專利名稱：拆分氨氯地平外消旋體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
氨氯地平是一種低鈣通道的長(zhǎng)效二氫吡啶-型抑制劑，用于治療高血壓和冠狀供血不足。氨氯地平包含一個(gè)不對(duì)稱碳。鈣通道阻斷活性主要在于S-(-)氨氯地平對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明涉及通過用酒石酸沉淀而將外消旋體氨氯地平拆分成它的R-(+)和S-(-)對(duì)映異構(gòu)體的方法。
背景技術(shù)：
Campbell等人的美國(guó)專利No.4,572,909描述了外消旋體氨氯地平(3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯代苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯)的合成以及其作為鈣通道抑制劑的活性。Arrowsmith等，J.Med.Chem.，(1986)29，1696-1702中描述了測(cè)定氨氯地平對(duì)映異構(gòu)體抗鈣-誘導(dǎo)的鼠主動(dòng)脈鉀-去極化溢縮的鈣拮抗劑活性的體外測(cè)定結(jié)果。作者主張(-)立體異構(gòu)體在拮抗鈣-誘導(dǎo)的溢縮作用中活性是外消旋混合物的兩倍。S絕對(duì)構(gòu)型是(-)旋光形式。Goldmann，JMed.Chem.，(1992)35，3341-44。美國(guó)專利No.6,057,344中描述了光學(xué)純S-(-)-氨氯地平用于治療高血壓和咽峽炎的可用性。
雖然R-(+)-氨氯地平?jīng)]有表現(xiàn)出什么作為鈣通道阻斷劑的活性，但它不是藥學(xué)惰性的，而是平滑肌細(xì)胞移行的有效抑制劑。Chahwala等人的WO 95/05822(現(xiàn)在的美國(guó)專利No.6,080,761)。理想地，使用氨氯地平優(yōu)選的方式應(yīng)該是施用基本上沒有R-(+)對(duì)映異構(gòu)體的S-(-)對(duì)映異構(gòu)體。Young的美國(guó)專利No.6,057,344。不過，目前沒有含有基本上沒有R-(+)對(duì)映異構(gòu)體的S-(-)氨氯地平的氨氯地平產(chǎn)品。參見，例如，NORVASC，其活性成分是外消旋體阿羅地平苯磺酸鹽。
制備對(duì)映異構(gòu)體純氨氯地平的方法集中于拆分外消旋體的方法，即，通過立體選擇性沉淀分離氨氯地平或者氨氯地平合成中間體的外消旋體混合物的對(duì)映異構(gòu)體的方法。這樣的方法是公知的。參見Arrowsmith的EP 331 315 A2(辛可尼丁對(duì)氨氯地平中間體的拆分)。
Spargo描述了通過加入D-或L-酒石酸而在二甲亞砜(DMSO)溶劑中形成沉淀而拆分外消旋體氨氯地平的方法。WO 95/25722(現(xiàn)在的美國(guó)專利No.6,046,338)。得到的沉淀物由2∶1∶2比例的氨氯地平∶酒石酸∶DMSO組成，稱作氨氯地平半酒石酸DMSO一溶劑化物。
Spargo任選地允許以優(yōu)選是DMSO體積的0.2％至6％的量存在輔助溶劑。據(jù)教導(dǎo)，合適的輔助溶劑包括二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈和四氫呋喃(THF)。Spargo進(jìn)一步描述了通過用NaOH水溶液萃取二氯甲烷(DCM)中的氨氯地平半酒石酸鹽DMSO一溶劑化物去除酒石酸根之后用己烷沉淀的方法，第二次處理氨氯地平半酒石酸鹽DMSO一溶劑化物而獲得結(jié)晶氨氯地平游離堿的方法。
