0與100℃之間，壓力在約1與200巴之間，優(yōu)選20-30℃和1-10巴。CBZ基團(tuán)的氫解作用例如在下列條件下是非常成功的，在5至10％Pd/C上，在甲醇中，或者使用甲酸銨(代替氫)，在Pd/C上，在甲醇/DMF中，在20-30℃下進(jìn)行。
酯例如可以這樣皂化，使用乙酸或者使用NaOH或KOH，在水、水/THF或水/二噁烷中進(jìn)行，溫度在0與100℃之間。
游離氨基此外可以按照常規(guī)方式用酰氯或酸酐?；蛘哂梦慈〈蛉〈耐榛u烷基化，或者與CH3-C(＝NH)-OEt反應(yīng)，有利地在惰性溶劑中，例如二氯甲烷或THF，和/或在堿，例如三乙胺或吡啶的存在下，溫度在-60與+30℃之間。
由于它們的分子結(jié)構(gòu)，根據(jù)本發(fā)明的式I化合物可以是手性的，并且可以因此存在多種對(duì)映體形式。它們因此可以存在外消旋或旋光活性形式。由于根據(jù)本發(fā)明的化合物的外消旋物或立體異構(gòu)體的藥學(xué)活性可能各不相同，可能需要使用對(duì)映體。在這些情況下，終產(chǎn)物或者甚至是中間體可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)或物理手段分離為對(duì)映體化合物，或者在合成中采用其本身。
在外消旋胺的情況下，借助與旋光活性拆分劑的反應(yīng)從混合物中生成非對(duì)映體。適合的拆分劑的實(shí)例有旋光活性酸，例如R與S構(gòu)型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適當(dāng)N-保護(hù)的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰脯氨酸)或各種旋光活性樟腦磺酸。借助旋光活性拆分劑(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、纖維素三乙酸酯或其他碳水化合物衍生物或者手性衍生的甲基丙烯酸聚合物，固定在硅膠上)的色譜對(duì)映體拆分也是有利的。適合于此目的的洗脫劑有水或醇溶劑混合物，例如己烷/異丙醇/乙腈，比例例如82∶15∶3。
本發(fā)明此外涉及式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽制備藥物(藥物組合物)的用途，特別是借助非化學(xué)方法。這里，它們可以與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑一起轉(zhuǎn)化為適合的劑型，如果需要的話與一種或多種其他活性成分聯(lián)用。
這些組合物可以用作人類或獸醫(yī)藥物。適合的賦形劑有有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)，它們適合于腸內(nèi)(例如口服)、腸胃外或局部給藥，不與新穎的化合物反應(yīng)，例如水、植物油、苯甲醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。適合于口服給藥的尤其地有片劑、丸劑、包衣片、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液或滴劑，適合于直腸給藥的有栓劑，適合于腸胃外給藥的有溶液，優(yōu)選油類或水溶液，此外有混懸液、乳劑或植入物，適合于局部用藥的有軟膏劑、霜?jiǎng)┗蚍蹌?。新穎的化合物也可以被冷凍干燥，所得凍干產(chǎn)物例如用于制備注射組合物。所述組合物可以被滅菌和/或包含助劑，例如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤(rùn)劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑和矯味劑，和/或大量其他活性成分，例如一種或多種維生素。
一般而言，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)類似于已知的商業(yè)上可得到的組合物給藥，劑量?jī)?yōu)選地在約5mg與100mg之間，特別是在10與40mg每劑量單元之間。每日劑量?jī)?yōu)選地在約0.5與1mg/kg體重之間。
每一個(gè)別患者的具體劑量依賴于多種因素，例如所采用的具體化合物的功效、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥的時(shí)間與方法、排泄速率、藥物組合和療法所適用的特定疾病的嚴(yán)重性?？诜o藥是優(yōu)選的。
本發(fā)明因而還涉及藥物，包含至少一種式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們?nèi)我獗壤旌衔铩?br> 本發(fā)明此外涉及藥物，包含至少一種式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們?nèi)我獗壤旌衔?，和至少一種其他藥物活性成分。
本發(fā)明還涉及套件(試劑盒)，由下列成分的單獨(dú)包裝組成(a)有效量的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們?nèi)我獗壤旌衔?，?b)有效量的其他藥物活性成分。
套件包含適合的容器，例如盒子、單獨(dú)的瓶子、袋子或安瓿。套件例如可以包含單獨(dú)的安瓿，每支含有有效量的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們?nèi)我獗壤旌衔?，和有效量的其他藥物活性成分，為溶解或凍干的形式?br> 本發(fā)明此外涉及式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們的任意比例混合物與至少一種其他藥物活性成分的組合制備藥物的用途，該藥物用于預(yù)防或治療精神分裂癥、抑郁、焦慮狀態(tài)、癡呆、阿爾茨海默氏病、雷維小體性癡呆、神經(jīng)變性疾病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、學(xué)習(xí)與記憶減退、與衰老有關(guān)的記憶減退、改善煙堿依賴中的脫癮癥狀、中風(fēng)或毒性化合物所致腦損傷。
即使沒有進(jìn)一步的注釋，也假定本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠在最廣泛的范圍內(nèi)利用上述說明。優(yōu)選的實(shí)施方式因此應(yīng)當(dāng)僅被視為描述性公開，絕對(duì)不是限制性的。
