專利名稱：呋喃核糖酸酰胺衍生物的晶形一種人類腺苷a的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的一種晶形以及其制備方法，包含它們的組合物，以及該晶形的用途。
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(亦稱為6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-[二羥基四氫-2-呋喃基}-N{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-酰胺)具有如下所示之通式(I)結(jié)構(gòu)，其制備方法已在國(guó)際專利中請(qǐng)PCT/IB01/00973，公開(kāi)號(hào)WO-A-01/94368中公開(kāi)。
如PCT/IB01/00973所述，6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺是一種人類腺苷A2a受體的選擇性功能性激動(dòng)劑，在疾病的治療中尤其在呼吸道疾病中被用作消炎劑。因此可以用來(lái)治療任何與腺苷A2a受體激動(dòng)劑相關(guān)的疾病。該化合物可用于治療涉及白細(xì)胞(例如嗜中性粒細(xì)胞，嗜曙紅細(xì)胞，嗜堿細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì)胞)導(dǎo)致的組織損傷的疾病。該化合物在呼吸道疾病如成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、哮喘、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、慢性鼻竇炎與鼻炎的治療中用作抗炎藥。還可用于下列疾病的治療感染性休克、男性勃起功能障礙、男性不育癥、女性不育癥、高血壓、中風(fēng)、癲癇癥、大腦缺血、外周血管病、缺血再灌注損傷、糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、皮炎、過(guò)敏性皮炎、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、Crohns疾病、炎癥性腸病、幽門螺桿菌(Heliobacter pylori)胃炎、非幽門螺桿菌(non-Heliobacter pylori)胃炎、非類固醇類抗炎藥導(dǎo)致的胃腸道損傷或精神性疾病或創(chuàng)傷愈合。
PCT/IB01/00973的實(shí)施例8和35都描述了6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的制備方法。這些方法提供了一種固體、無(wú)定形的所述化合物(參閱下文比較實(shí)施例1和2)。
在一種藥物化合物可以被商業(yè)化之前，必須研究出一種能夠可靠地提供一致的并且高純度的該化合物的批量生產(chǎn)方法。此外，該方法必須提供一種合適的化合物制劑形式，從而可將該化合物制成方便的劑型提供給患者，并且化學(xué)與物理上長(zhǎng)期穩(wěn)定。
晶形的藥物化合物相對(duì)于無(wú)定形形態(tài)的化合物具有多方面的優(yōu)點(diǎn)。例如，該化合物可以容易地通過(guò)結(jié)晶與重結(jié)晶純化。與其他已知的提純方法如色譜法相比，結(jié)晶是一種更廉價(jià)并且更便于大規(guī)模的提純的方法。此外，晶形在制劑前，制劑期間，以及在隨后的存儲(chǔ)期間通常都比無(wú)定形形態(tài)更穩(wěn)定。此外，當(dāng)制成一種通過(guò)吸入給藥的藥物時(shí)，它一般比無(wú)定形形態(tài)更容易被研磨或微?；烈环N可吸入的尺寸(一般認(rèn)為是顆粒直徑小于5微米)。
不存在制備非結(jié)晶材料的晶形的普遍適用的方法。實(shí)際上，從一開(kāi)始就不可能知道一種給定化合物是否存在任何晶形。當(dāng)一種化合物被證明可以結(jié)晶時(shí)，通常要求進(jìn)行廣泛的實(shí)驗(yàn)才能確定哪種方法可以分離其晶形。必須憑經(jīng)驗(yàn)通過(guò)反復(fù)試驗(yàn)確定若干獨(dú)立可變的條件(例如，溶劑濃度，溶劑成分，溫度，冷卻速率)的正確組合并且不能保證成功。
許多對(duì)6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺進(jìn)行結(jié)晶的努力都失敗了。在室溫下，在各種溶劑(例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯)中，加水或者不加水條件下將化合物制漿，但都沒(méi)有結(jié)果。同樣地，加熱這種漿料，獲得一種溶液使其以一種常規(guī)方式冷卻，都沒(méi)有得到滿意的晶形。
現(xiàn)在已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺存在晶形，并且可通過(guò)下面所述的方法制備。
因此本發(fā)明提供6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的一種晶形。
本發(fā)明還提供6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的一種晶形的制備方法，包括如下步驟
(a)將無(wú)定形的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺溶解于含有至少2％W/W溶解的水的有機(jī)溶劑中，和(b)加熱該溶液至至少50℃溫度，直到結(jié)晶出現(xiàn)。
該方法特殊在幾個(gè)方面。所研制之溶劑系統(tǒng)(至少2％w/w水的有機(jī)溶劑溶液)是非常規(guī)的。此外，通過(guò)將該無(wú)定形化合物在該溶劑中的溶液升溫開(kāi)始結(jié)晶，而在常規(guī)結(jié)晶方法中，是通過(guò)冷卻該溶液進(jìn)行結(jié)晶的。因此，所給出的方法提供一種獨(dú)特的以及非常規(guī)的條件組合，能夠出人意料地解決制備6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形。
在相同濃度溶液中，通過(guò)以上所述方法提供的晶形比無(wú)定形形態(tài)具有另外的料想不到的優(yōu)點(diǎn)它具有更高的電阻率。這在制備用于通過(guò)電液壓動(dòng)力學(xué)原理(見(jiàn)下文)操作的噴霧器的制劑的過(guò)程中是特別有用的，因?yàn)榭梢酝ㄟ^(guò)加入例如氯化鈉降低制劑的電阻率，但是目前還不能提高它。因此，在溶液中配制的化合物的電阻率越高，在該制劑最后的電阻率中就存在越大的可調(diào)性。