但是，使用DMSO使得Spargo的方法不適合對(duì)映異構(gòu)體氨氯地平的大規(guī)模(千克)常規(guī)生產(chǎn)。FDA指南指出DMSO殘留濃度高于0.5％只有在令人信服的說明的情況下才是可接受的。Guidance for IndustryIMPURITIESRESIDUAL SOLVENTS，F(xiàn)DA，1999年9月，9頁(yè)。因此，本領(lǐng)域認(rèn)識(shí)到拆分氨氯地平的商業(yè)上可接受大規(guī)模方法的需求。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明涉及光學(xué)富集外消旋體氨氯地平的方法，包括從含有氨氯地平和D-或L-酒石酸的溶液沉淀出氨氯地平半酒石酸鹽二甲基乙酰胺一溶劑化物，從而將氨氯地平半酒石酸鹽二甲基乙酰胺一溶劑化物沉淀物富集成一種氨氯地平對(duì)映異構(gòu)體。在一些實(shí)施方案中，沉淀物中兩種氨氯地平對(duì)映異構(gòu)體的比例至少是8∶1，優(yōu)選至少9∶1，或者甚至至少20∶1。
另一方面，本發(fā)明涉及含有S-(-)-氨氯地平D-半酒石酸鹽DMAC一溶劑化物或者，可選地，R-(+)-氨氯地平L-半酒石酸鹽DMAC一溶劑化物的結(jié)晶組合物，其中所述結(jié)晶組合物中至少80％的氨氯地平是主要對(duì)映異構(gòu)體。優(yōu)選地，所述結(jié)晶組合物中至少90％的氨氯地平是主要對(duì)映異構(gòu)體。更優(yōu)選地，所述結(jié)晶組合物中至少97％的氨氯地平是主要對(duì)映異構(gòu)體。最優(yōu)選地，所述結(jié)晶組合物中至少99％的氨氯地平是主要對(duì)映異構(gòu)體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固體藥物劑型，含有光學(xué)活性氨氯地平或者其藥學(xué)可接受鹽或水合物，和載體基質(zhì)，并且涉及這樣的劑型的制備方法。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，劑型中至少80％的光學(xué)活性氨氯地平是S-(-)-氨氯地平，優(yōu)選至少90％，或者甚至95％或者更多。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的基礎(chǔ)是通過用D-或L-酒石酸從N，N′-二甲基乙酰胺(下文稱作二甲基乙酰胺或DMAC)沉淀對(duì)氨氯地平的拆分適合對(duì)映異構(gòu)體富集的氨氯地平的大規(guī)模生產(chǎn)的發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明包括進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)，即揮發(fā)性疏水性沒有氯化的溶劑例如甲基叔丁基醚(MTBE)，乙酸乙酯，甲苯，或乙酸異丙酯在氨氯地平半酒石酸鹽DMAC一溶劑化物的第二次處理中是有用的。
本發(fā)明拆分方法提供了光學(xué)活性氨氯地平的固體形式(例如，顆粒劑或粉末劑)。
I.光學(xué)富集外消旋體氨氯地平的方法一般情況下，本發(fā)明方法包括從含有氨氯地平和D-或L-酒石酸的溶液中形成氨氯地平半酒石酸鹽二甲基乙酰胺一溶劑化物沉淀物，從而將氨氯地平半酒石酸鹽二甲基乙酰胺一溶劑化物沉淀富集為氨氯地平的一種對(duì)映異構(gòu)體。然后將氨氯地平的對(duì)映異構(gòu)體，或者其藥學(xué)可接受鹽或游離酸與藥學(xué)可接受載體一起制成固體片劑。
A.氨氯地平半酒石酸鹽DMAC一溶劑化物的沉淀在一個(gè)實(shí)施方案中，可以如下形成氨氯地平半酒石酸鹽DMAC一溶劑化物沉淀。該實(shí)施方案中絕對(duì)濃度只是舉例，并且可以根據(jù)常規(guī)實(shí)驗(yàn)測(cè)定加以變化。將外消旋氨氯地平游離堿溶解于含有DMAC的溶劑。該溶劑含有足量的DMAC以減少氨氯地平的DMAC溶劑化物結(jié)晶，例如，至少50％DMAC，優(yōu)選至少80％，至少90％，大約100％DMAC，或者另外基本上由DMAC組成，并且可以含有例如大約0.55 M濃度的氨氯地平溶質(zhì)。如果起始物是氨氯地平酸加成鹽，例如氨氯地平苯磺酸鹽，通過本領(lǐng)域公知的任何合適的技術(shù)能形成游離堿，例如用NaOH水溶液萃取MTBE(例如，大約0.25M)中的氨氯地平鹽懸浮液，接著通過真空蒸餾將得到的游離堿濃縮。向溶劑中的游離堿溶液加入D-或L-酒石酸。酒石酸可以作為固體或者，優(yōu)選地，作為在DMAC中的溶液、用來溶解氨氯地平的溶劑、或者任何其他合適的溶劑的、任選地濃度大約0.55M的溶液加入。使用D-酒石酸將S-(-)-氨氯地平沉淀為S-(-)-氨氯地平D-半酒石酸鹽DMAC一溶劑化物，以及用L-酒石酸將R-(+)-氨氯地平沉淀為R-(+)-氨氯地平L-半酒石酸鹽DMAC一溶劑化物。酒石酸與外消旋氨氯地平的比例優(yōu)選小于大約0.3摩爾酒石酸/摩爾外消旋氨氯地平或者大于約0.7摩爾酒石酸/摩爾外消旋氨氯地平。
