專(zhuān)利名稱(chēng)：噻唑基酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物，即噻唑基酰胺衍生物，其制備方法以及其作為藥物，特別是作為抗病毒藥物的用途。
2-氨基噻唑-5-磺酰胺是C.Ziegler等在J.Org.Chem.25，1960，1454-1455的文章中已知的，此外，德國(guó)第2101640號(hào)公開(kāi)(Offenlegungsschrift)中描述了具有除草作用的N-噻唑-2-基-酰胺和-脲。
WO97/24343涉及具有抗皰疹病毒性能的苯基噻唑衍生物。
WO99/42455同樣涉及具有抗皰疹病毒性能的苯基噻唑衍生物。
WO99/47507涉及具有抗皰疹病毒性能的1.3.4-噻二唑衍生物。
本發(fā)明涉及新的化合物，它們是通式(I)的噻唑基酰胺衍生物和其鹽 其中R1表示氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氨基-(C1-C6)-烷基或鹵代-(C1-C6)-烷基，R2和R3相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基或聯(lián)苯基氨基羰基，或?yàn)?C1-C6)-烷基，其任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素、羥基、氨基、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、基團(tuán) 或 其中R2’表示氫或(C1-C4)-烷基，具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其中含氮雜環(huán)也可通過(guò)該氮原子連接，任選通過(guò)氮原于連接的3-至8元飽和或不飽和、具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的非芳香雜環(huán)和(C6-C10)-芳基，其本身可被羥基或(C1-C6)-烷氧基取代，或表示下式的基團(tuán) 其中R8和R9各自相同或不同并且表示氫和(C1-C4)-烷基，或表示下式的基團(tuán) 其中R10表示天然存在的α-氨基酸的側(cè)基，或表示下式的基團(tuán) 其中R11表示(C1-C4)-烷基，和R12表示氫、(C1-C4)-烷基或表示下式的基團(tuán) 其中R10’表示天然存在的α-氨基酸的側(cè)基，或R2和R3與該氮原子一起形成一個(gè)5-至6-元飽和雜環(huán)，其可任選還含有一個(gè)氧原子，R4表示氫、(C1-C6)-酰基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C1-C6)-?；?、(C1-C6)-烷氧基、羧基、 其中R4’表示氫，-(OCH2CH2)nOCH2CH3，其中n為0或1、苯氧基、(C6-C10)-芳基和-NR13R14，其中R13和R14相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-?；?C1-C6)-烷基、氨基甲酰基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C6-C10)-芳基或(C1-C6)-烷氧基羰基，或R13和R14與該氮原子一起形成一個(gè)5-至6-元飽和雜環(huán)，其可任選含有另外一個(gè)選自S或O的雜原子或基團(tuán)或-NR15，并且可被氧代基取代，其中R15表示氫或(C1-C4)-烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其被5-至6-元芳香的、任選苯并稠合的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的雜環(huán)取代，其中含氮雜環(huán)也可經(jīng)該氮原子相連接，或被下式的基團(tuán)取代 或 其中R16表示氫或(C1-C6)-烷基，
R17和R18相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基，其中前述(C1-C6)-烷基和(C6-C10)-芳基可任選被1至3個(gè)選自羥基、(C1-C6)-烷氧基和鹵素的取代基取代，R5表示氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基或表示(C1-C6)-烷?；被?，R6表示苯基，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代-鹵素、-(C6-C10)-芳基，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷?；?、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲?；?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷?；被?C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞硫?；?sulfoxy)、(C1-C6)-烷基磺?；?、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、任選經(jīng)一個(gè)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單-或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，-(C1-C6)-烷氧基、-(C1-C6)-烷氧基羰基、-(C1-C6)-烷硫基、-羥基、-羧基、-具有至多6個(gè)氟原子的部分氟代的(C1-C6)-烷氧基，-(C1-C6)-烷基，其任選被下式的基團(tuán)取代 -任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷?；?、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲酰基、氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷?；被?、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞硫?；?、(C1-C6)-烷基磺?；?、任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，-任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的3-至8元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代氧代、鹵素、羥基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷基和羥基-(C1-C6)-烷基，-(C2-C6)-鏈烯基和下式的基團(tuán)- -OR19、- -NR20R21或-CO-NR22R23、- 咔唑、二苯并呋喃或二苯并噻吩、- 呫噸或9，10-二氫吖啶，其中，R19表示苯基，其本身任選被式-NR24R25取代，其中R24和R25相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，或者R19表示(C1-C6)-烷基，其任選被羥基和/或鹵素1至3取代，R20和R21相同或不同并且為氫、氨基甲?；?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、苯基、(C1-C6)-?；?C1-C6)-烷基，其中前述的(C1-C6)-烷基任選被(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-酰基，被苯基或被具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)取代，其中前述苯基和芳雜環(huán)任選被選自鹵素和/或羥基的相同或不同的取代基一至三取代，和R22和R23相同或不同并且為氫或(C1-C6)-烷基，和R7可具有與R5相同的含義并且可與其相同或不同。
本發(fā)明化合物生理上可接受鹽可以是例如本發(fā)明物質(zhì)與無(wú)機(jī)酸、羧酸或磺酸的鹽。尤其優(yōu)選例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸或苯甲酸形成的鹽。
此外，可提及的鹽是與常用堿所成的鹽，如堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)或由氨或有機(jī)胺如二乙基胺、三乙基胺、乙基二異丙基胺、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、二松香胺、1-Ephenamin或甲基哌啶衍生的銨鹽。
根據(jù)取代基的類(lèi)型，本發(fā)明的化合物可以立體異構(gòu)的形式存在，其為像和鏡像關(guān)系(對(duì)映異構(gòu)體)或非像和鏡像關(guān)系(非對(duì)映異構(gòu)體)。本發(fā)明既涉及這些對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，又涉及其各種混合物。外消旋形式，如非對(duì)映異構(gòu)體，同樣可按已知方式被分離成單一的立體異構(gòu)體組分。
本發(fā)明范圍還包含這樣的化合物，其只有在體內(nèi)才被轉(zhuǎn)化成原來(lái)的式(I)活性化合物(所謂的前藥)。
(C1-C6)-烷基適當(dāng)?shù)氖侵妇哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子(C1-C4)的直鏈或支鏈烷基。可提及的實(shí)例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。尤其優(yōu)選具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基((C1-C3)-烷基)。
鹵代-(C1-C6)-烷基適當(dāng)?shù)氖侵溉缟隙x的(C1-C6)-烷基，并且具有1-3個(gè)鹵素原子，即F、Cl、Br和/或I，優(yōu)選氯或氟作為取代基，可提及的實(shí)例有三氟甲基、氟甲基等。
羥基-(C1-C6)-烷基適當(dāng)?shù)氖侵溉缟隙x的(C1-C6)-烷基，并且具有1-3個(gè)羥基作為取代基，可提及的實(shí)例有羥基甲基等。
在本發(fā)明上下文中(C2-C6)-鏈烯基適當(dāng)?shù)氖侵妇哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基?？商峒暗膶?shí)例有乙烯基、正丙-2-烯-1-基和正丁-2-烯-1-基。優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。
(C1-C6)-烷氧基適當(dāng)?shù)氖侵妇哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子(C1-C4)的直鏈或支鏈烷氧基?？商峒暗膶?shí)例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。尤其優(yōu)選具有1-3個(gè)碳原子(C1-C3)的直鏈或支鏈烷氧基。
