專利名稱：用于清醒性鎮(zhèn)靜的藥物輸送系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及鎮(zhèn)痛和清醒性鎮(zhèn)靜領域。特別的是，本發(fā)明涉及輸送使患者產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的鹵化醚的設備和方法。
相關領域的討論(發(fā)明背景)自從十九世紀中葉，清醒性鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛被應用于醫(yī)院和準醫(yī)療機構以緩解疼痛。氧化亞氮(N2O)自此成為最初的吸入性制劑。鎮(zhèn)靜催眠劑如安定和咪達唑侖已經(jīng)作為許多巴比妥鹽(barbitutes)，阿片樣物質(opiods)和激動劑/拮抗劑制劑的替代品。
牙科和口腔外科首次使用了氧化亞氮清醒性鎮(zhèn)靜，并在成功應用于QueenVictoria后獲得廣泛接受。隨后，意識鎮(zhèn)靜劑的使用擴展到醫(yī)院、急診室、救護車，和其他醫(yī)療單位。
清醒性鎮(zhèn)靜是一種疼痛阻滯技術，允許患者在侵入性操作中保持部分清醒。痛覺喪失與麻醉不同，它使患者保持意識并能回憶。特別的是，該方法是特別的，因為患者不感知疼痛，但保留了他們的保護性反射，保持自主呼吸，對刺激有反應。因此減輕了麻醉所帶來的減少或抑制呼吸的風險。
清醒性鎮(zhèn)靜有許多優(yōu)點。特別是，清醒性鎮(zhèn)靜減少了患者的焦慮，特別是兒童。因此，由于清醒性鎮(zhèn)靜降低了患者對治療的緊張和抵抗，使醫(yī)療操作對患者和醫(yī)療保健從業(yè)人員都容易了。而且，該技術還有擴大應用的潛力。對患者控制痛覺喪失的研究已有成功。
吸入性鹵化醚與使用氧化亞氮清醒性鎮(zhèn)靜和使用鎮(zhèn)靜催眠劑的清醒性鎮(zhèn)靜相比在重要類別上有許多優(yōu)點。關于這些制劑的比較的離子如表1所示。
鎮(zhèn)靜催眠劑

表1集合了這些特性的鹵化醚使它成為吸引人的清醒性鎮(zhèn)靜的候選藥物。但是，仍然需要安全、準確和性價比好的輸送系統(tǒng)。
近年來氧化亞氮清醒性鎮(zhèn)靜的使用有所下降主要反映了有關包括上述所列項目氣體的安全范圍問題，而且由于長期接觸帶來的對甲硫氨酸合成的干擾。特別這些因素涉及育齡的女性醫(yī)療保健專業(yè)人員，她們面對氧化亞氮的致畸情況帶來的自發(fā)性流產(chǎn)所增加的風險。
氧化亞氮相對來說效果不佳。在下文本發(fā)明的描述中，氧化亞氮效果不佳，需要限制N2O的吸入百分比以保證患者得到足夠的氧氣。大氣中的氧濃度是大約21％。所以，大多數(shù)國際法規(guī)機構，包括美國食品和藥品監(jiān)督管理局(“FDA”)為防止缺氧而制訂的氧氣輸送指導。最常見的比率是70％N2O/30％氧氣，雖然一些輸送系統(tǒng)維持50％氧氣。在混合物中含70％N2O的情況下，大多數(shù)患者可發(fā)生清醒性鎮(zhèn)靜。70％N2O/30％氧氣混合物，在輸送水平上維持持續(xù)的基礎上，達到0.636的最小肺泡容積(“MAC”)。
現(xiàn)今使用的六個吸入性醚氟烷、甲氧氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷和地氟烷。(Terrell，Airco，Inc.，合成恩氟烷、異氟烷和地氟烷)。這些化合物的開發(fā)著重于非易燃性、非成癮性、效果好、有快速誘導特性和心血管穩(wěn)定性。傳統(tǒng)上這些產(chǎn)品被包裝于100ml和250ml的棕色玻璃瓶中，在使用特定的工具，溫度補償系統(tǒng)被汽化。