在室溫下或者在最高達(dá)80℃的溫度下，例如60℃和80℃之間，優(yōu)選70℃，可以將混合物例如攪拌3至5小時(shí)，冷卻時(shí)氨氯地平鹽從溶液中結(jié)晶出來，得到的結(jié)晶可以從溶液中過濾分離，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。結(jié)晶可以例如依次用DMAC和MTBE洗滌，真空干燥，稱重，并且測(cè)定光學(xué)純度。上述方法可以用于氨氯地平大規(guī)模(1千克或更大)拆分。
當(dāng)實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)大約80％理論產(chǎn)率和99.5％對(duì)映異構(gòu)體純度。本領(lǐng)域技術(shù)人員明白對(duì)映異構(gòu)體純度象80％這樣低的拆分是有用的；但是，90％或99％對(duì)映異構(gòu)體純度是所期望的。
在DMAC中使用1∶1摩爾比能獲得實(shí)施上述方法的極好結(jié)果。當(dāng)酒石酸與氨氯地平的比例低時(shí)，例如，每摩爾氨氯地平0.25摩爾或更少酒石酸，或者高，例如，每摩爾氨氯地平0.75摩爾或更多摩爾酒石酸，則外消旋氨氯地平拆分到好的至極好的光學(xué)特異性，例如，提供至少90％對(duì)映異構(gòu)體過量。但是，當(dāng)酒石酸與氨氯地平的比例在0.25-0.75∶1.0之間，則外消旋混合物一般不好拆分。例如，使用0.5∶1.0的酒石酸∶氨氯地平之比導(dǎo)致小于80％對(duì)映異構(gòu)體純度。
不想受到任何理論的束縛，可以得到上述結(jié)果，因?yàn)閮煞N對(duì)映異構(gòu)體的半酒石酸鹽是不溶的因而沉淀，而一種對(duì)映異構(gòu)體的一酒石酸鹽高度溶解，而另一種對(duì)映異構(gòu)體的一酒石酸鹽不形成至任何令人滿意的程度。高于室溫的溫度下，例如60℃和80℃，優(yōu)選70℃，所述鹽混合物的平衡提供增大的溶解機(jī)會(huì)、平衡、甚至期望的含有至少90％對(duì)映異構(gòu)體過量的氨氯地平鹽形式的優(yōu)選結(jié)晶。
B.對(duì)映異構(gòu)體氨氯地平游離堿的沉淀通過在基本上與水不可混溶的溶劑中懸浮，用NaOH水溶劑洗滌，通過加入高非極性溶劑例如烴類溶劑，優(yōu)選脂族烴溶劑以沉淀的方法，能從富集的氨氯地平半酒石酸鹽DMAC一溶劑化物獲得對(duì)映異構(gòu)氨氯地平游離堿。
在一個(gè)舉例的實(shí)施方案中，以大約0.15M的濃度將富集的氨氯地平半酒石酸鹽DMAC一溶劑化物懸浮于MTBE，并且依次用0.2體積的NaOH水溶液和0.2體積的水萃取。然后通過真空蒸餾和通過加入等體積的正己烷完成產(chǎn)物的沉淀而將溶液濃縮大約3倍。除了MTBE之外或者代替MTBE能使用的其他合適的溶劑包括乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、乙酸異丙酯等，或者兩種或多種這樣的溶劑的任何混合物。也可以使用其他合適的堿性水溶液，例如，pH高于8，優(yōu)選高于9，或者甚至高于10，代替NaOH溶液，這一點(diǎn)是本領(lǐng)域技術(shù)人員明白的。能用來促使氨氯地平游離堿沉淀的其他合適的溶劑包括正己烷和正辛烷，以及溶劑混合物例如輕石油(ligroin)，石油醚，等。
在一些實(shí)施方案中，上述方法提供的產(chǎn)率是大約85％理論產(chǎn)率，氨氯地平的對(duì)映異構(gòu)體純度大于99.9％。