鹵代-(C1-C6)-烷氧基適當(dāng)?shù)氖侵竼位蚨帑u代的(C1-C6)-烷氧基。關(guān)于(C1-C6)-烷氧基部分及鹵素的定義參見(jiàn)上述定義。鹵代-(C1-C6)-烷氧基的實(shí)例包含一或多部分氯代和/或氟代或全氟代的(C1-C6)-烷氧基，如三氟甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、戊氟乙氧基、三氟甲基甲氧基等。
具有至多6個(gè)氟原子的部分氟代-(C1-C6)-烷氫基適當(dāng)?shù)氖侵妇哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，其可被1至6個(gè)，優(yōu)選1至4個(gè)，更優(yōu)選1至3個(gè)氟原子取代。優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子和1至4個(gè)氟原子的直鏈或支鏈烷氧基?？商峒暗膶?shí)例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基，其各具有1-4個(gè)氟原子。特別優(yōu)選的是(1.3-二氟丙-2-基)-氧基和1，1，2，2-四氟乙氧基。
(C1-C6)-烷硫基適當(dāng)?shù)氖侵妇哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子(C1-C4)的直鏈或支鏈烷硫基?？商峒暗膶?shí)例有甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、叔丁硫基、正戊硫基和正己硫基。尤其優(yōu)選具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基(C1-C3)-烷硫基。
(C1-C6)-烷氧基羰基適當(dāng)?shù)氖侵妇哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基，優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子(C1-C4)的直鏈或支鏈烷氧基羰基。可提及的實(shí)例有甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。尤其優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子(C1-C4)的直鏈或支鏈烷氧基羰基。
單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基在本發(fā)明上下文中適當(dāng)?shù)氖侵赴被柞；?H2N-CO-)，其中的一個(gè)或兩個(gè)氫原子被(C1-C6)-烷基替代。關(guān)于(C1-C6)-烷基的定義參見(jiàn)上面關(guān)于(C1-C6)-烷基的說(shuō)明。可提及的實(shí)例有甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基等。
單-或二-(C1-C6)-?；被诒景l(fā)明上下文中適當(dāng)?shù)氖侵赴被?H2N-)，其中的一個(gè)或兩個(gè)氫原子被(C1-C6)-?；娲?。關(guān)于(C1-C6)-?；亩x參見(jiàn)上面關(guān)于(C1-C6)-酰基的說(shuō)明。可提及的實(shí)例是(C1-C6)-烷?；?，如在(C1-C6)-?；亩x中提到的。
(C1-C6)-烷基亞硫?；m當(dāng)?shù)氖腔鶊F(tuán)(C1-C6)-烷基-S(＝O)-，其中關(guān)于(C1-C6)-烷基可參見(jiàn)上述關(guān)于該基團(tuán)的定義。
(C1-C6)-烷基磺?；m當(dāng)?shù)氖腔鶊F(tuán)(C1-C6)-烷基-SO2-，其中關(guān)于(C1-C6)-烷基可參見(jiàn)上述關(guān)于該基團(tuán)的定義。
(C6-C10)-芳基一般表示具有6至10個(gè)碳原子的芳基。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基。
(C1-C6)-?；诒景l(fā)明上下文中適當(dāng)?shù)氖侵妇哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；??？商峒暗膶?shí)例有甲酰基、乙?；?、丙酰基、異丙酰基、正丁?；?、異丁酰基和戊?；?yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?。特別優(yōu)選乙酰基。
(C3-C8)-環(huán)烷基在本發(fā)明上下文中是指環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。優(yōu)選可提及環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基。(C3-C6)-環(huán)烷基相應(yīng)地表示環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)丁基和環(huán)己基。
鹵素在本發(fā)明上下文中一般表示氟、氯、溴和碘。優(yōu)選為氟、氯和溴。特別優(yōu)選的是氟和氯。
(C1-C6)-烷?；诒景l(fā)明上下文中表示甲酰基以及(C1-C5)-烷基羰基，其中(C1-C5)-烷基可以是具有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如乙?；⒈；?、丁?；?、戊?；?。
具有至多3個(gè)選自S、O和/或N雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)表示吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、N-三唑基、噁唑基或咪唑基。優(yōu)選吡啶基、呋喃基、噻唑基和N-三唑基。
具有至多3個(gè)選自S、O和/或N的雜原子的5-至6-元芳香苯并稠合雜環(huán)例如表示苯并咪唑基。
5-至6-元經(jīng)氮原子連接的飽和雜環(huán)，其可由兩個(gè)取代基與其連接的氮原子一起形成并且可任選含有另一個(gè)選自S或O的雜原子或基團(tuán)-NR15，其中R15如上述定義，在本發(fā)明上下文中一般表示嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯烷基，特別優(yōu)選的是嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基和硫代嗎啉基。
任選經(jīng)氮原子連接的、具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和非芳香雜環(huán)包括例如上述5-至6-元經(jīng)氮原子連接的飽和雜環(huán)以及3-、7-和8-元雜環(huán)，例如氮丙啶(如1-氮雜環(huán)丙-1-基)、氮雜環(huán)丁烷(如1-氮雜環(huán)丁-1-基)和氮雜_(如1-Azepan-1-y1)。不飽和的雜環(huán)在環(huán)中可包含1-2個(gè)雙鍵。
在R10的含義中天然存在的α-氨基酸的側(cè)鏈基團(tuán)例如包括氫(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、丙-2-基(纈氨酸)、2-甲基-丙-1-基(亮氨酸)、1-甲基-丙-1-基(異亮氨酸)、與氨基的氮原子相連的丙-1，3-二基(脯氨酸)、與氨基的氮原子相連的2-羥基丙-1，3-二基(羥基脯氨酸)，下式的基團(tuán) (色氨酸)、芐基(苯丙氨酸)、甲基硫基乙基(甲硫氨酸)、羥基甲基(絲氨酸)、對(duì)羥基芐基(酪氨酸)、1-羥基-乙-1-基(蘇氨酸)、巰甲基(半胱氨酸)、氨基甲?；谆?天冬酰胺)、氨基甲酰基乙基(谷氨酰胺)、羧基甲基(天冬酸)、羧基乙基(谷氨酰胺酸)、4-氨基丁-1-基(賴(lài)氨酸)、3-胍基丙-1-基(精氨酸)，咪唑-4-基甲基(組氨酸)、3-脲基丙-1-基(瓜氨酸)、巰乙基(高胱氨酸)、羥基乙基(高絲氨酸)、4-氨基-3-羥基丁-1-基(羥基賴(lài)氨酸)、3-氨基-丙-1-基(鳥(niǎo)氨酸)等。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及權(quán)利要求1的通式(I)化合物及其鹽 其中，R1表示氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氨基-(C1-C6)-烷基或鹵代-(C1-C6)-烷基，R2和R3相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基或聯(lián)苯基氨基羰基，或?yàn)?C1-C6)-烷基，其任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素、羥基、氨基、基團(tuán) 或 具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其中含氮雜環(huán)也可通過(guò)該氮原子連接，任選通過(guò)氮原子連接的3-至8-元飽和或不飽和、具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的非芳香雜環(huán)和(C6-C10)-芳基，其本身可被羥基或(C1-C6)-烷氧基取代，或表示下式的基團(tuán) 其中R8和R9各自相同或不同并且表示氫和(C1-C4)-烷基，或表示下式的基團(tuán) 其中R10表示天然存在的α-氨基酸的側(cè)基，或表示下式的基團(tuán) 其中R11表示(C1-C4)-烷基，和R12表示氫、(C1-C4)-烷基或表示下式的基團(tuán) 其中R10’表示天然存在的α-氨基酸的側(cè)基，或R2和R3與該氮原子一起形成一個(gè)5-至6-元飽和雜環(huán)，其可任選還含有一個(gè)氧原子，R4表示氫、(C1-C6)-酰基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、(C1-C6)-?；?、(C1-C6)-烷氧基、-(OCH2CH2)nOCH2CH3，其中n為0或1、苯氧基、(C6-C10)-芳基和-NR13R14，其中R13和R14相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-烷基、氨基甲?；?或二-(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C6-C10)-芳基或(C1-C6)-烷氧基羰基，或R13和R14與該氮原子一起形成一個(gè)5-至6-元飽和雜環(huán)，其可任選含有另外一個(gè)選自S或O的雜原子或基團(tuán)-NR15，并且可被氧代基取代，其中R15表示氫或(C1-C4)-烷基，或表示(C1-C6)-烷基，其被5-至6-元芳香的、任選苯并稠合的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的雜環(huán)取代，其中含氮雜環(huán)也可經(jīng)該氮原子相連接，或被下式的基團(tuán)取代 或 其中R16表示氫或(C1-C6)-烷基，R17和R18相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基，其中前述(C1-C6)-烷基和(C6-C10)-芳基任選被1至3個(gè)選自羥基、(C1-C6)-烷氧基和鹵素的取代基取代，R5表示氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基或表示(C1-C6)-烷?