本發(fā)明方法可使用任何能夠同時(shí)溶解無(wú)定形的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺和至少2％w/w的水的溶劑。適宜的溶劑的例子包括2-丁酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸異丙酯、異丙醇、乙酸甲酯、丁-2-醇和乙酸甲酯。優(yōu)選的有機(jī)溶劑是2-丁酮、乙酸甲酯和乙酸乙酯。特別優(yōu)選乙酸甲酯和乙酸乙酯。
可以方便地使用Karl-Fischer方法測(cè)量有機(jī)溶劑的含水率。
溫度必須為至少50℃，從而能以可行的速度引發(fā)結(jié)晶。優(yōu)選使用50℃至80℃的溫度。
通常在24至72小時(shí)內(nèi)完成結(jié)晶，但是更長(zhǎng)或者更短的時(shí)間也是可能的，這取決于有機(jī)溶劑與溫度的選擇。
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形(后面稱為“本發(fā)明的化合物”)可單獨(dú)給藥，但通常是以與根據(jù)預(yù)定的給藥途徑以及標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)踐所選擇的適宜的藥物賦形劑、稀釋劑或載體的混合物的形式給藥。
例如，可以經(jīng)口服、含服或舌下以片劑、膠囊、復(fù)合顆粒、凝膠劑、薄膜、ovules、酏劑、溶液或懸浮液形式給藥，其可包含調(diào)味劑或著色劑，用于立即、延遲、改進(jìn)、緩釋、脈沖或控制釋放。它還可能以快速分散或快速溶解劑型，或者以一種高能量分散劑，或包衣顆粒給藥。根據(jù)需要，制劑可以包衣或不包衣。
所述固體藥物組合物，例如片劑，可以包含賦形劑如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉，碳酸鈣、磷酸氫鈣、甘氨酸與淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、崩解劑如淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)甲羧纖維素鈉(crocarmellose sodium)以及某些復(fù)合硅酸鹽，和?；澈蟿┤缇垡蚁┗量┩橥?、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)，蔗糖，凝膠和阿拉伯膠。另外，可能包括潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酰延胡索酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、山崳酸甘油酯和滑石。
一般實(shí)施例片劑制劑典型地可以包含0.01毫克至500毫克活性化合物，同時(shí)片劑填充重量可以在50毫克至1000毫克的范圍內(nèi)。10毫克片劑制劑的實(shí)例如下所示成分％w/w本發(fā)明的化合物 10.000*乳糖 64.125淀粉 21.375交聯(lián)甲羧纖維素鈉 3.000硬脂酸鎂 1.500*根據(jù)藥物的活性調(diào)整用量。
可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法，例如直接壓片或濕法或干法制粒，來(lái)制備該片劑。該片劑核心可包有適當(dāng)?shù)陌隆?br> 在凝膠或HPMC膠囊中還可以使用類似類型的固體組合物作為填料。在這方面優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、奶糖或高分子量聚乙二醇。在制備含水懸浮液和/或酏劑時(shí)，本發(fā)明的化合物可能與各種甜味劑或調(diào)味劑、著色劑或染料，與乳化劑和/或懸浮劑以及與稀釋劑如水、乙醇、丙二醇或甘油，及其組合物組合。
本發(fā)明的化合物還可以腸胃外給藥，例如靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、輸尿管內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)或皮下，或者可以通過(guò)輸液或無(wú)針注射技術(shù)給藥。對(duì)于這種腸胃外給藥，最好使用無(wú)菌水溶液的形式，其包含其他物質(zhì)例如共溶劑和/或足量的鹽或葡萄糖，以使該溶液與血液等滲。如果必要，應(yīng)該適當(dāng)?shù)鼐彌_該水溶液(優(yōu)選pH為3至9)。在無(wú)菌條件下的適宜的非腸道制劑的制備可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)藥物技術(shù)容易地完成。
對(duì)于向人類患者口服和腸胃外給藥，本發(fā)明的化合物的每日劑量水平通常是0.00001至100mg/kg，優(yōu)選0.0001至100mg/kg(單次或分次劑量)。
因此，視情況而定，本發(fā)明的化合物的片劑或膠囊可以包含0.01至500毫克的活性物質(zhì)以用于一次或兩次或多次給藥。無(wú)論如何，將有醫(yī)生決定最適合任何個(gè)體病人的實(shí)際的劑量，并且這隨特定病人的年齡，體重以及反應(yīng)而改變。以上所述劑量是普通情形的示例。當(dāng)然，對(duì)于某些個(gè)別情況更高或更低的劑量范圍是應(yīng)該的，并且也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物還可以通過(guò)鼻內(nèi)或吸入方式給藥，并且方便地從干粉吸入器以干粉形式(單獨(dú)或作為混合物，例如含乳糖的混合物)給藥，或者從一個(gè)加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(優(yōu)選使用產(chǎn)生細(xì)小霧滴的電液壓動(dòng)力噴霧器)或者噴霧裝置，以噴射氣霧劑的形式給藥，其中可使用或者不使用適宜的推進(jìn)劑，推進(jìn)劑的例子是二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，氫氟烷如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商標(biāo)])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標(biāo)])，二氧化碳，以及全氟取代烴例如潘氟隆(Perflubron，商標(biāo))或其他合適的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，可以通過(guò)一個(gè)閥確定劑量單元來(lái)進(jìn)行計(jì)量給藥。