這些藥物被開發(fā)用于麻醉。沒有用于吸入性鎮(zhèn)痛劑的吸入性醚。這反映出工業(yè)上的理解，或是沒有吸入性鎮(zhèn)痛劑的需求，或是沒有性價比好的特定設備以使用這些制劑鎮(zhèn)痛劑作為在醫(yī)院機構中開發(fā)麻醉使用的設備既復雜又昂貴，常?；ㄙM超過100,000美圓。綜合這些因素實際上排除了使用這些藥物作為清醒性鎮(zhèn)靜制劑，特別是在準醫(yī)療機構。

發(fā)明內容
開發(fā)的吸入性麻醉劑有許多特性，包括快速起效和恢復，可控制性和理想的寬的安全范圍。這些制劑的效力以在所需的其他特性范圍內產(chǎn)生的麻醉的能力來確定(痛覺喪失、記憶缺失和意識喪失)。本發(fā)明涉及能發(fā)生麻醉但不產(chǎn)生記憶缺失或意識喪失的劑量水平。而且確定了能快速減低痛覺和消除痛覺但保留意識的劑量水平，描述了安全和有效地輸送制劑的輸送系統(tǒng)。
附圖的簡要描述

圖1顯示了本發(fā)明的一個實施方案的結構圖。
圖2顯示了本發(fā)明的另一個實施方案的概略的透視圖。
圖3是與圖2相似的概略的透視圖，但旋轉了180°。
本發(fā)明的詳細描述現(xiàn)代吸入制劑是鹵化醚。通常它們特征是比重在1.0到2.0，低分子量(165.0-200.0)，低沸點(22℃到104℃)，明顯的效力-0.16％-7.8％的制劑在氧氣中會使99％成人被麻醉。這些特殊變量在本發(fā)明的特征中很重要，當藥物從液體轉化成氣體并隨載體氣體輸送—載體氣體通常是氧氣但有時是氧氣和其他氣體或包括氧氣、氧化亞氮和/或空氣的組合物。
但是，制劑在許多重要方面有變化。一些制劑包括甲氧氟烷、氟烷和七氟烷已知能與金屬反應。在某種程度上，這些制劑在有“堿石灰”(氫氧化鈣)和/或紫外線的存在下會分解。在或多或少的程度上，所有的鹵化制劑是可溶解的。用于清醒性鎮(zhèn)靜的輸送系統(tǒng)必須與使用的制劑相容。
實施例1麻醉制劑的效力是以麻醉劑導致50％的患者不動的最小肺泡濃度來測量的，范圍定在經(jīng)歷了外科手術的39歲的男性(“MAC”)。有效力的吸入制劑的MAC變化很大。氧化亞氮—主要的吸入性清醒性鎮(zhèn)靜藥物—的MAC，，只能在不一般的溫度和壓力條件下確定，如在高氣壓室，增加的劑量不產(chǎn)生氧缺乏時。研究建議氧化亞氮的MAC為110％。這樣，為產(chǎn)生麻醉，大多數(shù)患者會窒息。相反，甲氧氟烷—一種早期鹵化的醚—的MAC，只是0.16％。在本吸入性清醒性鎮(zhèn)靜系統(tǒng)中，氧化亞氮與最少30％的氧氣一起輸送以保證患者維持足夠水平的氧氣。在美國，食品和藥品監(jiān)督管理局(“FDA”)制定70％氧化亞氮作為清醒性鎮(zhèn)靜單元中輸送的限制。為此，70％氧化亞氮的MAC同等物可被用于與其他吸入劑的比較，如表2所示。

*MAC是在100％氧氣用于中年男子的情況下。MAC隨年齡和個人習慣包括酒精和藥物攝取而變化。
表2受益于較高水平的氧氣輸送的患者包括，但不限于，那些冠狀動脈疾病(冠心病，CAD)的患者，用吸入性鎮(zhèn)痛劑代替氧化亞氮能改善心肌氧供。
實施例2為了輸送一定濃度的相關制劑以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛但不喪失意識(或是記憶缺失或是意識喪失)需要精細校準的設備，通過該設備制劑可以劑量過高或輸送低氧混合物最小的風險流動(圖1)。為了在門診機構中應用，該設備必須是性價比好的，花費少于現(xiàn)在價值100,000美圓或更多的麻醉機則較佳。與可用于鎮(zhèn)靜的鎮(zhèn)靜催眠藥、巴比妥鹽，阿片樣物質和激動劑/拮抗劑相比，本發(fā)明提供更快的啟動和恢復，較低的可能濫用風險。因此本發(fā)明包括氧氣輸送結構，或是一個或多個氧氣氣罐和/或氧氣儲藏器(“氧氣源”)16的集氣系統(tǒng)和鎮(zhèn)痛制劑儲藏器12，例如但不限于一個制劑相容性氣罐，附在鎮(zhèn)痛劑儲藏器12上的加熱元件14，例如但不限于加熱盤，連接在周圍溫度傳感器以對環(huán)境溫度和壓力進行補償。