；被?，R6表示苯基，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代-鹵素、-(C6-C10)-芳基，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷?；?、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲?；?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷?；被?C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰氧基、(C1-C6)-烷基磺?；?、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、任選經(jīng)一個(gè)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單-或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，-(C1-C6)-烷氧基、-(C1-C6)-烷氧基羰基、-(C1-C6)-烷硫基、-羥基、-羧基、-具有至多6個(gè)氟原子的部分氟代的(C1-C6)-烷氧基，-(C1-C6)-烷基，其任選被下式的基團(tuán)取代 -任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷?；?、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲酰基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷?；被?、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，-任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的3-至8元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代氧代、鹵素、羥基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷基和羥基-(C1-C6)-烷基，和下式基團(tuán)- -OR19、- -NR20R21或-CO-NR22R23，
其中，R19表示苯基，其本身任選被式-NR24R25取代，其中R24和R25相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；?，或者R19表示(C1-C6)-烷基，其任選被羥基和/或鹵素1至3取代，R20和R21相同或不同并且為氫、氨基甲?；?或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、苯基、(C1-C6)-?；?C1-C6)-烷基，其中前述(C1-C6)-烷基任選被(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-?；槐交虮痪哂兄炼?個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)取代，其中前述苯基和芳雜環(huán)任選被選自鹵素和/或羥基的相同或不同的取代基一至三取代，和R22和R23相同或不同并且為氫或(C1-C6)-烷基，和R7可具有與R5相同的含義并且可與其相同或不同。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中R1表示氫或(C1-C6)-烷基。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中R2和R3各自獨(dú)立地表示氫或(C1-C6)-烷基。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中R4表示氫或(C1-C6)-烷基。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中R5表示氫。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中R6表示苯基，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代-鹵素、-(C6-C10)-芳基，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷?；?、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、羥基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、單-或二-(C1-C6)-烷?；被?、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、和/或氰基，和-任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其任選可被一至2個(gè)鹵原子取代。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有下式的化合物和其鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5和R7如權(quán)利要求1所定義，R26和R27相同或不同并且表示氫、鹵素、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、具有至多6個(gè)氟原子的部分氟代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)烷基、基團(tuán)-OR19、-NR20R21或-CO-NR22R23，其中R19為苯基，其本身任選被式-NR24R25的基團(tuán)取代，其中R24和R25相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；騌19為(C1-C6)-烷基，其任選被羥基和/或鹵素一至三取代，R20和R21相同或不同并且為氫、氨基甲?；?或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、苯基、(C1-C6)-?；?C1-C6)-烷基，其中前述(C1-C6)-烷基任選被(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-酰基、苯基或被具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)取代，其中前述苯基和前述芳雜環(huán)任選被鹵素和/或羥基的相同或不同基團(tuán)一至三取代，和R22和R23相同或不同并且為氫或(C1-C6)-烷基，R28表示(C6-C10)-芳基，其任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷?；?C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲?；?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷?；被?、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰氧基、(C1-C6)-烷基磺?；?、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，或R28表示任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷?；?C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲?；?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰氧基、(C1-C6)-烷基磺?；?、任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基。
特別優(yōu)選的是例如下式的N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-N-甲基乙酰胺化合物 下式的N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-(2′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-N-甲基乙酰胺化合物 以及下式的N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺化合物 和其可藥用鹽。此外，本發(fā)明涉及通式(IV)化合物 其中R1、R4、R5、R6和R7各自具有式(I)規(guī)定的含義，和D為鹵素原子。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備通式(I)化合物的方法，其特征為，[A]通式(II)的化合物 其中R1、R2、R3和R4各具有上述含義，與通式(III)化合物在惰性溶劑中，任選在堿和/或助劑存在下反應(yīng)生成式(I)化合物 其中A表示離去基團(tuán)，如鹵素，優(yōu)選氯，或羥基，和R5、R6和R7各具有上述含義，[B]通式(IV)化合物 其中R1、R4、R5、R6和R7各具有上述含義，和D為鹵素原子，優(yōu)選氯與通式(V)的胺在惰性溶劑中反應(yīng)生成式(I)化合物HNR2R3(V)其中R2和R3各具有上述含義。[C]通式(X)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R26和R27各具有上述含義，和E為三氟甲磺酸酯基(Trifluormethansulfonat)或鹵素，優(yōu)選溴或碘，與通式(XI)的硼酸或錫烷R28M (XI)其中R28具有上述含義和M可以是例如三-(C1-C6)-烷基甲錫烷基，如三甲基甲錫烷基或硼酸基，在惰性溶劑中，在鈀催化劑，例如四(三苯基膦)鈀(O)存在下，任選在堿，如磷酸鉀存在下在50-140℃溫度下反應(yīng)生成式(XIV)的化合物 和[D]通式(XII)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R26和R27各具有上述含義，和M具有上述含義，與通式(XIII)的三氟甲磺酸酯或鹵化物R28E (XIII)其中R28具有上述含義和E具有上述含義，在惰性溶劑中，在鈀催化劑，例如四(三苯基膦)鈀(O)存在下，任選在堿，如磷酸鉀存在下在50-140℃溫度下反應(yīng)生成式(XIV)的化合物。
本發(fā)明方法[A]可通過(guò)下述反應(yīng)式舉例說(shuō)明 縮寫(xiě)表示HOBt1-羥基-1H-苯并三唑EDCN′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺×HClDMFN，N-二甲基甲酰胺本發(fā)明方法[C]可通過(guò)下述反應(yīng)式舉例說(shuō)明 縮寫(xiě)表示DMFN，N-二甲基甲酰胺本發(fā)明方法[D]可通過(guò)下述反應(yīng)式舉例說(shuō)明 縮寫(xiě)表示DMFN，N-二甲基甲酰胺用于方法[A]、[B]、[C]和[D]的合適溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的常用溶劑，對(duì)此優(yōu)選醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或烴類(lèi)，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油級(jí)分或鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯、二甲亞砜、二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈。同樣可應(yīng)用這些溶劑的混合物。優(yōu)選DMF。