該加壓容器，泵，噴霧器，霧化器或噴霧裝置可以包含該活性化合物的溶液或懸浮液，例如使用乙醇(任選地，含水乙醇)或適宜用于分散、溶解和膨脹釋放(extending release)的試劑與推進(jìn)劑的混合物作為溶劑，其可進(jìn)一步包含潤(rùn)滑劑，例如脫水山梨糖醇三油酸酯(sorbitantrioleate)。可制備用于吸入器或吹入器(insufflator)中的膠囊劑，發(fā)泡劑與藥筒(從例如白明膠或HPMC制備)，包含本發(fā)明的化合物、適宜的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉、以及性能調(diào)節(jié)劑，如1-白氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂的粉末混合物。
在以干粉制劑或懸浮液制劑吸入本發(fā)明的化合物之前，將其微粉化至適合于通過(guò)吸入給藥的尺寸(典型地認(rèn)為小于5微米)?？梢酝ㄟ^(guò)各種方法實(shí)施微粉化，例如螺旋噴流研磨、流化床噴流研磨或使用超臨界流體結(jié)晶。
在用于產(chǎn)生精細(xì)霧滴的電液壓動(dòng)力霧化器中所使用的適宜的溶液制劑中，每次動(dòng)作包含1μg到10mg本發(fā)明化合物，并且動(dòng)作體積在1到100μl范圍內(nèi)變化。一個(gè)典型的制劑可以包含本發(fā)明的化合物、丙二醇、無(wú)菌水、乙醇與氯化鈉。可以使用其他的溶劑例如甘油或聚乙二醇代替丙二醇。用于電液壓動(dòng)力噴霧器制劑的具體實(shí)例如下所示成分用量本發(fā)明的化合物 14.6mg丙二醇 0.08mL無(wú)菌水 0.02mL乙醇 至1mL氯化鈉 根據(jù)需要調(diào)整電阻率至1100歐姆-m優(yōu)選控制使用的氣霧劑或干粉制劑，從而其每次計(jì)量劑量或“噴”中含有1至4000μg施用于患者的本發(fā)明化合物。氣霧劑每天總的劑量在1μg到20毫克的范圍內(nèi)，其可以以單次劑量，或者更常見(jiàn)地，以全天分開(kāi)多次的形式給藥。
或者，本發(fā)明的化合物可以以栓劑或陰道栓劑的形式給藥，或可能以洗液，溶液，乳劑，膏劑或撲粉的形式局部施用。本發(fā)明的化合物還可能通過(guò)皮膚或透過(guò)皮膚給藥，例如，通過(guò)利用皮膚貼片。它還可能通過(guò)肺、陰道或直腸方式給藥。
對(duì)于皮膚局部應(yīng)用，本發(fā)明的化合物可以配制一種適宜的膏劑，該膏劑包含的活性物質(zhì)懸浮或溶于例如一個(gè)或多個(gè)下列物質(zhì)的混合物中礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?；蛘?，它可以制成一種適宜的洗液或乳劑，懸浮或溶于例如一個(gè)或多個(gè)下列物質(zhì)的混合物中礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、cetearyl alcohol、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本發(fā)明的化合物還可與環(huán)糊精組合。已知環(huán)糊精用于與藥物分子形成包埋和非包埋復(fù)合物。藥物-環(huán)糊精復(fù)合物的形式可以調(diào)節(jié)藥物分子的溶解性、溶解速率、生物利用率和/或穩(wěn)定性。藥物-環(huán)糊精復(fù)合物一般地用于大多數(shù)劑型與給藥途徑。除了與藥物直接復(fù)合，環(huán)糊精還可被用作輔助添加劑，例如作為載體、稀釋劑或增溶劑。最常使用α-、β-與γ-環(huán)糊精，并且在WO-A-91/11172，WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中描述了合適的例子。
應(yīng)理解，此處所指的治療包括治愈、緩解和預(yù)防治療。
本發(fā)明所提供的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形可任選與其他具有藥理活性化合物組合。用于氣道阻塞和其他炎癥疾病的優(yōu)選的組合包括(a)6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的一種晶形和(b)皮質(zhì)類固醇，腎上腺素β2激動(dòng)劑或抗膽堿化合物。優(yōu)選的腎上腺素β2激動(dòng)劑的例子是沙美特羅(salmeterol)和福莫特羅(formoterol)。優(yōu)選的抗膽堿能化合物是噻托溴銨(tiotropium)，異丙溴銨(ipratropium)和氧托溴銨(oxitropium)鹽。
因此本發(fā)明提供(i)6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的一種晶形；(ii)6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的一種晶形的制備方法；(iii)一種藥物組合物，包含6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形，與藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體；(iv)一種用作藥物的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形；(v)一種用作具有A2a受體激動(dòng)劑活性的藥物的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形；