通過加熱元件14加熱鎮(zhèn)痛劑儲藏器12可以控制儲藏器中制劑的壓力，這樣不管周圍溫度的變化，制劑的流動可被適當調控。該儲藏系統(tǒng)包括配對的指示系統(tǒng)10以保證只有特定制劑才能被充入儲藏器，一旦充滿，只能與該制劑特定的輸送系統(tǒng)配對。氧氣源16的氧氣流經(jīng)輸送集氣系統(tǒng)22包括敏感壓力調節(jié)器18到流量計20，或是類似物或是電子流量計，氧氣按照嚴格的比例與儲藏器12的制劑混合并精確計量出制劑的劑量達氣體流量的+/-0.1％或更少。當制劑可被直接發(fā)送到流量計20，它還可以被安排流經(jīng)輸送集氣系統(tǒng)22以調節(jié)流量和保證設備安全性包括但不限于在氧氣流被關閉或被確定為不足時自動制劑關閉系統(tǒng)。氧沖洗系統(tǒng)24使執(zhí)業(yè)人員可以快速充滿患者的肺部和強制排出殘余制劑。該系統(tǒng)的安排使氧沖洗系統(tǒng)24啟動時鎮(zhèn)靜劑流動被自動中止，因為氧沖洗系統(tǒng)24通過三向閥門25連接到鎮(zhèn)靜劑儲藏器12，當氧沖洗系統(tǒng)24開，鎮(zhèn)靜劑儲藏器12關，反之亦然?；旌项^和/或流量計系統(tǒng)使使用者可以調節(jié)氣流和制劑濃度達到由合適管理機構制訂的清醒性鎮(zhèn)靜的限度，在校準上足夠精確使制劑流接近所需的CS水平。而且，控制加熱系統(tǒng)14和流量計20可以協(xié)同操作以調節(jié)鎮(zhèn)靜制劑的流動。
如圖2和3所示，本發(fā)明的一個實施方案是一個獨立的醫(yī)師工作單元。圖2顯示了加熱器14；混合頭28；氧氣壓力控制42；蒸汽壓力控制44；氧氣沖洗控制46；鼻套管出端口48；吸入器出端口50；氧壓力測量器52；蒸氣壓力測量器54；可選的監(jiān)測器56；流動速度控制58；麻醉劑濃度控制60；鼻/關/吸入選擇開關62；和開/關控制64。
圖3顯示氧氣源10；麻醉劑源12；加熱器14；混合頭28；電插座30；可選的空氣氣罐32；和電源線40。這些特點可以與其他能力組合，包括但不限于改進該單元使之便攜以用于急診或軍事應用；改進該單元用于患者有控制的鎮(zhèn)痛(“PCA”)；配置清除系統(tǒng)以收回呼出的制劑并從環(huán)境中移除；組合該單元或允許該單元與生理檢測儀相容，這些生理檢測儀包括但不限于血氧儀、心電圖、血壓、二氧化碳監(jiān)測儀和意識深度監(jiān)測儀；以一種或多種結構使設備與診斷影像設備相容，診斷影像設備包括但不限于核磁共振設備(MRI’s)，對在MRI影像(診斷)時需要鎮(zhèn)靜或減輕疼痛的患者提供鎮(zhèn)痛。
清醒性鎮(zhèn)靜系統(tǒng)可應用于臨床上廣泛的操作包括但不限于牙科和口腔外科操作、燒傷擴傷術、緊急情況或損傷情況下的減輕疼痛、重癥監(jiān)護室、心臟監(jiān)護室或危重病監(jiān)護室的使用、四肢檢查和操作包括足部醫(yī)療操作、分娩、減少個體對針刺的恐懼，和沒有鎮(zhèn)靜制劑就難以長時間固定的情況。
而且，本發(fā)明有下列特性。本發(fā)明增加血氧，對于心肌或腦氧不足的個體來說是重要的。本發(fā)明增加了職業(yè)安全，當本文的鎮(zhèn)痛劑取代了氧化亞氮時，對育齡婦女是重要的特性。本發(fā)明可以減少與幽閉恐怖癥有關的焦慮和減輕了面對長時間固定患者的疼痛，如在核磁共振影像檢查(MRI)時使用MR-安全性(1.5tesla)的輸送系統(tǒng)。類似的，本發(fā)明可用于重癥監(jiān)護室(ICU)、危重病監(jiān)護室(CCU)，或在心臟導管插入(術)，植入式心臟除顫器或心臟起搏器調節(jié)期間，和通常的減輕疼痛時鎮(zhèn)靜作用。該設備可以改變結構，如架子或方法支持患者監(jiān)測器的，包括把監(jiān)測器整合到系統(tǒng)中。而且，該設備可以有調節(jié)系統(tǒng)來感知患者吸入的深度以安全控制患者的鎮(zhèn)痛用法。