上下文中的所有溫度均以℃給出。下列實(shí)施例中，“常規(guī)后處理”意味著如果必要的話除去溶劑，如果必要的話加入水，如果必要的話調(diào)節(jié)pH在2與10之間，根據(jù)終產(chǎn)物的構(gòu)成，將混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，將有機(jī)相用NaCl溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，產(chǎn)物經(jīng)過制備型HPLC色譜純化柱子RP 18(15μm)Lichrosorb 250×50流動(dòng)相A98H2O；2CH3CN；0.1％TFAB10H2O；90CH3CN；0.1％TFAUV檢測(cè)250nm流速10ml/min質(zhì)譜(MS)ESI(電噴霧電離)(M+H)+EI(電子碰撞電離)(M+)實(shí)施例1(前體的合成)將1g 1-芐基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶溶于30ml甲醇，借助標(biāo)準(zhǔn)方法氫化，使用1g Ra Ni/H2。濾出混合物，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中干燥4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基胺。
DC，甲醇，Rf＝0.73；EI-MS(M+)282.
實(shí)施例2將200mg 4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基胺和162mg苯甲磺酰氯溶于10ml DMF，加入0.25ml三乙胺。將混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。進(jìn)行常規(guī)后處理N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]-C-苯基甲磺酰胺。
DC，甲醇，Rf＝0.40；HPLC-ESI-MS(M+H)+437.
實(shí)施例3類似于實(shí)施例2，4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基胺與a)苯磺酰氯的反應(yīng)得到N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]苯磺酰胺DC，甲醇，Rf＝0.58；EI-MS(M)+422.
b)(2-硝基苯基)甲磺酰氯的反應(yīng)得到
N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]-C-[2-硝基苯基]甲磺酰胺DC，甲醇，Rf＝0.32；HPLC-ESI-MS(M+H)+482.
c)丙烷-2-磺酰氯的反應(yīng)得到N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]丙烷-2-磺酰胺DC，甲醇，Rf＝0.63；HPLC-ESI-MS(M+H)+425.
d)丁烷-1-磺酰氯的反應(yīng)得到N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]丁烷-1-磺酰胺e)丙烷-1-磺酰氯的反應(yīng)得到N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]丙烷-1-磺酰胺DC，甲醇，Rf＝0.63；HPLC-ESI-MS(M+H)+425.
f) 2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰氯的反應(yīng)得到N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]-2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰胺DC，甲醇，Rf＝0.66；HPLC-ESI-MS(M+H)+429.
下列實(shí)施例涉及藥物組合物下列實(shí)施例涉及藥物制劑實(shí)施例A注射小瓶將100g式I活性成分和5g磷酸氫二鈉在3L重蒸餾水中的溶液用2N鹽酸調(diào)至pH6.5，滅菌過濾，分裝在注射小瓶?jī)?nèi)，在無(wú)菌條件下冷凍干燥，無(wú)菌密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。
實(shí)施例B栓劑將20g式I活性成分混合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂融合，倒在模具中，冷卻。每支栓劑含有20mg活性成分。
實(shí)施例C溶液將1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨溶于940ml重蒸餾水，制成溶液。將溶液調(diào)至pH6.8，補(bǔ)足至1L，輻射滅菌。該溶液可以以滴眼劑的形式使用。
實(shí)施例D軟膏劑將500g式I活性成分與99.5g凡士林在無(wú)菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑將1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石與0.1kg硬脂酸鎂的混合物按慣用方式壓制成片，每片含有10mg活性成分。
實(shí)施例F包衣片類似于實(shí)施例E，壓制片劑，然后按慣用方式包以蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和染劑的片衣。
實(shí)施例G膠囊劑將2kg式I活性成分按慣用方式填充在硬明膠膠囊內(nèi)，每粒含有20mg活性成分。
實(shí)施例H安瓿將1kg式I活性成分的60L重蒸餾水溶液無(wú)菌過濾，分裝在安瓿內(nèi)，在無(wú)菌條件下冷凍干燥，無(wú)菌密封。每支安瓿含有10mg活性成分。
權(quán)利要求
1.通式I化合物 其中R1是H或A，R2′、R2″、R2各自彼此獨(dú)立地是H、A、OH、OCH3、OCF3、Hal、CN、COOR1、CONR1或NO2，R3是A、Ar或A-Ar，R4是H或A，A是具有1-10個(gè)碳原子的不分支或分支烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被O或S原子和/或被-CH＝CH-基團(tuán)代替，和/或1-7個(gè)H原子也可以被F代替，Ar是苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們各自是未取代的或者被Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2或SO2A單-、二-或三-取代，A-Ar是芳基烷基，其中A和Ar具有上述含義之一，Hal是F、Cl、Br或I，n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們?nèi)我獗壤旌衔铩?br> 2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們?nèi)我獗壤旌衔铩?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2′、R2″、R2是氫，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們?nèi)我獗壤旌衔铩?