專利名稱：注射用醫(yī)藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抑制在制備溶液或懸浮液時(shí)可能出現(xiàn)的泡沫的方法。具體地說，本發(fā)明涉及使在制備溶液或懸浮液時(shí)出現(xiàn)的可能導(dǎo)致不良結(jié)果的泡沫得到抑制的醫(yī)藥制劑、食品等。
背景技術(shù)：
下式的化合物(化合物1) 是用于治療急性腦血管疾病諸如腦內(nèi)出血、腦梗塞和蛛網(wǎng)膜下出血的藥物，日本專利公開53484/1995號(hào)描述了這種化合物和相關(guān)化合物及其制備。
如上所述的化合物1通?？紤]通過靜脈輸注給藥。在這種情況下，首先要將密封在小瓶中的冷凍干燥制劑首先在小瓶中重新溶解或懸浮于供注射的水或輸液中，然后將該溶液或懸浮液與其它輸液(約100-500mL，pH約6-7)混合后使用。但是，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到在小瓶中溶解/懸浮時(shí)的劇烈混合可能導(dǎo)致起泡，這會(huì)導(dǎo)致難以將全部有效成分轉(zhuǎn)移到另外的輸液中而導(dǎo)致劑量上的誤差，以及在劑量提高到約300mg時(shí)起泡妨礙了本發(fā)明化合物的重新溶解的問題。雖然可以在例如桌子上進(jìn)行平穩(wěn)攪拌，但是這種攪拌在醫(yī)療實(shí)踐中并不是實(shí)用的方法，因此抑制起泡成為令人感興趣的課題。
發(fā)明公開在這種情況下，本發(fā)明人致力于研究化合物1的離解常數(shù)，發(fā)現(xiàn)可通過用堿性試劑調(diào)節(jié)pH來抑制起泡。
日本專利公開124481/1997描述了可迅速澄清的冷凍干燥制劑，它通過使用涂有硅的小瓶作為制劑容器來防止重新溶解時(shí)產(chǎn)生的泡沫與小瓶內(nèi)壁的粘附。但是，尚未見與醫(yī)藥制劑產(chǎn)品的泡沫抑制有關(guān)的報(bào)道。在醫(yī)藥領(lǐng)域以外的工業(yè)領(lǐng)域，是通過加入硅或醇來抑制泡沫或者通過機(jī)械裝置消泡。
具體地說，本發(fā)明的第一方面提供包含有效成分和堿性試劑的注射用醫(yī)藥制劑，其中所述有效成分滿足下面要求1)它具有酚式羥基；2)其解離常數(shù)(pKa值)為8或更大的值；和3)由威廉米法(溶劑水，測(cè)定溫度25℃)測(cè)定表面張力，則包含30-40mM濃度的有效成分的溶液或懸浮液顯示60mN/m或以下表面張力；以及其中溶液或懸浮液態(tài)制劑的pH為8.5或以上；優(yōu)選本發(fā)明提供有效成分為式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的醫(yī)藥制劑 式中R1為氫或代謝性酯殘基；和R2為氫或-R3-R4，其中R3為-SO3-、-CH2COO-、-COCOO-或-COR5COO-，其中R5為C1-C6亞烷基或C2-C6亞烯基，R4為氫或C1-C6烷基。
本發(fā)明的第二方面提供了一種用于抑制具有酚式羥基的化合物溶解或懸浮于含水溶劑時(shí)出現(xiàn)的起泡的方法，其包括在溶解或懸浮時(shí)離解酚式羥基；優(yōu)選在所述抑制起泡的方法中，所述化合物滿足下面要求1)其解離常數(shù)(pKa值)為8或更大的值；和2)由威廉米法(溶劑水，測(cè)定溫度25℃)測(cè)定的表面張力，則包含30-40mM濃度的有效成分的溶液或懸浮液顯示60mN/m或以下表面張力；更優(yōu)選在所述方法中使用了堿性試劑來進(jìn)行離解，進(jìn)一步優(yōu)選所述抑制起泡的方法中所述堿性試劑使溶液或懸浮液的pH為8.5或以上；還更優(yōu)選所述抑制起泡的方法中所述化合物為式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑合物。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了符合所述第一方面的醫(yī)藥制劑，其中相對(duì)于100mg份有效成分含有0.5-20mg份堿性試劑。