該方法還能用于從氨氯地平的鹽例如阿羅地平苯磺酸鹽而不是氨氯地平半酒石酸鹽DMAC一溶劑化物產(chǎn)生游離堿，這一點(diǎn)是本領(lǐng)域技術(shù)人員明白的。在一些這樣的實(shí)施方案中，氨氯地平鹽是氨氯地平的酸加成鹽，并且手性酸富集至至少90％對(duì)映異構(gòu)體過量。
C.固體劑型適合口服的光學(xué)活性氨氯地平制劑可以是膠囊劑，扁囊劑，丸劑，片劑等形式，每個(gè)含有預(yù)定量的作為活性成分的氨氯地平。
在口服給藥的固體劑型(膠囊，片劑，丸劑等)中，光學(xué)活性氨氯地平與一種或多種藥學(xué)可接受載體混合，例如檸檬酸鈣或磷酸二鈣，和/或下面的任何一種(1)填料或填充劑，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，和/或唾液酸；(2)粘合劑，例如，羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)濕潤(rùn)劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸鹽，和碳酸鈉；(5)溶液緩速劑，例如石蠟；(6)促吸收劑，例如季銨鹽化合物；(7)濕潤(rùn)劑，象，例如十六烷基醇和一硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，例如高嶺土和膨潤(rùn)土粘土；(9)潤(rùn)滑劑，例如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，及其混合物；和(10)著色劑。在膠囊，片劑和丸劑的情況下，藥物組合物還可以含有緩沖劑。類似類型的固體組合物還可以用作軟填充和硬填充明膠膠囊中的填充物，使用象乳糖或奶糖，以及高分子量聚乙二醇等這樣的賦形劑。
通過壓制或模制可以制備片劑，任選地使用一種或多種輔助成分。使用粘合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)，潤(rùn)滑劑，惰性稀釋劑，防腐劑，崩解劑(例如，淀粉羥乙酸鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)，表面活性劑或分散劑可以制備壓制的片劑。通過在合適的機(jī)器中將用惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉末化化合物的混合物模制可以制備模制片劑。
本發(fā)明的藥物組合物的片劑，和其他固體劑型，例如膠囊，丸劑等，可以任選地劃線或者用包衣和外殼，例如腸衣和制藥領(lǐng)域公知的其他包衣制備。它們還可以這樣被配制以提供其中氨氯地平的緩慢釋放或控制釋放，利用，例如，提供期望的釋放分布的各種比例的羥丙基甲基纖維素，其他聚合物基質(zhì)，脂質(zhì)體和/或微球體。它們還可以被滅菌，例如通過截留細(xì)菌的過濾器過濾，或者就在使用之前能溶解于無(wú)菌水，或者其他一些無(wú)菌可注射介質(zhì)的滅菌固體組合物形式中摻入滅菌劑。這些組合物還可以任選地含有不透明劑，并且可以是只釋放氨氯地平，或者優(yōu)先地，在消化道的某些部位，任選地，以緩釋方式釋放，的組合物。可以使用的包埋組合物的例子包括聚合物物質(zhì)和蠟類。氨氯地平還可以是微膠囊形式，如果適當(dāng)，含有一種或多種上述賦形劑。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還可以含有佐劑，例如濕潤(rùn)劑，乳化劑和懸浮劑，甜味劑，調(diào)味劑，著色劑，香料和保鮮劑。
與氨氯地平固體劑型有關(guān)的另外的信息可以參見美國(guó)專利Nos.4,879,303、5,178,867、和6,057,344。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例現(xiàn)在一般性描述本發(fā)明，參照下面的實(shí)施例更容易理解，實(shí)施例只是為了說明本發(fā)明的某些方面和實(shí)施方案的目的，而不是要限制本發(fā)明。