(vi)一種用作抗炎劑的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形；(vii)一種用作治療呼吸疾病的藥物的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形；(viii)如(vii)中的晶形，其中的疾病選自成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、哮喘、氣腫、支氣管擴(kuò)張、慢性鼻竇炎和鼻炎；(ix)一種用作藥物的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形，該藥物用于治療如下疾病感染性休克、男性勃起功能障礙、男性不育癥、女性不育癥、高血壓、中風(fēng)、癲癇癥、大腦缺血、外周血管病、缺血再灌注后損傷、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、皮炎、過(guò)敏性皮炎、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、Crohns疾病、炎癥性腸病、幽門螺桿菌胃炎、非幽門螺桿菌胃炎、非類固醇類抗炎藥誘發(fā)的胃腸損害或精神性疾病，或傷口愈合；(x)6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形在制備具有A2a受體激動(dòng)劑活性的藥物中的用途；(xi)6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形在制備抗炎藥中的用途；(xii)6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物中的用途；(xiii)如(xii)中所述的用途，其中所述的疾病選自成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、哮喘、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、慢性鼻竇炎和鼻炎；(xiv)6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶體化合物在制備治療下列疾病的藥物中的用途感染性休克、男性勃起功能障礙、男性不育癥、女性不育癥、高血壓、中風(fēng)、癲癇癥、大腦缺血、外周血管病、缺血再灌注后損傷、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、皮炎、過(guò)敏性皮炎、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、Crohns疾病、炎癥性腸病、幽門螺桿菌胃炎、非幽門螺桿菌胃炎、非類固醇類抗炎藥誘發(fā)的胃腸損害或精神性疾病，或傷口愈合；(xv)一種使用A2a受體激動(dòng)劑治療哺乳動(dòng)物，包括人類，的方法，包括使用有效量的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形治療所述的哺乳動(dòng)物；(xvi)一種治療哺乳動(dòng)物，包括人類，的炎癥疾病的方法，包括使用有效量的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形治療所述的哺乳動(dòng)物；(xvii)一種治療哺乳動(dòng)物，包括人類，的呼吸疾病的方法，包括使用有效量的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形治療所述的哺乳動(dòng)物；(xviii)抑制如(xvii)所述的方法，其中該疾病選自成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、哮喘、氣腫、支氣管擴(kuò)張、慢性鼻竇炎和鼻炎；和(xix)一種治療哺乳動(dòng)物，包括人類，的下列疾病的方法感染性休克、男性勃起功能障礙、男性不育癥、女性不育癥、高血壓、中風(fēng)、癲癇癥、大腦缺血、外周血管病、缺血再灌注后損傷、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、皮炎、過(guò)敏性皮炎、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、Crohns疾病、炎癥性腸病、幽門螺桿菌胃炎、非幽門螺桿菌胃炎、非類固醇類抗炎藥誘發(fā)的胃腸損害或精神性疾病、或傷口愈合，包括使用有效量的6-[(2，2-苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形治療所述的哺乳動(dòng)物。
下述實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1將無(wú)定形6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(5.0g，0.0064摩爾)加入到一個(gè)裝有Teflon(商標(biāo))封口的磁攪拌棒，溫度計(jì)和冷凝器的容器中。然后加入2％v/v水的2-丁酮溶液(50ml)，在氮?dú)鈿夥障?，一邊攪拌，將所得混合物加熱?9-71℃得到一個(gè)初步澄清透明溶液。在該溫度放置24小時(shí)后，已形成流性的白色懸浮液。然后將該混合物溫度降低至59-61℃，繼續(xù)攪拌24小時(shí)。然后用30分鐘將該混合物冷卻至室溫，并且在該溫度下攪拌1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，并使用2-丁酮(50mL)沖洗濾餅。然后在減壓條件下在50℃溫度下干燥該固體48小時(shí)，直至得到無(wú)色晶體狀的標(biāo)題化合物(3.99g)，1H-NMR檢測(cè)表明其含有約1％重量的2-丁酮。在獲得進(jìn)一步的特征數(shù)據(jù)之前，在減壓條件下在50℃溫度下將所得物質(zhì)再干燥5天，得到大約含0.5％重量2-丁酮的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺。對(duì)該物質(zhì)的含水量檢測(cè)表明其還含有1.6重量％的水。提高溫度進(jìn)一步干燥，進(jìn)一步降低了所存在的2-丁酮的含量水平，從而表明殘余2-丁酮可能不是晶體點(diǎn)陣的內(nèi)在部分，而是截留在該晶體點(diǎn)陣的通道中。
通過(guò)上述方法制備的晶形具有以下特征低分辨質(zhì)譜正大氣壓力化學(xué)電離m/Z[MH+]778。
質(zhì)子核磁共振(300MHz，d6-DMSO，30℃)δ8.80(0.8H，br t)，8.67(0.2H，br s)，8.53(0.2H，br s)，8.48(0.8H，s)，8.28(1H，br t)，8.10-8.02(1.8H，m)，7.84(0.2H，br s)，7.50-7.30(5H，m)，7.26(4H，t)，7.14(2H，t)，6.75(1H，d)，6.56(1H，dd)，6.11-5.82(3H，m)，5.65(1H，m)，5.60-5.45(1H，m)，4.80-4.50((2.4H，m)，4.40-3.95(5.6H，m)，3.67-3.55(1H，m)，3.40-3.10(6H，m(部分地被水峰模糊))，3.00-2.65(2H，m)，1.74(2H，br d)，1.30-1.16(2H，br q)，0.98(3H，t).