更優(yōu)選本發(fā)明提供了符合所述第一方面的醫(yī)藥制劑，其中可通過向100mg份式(I)的化合物或其溶劑合物加入5-20mg份堿性試劑來獲得。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明也提供了符合所述第二方面的抑制起泡的方法，其中所述化合物為式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑合物，并且將0.5-20mg份的堿性試劑加入到100mg份所述化合物中。
本發(fā)明適合于具8或以上離解常數(shù)(pKa值)的有效成分。有效成分的離解常數(shù)可通過人們熟悉的方法諸如電位滴定來測(cè)定。優(yōu)選將本發(fā)明應(yīng)用于具有8-10、更優(yōu)選8.5-9.5離解常數(shù)的有效成分。本發(fā)明并不實(shí)際適合于具非常高pKa值的有效成分，因?yàn)樗枰獙H提高-足以離解酚式羥基的程度，在給藥前需要重新調(diào)節(jié)pH的附加步驟。另一方面，當(dāng)溶解或懸浮具非常低pKa值的有效成分時(shí)不會(huì)起泡，因而不需要本發(fā)明。
本文中所用的術(shù)語“通過威廉米法測(cè)定的表面張力”是指通過只將有效成分溶解或懸浮于水中獲得30-40mM濃度的溶液或懸浮液，并在25℃通過威廉米法測(cè)定獲得的溶液或懸浮液的表面張力。通過威廉米法測(cè)定為60mN/m或以下、優(yōu)選50-60mN/m的表面張力的有效成分可應(yīng)用于本發(fā)明。高表面張力的有效成分較難以導(dǎo)致起泡而不會(huì)產(chǎn)生問題，而低表面張力的有效成分更容易導(dǎo)致起泡，其起泡的誘因?qū)嶋H上可能不能通過本發(fā)明抑制。
威廉米法是人們熟悉的測(cè)定表面張力的方法(bussei butsuri Kagaku(Nankodo)，K122表面張力的測(cè)定，CMC and Synergic Effects Usersmanual(Kruess))。按照該方法，垂直懸掛一塊清潔的玻璃板或薄金屬板并將板端浸入到液體中，接著測(cè)定所述板被下拉的力。
本文中所用的優(yōu)選的有效成分為式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑合物。
在式中，代謝性酯殘基是指在生物體中進(jìn)行化學(xué)或代謝降解從而提供藥理活性化合物的酯殘基。優(yōu)選的酯殘基包括源于原化合物酸性基的單純脂族或芳族酯。更優(yōu)選酯殘基是酸性基的C1-C6烷基酯(例如甲酯和乙酯)。如果需要，可制備雙酯型前藥諸如(酰氧基)烷基酯和((烷氧基羰基)氧)烷基酯。
“C1-C6亞烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，包括例如亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基和1，6-亞己基。
“C2-C6亞烯基”是指具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或分支的亞烯基，其優(yōu)選例子有-(CH＝CH)m-，其中m為1-3的整數(shù)。
“C1-C6烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、新己基、異己基、仲己基和叔己基。
所述有效成分的化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”是通過與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)酸、或與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)獲得的鹽。與無機(jī)酸形成的鹽包括與鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、高氯酸、氫碘酸等的鹽。與有機(jī)酸形成的鹽包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、扁桃酸、抗壞血酸等的鹽。有機(jī)堿的例子包括三乙胺和吡啶。無機(jī)堿的例子包括堿金屬諸如鈉和鉀、堿土金屬諸如鈣和鎂。溶劑合物包括與有機(jī)溶劑和/或水形成的溶劑合物，并且可與任何數(shù)目的溶劑分子配位成為一分子有效成分的化合物。