實(shí)施例1S-(-)-氨氯地平D-半酒石酸鹽DMAC一溶劑化物向攪拌的阿羅地平苯磺酸鹽(200克，0.353摩爾)的甲基叔丁基醚(1.3升)的懸浮液加入氫氧化鈉水溶液(1N，530毫升)。將反應(yīng)混合物攪拌20-30分鐘，之后讓含水層和有機(jī)層分離。去除含水層之后，向有機(jī)層加入水(220毫升)并且將混合物攪拌20分鐘。再次去除含水層并且通過真空蒸餾將有機(jī)層濃縮至其原來體積的大約三分之一。收集有機(jī)層并且通過蒸餾濃縮至其原來體積的大約三分之一。然后濃縮物與N，N-二甲基乙酰胺(DMAC，650毫升)混合并且通過真空蒸餾進(jìn)一步濃縮直到濃縮物的溫度升高10-15℃。讓濃縮物平衡至室溫和室壓之后加給攪拌的D-酒石酸(55.12克，0.367摩爾)的N，N-二甲基乙酰胺(650毫升)溶液。將得到的漿液攪拌3-5小時(shí)之后過濾。依次用二甲基乙酰胺(650毫升)和甲基叔丁基醚(650毫升)洗滌殘留的結(jié)晶固體后，在40-50℃下真空干燥8-16小時(shí)，得到S-(-)-氨氯地平D-半酒石酸鹽DMAC一溶劑化物(85.5克，41％產(chǎn)率，98.98％對(duì)映異構(gòu)體純度，＞99％化學(xué)純度)。
實(shí)施例2S-(-)-氨氯地平游離堿向攪拌的S-(-)-氨氯地平D-半酒石酸鹽DMAC一溶劑化物(81.1克，0.142摩爾)的甲基叔丁基醚(960毫升)的懸浮液加入氫氧化鈉水溶液(1N，220毫升)。將反應(yīng)混合物攪拌20-30分鐘，之后讓含水層和有機(jī)層分離。去除含水層之后，向有機(jī)層加入水(220毫升)并且將混合物攪拌20分鐘。再次去除含水層并且通過真空蒸餾將有機(jī)層濃縮至其原來體積的大約三分之一。讓濃縮物平衡至室溫和室壓之后加入庚烷(320毫升)，將得到的漿液攪拌1-2小時(shí)。過濾漿液，用庚烷(500毫升)洗滌殘留的結(jié)晶固體。晶體在40-50℃下真空干燥8-16小時(shí)，得到S-(-)-氨氯地平游離堿(49.10克，85％產(chǎn)率，99.96％對(duì)映異構(gòu)體純度，＞99％化學(xué)純度)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員明白，或者能確定應(yīng)用不超出常規(guī)實(shí)驗(yàn)，很多等同于本文描述的本發(fā)明具體實(shí)施方案。下面的權(quán)利要求書意在包括這樣的等同物。
本說明書中引述的所有的參考文獻(xiàn)、公開物和專利文獻(xiàn)在這里引入本文作參考。
權(quán)利要求
1.一種光學(xué)富集外消旋氨氯地平的方法，包括從含有氨氯地平，二甲基乙酰胺，和D-或L-酒石酸的溶液中沉淀出氨氯地平半酒石酸鹽二甲基乙酰胺一溶劑化物，從而將氨氯地平半酒石酸鹽二甲基乙酰胺一溶劑化物沉淀物富集成一種氨氯地平對(duì)映異構(gòu)體。
2.權(quán)利要求1的方法，其中氨氯地平和D-或L-酒石酸在開始時(shí)在溶液中以小于每摩爾氨氯地平0.3摩爾酒石酸的比例存在。
3.權(quán)利要求1的方法，其中氨氯地平和D-或L-酒石酸在開始時(shí)在溶液中以大于每摩爾氨氯地平0.7摩爾酒石酸的比例存在。
4.權(quán)利要求1的方法，其中氨氯地平和D-或L-酒石酸在開始時(shí)在溶液中以大約等摩爾量存在。
5.權(quán)利要求1的方法，其中氨氯地平半酒石酸鹽二甲基乙酰胺一溶劑化物被富集為S-(-)-氨氯地平D-半酒石酸鹽二甲基乙酰胺一溶劑化物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中溶解氨氯地平和酒石酸的溶劑基本上由二甲基乙酰胺組成。
7.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括用pH至少8的水溶液處理氨氯地平半酒石酸鹽二甲基乙酰胺一溶劑化物，將氨氯地平半酒石酸鹽二甲基乙酰胺轉(zhuǎn)化為氨氯地平游離堿。
