格列本脲中間體5-氯-2-甲氧基苯甲酸的合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物中間體合成領(lǐng)域，主要涉及一種格列本脲中間體5-氯-2-甲氧基 苯甲酸的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 格列本脲作為一種降糖藥，適用于單用飲食控制療效不滿意的輕，中度Π型糖尿 病，病人胰島B細(xì)胞有一定的分泌胰島素功能，并且無嚴(yán)重的并發(fā)癥。中文化學(xué)名:N-[2-[4-[[[(環(huán)己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，通過增加門靜脈 胰島素水平或?qū)Ω闻K直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減 少；口服吸收快，蛋白結(jié)合率很高，為95%，口服后2~5小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，持續(xù)作用24小 時(shí)。5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯作為合成格列苯脲的中間體，提高該步甲基化反應(yīng)的收率及 中間純度對(duì)格列本脲的合成有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]針對(duì)上述問題，本發(fā)明目的是提供一種格列本脲中間體5-氯-2-甲氧基苯甲酸的 合成工藝。
[0004] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：
[0005] -種格列本脲中間體5-氯-2-甲氧基苯甲酸的合成工藝，以5-氯水楊酸為原料，其 特征在于，其反應(yīng)式如（I)所述和包括如下反應(yīng)步驟：
[0006] 將20%-40%氫氧化鈉溶液300-400kg、5-氯水楊酸30kg依次加入到反應(yīng)罐中，攪 拌均勻后滴加硫酸二甲酯80-100kg，升溫至30-40°C，反應(yīng)3個(gè)小時(shí)，后加熱回流4個(gè)小時(shí)，將 反應(yīng)液冷卻至室溫，用20-30 %鹽酸溶液酸化至pH= 2~4，減壓過濾，得到5-氯-2-甲氧基苯 甲酸濕品，將濕品置于烘箱內(nèi)，在35°C進(jìn)行干燥，收率為80-90%。
[0008] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:本發(fā)明提供一種格列本脲中間體5-氯-2-甲氧基苯甲酸的合 成工藝，該中間體5-氯-2-甲氧基苯甲酸是合成格列本脲的重要中間體，工藝操作簡(jiǎn)單，適 合工業(yè)生產(chǎn)操作，產(chǎn)品收率穩(wěn)定。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí) 施例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技 術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范 圍。
[0010] 實(shí)施例一：
[0011] 將30%氫氧化鈉溶液350kg、5-氯水楊酸30kg依次加入到反應(yīng)罐中，攪拌均勻后， 滴加硫酸二甲酯85kg，升溫至30°C，反應(yīng)3個(gè)小時(shí)，后加熱至98°C，回流4個(gè)小時(shí)，用30 %鹽酸 酸化至pH=5，攪拌1個(gè)小時(shí)，加30 %鹽酸繼續(xù)酸化至pH= 2，共消耗鹽酸40kg，攪拌兩個(gè)小時(shí) 后，甩濾，得到5-氯-2-甲氧基苯甲酸濕品，將濕品置于烘箱內(nèi)，在35°C干燥，得5-氯-2-甲氧 基苯甲酸粗品27.7kg，收率85.40 %。
[0012] 實(shí)施案例二：
[0013]反應(yīng)罐中依次加入35%氫氧化鈉溶液300kg、5-氯水楊酸30kg，攪拌均勻后滴加硫 酸二甲酯85kg，35°C保溫3個(gè)小時(shí)，后加熱至98°C回流4個(gè)小時(shí)，用30 %鹽酸酸化至pH=6，攪 拌1個(gè)小時(shí)，加30%鹽酸繼續(xù)酸化至pH= 2,共消耗鹽酸42kg，攪拌兩個(gè)小時(shí)后，甩濾，得到5-氯-2-甲氧基苯甲酸濕品，將濕品置于烘箱內(nèi)干燥（35°C)得5-氯-2-甲氧基苯甲酸粗品 28.2kg，收率86.94 %。
[0014] 實(shí)施案例三：