只要含有效成分的溶液或懸浮液的pH為8.5或以上，本文中所述的堿性試劑并不限于具體種類。具體例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣。堿性試劑的用量為每100mg有效成分優(yōu)選0.5-20mg。包含堿性試劑的有效成分的溶液或懸浮液的pH為8.5或以上，優(yōu)選為9-9.8。
“包含”在本發(fā)明的醫(yī)藥制劑中的堿性試劑的量是指相對(duì)于100mg有效成分加入的堿性試劑的量，并且不受隨后與酚式羥基形成鹽導(dǎo)致的量的改變的影響。
“溶液或懸浮液”包括有效成分溶解或懸浮于適當(dāng)?shù)暮軇┲械臓顟B(tài)或條件。優(yōu)選10-500mg、更優(yōu)選100-400mg、進(jìn)一步優(yōu)選250-350mg的有效成分溶解或懸浮于1-500ml、優(yōu)選1-50ml、更優(yōu)選5-20ml含水溶劑中形成溶液或懸浮液。含水溶劑優(yōu)選為注射用水、輸液諸如生理鹽水、含氨基酸輸液和緩沖液諸如磷酸鹽緩沖液，更優(yōu)選的實(shí)例包括pH5-6的注射用水或輸液。
例如，如果有效成分是式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑合物，那么pH8.5或以上的溶液或懸浮液通過下面方法的其中一種來獲得(A)將0.5-5mg份、優(yōu)選1-3mg份、更優(yōu)選1.5-2.5mg份堿性試劑加入-100mg份化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑合物(優(yōu)選化合物1)中；和(B)將5-20mg份、優(yōu)選10-20mg份，更優(yōu)選12-18mg份堿性試劑加入-100mg份化合物(I)或其溶劑合物(優(yōu)選在化合物1上的兩個(gè)COONa基均為COOH基的游離酸)(化合物2)中。按照方法(A)和(B)制備的兩種醫(yī)藥制劑均在“相對(duì)于100mg份有效成分含0.5-20mg份堿性試劑的醫(yī)藥制劑”范圍內(nèi)。
如上所述，相同醫(yī)藥制劑可通過不同方法制備，不僅包括將堿性試劑加入到作為目標(biāo)有效成分的化合物中的方法，也包括將不同鹽形式的化合物(也包括游離化合物諸如游離酸)與根據(jù)鹽形式的量確定的堿性試劑一起加入的方法。
在通過靜脈輸注給藥的情況下，有效成分可在小瓶中制備成溶液或懸浮液并轉(zhuǎn)移到輸注袋后給藥，在這種情況下，即使袋中輸液的pH為8.5或以下，因?yàn)楸景l(fā)明的目標(biāo)已經(jīng)達(dá)到，而不會(huì)導(dǎo)致任何問題。
在本發(fā)明中，只要溶液或懸浮液為pH8.5或以上，醫(yī)藥制劑可以是任何劑型。換句話說，本發(fā)明的醫(yī)藥制劑包括溶液、懸浮液和冷凍干燥制劑(包括輸注試劑盒制劑諸如雙袋型試劑盒制劑)。
本發(fā)明還提供了進(jìn)一步包括糖諸如葡萄糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、果糖和甘露糖醇(優(yōu)選甘露糖醇)或氨基酸(優(yōu)選中性氨基酸，優(yōu)選甘氨酸和丙氨酸，更優(yōu)選丙氨酸)的醫(yī)藥制劑。相對(duì)于有效成分來說，優(yōu)選糖的含量為25％(重量)或以上，更優(yōu)選40-60％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選50％(重量)。這抑制了有效成分的分解。對(duì)用于抑制有效成分分解的糖或氨基酸的量來說沒有上限，但是過量的糖或氨基酸可能與有效成分反應(yīng)生成新的副產(chǎn)物。