雖然本文描述了本發(fā)明的實施方案，本發(fā)明不限于這些實施方案。下列權利要求指向本發(fā)明，意在描述本發(fā)明，但它們的字面語言并不意味著限制本發(fā)明的范圍。
權利要求
1.一種輸送氣體混合物的方法，以對有效患者產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，其特征在于，所述方法包括a)把氧氣和鹵化醚混合形成氧氣和鹵化醚的混合物；和b)控制混合中氧氣和鹵化醚的比率以使該混合物中氧氣和鹵化醚的比率能在患者有效產(chǎn)生鎮(zhèn)痛；和c)對所述患者輸送所述混合物。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述鹵化醚是氟烷。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述鹵化醚是恩氟烷。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述鹵化醚是異氟烷。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述鹵化醚是七氟烷。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述鹵化醚是地氟烷。
7.一種將氣體輸送給患者以在患者中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)包括d)氧氣源；e)包含產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的氣體的儲藏器；f)輸送集氣系統(tǒng)包含一對輸入元件分別連接到氧氣源和儲藏器，和輸出元件，集氣系統(tǒng)提供氧氣和產(chǎn)生鎮(zhèn)痛氣體的混合物，系統(tǒng)控制混合物中氧氣和產(chǎn)生鎮(zhèn)痛氣體的比率，以使混合物包含的氧氣和產(chǎn)生鎮(zhèn)痛氣體的比率可對患者產(chǎn)生有效的鎮(zhèn)痛；和g)把混合物從輸送集氣系統(tǒng)的輸出元件輸送到患者的裝置。
8.如權利要求8所述的氣體輸送系統(tǒng)，其特征在于，所述輸送集氣系統(tǒng)包括連接在流體傳送上的壓力調節(jié)器和流量計，流量計是輸送集氣系統(tǒng)輸出元件的流體傳送上。
9.如權利要求9所述的氣體輸送系統(tǒng)，其特征在于，所述壓力調節(jié)器是在輸送集氣系統(tǒng)的輸入元件連結與氧氣源的流體傳送上，流量計是在輸送集氣系統(tǒng)的輸入元件連結與包含產(chǎn)生鎮(zhèn)痛氣體的儲藏器的流體傳送上。
10.如權利要求7所述的氣體輸送系統(tǒng)，還包括在操作上與包含產(chǎn)生鎮(zhèn)痛氣體的儲藏器有關的加熱裝置，和控制有關的加熱裝置以對環(huán)境溫度情況變化提供補償?shù)闹車鷾囟葌鞲醒b置。
11.如權利要求7所述的氣體輸送系統(tǒng)，還包括氧氣沖洗裝置，在操作上連結在氧氣源與患者之間。
12.如權利要求7所述的氣體輸送系統(tǒng)，其特征在于，所述氧氣源包含氣罐。
13.如權利要求7所述的氣體輸送系統(tǒng)，其特征在于，所述氣體儲藏器包含氣罐。
14.如權利要求7所述的氣體輸送系統(tǒng)，其特征在于，所述氣體儲藏器有配對的指示器。
15.如權利要求7所述的氣體輸送系統(tǒng)，其特征在于，所述壓力調節(jié)器是數(shù)字式的。
16.如權利要求7所述的氣體輸送系統(tǒng)，其特征在于，所述壓力調節(jié)器是模擬式的。
17.如權利要求7所述的氣體輸送系統(tǒng)，其特征在于，所述有氣體清除系統(tǒng)。