用于本發(fā)明方法[A]的合適的堿是普通的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿，對(duì)此優(yōu)選有機(jī)胺類(lèi)(三烷基(C1-C6)胺類(lèi))如三乙基胺，或雜環(huán)如1.4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1.8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、N-甲基嗎啉或N-甲基哌啶或嗎啉。優(yōu)選三乙基胺。
本身已知的脫水或偶聯(lián)試劑適合作為助劑，如碳化二亞胺類(lèi)，例如二異丙基碳化二亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺(EDC)，或羰基化合物如羰基二咪唑(CDI)或異丁基-氯甲酸酯，或1.2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3′-磺酸酯，或磷化合物如丙烷膦酸酐、磷酸二苯基酯疊氮化物、苯并三唑基-N-氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)或脲鎓(Uronium)-化合物如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、或甲磺酰氯，任選在助劑如N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基苯并三唑存在下。
一般情況下，基于1摩爾式(III)化合物，堿的用量為0.05摩爾-10摩爾，優(yōu)選1摩爾-2摩爾。本發(fā)明方法一般在-50℃至+100℃，優(yōu)選-30℃至+60℃下進(jìn)行。
本發(fā)明方法一般在常壓下進(jìn)行，但也可在加壓或減壓下(例如在0.5-5巴下)進(jìn)行。
通式(II)化合物可按例如如下制備通過(guò)將通式(VI)化合物 其中R1具有上述含義，與氯磺酸/SOCl2體系反應(yīng)轉(zhuǎn)化成通式(VII)的化合物 其中R1具有上述含義，然后與通式(V)的胺類(lèi)
HNR2R3(V)其中R2和R3各具有上述含義，在惰性溶劑中制得通式(VIII)化合物 其中R1、R2和R3各具有上述含義，并且在最后與通式(IX)的胺類(lèi)在惰性溶劑中在堿存在下反應(yīng)H2N-R4’(IX)其中R4’具有上述R4的含義并且與其相同或不同，但不是氫。
與氯磺酸/SO2Cl的反應(yīng)首先在室溫下，然后在所提及醚的回流溫度下進(jìn)行。
該反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行，但也可在加壓或減壓下(例如在0.5-5巴下)進(jìn)行。
對(duì)于與通式(V)的胺類(lèi)的反應(yīng)合適的溶劑是醇類(lèi)，如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇。優(yōu)選甲醇。
與通式(V)的胺類(lèi)的反應(yīng)首先在室溫下，然后在所提及醚的回流溫度下進(jìn)行。
該反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行，但也可在加壓或減壓下(例如在0.5-5巴下)進(jìn)行。
與通式(IX)化合物的反應(yīng)在醚類(lèi)，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃或乙二醇二甲基醚中進(jìn)行，優(yōu)選甲醇。
可用的合適堿為一般無(wú)機(jī)或有機(jī)堿，對(duì)此優(yōu)選有機(jī)胺類(lèi)(三(C1-C6)-烷基胺類(lèi)，如三乙胺)或雜環(huán)如1.4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1.8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。優(yōu)選三乙基胺。
一般情況下，基于1摩爾式(VIII)化合物，堿的用量為0.05摩爾-10摩爾，優(yōu)選1摩爾-2摩爾。
通式(VI)的化合物部分是已知的或可按照常規(guī)方法制備[參見(jiàn)Hantzsch，Chem.Ber.1927，60，2544]。
通式(VII)和(VIII)化合物是新化合物并可如上述制備。
通式(V)和(IX)胺類(lèi)是已知的。
通式(III)的化合物是已知的或可按照文獻(xiàn)已知的方法制備。
通式(III)的聯(lián)苯基甲基甲酸-或聯(lián)苯基乙酸衍生物可按照本身已知的方法，通過(guò)過(guò)渡金屬催化的，例如鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)，例如Suzuki或Stille偶聯(lián)制備。通式(III)的吡啶基苯基甲基甲酸衍生物是文獻(xiàn)已知的(參見(jiàn)，例如M.Artico等在Eur.J.Med.Chem.(1992)27，219-228)或按本身已知的方法制備。下列反應(yīng)路線(xiàn)A、B、C和D舉例說(shuō)明由相應(yīng)的硼酸合成聯(lián)苯基乙酸衍生物以及由相應(yīng)的甲錫烷基化合物合成吡啶基苯基乙酸衍生物 其中R5和R7是氟的通式(III)化合物例如可通過(guò)下面的反應(yīng)路線(xiàn)表示的方法制備 其中，用DAST(N，N-二乙基氨基三氟化硫)的氟化按照J(rèn).Fluor.Chem.61，1993，117進(jìn)行。
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物作為藥物的用途。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其含有通式(I)化合物與至少一種可藥用載體或賦型劑的混合物。
本發(fā)明還涉及通式(I)的化合物用于制備藥物，特別是治療和/或預(yù)防病毒感染，如皰疹病毒，特別是單純性皰疹病毒的藥物的用途。
本發(fā)明還涉及N-[5-(氨基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺衍生物，優(yōu)選N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-苯基乙酰胺衍生物，更優(yōu)選N-[5-(氨基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基乙酰胺衍生物用于制備藥物的用途，特別是所述衍生物用于制備治療和/或預(yù)防人類(lèi)或動(dòng)物病毒感染，如被皰疹病毒，尤其是被單純性皰疹病毒感染的藥物的用途。N-[5-(氨基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺衍生物、N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-苯基乙酰胺衍生物和N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基乙酰胺衍生物在此是指由N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺、N-[5-(氨基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]-2-苯基乙酰胺和N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基乙酰胺的一個(gè)或多個(gè)氫原子被取代而衍生的化合物。
本發(fā)明的通式(I)化合物表現(xiàn)出不可預(yù)見(jiàn)的令人驚奇的作用譜。它們對(duì)皰疹viridae的代表物，特別是對(duì)單純性皰疹病毒(HSV)表現(xiàn)出抗病毒作用。因此它們適用于治療和預(yù)防由皰疹病毒，尤其是由單純性皰疹病毒引起的疾病。體外活性病毒和細(xì)胞使HSV(HSV-1 Walki、HSV-1F或HSV-2G)在下列條件下在Vero-細(xì)胞(ATCC CCL-81)上繁殖在細(xì)胞培養(yǎng)瓶中的M199培養(yǎng)基(5％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100 IU/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素)中于37℃和5％CO2下培養(yǎng)該細(xì)胞。每周2次各按1∶4分離細(xì)胞。對(duì)于感染，移走培養(yǎng)基，將該細(xì)胞用Hank′s溶液洗滌，用0.05％的胰蛋白酶、0.02％的EDTA(Seromed L2143)分離并按4×105個(gè)細(xì)胞/ml的密度在上述條件下培養(yǎng)24小時(shí)。然后分出培養(yǎng)基并且按2ml/175cm2表面積加入具有m.o.i＜0.05的病毒溶液。在所述條件下培養(yǎng)1小時(shí)后，將培養(yǎng)基補(bǔ)至50ml/175cm2-瓶。感染3天后培養(yǎng)物表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞病跡象。通過(guò)兩次冷凍(-80℃)和解凍(37℃)釋放病毒。通過(guò)離心(300g，10min，4℃)分出細(xì)胞碎片，上清液等分后在-80℃冷凍。
病毒滴度通過(guò)蝕斑試驗(yàn)測(cè)定。為此將Vero細(xì)胞按照4×105個(gè)細(xì)胞/孔的密度種在24孔板中并在溫育(37℃，5％ CO2)24小時(shí)后用10-2-10-12(100μl接種物)的病毒儲(chǔ)備液的稀釋液感染。感染1小時(shí)后將培養(yǎng)基移走并用1ml遮蓋培養(yǎng)基(0.5％甲基纖維素、0.22％碳酸氫鈉、2mM谷氨酰胺、100IU/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素、5％的胎牛血清于含有Earl鹽的MEM-伊格爾培養(yǎng)基)覆蓋細(xì)胞并溫育3天。然后用4％的福爾馬林固定細(xì)胞1小時(shí)，用水洗滌，用Giemsa(Merck)染色30min并隨后洗滌和干燥。用蝕斑計(jì)數(shù)器確定病毒滴度。用于試驗(yàn)的病毒儲(chǔ)備液滴度為1×106/ml-1×108/ml。
抗HSV效果在-篩選體系于96-孔微滴度板中，用神經(jīng)元、淋巴和上皮源的各種細(xì)胞系，如Vero(綠猴的腎細(xì)胞系)、MEF(鼠胚胎成纖維細(xì)胞)、HELF(人胚胎成纖維細(xì)胞)、NT2(人神經(jīng)元細(xì)胞系)或Jurkat(人淋巴T細(xì)胞系)測(cè)定。所述物質(zhì)對(duì)細(xì)胞致病作用蔓延的影響通過(guò)與對(duì)比物質(zhì)阿昔洛韋鈉(ZoviraxR，一種批準(zhǔn)的臨床抗皰疹化學(xué)治療藥)比較測(cè)定。