按照本發(fā)明的抑制起泡的方法可用于任何起泡導(dǎo)致不利的情況如醫(yī)藥領(lǐng)域以及食品和化學(xué)領(lǐng)域。換句話說，本發(fā)明可用于任何當(dāng)化合物溶解或懸浮于含水溶劑時(shí)應(yīng)抑制產(chǎn)生泡沫的情況，所述化合物1)具有酚式羥基，2)顯示出8或以上的離解常數(shù)(pKa值)，和3)以30-40mM濃度溶解或懸浮時(shí)通過威廉米法測(cè)得的表面張力(溶劑水，測(cè)定溫度為25℃)為60mN/m或以下。
本文中所用的術(shù)語(含)水溶劑一般包括水、輸液諸如生理鹽水和含氨基酸輸液、緩沖液、注射用水，優(yōu)選注射用水和輸液。
根據(jù)本實(shí)施方案，本發(fā)明提供了抑制保存時(shí)出現(xiàn)的起泡的方法，該方法包括解離酚式羥基。優(yōu)選的解離方法包括使用堿性試劑，更優(yōu)選使用氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣。
附圖的簡要說明

圖1是表示濃度與在pH7-7.5和9.5時(shí)化合物1的表面張力間關(guān)系的圖。
圖2是表示通過Ross-Miles起泡試驗(yàn)測(cè)定的起泡量和pH間的關(guān)系圖。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式1)威廉米法適用于本發(fā)明的成分可通過如下所述威廉米法進(jìn)行選擇。
測(cè)定試樣的制備將稱重的待測(cè)化合物溶解或懸浮于一定量的蒸餾水中。制備含各種濃度所述化合物的待測(cè)水溶液樣品，并將各溶液調(diào)節(jié)-50ml等份。
測(cè)定裝置的設(shè)置開啟表面張力測(cè)定裝置(Kruess Inc.，K12型)和控制和分析用個(gè)人電腦，打開測(cè)定表面張力的軟件(Kruess Inc.，K122)。使裝置的測(cè)定點(diǎn)通過來自恒溫箱的循環(huán)水而保持溫度恒定在25℃。將要裝入待測(cè)樣品的玻璃容器(直徑65mm，高度40mm)用水洗凈并最后用丙酮洗滌，干燥待用。
測(cè)定板的準(zhǔn)備用于測(cè)定的板通常由鉑制成，并采用19mm寬、10mm高和0.2mm厚的長方形。板在測(cè)定開始前在煤氣噴燈上燒制以除去表面的殘留物質(zhì)。在每次待測(cè)樣品測(cè)定后，將板用蒸餾水和丙酮洗滌并干燥。
空白測(cè)定將40ml蒸餾水倒入經(jīng)洗滌的容器中，將容器置于表面張力測(cè)定裝置中。使用裝置的自動(dòng)測(cè)定功能，板的末端浸入水中，浸入距水表面深度2mm。在這種條件下測(cè)定表面張力。在電腦上顯示出表面張力對(duì)時(shí)間的圖。當(dāng)一分鐘后測(cè)定的表面張力值基本穩(wěn)定后，記錄測(cè)定值并停止測(cè)定。
樣品測(cè)定測(cè)定空白后，將40ml樣品倒入經(jīng)洗滌的容器中，將容器置于表面張力測(cè)定裝置中。使用裝置的自動(dòng)測(cè)定功能，板的末端浸入樣品中，浸入距樣品表面深度2mm。在這種條件下測(cè)定表面張力。在電腦上顯示出表面張力對(duì)時(shí)間的圖。當(dāng)一分鐘后測(cè)定的表面張力值基本穩(wěn)定后，記錄測(cè)定值并停止測(cè)定。當(dāng)測(cè)定值變化而不穩(wěn)定時(shí)，繼續(xù)測(cè)定直到獲得恒定的值，再記錄該恒定值。
2)醫(yī)藥制劑本發(fā)明的醫(yī)藥制劑可根據(jù)劑型通過常規(guī)方法制備。在制備注射制劑時(shí)可采取下面方法。
制備中使用的用具和材料根據(jù)滅菌對(duì)象的劑型、耐熱性和耐壓性預(yù)先通過常規(guī)方法滅菌如高壓釜、干熱滅菌和γ-射線滅菌。