[0015]反應(yīng)罐中依次加入30 %氫氧化鈉溶液350kg、5-氯水楊酸30kg，攪拌均勻后滴加硫 酸二甲酯90kg，30°C保溫3個(gè)小時(shí)，后加熱至后98°C，回流4個(gè)小時(shí)，用30%鹽酸酸化至pH= 6，攪拌1個(gè)小時(shí)，加30 %鹽酸繼續(xù)酸化至pH= 2，共消耗鹽酸41kg，攪拌兩個(gè)小時(shí)后，甩濾得 到5-氯-2-甲氧基苯甲酸濕品，將濕品置于烘箱內(nèi)，在35°C干燥，得5-氯-2-甲氧基苯甲酸粗 品 26.9kg，收率82.93 %。
[0016]最后應(yīng)說明的是：以上各實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對(duì)其限制;盡 管參照前述各實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解:其依 然可以對(duì)前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分或者全部技術(shù)特征進(jìn) 行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實(shí)施例技術(shù) 方案的范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 格列本脲中間體5-氯-2-甲氧基苯甲酸的合成工藝，以5-氯水楊酸為原料，其特征在 于，包括以下步驟:將20 % -40 %氫氧化鈉溶液300-400kg、5-氯水楊酸30kg依次加入到反應(yīng) 罐中，攪拌均勻后滴加硫酸二甲酯80-100kg，升溫至30-40°C，反應(yīng)3個(gè)小時(shí)，后加熱回流4個(gè) 小時(shí)，將反應(yīng)液冷卻至室溫，用20-30 %鹽酸溶液酸化至pH= 2~4，減壓過濾，得到5-氯-2-甲氧基苯甲酸濕品，將濕品置于烘箱內(nèi)，在35°C進(jìn)行干燥，得到5-氯-2-甲氧基苯甲酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的格列本脲中間體5-氯-2-甲氧基苯甲酸的合成工藝，以5-氯水 楊酸為原料，其特征在于，包括以下步驟:將30 % -40 %氫氧化鈉溶液300-400kg、5-氯水楊 酸30kg依次加入到反應(yīng)罐中，攪拌均勻后滴加硫酸二甲酯80-100kg，升溫至30-40°C，反應(yīng)3 個(gè)小時(shí)，后加熱回流4個(gè)小時(shí)，將反應(yīng)液冷卻至室溫，用20-30 %鹽酸溶液酸化至pH= 2~4， 減壓過濾，得到5-氯-2-甲氧基苯甲酸濕品，將濕品置于烘箱內(nèi)，在35°C進(jìn)行干燥，得到5-氯-2-甲氧基苯甲酸。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種格列本脲中間體5-氯-2-甲氧基苯甲酸的合成工藝，以5-氯水楊酸為原料，其特征在于，包括以下步驟：將20％-40％氫氧化鈉溶液300-400kg、5-氯水楊酸30kg依次加入到反應(yīng)罐中，攪拌均勻后滴加硫酸二甲酯80-100kg，升溫至30-40℃，反應(yīng)3個(gè)小時(shí)，后加熱回流4個(gè)小時(shí)，將反應(yīng)液冷卻至室溫，用20-30％鹽酸溶液酸化至pH＝2～4，減壓過濾，得到5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯濕品，將濕品置于烘箱內(nèi)，在35℃進(jìn)行干燥，收率為80-90％。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明提供一種格列本脲中間體5-氯-2-甲氧基苯甲酸的合成工藝，該中間體5-氯-2-甲氧基苯甲酸是合成格列本脲的重要中間體，工藝操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)生產(chǎn)操作，產(chǎn)品收率穩(wěn)定。
【IPC分類】C07C65/21, C07C51/367
【公開號(hào)】CN105461549
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510942874
【發(fā)明人】黃薇, 芮慶云, 趙君彥, 魏晨曦
【申請(qǐng)人】天津醫(yī)藥集團(tuán)津康制藥有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請(qǐng)日】2015年12月14日