8.權(quán)利要求7的方法，其中如下完成沉淀物向氨氯地平游離堿的轉(zhuǎn)化a.在基本上由甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，甲苯，乙酸異丙酯，或者其任何組合組成的有機(jī)溶劑中懸浮沉淀物；b.使懸浮液接觸堿性水溶液，將酒石酸根離子萃取到水溶液中；和c.通過減小有機(jī)溶劑體積和加入非極性有機(jī)溶劑而從有機(jī)溶劑中沉淀出氨氯地平游離堿。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述非極性有機(jī)溶劑包括脂族烴溶劑。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述脂族烴溶劑選自正己烷，正庚烷，和正辛烷。
11.含有結(jié)晶的S-(-)-氨氯地平D-半酒石酸鹽二甲基乙酰胺一溶劑化物的組合物，其中組合物中至少80％的氨氯地平是S-(-)-氨氯地平。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中組合物中至少90％的氨氯地平是S-(-)-氨氯地平。
13.權(quán)利要求11的組合物，其中組合物中至少97％的氨氯地平是S-(-)-氨氯地平。
14.含有結(jié)晶的R-(+)-氨氯地平L-半酒石酸鹽二甲基乙酰胺一溶劑化物的組合物，其中組合物中至少80％的氨氯地平是R-(+)-氨氯地平。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中組合物中至少90％的氨氯地平是R-(+)-氨氯地平。
16.權(quán)利要求14的組合物，其中組合物中至少97％的氨氯地平是R-(+)-氨氯地平。
17.基本上由富集至手性酸的一種對(duì)映異構(gòu)體至少是90％的氨氯地平與手性酸的加成鹽的溶劑化物組成的組合物，其中組合物是自由流動(dòng)的固體。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中所述加成鹽是氨氯地平半酒石酸鹽。
19.權(quán)利要求17的組合物，其中所述溶劑化物是二甲基乙酰胺溶劑化物。
20.權(quán)利要求17的組合物，其中所述氨氯地平的加成鹽的溶劑化物是氨氯地平半酒石酸鹽二甲基乙酰胺一溶劑化物。
21.權(quán)利要求17的組合物，其中所述自由流動(dòng)的固體是粉末或顆粒固體。
22.權(quán)利要求17的組合物，其中組合物中至少80％的氨氯地平是S-(+)-氨氯地平。
23.含有結(jié)晶的氨氯地平或者其顆粒狀鹽或者水合物，和一種或多種藥學(xué)可接受載體的固體藥物片劑，其中組合物中至少80％的氨氯地平是S-(+)-氨氯地平。
24.從富集至手性酸的一種對(duì)映異構(gòu)體至少是90％的氨氯地平與手性酸的加成鹽純化氨氯地平游離堿的方法，包括a.在基本上由一種或多種沒有氯化的基本上與水不混溶的有機(jī)溶劑組成的液體中懸浮所述加成鹽；b.使所述液體接觸堿性水溶液，將酒石酸根離子萃取到水溶液中；和c.通過至少部分去除液體并且加入非極性有機(jī)溶劑而從有機(jī)溶劑沉淀出氨氯地平游離堿。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述一種或多種沒有氯化的基本上與水不混溶的有機(jī)溶劑選自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、或者它們的任何混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過在非水溶劑例如N，N′－二甲基乙酰胺的存在下用酒石酸沉淀而將外消旋氨氯地平拆分為對(duì)映異構(gòu)體富集的成分的方法。酒石酸∶氨氯地平的摩爾比優(yōu)選小于0.25∶1.0大于0.75∶1.0。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1608051SQ02825939
公開日2005年4月20日 申請(qǐng)日期2002年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月24日
發(fā)明者C·H·塞納納亞克, G·J·塔諾里, H·S·威爾金遜, R·P·巴卡勒, A·A·茲羅塔, K·薩蘭特斯 申請(qǐng)人:塞普拉科有限公司