將稱重的有效成分和糖(如果需要)置于注射容器中，向其中加入適量的溶劑如注射用水，攪拌混合物制備溶液或懸浮液。溶液或懸浮液中有效成分的濃度可根據(jù)溶劑種類、有效成分在溶劑中的溶解度和重新溶解時(shí)的濃度確定。此外，例如以0.1-10mol/L，優(yōu)選1mol/L水溶液的形式添加堿性試劑，使pH調(diào)節(jié)到8.5或以上。
將這樣獲得的溶液或懸浮液按照常規(guī)方法進(jìn)行濾過滅菌。如果需要，在濾過滅菌前可進(jìn)行粗濾去除分解物質(zhì)和污染物。
通過濾過滅菌的液體適當(dāng)?shù)胤盅b到小瓶中并冷凍干燥而得到目標(biāo)注射制劑。
實(shí)施例下面的實(shí)施例和試驗(yàn)例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是這些實(shí)施例并不在任何方面構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限定。
試驗(yàn)例化合物1表面張力的測(cè)定本發(fā)明人假設(shè)化合物1的起泡主要由于化合物1的表面活性引起，并因此通過威廉米法(懸板法)(Bussei Butsuri Kagaku(Nankodo)，K122表面張力的測(cè)定，CMC and Synergic Effects Users Manual(Kruess))測(cè)定化合物1水溶液的表面張力。
將化合物1溶解于蒸餾水中來制備含各種濃度化合物1的50ml水溶液。
開啟表面張力測(cè)定裝置(Kruess Inc.，K12型)和控制、分析用個(gè)人電腦，打開測(cè)定表面張力的軟件(Kruess Inc.，K122)。使裝置的測(cè)定點(diǎn)通過來自恒溫箱的循環(huán)水而保持溫度恒定在25℃。將要裝入待測(cè)樣品的玻璃容器(直徑65mm，高度40mm)用水洗凈并最后用丙酮洗滌，干燥待用。
將由鉑制成并具19mm寬、10mm高和0.2mm厚的長方形板用于測(cè)定。板在測(cè)定開始前在煤氣噴燈上燒制以除去表面的殘留物質(zhì)。在每次待測(cè)樣品測(cè)定后，將板用蒸餾水和丙酮洗滌并干燥。
首先進(jìn)行空白測(cè)定。將40ml蒸餾水倒入經(jīng)洗滌的容器中，將容器置于表面張力測(cè)定裝置中。使用裝置的自動(dòng)測(cè)定功能，板的末端浸入水中，浸入距水表面深度2mm。在這種條件下測(cè)定表面張力。在電腦上顯示出表面張力對(duì)時(shí)間的圖。當(dāng)一分鐘后測(cè)定的表面張力值基本穩(wěn)定后，記錄測(cè)定值并停止測(cè)定。重復(fù)測(cè)定兩次求出平均值。
隨后，進(jìn)行樣品測(cè)定。將各40ml含不同濃度化合物1的水溶液樣品(化合物1的水溶液，pH7-7.5)倒入經(jīng)洗滌的容器中，將容器置于表面張力測(cè)定裝置中。使用裝置的自動(dòng)測(cè)定功能，板的末端浸入樣品中，浸入距樣品表面深度2mm。在這種條件下測(cè)定表面張力。在電腦上顯示出表面張力對(duì)時(shí)間的圖。當(dāng)一分鐘后測(cè)定的表面張力值基本穩(wěn)定后，記錄測(cè)定值并停止測(cè)定。當(dāng)測(cè)定值變化而不穩(wěn)定時(shí)，繼續(xù)測(cè)定直到獲得恒定的值(經(jīng)1-2分鐘)，再記錄該恒定值。重復(fù)測(cè)定兩次求出平均值。
將各獲得的表面張力的平均值(n＝2)對(duì)對(duì)數(shù)濃度繪圖作為結(jié)果。
此外，用由氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)-9.5的各種濃度的含化合物1的水溶液進(jìn)行測(cè)定。pH7-7.5和pH9.5的表面張力與化合物1的濃度間的關(guān)系如圖1所示。
表面張力的測(cè)定結(jié)果表明pH9.5與pH7-7.5時(shí)相比，表面張力的降低更加受到抑制。
25℃下37.6mM化合物1溶液的表面張力值為53.9±0.2mM/m。