在70℃下得到的1H-NMR譜導(dǎo)致信號(hào)峰的消失，這是因?yàn)樵?0℃下觀測(cè)到超過(guò)一種構(gòu)象異構(gòu)體。
紅外光譜使用一種配備d-TGS探測(cè)器和單反射鉆石ATR附件(Golden Gate，商標(biāo))的Nicolet 360Avatar FT-IR光譜儀測(cè)定紅外光譜。通過(guò)在該鉆石ATR晶體上放置大約0.5mg的樣品，并且通過(guò)一個(gè)鐵砧與嵌入壓力控制機(jī)械裝置施加壓力確保良好的結(jié)晶樣品接觸，來(lái)制備該樣品。在4cm-1分辨率下使用具有Happ Genzel變跡功能的32背景和32樣品掃描來(lái)記錄波譜。
所記錄的主要峰3478，3395，3375，3301，3060，3024，2971，2943，1657，1639，1597，1552，1527，1494，1475，1468，1456，1434，1405，1374，1351，1324，1310，1300，1233，1220，1163，1150，1123，1113，1102，1078，1054，1000，976，947，932，909，864，813，777，759，734，699，683和667cm-1。
X射線衍射(PXRD)使用裝有一個(gè)樣品自動(dòng)更換器，θ-θ量角儀，自動(dòng)射束發(fā)散縫，二級(jí)單色儀和閃爍計(jì)數(shù)器的SIEMENS D5000粉末X射線衍射儀測(cè)定該粉末X射線衍射圖。通過(guò)將該粉末填充到一個(gè)硅片樣品架上來(lái)制備用于分析的樣品。旋轉(zhuǎn)樣品的同時(shí)使用銅K-alpha1X射線(波長(zhǎng)＝1.5406埃)在40kV/40mA條件下操作X射線管照射該樣品。使用步進(jìn)掃描方式運(yùn)行量角儀進(jìn)行分析，設(shè)定條件為在2θ角為4°至45°范圍內(nèi)，每0.020°間隔，5秒計(jì)數(shù)。
所得的衍射圖譜如

圖1所示。
峰強(qiáng)度大于5％的峰如表1所示。在表1中，“2-θ角”與該晶體的晶面間距有關(guān)，并且強(qiáng)度是以最大峰值的百分?jǐn)?shù)表示的(I/I1)。
表1
熟練的晶體學(xué)家將能夠理解，表1內(nèi)諸峰的相對(duì)強(qiáng)度可因多個(gè)因素而改變，例如X射線束中晶體的定向效應(yīng)，或所分析的材料的純度，或樣品的結(jié)晶度。樣品高度變化也可能引起峰值位置移動(dòng)，但是其峰位置基本上保持在如表1所定義的峰位置。
熟練的結(jié)晶學(xué)家還將理解，根據(jù)布拉格方程-nλ＝2d sinθ，使用不同的波長(zhǎng)將得到不同的位移。
這種通過(guò)利用不同波長(zhǎng)產(chǎn)生的進(jìn)一步的PXRD圖形被認(rèn)為是本發(fā)明晶體的PXRD圖形的另外的表現(xiàn)，并且同樣包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
差示掃描量熱法(DSC)使用裝有樣品自動(dòng)更換器的Perkin Elmer DSC-7儀器進(jìn)行差示掃描量熱分析。準(zhǔn)確稱量大約3mg樣品，裝入一個(gè)50微升鋁皿中，并且使用一個(gè)穿孔蓋翻邊密封。吹入氮?dú)獾耐瑫r(shí)，在40℃至250℃溫度范圍內(nèi)以20℃/分鐘加熱樣品。
結(jié)果如圖2所示。熔程大約是185-195℃。
熱解重量分析(TGA)使用裝有樣品自動(dòng)更換器的Perkin Elmer Pyrisl TGA儀器進(jìn)行熱解重量分析。準(zhǔn)確地稱量大約8mg樣品，放入一個(gè)陶瓷皿中。吹入氮?dú)獾耐瑫r(shí)，在20℃至350℃溫度范圍內(nèi)以20℃/分鐘加熱樣品。
結(jié)果如圖3所示。
實(shí)施例2向無(wú)定形的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(66.1g，0.085摩爾)加入2％v/v水的2-丁酮(660mL)溶液，并且在69-71℃下加熱所得的混合物18小時(shí)。之后，將6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺晶體(0.149g)作為晶種加入到該混合物，并且在69-71℃下繼續(xù)攪拌8小時(shí)。然后將該混合物溫度降低至59-61℃，并在此溫度下繼續(xù)攪拌64小時(shí)。然后冷卻生成的漿料至室溫并通過(guò)過(guò)濾收集固體。用2-丁酮(2×100mL)洗滌該濾餅，在60℃和真空條件下干燥得到的固體60小時(shí)，然后在80℃和真空條件下干燥72小時(shí)，得到包含痕量2-丁酮的結(jié)晶固體(35.72g)。所收集的該產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)，包括通過(guò)粉末X射線衍射的特征鑒定，與實(shí)施例1中所述數(shù)據(jù)一致。
實(shí)施例3將乙酸乙酯(25mL)與去離子水(10mL)在室溫下振搖，并收集有機(jī)相，得到被水飽和的乙酸乙酯溶液。將無(wú)定形6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(1.0g，0.0013摩爾)加入到一個(gè)裝有特氟隆(商標(biāo))封口的磁攪拌棒和冷凝器的容器中。然后向該無(wú)定形固體中加入如上制備的水飽和的乙酸乙酯溶液(10mL)，并在氮?dú)鈿夥障聦⒌玫降幕旌衔锛訜岬?5-60℃。加入晶體狀的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(大約0.005g)作為晶種，然后在55-60℃下攪拌得到的混合物3天，形成漿料。然后冷卻混合物至室溫并通過(guò)過(guò)濾收集固體。然后用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌該濾餅，然后在50℃下干燥得到的固體24小時(shí)，得到結(jié)晶固體(0.898g)，該結(jié)晶固體含有痕量氯化鈉(不小心存在于起始物中并隨后同產(chǎn)物一起被濾出)和乙酸乙酯。所收集的該產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)，包括通過(guò)粉末X射線衍射的特征鑒定，與實(shí)施例1中所述數(shù)據(jù)一致，不同之處在于存在痕量的氯化鈉。