在微滴度板(例如96孔MTP)上按終濃度250-0.5μM(微摩爾)兩次重復(fù)測(cè)定溶于DMSO(二甲基亞砜)的物質(zhì)(50mM)(4種物質(zhì)/板)。在有效物質(zhì)的情況下，通過(guò)多塊板繼續(xù)進(jìn)行稀釋至0.5pM(皮摩爾)。還測(cè)定這些物質(zhì)的毒性和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用。在微滴度板上用培養(yǎng)基對(duì)所述物質(zhì)進(jìn)行適當(dāng)稀釋(1∶2)后，將細(xì)胞懸浮液(1×104個(gè)細(xì)胞/孔)，如在含有5％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和任選100IU/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的M199(培養(yǎng)基199)中的Vero細(xì)胞或在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和任選100IU/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的EMEM(Eagle′s最低必需培養(yǎng)基)中的MEF-細(xì)胞、或在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和任選100IU/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的EMEM中的HELF-細(xì)胞或含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸鈉、非必需氨基酸和任選100IU/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的DMEM(4.5mg/l葡萄糖加吡多醇)中的NT2-和Jurkat-細(xì)胞加到各孔中并且用合適量的相應(yīng)病毒(對(duì)HELF、Vero和MEF細(xì)胞具有m.o.i(感染的多樣性)為0.0025以及對(duì)NT2-和Jurkat-細(xì)胞m.o.i為0.1的HSV-1F或HSV-2G)感染相關(guān)孔中的細(xì)胞。然后將所述板在37℃的CO2-培養(yǎng)廂中(5％CO2)溫育數(shù)天。此后，例如在不含所述物質(zhì)的病毒對(duì)照中Vero-細(xì)胞的Zellrasenin從25個(gè)感染中心開(kāi)始，被HSV-病毒的細(xì)胞致病作用完全溶解或破壞(100％ CPE)。開(kāi)始用顯微鏡目視評(píng)價(jià)所述板，然后用熒光染色進(jìn)行分析。對(duì)此，將MTP的所有孔的細(xì)胞上清液吸出，加入200μl PBS-洗液，將PBS吸出并且加入200μl熒光染料溶液(熒光素二乙酸酯，10μg/ml于PBS中)，在30-90min的溫育時(shí)間后將測(cè)試板在熒光分析儀上于激發(fā)波長(zhǎng)為485nm和發(fā)射波長(zhǎng)為538nm處檢測(cè)熒光。
一些化合物的試驗(yàn)結(jié)果概括于下表中。
表
在本文中，IC50是指與未感染的細(xì)胞對(duì)照(100％值)相比半數(shù)最大熒光強(qiáng)度。IC50-值也可以參照合適的活性化合物對(duì)照(參見(jiàn)該試驗(yàn)的描述在合適濃度的具有抗皰疹作用的物質(zhì)如20μM Zovirax存在下感染的細(xì)胞)。這種活性化合物對(duì)照達(dá)到細(xì)胞對(duì)照的熒光強(qiáng)度的約85-95％。
優(yōu)選的是本發(fā)明的N-[5-(氨基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺衍生物，其在上述體外篩選試驗(yàn)體系中的IC50(HSV-1 F/Vero)優(yōu)選小于50μM，更優(yōu)選小于25μM并且特別優(yōu)選小于10μM。
因此，本發(fā)明的化合物是治療和預(yù)防皰疹病毒，尤其是單純性皰疹病毒引起的疾病有用的活性化合物?？膳e例提及的適應(yīng)癥范圍是1)治療和預(yù)防顯示出癥狀，例如唇皰疹、生殖器皰疹及HSV相關(guān)的角膜炎、腦炎、肺炎、肝炎等的病人中皰疹感染，尤其是單純性皰疹感染。
2)治療和預(yù)防免疫抑制的病人(例如AIDS病人，癌癥病人、具有遺傳性免疫缺陷的病人、移植的病人)中皰疹感染，尤其是單純性皰疹感染3)治療和預(yù)防新生兒和小兒皰疹感染，尤其是單純性皰疹感染4)治療和預(yù)防皰疹感染，尤其是單純性皰疹感染，和皰疹陽(yáng)性病人，尤其是單純性皰疹陽(yáng)性病人以抑制其復(fù)發(fā)(抑制治療)體內(nèi)作用動(dòng)物6周齡的雌性小鼠，BALB/cABom種，得自商業(yè)培育者(BomholtgardBreeding and Research Centre Ltd.)。感染將動(dòng)物于密封玻璃容器中用乙醚(Merck)麻醉。
用Eppendorf移液管將50μl病毒儲(chǔ)備液的稀釋液(感染劑量5×104Pfu)加到麻醉動(dòng)物的鼻子中。該感染劑量在90-100％的動(dòng)物中通過(guò)具有顯著的呼吸和中樞神經(jīng)癥狀的全身感染在平均5-8天死亡。治療和評(píng)價(jià)感染6小時(shí)后用0.1-100mg/kg體重的劑量每天7時(shí)、14時(shí)和19時(shí)三次處理動(dòng)物，連續(xù)5天。將所述物質(zhì)事先溶于DMSO中并在纖基乙酸鈉/PBS(Hoechst)中再懸浮(終濃度1.5％ DMSO，0.5％纖基乙酸鈉于PBS中)。
在最后一次給藥后，繼續(xù)觀察動(dòng)物并確定死亡時(shí)間。
生存曲線(xiàn)的比較表明實(shí)施例57的化合物，例如對(duì)HSV-2的ED50為約0.7mg/kg，其中ED50意思是在該劑量下存活50％的動(dòng)物。
可按已知方式，用惰性、無(wú)毒的可藥用載體和溶劑將這些新的活性物質(zhì)轉(zhuǎn)化成常規(guī)制劑，如片劑、糖衣片、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑和溶液劑。其中治療量的活性化合物各應(yīng)以約總混合物的0.5-90％重量的濃度存在，即以足夠達(dá)到給定劑量范圍的量存在。
例如通過(guò)將活性物質(zhì)添加到溶劑和/或載體物質(zhì)中，任選使用乳化劑和/或分散劑制備制劑，若可能例如在使用水作為稀釋劑的情況下，可任選使用有機(jī)溶劑作為溶解助劑。
給藥按常規(guī)方式進(jìn)行，優(yōu)選口服、胃腸外或局部給藥，尤其是經(jīng)舌或靜脈給藥。
對(duì)于胃腸外給藥可施用合適流體載體材料的活性物質(zhì)溶液。
已有利地證明，在一般情況下靜脈用藥量為約0.001-20mg/kg，優(yōu)選約0.01-10mg/kg體重以獲得有效的結(jié)果，而在口服給藥的情況下，劑量為約0.01-30mg/kg，優(yōu)選0.1-20mg/kg體重。
盡管如此，在特定需要的情況下需要偏離上述劑量給藥，即取決于體重或給藥方式、個(gè)體對(duì)該藥物的反應(yīng)、其制劑的類(lèi)型和給藥的時(shí)間或間隔。因此，在某些情況下低于上述最低劑量已經(jīng)足夠，而在其他情況下必需超過(guò)上述最高劑量。在較高給藥劑量的情況下，可有價(jià)值地建議在一天時(shí)間內(nèi)將其分成幾次給藥。
任選有用的是將本發(fā)明化合物與其他活性物質(zhì)，尤其是與抗病毒活性物質(zhì)聯(lián)合。
原料實(shí)施例I2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰基氯
在室溫下，將150g(1.12mol)2-氯-4-甲基-1，3-噻唑滴加到331g(2.81mmol)氯化亞砜的653g(5.61mmol)氯磺酸溶液中。加熱回流該溶液48h，然后將該混合物傾倒到3升冰水中并用4×400ml二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用2.5升水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)蒸餾后得到233.7g油狀產(chǎn)物(沸點(diǎn)87-96℃，0.7mbar，GC98.1％，收率89.6％)。實(shí)施例II2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺 在-10℃下，向208g(95％濃度，0.9mol)2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰基氯的1000ml四氫呋喃溶液中滴加117.7g(1.8mol)26％濃度的氨水溶液。撤掉冷卻浴，繼續(xù)攪拌2小時(shí)并隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)混合物。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。實(shí)施例III4-甲基-2-(甲基氨基)-1，3-噻唑-5-磺酰胺 在室溫下，將144g(0.576mol)2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺加到600ml乙腈中，并在室溫下滴加147g(1.9mol)40％濃度的甲基胺水溶液。在50℃下再攪拌反應(yīng)混合物6h并隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。殘余物用水處理，抽濾并干燥。收率78g(66％)熔點(diǎn)194℃實(shí)施例IV2-氟苯基硼酸 在氬氣氛下，將155g(0.86mol)2-氟溴苯加到732ml無(wú)水四氫呋喃中并在-78℃下慢慢加入600ml 1.6M的正丁基鋰己烷溶液。然后在-78℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。隨后在-78℃下滴加298ml(1.28mol)硼酸三甲基酯。1小時(shí)后撤去冷卻并過(guò)夜攪拌反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。為后處理，?℃下將反應(yīng)混合物用346ml飽和的氯化銨溶液處理，其pH用1N HCl調(diào)至6并各用250ml二氯甲烷萃取水相三次。合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。得到米色固體狀的實(shí)施例IV。收率60.0g(48％)MS(EI，m/z)140(80％，[M]+)，96(100％，[C6H5F]+)實(shí)施例V(2′-氟-[1.1′-聯(lián)苯基]-4-基)乙酸甲基酯 在氬氣氛下，將47.6g(0.21mol)4-溴苯基乙酸甲基酯加到400ml無(wú)水四氫呋喃中，并在室溫下與320ml 1M的蘇打溶液和40g(0.28mol)2-氟苯基硼酸混合。加入7.0g(0，01mol)氯化二(三苯基膦)鈀(II)之后加熱回流18小時(shí)。冷卻后，用500ml水稀釋并各用300ml乙酸乙基酯萃取三次，合并的有機(jī)相分別用400ml飽和的氯化銨溶液、水和飽和的氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓除去溶劑。