實(shí)施例1將1500g注射用水加入到100.7g按照日本專利公開53484/1995號(hào)中所述方法制備的粗制化合物1(含90.0g純化合物1)和45.0g D-甘露糖醇中，使這些溶質(zhì)溶解，然后將溶液充分?jǐn)嚢柚镣该鞯S色。溶解后，一邊逐滴加入1mol/L氫氧化鈉水溶液，一邊測(cè)定溶液的pH。當(dāng)溶液的pH達(dá)到9.5時(shí)，停止加入氫氧化鈉水溶液(水溶液的總加入量為55g)，并且加入注射用水直到溶液總重量為1800.0g。制劑液通過0.45μm濾器粗濾，然后通過0.22μm濾器濾過滅菌。經(jīng)滅菌的濾液以每小瓶6.0g(±1％以內(nèi))分裝到小瓶中并冷凍干燥。濾液的冷凍干燥在-40℃預(yù)凍，然后在-5℃、10Pa下初級(jí)干燥24小時(shí)或以上，在60℃、2Pa下二級(jí)干燥5小時(shí)。冷凍干燥完成后，將小瓶蓋蓋緊，由此制備注射制劑。
實(shí)施例2向3.81g化合物2(4.00g化合物1的純含量)中加入2.00g d-甘露糖醇和64g 0.16mol/L氫氧化鈉水溶液，并且使這些溶質(zhì)溶解。向該溶液加入1mol/L氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)到9.5(水溶液的總加入量為4.79g)。向其中再加入注射用水使溶液總重量為80.0g，將濃度調(diào)節(jié)到50.0mg/g。將制備液進(jìn)行濾過滅菌，并以每小瓶2.00g分裝到小瓶中，接著冷凍干燥。冷凍干燥制劑含100mg化合物1(2Na鹽形式)。
試驗(yàn)例2起泡的比較將10mL注射用水加入到按實(shí)施例1或2制備的制劑中，并振搖所述混合物使其溶解，期間觀察起泡情況。另外將100mg化合物溶解于10ml注射用水中制備對(duì)比制劑(pH7.5)，觀察起泡情況并作比較。
結(jié)果列于下表中。
表1

試驗(yàn)例3具有高pH但無甘露糖醇的制劑的起泡向按照實(shí)施例1制備但無甘露糖醇的制劑加入10ml注射用水，并振搖混合物溶解溶質(zhì)，期間觀察起泡情況。振搖導(dǎo)致少量起泡，但是泡沫在1分鐘內(nèi)消失。起泡程度類似于加入了甘露糖醇的實(shí)施例1的制劑。
試驗(yàn)例4起泡和pH間的關(guān)系將化合物1溶解于注射用水中(0.1％重量)，并通過Ross-Miles起泡試驗(yàn)定量測(cè)定溶液起泡。除了測(cè)定溫度設(shè)定在25℃外，Ross-Miles起泡試驗(yàn)按照國際標(biāo)準(zhǔn)ISO 696-1975規(guī)定的方法進(jìn)行。試驗(yàn)中起泡情況與pH間的關(guān)系如表2所示。這表明隨pH升高起泡受到抑制。
實(shí)施例3甘露糖醇對(duì)抑制分解物質(zhì)的生成的效果按照實(shí)施例1制備的制劑在50℃保存2個(gè)月后，測(cè)定和比較水解產(chǎn)生的分解物質(zhì)的量。典型的分解物質(zhì)為 化合物A 化合物B保存前和在50℃保存2個(gè)月后制劑的化合物1的含量、分解物質(zhì)的量和D-甘露糖醇加入量的關(guān)系如表2所示。測(cè)定使用高效液相色譜(HPLC)進(jìn)行。HPLC的測(cè)定條件如下所示儀器Waters 600E，484，712wisp，741，F(xiàn)D20A柱J’sphere ODS-L80，S-4μm，80A 150×4.6mmφ流動(dòng)相水/乙腈/乙酸＝100/100/1流速1.0ml/min進(jìn)樣體積20μL(在測(cè)定雜質(zhì)時(shí))10μL(在測(cè)定化合物1時(shí))檢測(cè)波長275nm檢測(cè)靈敏度(AUFS)0.64(測(cè)定雜質(zhì)時(shí))0.20(測(cè)定化合物1時(shí))樣品稀釋溶劑水/乙腈/乙酸＝100/100/1樣品濃度1mg/ml(測(cè)定雜質(zhì)時(shí))
60.0μg/ml(測(cè)定化合物1時(shí))

表2顯示加入D-甘露糖醇抑制了分解產(chǎn)物化合物A的產(chǎn)生。同時(shí)，這表明抑制了化合物1含量的降低。