實(shí)施例4將去離子水(2.0mL)溶解于乙腈中然后加入乙腈使體積達(dá)到100mL，制備得到2％v/v的水的乙腈溶液。將無(wú)定形6-[(2，2-苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(1.0g，0.0013摩爾)加入到一個(gè)裝有特氟隆(商標(biāo))封口的磁攪拌棒和冷凝器的容器中。然后向該無(wú)定形固體中加入如上制備的2％v/v的水的乙腈溶液(10mL)，并在氮?dú)鈿夥障聦⒌玫降幕旌衔锛訜岬?5-60℃。加入晶體狀的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(大約0.005g)作為晶種，然后在55-60℃下攪拌得到的混合物3天，形成稠漿料。然后冷卻該混合物至室溫并再加入乙腈(10mL)。然后通過(guò)過(guò)濾收集固體，并用乙腈(2×5mL)洗滌該濾餅，然后在50℃下干燥濾餅24小時(shí)，得到包含痕量氯化鈉(不小心存在于起始物中并隨后同產(chǎn)物一起被濾出)和乙腈的結(jié)晶固體(0.866g)。所收集的該產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)，包括通過(guò)粉末X射線衍射的特征鑒定，與實(shí)施例1中所述數(shù)據(jù)一致，不同之處在于存在痕量的氯化鈉。
實(shí)施例5將乙酸異丙酯(25ml)與去離子水(10mL)在室溫下振搖，然后收集有機(jī)相得到水飽和的乙酸異丙酯溶液。將無(wú)定形6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(1.0g，0.0013摩爾)加入到一個(gè)裝有特氟隆(商標(biāo))封口的磁攪拌棒和冷凝器的容器中。然后向該無(wú)定形固體中加入如上制備的水飽和的乙酸異丙酯溶液，并在氮?dú)鈿夥障聦⒌玫降幕旌衔锛訜岬?5-60℃。加入晶體狀的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(大約0.005g)作為晶種，然后在55-60℃下攪拌得到的混合物3天，形成漿料。然后冷卻該混合物至室溫并通過(guò)過(guò)濾收集固體，并用乙酸異丙酯(2×5mL)洗滌該濾餅，然后在50℃下干燥濾餅24小時(shí)，得到包含痕量氯化鈉(不小心存在于起始物中并隨后同產(chǎn)物一起被濾出)和乙酸異丙酯的無(wú)色晶狀固體(0.445g)。所收集的該產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)，包括通過(guò)粉末X射線衍射的特征鑒定，與實(shí)施例1中所述數(shù)據(jù)一致，不同之處在于存在痕量的氯化鈉。
實(shí)施例6將去離子水(2.0ml)溶解于異丙醇中然后加入異丙醇使體積達(dá)到100ml，制備得2％v/v的水的異丙醇溶液。將無(wú)定形6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(1.0g，0.0013摩爾)加入到一個(gè)裝有特氟隆(商標(biāo))封口的磁攪拌棒和冷凝器的容器中。然后向該無(wú)定形固體中加入如上制備的2％v/v的水的異丙醇溶液，并在氮?dú)鈿夥障聦⒌玫降幕旌衔锛訜岬?5-60℃。加入晶體狀的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(大約0.005g)作為晶種，然后在55-60℃下攪拌得到的混合物8天，形成漿料。然后冷卻該混合物至室溫并通過(guò)過(guò)濾收集固體，并用異丙醇(2×5ml)洗滌該濾餅，然后在50℃下干燥濾餅24小時(shí)得到包含痕量氯化鈉(不小心存在于起始物中并同產(chǎn)物一起被濾出)和異丙醇的無(wú)色晶狀固體(0.866g)。所收集的該產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)，包括通過(guò)粉末X射線衍射的特征鑒定，與實(shí)施例1中所述數(shù)據(jù)一致，不同之處在于存在痕量的氯化鈉。
實(shí)施例7將無(wú)定形6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(1.0g，0.0013摩爾)加入到一個(gè)裝有特氟隆(商標(biāo))封口的磁攪拌棒和冷凝器的容器中。然后向該無(wú)定形固體中加入乙酸甲酯溶液(10mL)和去離子水(0.20mL)，并在氮?dú)鈿夥障聦⒌玫降幕旌衔锛訜岬?5-60℃。加入晶體狀的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(大約0.005g)作為晶種，然后在55-60℃下攪拌得到的混合物24小時(shí)，形成漿料。然后冷卻混合物至室溫并通過(guò)過(guò)濾收集固體。然后通過(guò)過(guò)濾收集固體，并用乙酸甲酯(2×5mL)洗滌該濾餅，然后在50℃下干燥濾餅24小時(shí)，得到包含痕量氯化鈉(不小心存在于起始物中并同產(chǎn)物一起被濾出)和乙酸甲酯的結(jié)晶固體(0.860g)。所收集的該產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)，包括通過(guò)粉末X射線衍射的特征鑒定，與實(shí)施例1中所述數(shù)據(jù)一致，不同之處在于存在痕量的氯化鈉。
實(shí)施例8將無(wú)定形6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(1.0g，0.0013摩爾)加入到一個(gè)裝有特氟隆(商標(biāo))封口的磁攪拌棒和冷凝器的容器中。然后向該無(wú)定形固體中加入丁-2-醇(10mL)和去離子水(0.20mL)，并在氮?dú)鈿夥障聦⒌玫降幕旌衔锛訜岬?5-60℃。加入晶體狀的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(大約0.005g)作為晶種，然后在55-60℃下攪拌得到的混合物約3周，在此期間緩慢形成漿料。然后冷卻混合物至室溫并通過(guò)過(guò)濾收集固體。然后通過(guò)過(guò)濾收集固體，并用丁-2-醇(2×5ml)洗滌該濾餅，然后在50℃下干燥濾餅數(shù)天，得到包含痕量氯化鈉(不小心存在于起始物中并同產(chǎn)物一起被濾出)的結(jié)晶固體(0.860g)。所收集的該產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)，包括通過(guò)粉末X射線衍射的特征鑒定，與實(shí)施例1中所述數(shù)據(jù)一致，不同之處在于存在痕量的氯化鈉。