經(jīng)硅膠過(guò)濾(石油醚/乙酸乙基酯10∶1)后得到無(wú)色油狀實(shí)施例V。收率46.0g(94％)1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ/ppm)3.71(s，2H)，3.76(s，3H)，7.18-7.46(m，4H)，7.40(d，J＝8.3Hz；2H)，7.56(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.7Hz；2H).實(shí)施例VI(2′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)乙酸 將26.5g(0.11mol)(2′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)乙酸甲基酯加到50ml乙醇中，并在室溫下用12.8g(0.19mol)小片狀氫氧化鉀的25ml水溶液處理，然后加熱回流4h。冷卻后減壓濃縮粗品混合物，將殘余物溶于100ml水中并用濃鹽酸酸化。過(guò)濾沉淀并用水洗滌多次后干燥固體物，得到白色結(jié)晶狀實(shí)施例VI。收率22.7g(91％)熔點(diǎn)102℃1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ/ppm)3.74(s，2H)，7.18-7.47(m，4H)，7.41(d，J＝8.2Hz；2H)，7.57(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.6Hz；2H).實(shí)施例VII[4-(2-吡啶基)苯基]乙酸甲基酯
在氬氣氛下，將7.85g(34.3mmol)4-溴苯基乙酸甲基酯加到95ml甲苯中并在室溫下用7.97g(61.7mmol)二異丙基乙基胺、9.50g(37.7mmol)2-三甲基甲錫烷基吡啶和0.4g(0.3mmol)四(三苯基膦)鈀(O)處理，然后加熱回流18h。冷卻后各用100ml 1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。棄掉有機(jī)相，將酸性和堿性水相中和，各用100ml二氯甲烷萃取，并用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸出溶劑并經(jīng)硅較色譜(甲苯/乙酸乙基酯梯度洗脫5∶1-1∶1)純化得到無(wú)色油狀實(shí)施例VII。收率1.6g(19％)1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，δ/ppm)3.64(s，3H)，3.76(s，2H)，7.33-7.40(m，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz；2H)，7.86-7.90(m，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz；1H)，8.05(d，J＝8.2Hz；2H)，8,67(d，J＝4.2Hz，寬峰；1H).實(shí)施例VIII[4-(2-吡啶基)苯基]乙酸 將700mg(3.11mol)[4-(2-吡啶基)苯基]乙酸甲基酯加到5ml四氫呋喃中，并在室溫下用6.2ml 1M氫氧化鉀水溶液處理，然后在室溫下攪拌18h，在減壓下除去大部分溶劑，殘余物用10ml水處理并用2N鹽酸調(diào)至pH值約為5。水相各用10ml二氯甲烷萃取兩次，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓除去溶劑得到固體形式的實(shí)施例VIII的化合物。收率300mg(46％)1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，δ/ppm)3.76(s，2H)，7.45-7.51(m，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz；2H)，8.00(td，J1＝7.7Hz，J2＝1.9Hz；1H)，8.07(d，J＝7.9Hz；1H)，8.15(d，J＝8.3Hz；2H)，8,78(dt，J1＝4.0Hz，J2＝0.9Hz；1H).制備實(shí)施例實(shí)施例15N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-N-甲基乙酰胺 在室溫下，將138.2mg(0.65mmol)4-聯(lián)苯基乙酸和99.7mg(0.65mmol)1羥基-1H-苯并三唑水合物加到5ml二甲基甲酰胺中，加入150mg(0.72mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺和138.7mg(0.72mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，并在室溫下攪拌該混合物72h，然后將該混合物抽濾并且將殘余物從2-丙醇中重結(jié)晶得到白色固體。收率240mg(83.0％)熔點(diǎn)191℃1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，δ/ppm)2.47(s，3H；部分與DMSO信號(hào)重疊)，3.71(s，3H)，4.20(s，2H)，7.32-7.70(m，11H)。實(shí)施例38N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺 在室溫下，將300mg(1.41mmol)[4-(2-吡啶基)苯基]乙酸和190mg(1.41mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物加到4ml二甲基甲酰胺中，加入307mg(1.48mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺和284mg(1.48mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽并在室溫下攪拌該混合物18h。然后減壓蒸出溶劑，殘余物用甲苯處理并再在減壓下除去溶劑，將殘余物在15ml水和3ml甲醇中攪拌，然后過(guò)濾并用20ml二氯甲烷萃取濾液。合并固體和二氯甲烷相并減壓除去溶劑得到白色固體狀的實(shí)施例38化合物。收率440mg(74.0％)熔點(diǎn)188-192℃MS(ESI，m/z)403(100％，[M+H]+)1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，δ/ppm)2.38(s，3H；部分與DMSO信號(hào)重疊)，3.64(s，3H)，4.15(s，2H)，7.28-7.26(m，1H)，7.32(d，J＝8Hz；2H)，7.58(s，2H)，7.82-7.96(m，2H)，7.98(d，J＝8.0Hz；2H)，8.61(m；1H)。實(shí)施例57N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-(2′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-N-甲基乙酰胺 在室溫下，將17.33g(73.3mmol)(2′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)乙酸和9.9g(73.3mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物加到600ml二甲基甲酰胺中，加入16.84g(81.4mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺和15.58g(81.4mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽并在室溫下攪拌該混合物18h。在50℃、高真空下除去大部分二甲基甲酰胺，殘余物用400ml二氯甲烷處理，然后各用350ml水和10％檸檬酸溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓下除去溶劑后得到白色固體狀的實(shí)施例57化合物。收率23.2g(76.0％)熔點(diǎn)211℃1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)2.58(s，3H)，3.73(s，3H)，4.07(s，2H)，5,91(s，2H)，7.13-7.46(m，4H)，7.34(d，J＝8.1Hz；2H)，7.56(d，寬峰，J＝8.1Hz；2H).實(shí)施例87N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-(2′，5′-二氟-1，1′-聯(lián)苯基-4-基)-N-甲基乙酰胺 在室溫下，將1.00g(4.0mmol)(2′，5′-二氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)乙酸和0.54g(4.0mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物加到15ml二甲基甲酰胺中，加入0.84g(4.0mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺和0.77g(4.0mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽并在室溫下攪拌該混合物18h，在50℃、高真空下除去大部分二甲基甲酰胺，殘余物各用50ml水?dāng)嚢柽^(guò)濾3次，用50ml異丙醇攪拌然后再過(guò)濾，減壓除去溶劑后得到淺黃色固體狀實(shí)施例87化合物。收率0.83g(47.3％)熔點(diǎn)184℃1H-NMR(400MHz，DMSO，δ/ppm)2.49(s，3H)，3.71(s，3H)，4.24(s，2H)，7.22-7.46(m，3H)，7.38(d，J＝8.2Hz；2H)，7.56(d，J＝8.2Hz；2H)，7.65(s，2H).實(shí)施例126N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙酰胺 將0.100g(0.48mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，并在室溫下加入0.110g(0.53mmol)[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙酸、0.070g(0.53mmol)1-羥基-1H-苯并三唑和0.070g(0.53mmol)N，N′-二異丙基碳化二亞胺。在室溫下攪拌該溶液過(guò)夜，然后將該混合物倒入水中，水相用乙酸乙基酯萃取3次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(RP18-柱；流動(dòng)相乙腈-水梯度洗脫)純化。收率0.11g(59％)LC-MS(方法SMKL-N1-1Low Vol HCl)保留時(shí)間3.65MS(ESD783(2Mz+H)，392(Mz+H).1H-NMR(300MHz，DMSO，δ/ppm)2.48(s，3H)，3.72(s，3H)，4.20(s，2H)，6.55(t，J＝2Hz；1H)，7.38(d，J＝7Hz；2H)，7.65(s，2H)，7.75(d，J＝2Hz；1H)，7.82(d，J＝7Hz；2H)，8.49(d，J＝2Hz；1H).