18.一種在患者中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的藥物輸送系統(tǒng)，其特征在于，所述藥物輸遞系統(tǒng)可提供用于清醒性鎮(zhèn)靜的安全有效的汽化鹵化醚的使用。
19.如權利要求18的輸送系統(tǒng)，使用氟烷作為清醒性鎮(zhèn)靜的吸入鎮(zhèn)痛劑。
20.如權利要求18的輸送系統(tǒng)使用恩氟烷作為清醒性鎮(zhèn)靜的吸入鎮(zhèn)痛劑。
21.如權利要求18的輸送系統(tǒng)使用異氟烷作為清醒性鎮(zhèn)靜的吸入鎮(zhèn)痛劑。
22.如權利要求18的輸送系統(tǒng)使用七氟烷作為清醒性鎮(zhèn)靜的吸入鎮(zhèn)痛劑。
23.如權利要求18的輸送系統(tǒng)使用地氟烷作為清醒性鎮(zhèn)靜的吸入鎮(zhèn)痛劑。
24.一種藥物輸送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)使用鹵化醚并選自氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷和地氟烷，其特征在于，用于心肌或腦氧供不足或冠心病患者時有提高的輸送氧濃度。
25.一種藥物輸送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)使用鹵化醚并選自氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷和地氟烷，其特征在于不使用氧化亞氮從而提高了職業(yè)安全性，特別對育齡婦女和/或對氧化亞氮成癮的人。
26.一種藥物輸送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)使用鹵化醚并選自氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷和地氟烷，其特征在于MR安全性(1.5telsa)，減少了與操作相關的焦慮、幽閉恐怖癥和精神障礙，減輕了面對長時間固定患者的疼痛，如在核磁共振(MRI)過程中。
27.一種藥物輸送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)使用鹵化醚并選自氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷和地氟烷，可用于重癥監(jiān)護室(ICU)、危重病監(jiān)護室(CCU)或在心臟導管插入(術)實驗室與長時間插管有關的情況和意識深度測量和涉及患者的操作如敷料更換，植入式心臟除顫器或心臟起搏器調節(jié)，以及通常的減輕疼痛。
28.如權利要求18所述的藥物輸送系統(tǒng)，其外形選自用于軍事使用的便攜式、掛壁式外形、落地式外形和作為氣體輸送系統(tǒng)中一部分的外形。
29.如權利要求18所述的藥物輸送系統(tǒng)可回收患者呼出氣體。
30.如權利要求18所述的藥物輸送系統(tǒng)可不回收患者呼出氣體。
31.如權利要求28所述的藥物輸送系統(tǒng)可回收患者呼出氣體。
32.如權利要求28所述的藥物輸送系統(tǒng)可不回收患者呼出氣體。
33.一種藥物輸送系統(tǒng)使用鹵化醚并選自氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷和地氟烷，操作上可回收患者呼出氣體。
34.一種藥物輸送系統(tǒng)使用鹵化醚并選自氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷和地氟烷，操作上可不回收患者呼出氣體。
35.如權利要求18或28所述的藥物輸送系統(tǒng)在操作上與支持對患者的監(jiān)測儀相聯(lián)系的裝置有關，監(jiān)測儀選自氧監(jiān)測儀、血氧儀、心電圖監(jiān)測儀、血壓監(jiān)測儀、二氧化碳監(jiān)測儀和意識深度監(jiān)測儀。