實(shí)施例9在氮?dú)鈿夥障?，邊攪拌邊?-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(200g，0.245摩爾)(參見(jiàn)WO-A-01/94368)的去離子水(1000mL)懸浮液中加入甲磺酸(17.5mL，0.269摩爾)。然后加熱得到的混合物直至95℃，并在該溫度范圍內(nèi)攪拌大約5小時(shí)，在此期間，全部起始物被耗盡。然后通過(guò)加入10％w/w的磷酸氫二鈉七水合物水溶液(82mL)停止反應(yīng)，然后冷卻得到的溶液至室溫，然后加入乙酸甲酯(2000ml)。然后，劇烈攪拌的同時(shí)，向得到的混合物中緩慢加入10％w/w磷酸二氫鈉七水合物水溶液(1300mL)。然后分離相，并且使用2％w/w磷酸氫二鈉七水合物的水溶液(2000mL)洗滌該有機(jī)相。在相分離后，收集有機(jī)層，再加入乙酸甲酯(1000ml)。然后在大氣壓下通過(guò)蒸餾共沸干燥得到的混合物，直到通過(guò)Karl-Fischer分析表明混合物中水的剩余量大約為2％w/w。其中需要加入更多乙酸甲酯(3000mL，在蒸餾期間分批加入)，并總共收集大約3000mL的餾分。得到混合物中水含量為1.8％w/w，回流加熱18小時(shí)。然后加入去離子水(4mL)以將混合物中水含量調(diào)整到2.0％w/w，并繼續(xù)回流24小時(shí)，之后形成漿料。然后冷卻混合物至室溫并通過(guò)過(guò)濾收集固體。用2％w/w水的乙酸甲酯溶液(200mL然后400mL)洗滌濾餅，并在50℃溫度和減壓條件下干燥20小時(shí)，得到被痕量無(wú)機(jī)鹽污染的晶體物質(zhì)(155.6g)。將該物質(zhì)(153.6g)懸浮于乙酸乙酯(1070ml)和乙醇(460ml)的混合物中，加熱至回流10分鐘，得到一個(gè)輕微渾濁的溶液。冷卻至室溫后，過(guò)濾該混合物得到澄清濾液，然后在常壓下蒸餾。在蒸餾期間，再分批加入乙酸乙酯(2900mL)，并且總共收集到2900mL餾分。在蒸餾快結(jié)束時(shí)，有必要加入去離子水(60mL，分兩批加入)以保持該產(chǎn)品為溶液狀態(tài)，并為晶體出現(xiàn)創(chuàng)造必要條件。在蒸餾結(jié)束時(shí)，在混合物中大約剩余2摩爾％的乙醇，和約2.3％w/w的水。為方便起見(jiàn)，在室溫下，將該混合物在該狀態(tài)點(diǎn)上保持60小時(shí)。然后在大約60℃加熱該混合物30小時(shí)，在此期間形成漿料。然后冷卻混合物至室溫并通過(guò)過(guò)濾收集固體。然后使用2％v/v水的乙酸乙酯溶液(150mL然后300mL)洗滌該濾餅，并在70℃真空干燥，得到包含痕量殘余乙酸乙酯的無(wú)色結(jié)晶固體(134g)。所收集的該產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)，包括通過(guò)粉末X射線衍射的特征鑒定，與實(shí)施例1中所述數(shù)據(jù)一致。
比較實(shí)施例1對(duì)通過(guò)WO-A-01/94368實(shí)施例8的方法所制備的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺樣品進(jìn)行粉末X射線衍射分析，發(fā)現(xiàn)該樣品為非晶體。各自的X射線衍射圖如圖4所示。該粉末X射線衍射圖是通過(guò)使用安裝有樣品自動(dòng)更換器，θ-θ量角儀，自動(dòng)射束發(fā)散縫，二級(jí)單色儀和閃爍計(jì)數(shù)器的SIEMENS D5000粉末X射線衍射儀測(cè)定的。通過(guò)將該粉末填充到一個(gè)硅片樣品架上來(lái)制備用于分析的樣品。旋轉(zhuǎn)樣品的同時(shí)，使用銅K-alpha1X射線(波長(zhǎng)＝1.5406埃)在40kV/40mA條件下操作X射線管照射該樣品。使用分段掃描方式運(yùn)行量角儀進(jìn)行分析，設(shè)定條件為在2θ角為4°至45°范圍內(nèi)，每0.020°間隔，5秒計(jì)數(shù)。
比較實(shí)施例2對(duì)通過(guò)WO-A-01/94368實(shí)施例35的方法所制備的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺樣品進(jìn)行粉末X射線衍射分析，發(fā)現(xiàn)該樣品為非晶體。各自的X射線衍射圖如圖5所示。該粉末X射線衍射圖是通過(guò)使用安裝有樣品自動(dòng)更換器，θ-θ量角儀，自動(dòng)射束發(fā)散縫，二級(jí)單色儀和閃爍計(jì)數(shù)器的SIEMENS D5000粉末X射線衍射儀測(cè)定的。通過(guò)將該粉末填充到一個(gè)硅片樣品架上來(lái)制備用于分析的樣品。旋轉(zhuǎn)樣品的同時(shí)，使用銅K-alpha1X射線(波長(zhǎng)＝1.5406埃)在40kV/40mA條件下操作X射線管照射該樣品。使用分段掃描方式運(yùn)行量角儀進(jìn)行分析，設(shè)定條件為在2θ角為4°至45°范圍內(nèi)，每0.020°間隔，5秒計(jì)數(shù)。
權(quán)利要求
1.6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的一種晶形。
2.如權(quán)利要求1所述的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形，其特征在于固體紅外光譜具有如下顯著吸收ν＝3478，3395，3375，3301，3060，3024，2971，2943，1657，1639，1597，1552，1527，1494，1475，1468，1456，1434，1405，1374，1351，1324，1310，1300，1233，1220，1163，1150，1123，1113，1102，1078，1054，1000，976，947，932，909，864，813，777，759，734，699，683和667cm-1以及通過(guò)銅K-alpha1X射線(波長(zhǎng)＝1.5406埃)獲得的粉末X射線衍射圖，顯示如下主要峰5.185，6.647，8.232，9.131，9.794，10.702，11.370，12.495，13.494，14.393，14.536，14.899，15.148，15.369，16.111，16.439，17.099，17.369，17.908，18.517，18.753，19.414，20.079，20.418，21.357，21.696，22.455，23.187，23.697，24.030，24.755，24.861，24.966，25.795，26.214，26.570，26.949，27.054，27.308，27.776，28.718，28.991，29.854，30.581，31.142，32.517，33.177，33.596，34.484，35.048，35.399，35.704，36.797，37.819，38.667，39.568，40.463，40.929，41.473，42.455和43.347度2θ角。