類(lèi)似上述方法制備下表所列舉的化合物實(shí)施例編號(hào)結(jié)構(gòu)沸點(diǎn)[℃]Rf-值 Rt[min]方法11862 1873 1704 1805 1546 167實(shí)施例編號(hào) 結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法7 1928 1869 10910 12811 18412 157實(shí)施例編號(hào) 結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法1315314 15415 19116 13317 17918 202實(shí)施例編號(hào)結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法19 1632015421 16122 15823 156實(shí)施例編號(hào) 結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法24 12925 105-10626 142-14327 139-14028_l5,6629179實(shí)施例編號(hào) 結(jié)構(gòu)沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法3019031 19232 19333 20134 74-7535 125-127實(shí)施例編號(hào) 結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法36 15637_l0.11(CH2Cl2/MeOH96∶4)38 188-1923920840 17741200實(shí)施例編號(hào)結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法4227043 125-12744 16845 170-17246 9447188實(shí)施例編號(hào) 結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法48 15249 21650 10851 16152 80實(shí)施例編號(hào)結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[C]Rf-值 Rt[min]方法53 0.30(CH2Cl2/MeOH 100∶5)54 1605513056 11357 21158 230實(shí)施例編號(hào) 結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃]Rf-值 Rt[min]方法59 20260 145611906221963 68-7064 152實(shí)施例編號(hào)結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法65 165661226716868 2056918970 130實(shí)施例編號(hào) 結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法71 20272 10973 204741837523176 234實(shí)施例編號(hào) 結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法7723078232792648015081175實(shí)施例編號(hào) 結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃]Rf-值Rt[min]方法82 0.13(CH2Cl2/MeOH/NH310∶1∶0.1)83 0.10(CH2Cl2/MeOH/NH310∶1∶0.1)84 20285 3.38實(shí)施例編號(hào) 結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法863.187 184882158913890 180實(shí)施例編號(hào) 結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法91 19392 1369316194 117實(shí)施例編號(hào) 結(jié)構(gòu)沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法85 15496 17497 15998 203實(shí)施例編號(hào)結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法99 202100 209101 16710281實(shí)施例編號(hào) 結(jié)構(gòu)沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法103221104 234105 218106 225107 0.38(CH2Cl2/MeOH 100∶3)實(shí)施例編號(hào) 結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃]Rf-值 Rt[min]方法108 225109206110 234112 128113 217實(shí)施例編號(hào) 結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法114 187115156116199117 237實(shí)施例編號(hào)結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法118 204119 14812079121 223實(shí)施例編號(hào) 結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃]Rf-值 Rt[min]方法122 0.50(CH2Cl2/MeOH 100∶5)123 0.57(CH2Cl2/MeOH 100∶5)124 4,05125 159126 3,65實(shí)施例編號(hào) 結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法127 3,45128 3,1129 0.14(CH2Cl2/MeOH 100∶5)130 130實(shí)施例編號(hào) 結(jié)構(gòu) 沸點(diǎn)[℃] Rf-值 Rt[min]方法131 130132 175在上述表中Rf-值表示硅較薄層色譜的保留指數(shù)。SMKL-N1-1指下述LC-MS-方法方法 SMKL-N權(quán)利要求
1.通式(I)化合物和其鹽 其中R1表示氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氨基-(C1-C6)-烷基或鹵代-(C1-C6)-烷基，R2和R3相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基或聯(lián)苯基氨基羰基，或表示(C1-C6)-烷基，其任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素、羥基、氨基、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、基團(tuán) 或 其中R2’表示氫或(C1-C4)-烷基，具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其中含氮雜環(huán)也可通過(guò)該氮原子連接，任選通過(guò)氮原子連接的3-至8-元飽和或不飽和、具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的非芳香雜環(huán)，和(C6-C10)-芳基，其本身可被羥基或(C1-C6)-烷氧基取代，或表示下式的基團(tuán) 其中R8和R9相同或相互不同并且表示氫和(C1-C4)-烷基，或表示下式的基團(tuán) 其中R10表示天然存在的α-氨基酸的側(cè)基，或表示下式的基團(tuán) 其中R11表示(C1-C4)-烷基，和R12表示氫、(C1-C4)-烷基或表示下式的基團(tuán) 其中R10’表示天然存在的α-氨基酸的側(cè)基，或R2和R3與該氮原子一起形成一個(gè)5-至6-元飽和雜環(huán)，其可任選還含有一個(gè)氧原子，R4表示氫、(C1-C6)-?；?C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C1-C6)-?；?C1-C6)-烷氧基、羧基、 其中R4’表示氫，-(OCH2CH2)nOCH2CH3，其中n為0或1、苯氧基、(C6-C10)-芳基和-NR13R14，其中R13和R14相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-?；?、(C1-C6)-烷基、氨基甲?；?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C6-C10)-芳基或(C1-C6)-烷氧基羰基，或R13和R14與該氮原子一起形成一個(gè)5-至6-元飽和雜環(huán)，其可任選含有另外一個(gè)選自S或O的雜原子或基團(tuán)或-NR15，并且可被氧代基取代，其中R15表示氫或(C1-C4)-烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其被5-至6-元芳香的、任選苯并稠合的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的雜環(huán)取代，其中含氮雜環(huán)也可經(jīng)該氮原子相連接，或被下式的基團(tuán)取代 或 其中R16代表氫或(C1-C6)-烷基，R17和R18相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基，其中前述(C1-C6)-烷基和(C6-C10)-芳基任選被1至3個(gè)選自羥基、(C1-C6)-烷氧基和鹵素的取代基取代，R5表示氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基或表示(C1-C6)-烷?；被?，R6表示苯基，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代-鹵素、-(C6-C10)-芳基，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷?；?、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲?；?或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞硫?；?、(C1-C6)-烷基磺?；⑷?(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、任選經(jīng)一個(gè)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和、非芳香單-或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，-(C1-C6)-烷氧基、-(C1-C6)-烷氧基羰基、-(C1-C6)-烷硫基、-羥基、-羧基、-具有至多6個(gè)氟原子的部分氟代的(C1-C6)-烷氧基，-(C1-C6)-烷基，其任選被下式的基團(tuán)取代 -任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷?；?、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲?；被驶?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷?；被?、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞硫?；?、(C1-C6)-烷基磺酰基、任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，-任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的3-至8元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代氧代、鹵素、羥基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷基和羥基-(C1-C6)-烷基，-(C2-C6)-鏈烯基和下式的基團(tuán)--OR19、--NR20R21或-CO-NR22R23、-咔唑、二苯并呋喃或二苯并噻吩、-呫噸或9，10-二氫吖啶，其中，R19表示苯基，其本身任選被式-NR24R25取代，其中R24和R25相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；?，或者R19表示(C1-C6)-烷基，其任選被羥基和/或鹵素1至3取代，R20和R21相同或不同并且為氫、氨基甲?；?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、苯基、(C1-C6)-酰基或(C1-C6)-烷基，其中前述(C1-C6)-烷基任選被(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-?；?，被苯基或被具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)取代，其中前述苯基和芳雜環(huán)任選被選自鹵素和/或羥基的相同或不同的取代基一至三取代，和R22和R23相同或不同并且為氫或(C1-C6)-烷基，和R7可具有與R5相同的含義并且可與其相同或不同。