36.如權利要求18或28所述的藥物輸送系統(tǒng)與對患者的監(jiān)測儀成為一體，監(jiān)測儀選自氧監(jiān)測儀、血氧儀、心電圖監(jiān)測儀、血壓監(jiān)測儀、二氧化碳監(jiān)測儀和意識深度監(jiān)測儀。
37.如權利要求18或28所述的藥物輸送系統(tǒng)還包括感知患者吸入深度的調節(jié)器系統(tǒng)，測量單位選自每平方英寸壓力(PSI)和毫米汞柱。
38.一種藥物輸送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)使用鹵化醚并選自氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷和地氟烷，還包括感知患者吸入深度的調節(jié)器系統(tǒng)，測量單位選自每平方英寸壓力(PSI)和毫米汞柱。
39.一種藥物輸送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)使用鹵化醚并選自氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷和地氟烷，以不用氧化亞氮為特征，提高了職業(yè)安全性，特別對育齡婦女和/或對氧化亞氮成癮的人。
40.一種治療藥物輸送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)使用鹵化醚并選自氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷和地氟烷，以在用于心肌或腦氧供不足或冠心病的患者增加輸送氧濃度為特征。
41.一種治療藥物輸送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)使用鹵化醚并選自氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷和地氟烷，以不用氧化亞氮為特征，提高了職業(yè)安全性，特別對育齡婦女和/或對氧化亞氮成癮的人。
42.一種治療藥物輸送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)使用鹵化醚并選自氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷和地氟烷，還以MR安全性(1.5telsa)為特征，減少了與操作相關的焦慮、幽閉恐怖癥和精神障礙，減輕了面對長時間固定患者的疼痛，如在核磁共振(MRI)過程中。
43.一種治療藥物輸送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)使用鹵化醚并選自氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷和地氟烷，用于重癥監(jiān)護室(ICU)、危重病監(jiān)護室(CCU)或在心臟導管插入(術)實驗室與長時間插管有關的情況和意識深度測量和涉及患者的操作如敷料更換，植入式心臟除顫器或心臟起搏器調節(jié)，以及通常的減輕疼痛。
全文摘要
開發(fā)的吸入性麻醉劑有許多特性，包括快速起效和恢復，可控制性和理想的寬的安全范圍。這些制劑的效力以在所需的其他特性范圍內產(chǎn)生的麻醉的能力來確定。本發(fā)明涉及能發(fā)生麻醉但不產(chǎn)生記憶缺失或意識喪失的劑量水平。而且確定了能快速減低痛覺和消除痛覺但保留意識的劑量水平，描述了安全和有效地輸送制劑的輸送系統(tǒng)。
文檔編號A61M31/00GK1604800SQ02825194
公開日2005年4月6日 申請日期2002年10月17日 優(yōu)先權日2001年10月17日
發(fā)明者W·H·小布恩斯, J·C·麥克那尼, R·C·特雷爾 申請人:明拉德股份有限公司