3.一種藥物組合物，包含一種如權(quán)利要求1或2所定義的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
4.如權(quán)利要求1或2所定義的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形，用作藥物。
5.如權(quán)利要求1或2所定義的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形在制備具有A2a受體激動(dòng)劑活性的藥物中的用途。
6.如權(quán)利要求1或2所定義的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形在制備抗炎藥物中的用途。
7.如權(quán)利要求1或2所定義的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-噪呤-2-酰胺的晶形在制備用于治療呼吸疾病的藥物中的用途。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所述的疾病選自成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、哮喘、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、慢性鼻竇炎和鼻炎。
9.如權(quán)利要求1或2所定義的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形在制備用于治療下列疾病的藥物中的用途感染性休克、男性勃起功能障礙、男性不育癥、女性不育癥、高血壓、中風(fēng)、癲癇癥、大腦缺血、外周血管病、缺血再灌注后損傷、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、皮炎、過(guò)敏性皮炎、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、Crohns疾病、炎癥性腸病、幽門螺桿菌胃炎、非幽門螺桿菌胃炎、非類固醇類抗炎藥誘發(fā)的胃腸損害或精神性疾病，或傷口愈合。
10.一種使用A2a受體激動(dòng)劑治療哺乳動(dòng)物包括人類的方法，包括使用有效量的如權(quán)利要求1或2所定義的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形治療所述的哺乳動(dòng)物。
11.一種治療哺乳動(dòng)物包括人類的炎癥疾病的方法，包括使用有效量的如權(quán)利要求1或2所定義的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形治療所述的哺乳動(dòng)物。
12.一種治療哺乳動(dòng)物包括人類的呼吸疾病的方法，包括使用有效量的如權(quán)利要求1或2所定義的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形治療所述的哺乳動(dòng)物。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的疾病選自成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、哮喘、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、慢性鼻竇炎和鼻炎。
14.一種治療哺乳動(dòng)物包括人類的感染性休克、男性勃起功能障礙、男性不育癥、女性不育癥、高血壓、中風(fēng)、癲癇癥、大腦缺血、外周血管病、缺血再灌注后損傷、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、皮炎、過(guò)敏性皮炎、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、Crohns疾病、炎癥性腸病、幽門螺桿菌胃炎、非幽門螺桿菌胃炎、非類固醇類抗炎藥誘發(fā)的胃腸損害或精神性疾病，或傷口愈合的方法，包括使用有效量的如權(quán)利要求1或2所定義的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形治療所述的哺乳動(dòng)物。
15.一種制備如權(quán)利要求1或2所定義的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形的方法，包括如下步驟(a)將無(wú)定形的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺溶解于一種含有至少2％w/w溶解的水的有機(jī)溶劑中；并且(b)將所得的溶液加熱至至少50℃，直至晶體出現(xiàn)。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中有機(jī)溶劑是2-丁酮，乙酸乙酯，乙腈，乙酸異丙酯，異丙醇，乙酸甲酯，丁-2-醇或乙酸甲酯。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中有機(jī)溶劑是2-丁酮，乙酸甲酯或乙酸乙酯。
18.如權(quán)利要求15至17任一項(xiàng)所述的方法，其中有機(jī)溶劑的含水量為2％v/v。
19.如權(quán)利要求15至18任一項(xiàng)所述的方法，其中將該溶液從50℃加熱到80℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及6－[(2，2－二苯基乙基)氨基]－9－(N－乙基－β－D－呋喃核糖酸酰胺)－N－(2－{N′－[1－(2－吡啶基)－4－哌啶基]脲基}乙基)－9H－嘌呤－2－酰胺的一種晶形以及其制備方法，包含它們的組合物，以及該晶形的用途。
文檔編號(hào)A61P17/02GK1599745SQ02824411
公開(kāi)日2005年3月23日 申請(qǐng)日期2002年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月6日
發(fā)明者特倫斯·V·西爾克, 朱利安·D·史密斯 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司