2.按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物及其鹽 其中，R1表示氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氨基-(C1-C6)-烷基或鹵代-(C1-C6)-烷基，R2和R3相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基或聯(lián)苯基氨基羰基，或表示(C1-C6)-烷基，其任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素、羥基、氨基、基團(tuán) 或 具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其中含氮雜環(huán)也可通過(guò)該氮原子連接，任選通過(guò)氮原子連接的、具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和非芳香雜環(huán)和(C6-C10)-芳基，其本身可被羥基或(C1-C6)-烷氧基取代，或表示下式的基團(tuán) 其中R8和R9相同或不同并且表示氫和(C1-C4)-烷基，或表示下式的基團(tuán) 其中R10表示天然存在的α-氨基酸的側(cè)基，或表示下式的基團(tuán) 其中R11表示(C1-C4)-烷基，和R12表示氫、(C1-C4)-烷基或表示下式的基團(tuán) 其中R10’表示天然存在的α-氨基酸的側(cè)基，或R2和R3與該氮原子一起形成一個(gè)5-至6-元飽和雜環(huán)，其可任選還含有一個(gè)氧原子，R4表示氫、(C1-C6)-?；?、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-烷氧基、-(OCH2CH2)nOCH2CH3，其中n為0或1、苯氧基、(C6-C10)-芳基和-NR13R14，其中R13和R14相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-烷基、氨基甲?；?或二-(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C6-C10)-芳基或(C1-C6)-烷氧基羰基，或R13和R14與該氮原子一起形成一個(gè)5-至6-元飽和雜環(huán)，其可任選含有另外一個(gè)選自S或O的雜原子或基團(tuán)或-NR15，且可被氧代基取代，其中R15表示氫或(C1-C4)-烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其被5-至6-元芳香的、任選苯并稠合的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的雜環(huán)取代，其中含氮雜環(huán)也可經(jīng)該氮原子相連接，或被下式的基團(tuán)取代 或 其中R16表示氫或(C1-C6)-烷基，R17和R18相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基，其中前述(C1-C6)-烷基和(C6-C10)-芳基任選被1至3個(gè)選自羥基、(C1-C6)-烷氧基和鹵素的取代基取代，R5表示氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基或表示(C1-C6)-烷?；被?，R6表示苯基，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代-鹵素、-(C6-C10)-芳基，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷?；?C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲?；?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷?；被?C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞硫酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、任選經(jīng)一個(gè)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和、非芳香單-或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，-(C1-C6)-烷氧基、-(C1-C6)-烷氧基羰基、-(C1-C6)-烷硫基、-羥基、-羧基、-具有至多6個(gè)氟原子的部分氟代的(C1-C6)-烷氧基，-(C1-C6)-烷基，其任選被下式的基團(tuán)取代 -任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷?；?、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲酰基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷?；被?、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞硫酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，- 任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的3-至8元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代氧代、鹵素、羥基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷基和羥基-(C1-C6)-烷基，和下式的基團(tuán)- -OR19、- -NR20R21或-CO-NR22R23，其中，R19表示苯基，其本身任選被式-NR24R25取代，其中R24和R25相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；?，或者R19表示(C1-C6)-烷基，其任選被羥基和/或鹵素一至三取代，R20和R21相同或不同并且為氫、氨基甲?；?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、苯基、(C1-C6)-?；?C1-C6)-烷基，其中前述(C1-C6)-烷基任選被(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-酰基，被苯基或被具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)取代，其中前述苯基和芳雜環(huán)任選被選自鹵素和/或羥基的相同或不同的取代基一至三取代，和R22和R23相同或不同并且為氫或(C1-C6)-烷基，和R7可具有與R5相同的含義并且可與其相同或不同。
3.按照權(quán)利要求1或2的通式(I)化合物，其中R1表示氫或(C1-C6)-烷基。
4.按照權(quán)利要求1、2或3的通式(I)化合物，其中R2和R3各自獨(dú)立地表示氫或(C1-C6)-烷基。
5.按照權(quán)利要求1、2、3或4的通式(I)化合物，其中R4表示氫或(C1-C6)-烷基。
6.按照權(quán)利要求1、2、3、4或5的通式(I)化合物，其中R5表示氫。
7.按照權(quán)利要求1、2、3、4、5或6的通式(I)化合物，其中R6表示苯基，其可任選被一至三個(gè)選自下列的取代基取代-鹵素、-(C6-C10)-芳基，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷?；?、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、羥基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、單-或二-(C1-C6)-烷?；被?C1-C6)-烷氧基羰基氨基、和/或氰基，和-任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)。
8.具有下式的結(jié)構(gòu)的按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其鹽 其中R1、R2、R3、R4、R5和R7各如權(quán)利要求1所定義，R26和R27相同或不同并且表示氫、鹵素、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、具有至多6個(gè)氟原子的部分氟代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、基團(tuán)-OR19、-NR20R21或-CO-NR22R23，其中R19為苯基，其本身任選被式-NR24R25的基團(tuán)取代，其中R24和R25相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-?；騌19為(C1-C6)-烷基，其任選被羥基和/或鹵素一至三取代，R20和R21相同或不同并且為氫、氨基甲?；?或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、苯基、(C1-C6)-?；?C1-C6)-烷基，其中前述(C1-C6)-烷基任選被(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-?；⒈交虮痪哂兄炼?個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)取代，其中前述苯基和前述芳雜環(huán)任選被選自鹵素和/或羥基的相同或不同取代基一至三取代，和R22和R23相同或不同并且為氫或(C1-C6)-烷基，R28表示(C6-C10)-芳基，其任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲?；?、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞硫?；?、(C1-C6)-烷基磺酰基、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基，或R28表示任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環(huán)，其可任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、鹵代-(C1-C6)-烷基、鹵代-C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羥基、羧基、氨基甲酰基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、單-或二-(C1-C6)-烷?；被?C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞硫?；?、(C1-C6)-烷基磺酰基、任選經(jīng)過(guò)氮原子連接的具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的3-至8-元飽和或不飽和的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)、和/或氰基。
9.按照權(quán)利要求1的下式的化合物及其可藥用鹽
10.按照權(quán)利要求1的下式的化合物及其可藥用鹽
11.按照權(quán)利要求1的下式的化合物及其可藥用鹽
12.按照權(quán)利要求1的下式的化合物
13.按照權(quán)利要求1的下式的化合物
14.通式(IV)的化合物 其中R1、R4、R5、R6和R7具有權(quán)利要求1中給出的含義，和D為鹵素原子。
15.制備按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征為，[A]通式(II)的化合物 其中R1、R2、R3和R4具有權(quán)利要求1中給出的含義，與通式(III)化合物在惰性溶劑中，任選在堿和/或助劑存在下反應(yīng) 其中A表示離去基團(tuán)，和R5、R6和R7具有權(quán)利要求1中給出的含義，或[B]通式(IV)化合物 其中R1、R4、R5、R6和R7具有權(quán)利要求1中給出的含義，和D為鹵素原子，優(yōu)選氯，與通式(V)的胺在惰性溶劑中反應(yīng)HNR2R3其中R2和R3具有權(quán)利要求1中給出的含義，[C]通式(X)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R26和R27具有上述含義，和E為三氟甲磺酸酯基或鹵素，與通式(XI)的硼酸或錫烷R28M (XI)其中R28具有上述含義和M可以是例如三-(C1-C6)-烷基甲錫烷基或硼酸基，在惰性溶劑中，在鈀催化劑，任選在堿存在下在50-140℃溫度下反應(yīng)生成是式(XIV)的化合物 和[D]通式(XII)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R26和R27具有上述含義，和M具有上述含義，與通式(XIII)的三氟甲磺酸酯或鹵化物R28E (XIII)其中R28具有上述含義和E具有上述含義，在惰性溶劑中，在鈀催化劑存在下，任選在堿存在下在50-140℃溫度下反應(yīng)生成是式(XIV)的化合物。
16.用作藥物的按照權(quán)利要求1的化合物。
17.一種藥物組合物，其包含按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物與可藥用載體或賦型劑混合。
18.按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物用于制備藥物的用途。
19.按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物用于制備治療病毒感染的藥物的用途。
20.按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物用于制備治療皰疹病毒引起的病毒感染的藥物的用途。
21.按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物用于制備治療單純性皰疹病毒引起的病毒感染的藥物的用途。
22.N-[5-(氨基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺衍生物用于制備藥物的用途。
23.N-[5-(氨基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]-2-苯基乙酰胺衍生物用于制備藥物的用途。
24.N-[5-(氨基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基乙酰胺衍生物用于制備藥物的用途。
25.按照權(quán)利要求22、23或24用于制備治療和/或預(yù)防人或動(dòng)物病毒感染的組合物的用途。
26.按照權(quán)利要求22、23或24用于制備治療和/或預(yù)防人或動(dòng)物由于皰疹病毒引起的病毒感染的組合物的用途。
27.按照權(quán)利要求22、23或24用于制備治療和/或預(yù)防人或動(dòng)物由于單純性皰疹病毒病引起的病毒感染的組合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的噻唑基酰胺衍生物、其制備方法及其作為藥物，特別是作為抗病毒藥物的用途。
文檔編號(hào)C07D277/54GK1434812SQ00818967
公開(kāi)日2003年8月6日 申請(qǐng)日期2000年12月12日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月23日
發(fā)明者R·費(fèi)希爾, G·克勒曼恩, U·貝茨, J·鮑梅斯特, W·班德, P·?？喜? G·治德科, M·亨德里克斯, K·亨林格, A·詹森, J·凱德尼奇, U·施奈德, O·維伯 申請(qǐng)人:拜爾公司