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求1-3一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R3是正丙基、異丙基、正丁基、2，2，2-三氟乙基、苯基、芐基或2-硝基苯甲基，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們?nèi)我獗壤旌衔铩?br> 5.根據(jù)權(quán)利要求1-4一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中n是1，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們?nèi)我獗壤旌衔铩?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自下組N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]-C-苯基甲磺酰胺，N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]-C-[2-硝基苯基]甲磺酰胺，N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]苯磺酰胺，N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-丙磺酰胺，N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-丁磺酰胺，N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-丙磺酰胺，N-[4-(1-芐基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-2，2，2-三氟乙磺酰胺，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們?nèi)我獗壤旌衔铩?br> 7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的式I化合物及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體的制備方法，其特征在于a)使式V化合物 其中R是常用在芳族化合物親核取代中的親核離去基團(tuán)，與式VI化合物反應(yīng)， 其中R2′、R2″、R2和n是如權(quán)利要求1所定義的，得到式IV化合物 b)借助氫化作用和可選的烷基化作用，將所得式IV苯氧基-哌啶轉(zhuǎn)化為式II化合物 其中R1是如權(quán)利要求1所定義的，然后c)進(jìn)一步與式III化合物反應(yīng)， 其中R3是如權(quán)利要求1所定義的，L是本身已知的親核離去基團(tuán)，得到式I化合物，和可選地裂解除去保護(hù)基團(tuán)，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為它的鹽之一。
8.作為煙堿樣乙酰膽堿受體效應(yīng)物的根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
9.作為毒蕈堿樣乙酰膽堿受體效應(yīng)物的根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
10.作為藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們?nèi)我獗壤旌衔铩?br> 11.藥物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們?nèi)我獗壤旌衔铮涂蛇x的賦形劑和/或助劑。
12.藥物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們?nèi)我獗壤旌衔?，和至少一種其他藥物活性成分。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們的任意比例混合物制備藥物的用途，該藥物用于預(yù)防或治療疾病，其中存在于所述藥物中的一種或多種活性成分與煙堿樣和/或毒蕈堿樣乙酰膽堿受體的結(jié)合引起臨床指征的改善。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們的任意比例混合物制備藥物的用途，該藥物用于預(yù)防或治療精神分裂癥、抑郁、焦慮狀態(tài)、癡呆、阿爾茨海默氏病、雷維小體性癡呆、神經(jīng)變性疾病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、學(xué)習(xí)與記憶減退、與衰老有關(guān)的記憶減退、改善煙堿依賴中的脫癮癥狀、中風(fēng)或毒性化合物所致腦損傷。
15.藥物組合物，特征在于包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們的任意比例混合物的成分為特征的。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物的制備方法，其特征在于將至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們的任意比例混合物與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑一起轉(zhuǎn)化為適合的劑型。
17.套件(試劑盒)，由下列成分的單獨(dú)包裝組成(a)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們?nèi)我獗壤旌衔?，?b)有效量的其他藥物活性成分。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們的任意比例混合物與至少一種其他藥物活性成分的組合制備藥物的用途，該藥物用于預(yù)防或治療精神分裂癥、抑郁、焦慮狀態(tài)、癡呆、阿爾茨海默氏病、雷維小體性癡呆、神經(jīng)變性疾病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、學(xué)習(xí)與記憶減退、與衰老有關(guān)的記憶減退、改善煙堿依賴中的脫癮癥狀、中風(fēng)或毒性化合物所致腦損傷。
19.式IV中間體化合物 其中R2′、R2″、R2和n是如權(quán)利要求1所定義的，及其鹽。
20.式VI中間體化合物 其中R2′、R2″、R2和n是如權(quán)利要求1所定義的，及其鹽。
全文摘要
式(I)化合物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/445GK1615297SQ02827254
公開日2005年5月11日 申請(qǐng)日期2002年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月17日
發(fā)明者G·霍爾策曼, H·普魯克爾, K·席曼, J·萊布羅克, H·格賴納, C·比格爾, L·馮梅赫爾 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司