工業(yè)適用性本發(fā)明的抑制起泡的方法可在制備食品和醫(yī)藥制劑的溶液或懸浮液時(shí)使用，并且可方便地用于食品產(chǎn)品的制備和制造以及用于醫(yī)藥制劑產(chǎn)品的準(zhǔn)確給藥。
權(quán)利要求
1.包含有效成分和堿性試劑的注射用醫(yī)藥制劑，其中所述有效成分滿足下面要求1)它具有酚式羥基；2)其解離常數(shù)(pKa值)為8或更大的值；和3)由威廉米法(溶劑水，測(cè)定溫度25℃)測(cè)定表面張力，則包含30-40mM濃度的有效成分的溶液或懸浮液顯示出60mN/m或以下的表面張力；以及其中溶液或懸浮液態(tài)制劑的pH為8.5或以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)藥制劑，其中所述有效成分為式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑合物 式中R1為氫或代謝性酯殘基；R2為氫或-R3-R4，其中R3為-SO3-、-CH2COO-、-COCOO-或-COR5COO-，其中R5為C1-C6亞烷基或C2-C6亞烯基，并且R4為氫或C1-C6烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的醫(yī)藥制劑，其中所述制劑被冷凍干燥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的醫(yī)藥制劑，該醫(yī)藥制劑通過將根據(jù)權(quán)利要求3的醫(yī)藥制劑溶解或懸浮在注射用水或輸液中來制備。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的醫(yī)藥制劑，該醫(yī)藥制劑被溶解或懸浮于5-20ml注射用水或輸液中。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的醫(yī)藥制劑，其中所述堿性試劑為氫氧化鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的醫(yī)藥制劑，其中溶液或懸浮液態(tài)制劑的pH為9-9.8。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的醫(yī)藥制劑，該醫(yī)藥制劑相對(duì)于100mg份有效成分來說包含0.5-20mg份堿性試劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的醫(yī)藥制劑，該醫(yī)藥制劑通過將5-20mg份堿性試劑加入到100mg份如權(quán)利要求2所定義的式(I)化合物或其溶劑合物中來制備。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的醫(yī)藥制劑，該醫(yī)藥制劑在制劑溶解或懸浮時(shí)出現(xiàn)的起泡受到抑制。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的醫(yī)藥制劑，該醫(yī)藥制劑還包含糖。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的醫(yī)藥制劑，其中所述糖為甘露糖醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的醫(yī)藥制劑，其中相對(duì)于有效成分來說糖的含量為25％(重量)或以上。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的醫(yī)藥制劑，其中相對(duì)于有效成分來說糖的含量為40-60％(重量)。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14中任一項(xiàng)的醫(yī)藥制劑，該醫(yī)藥制劑的有效成分的分解受-抑制。
16.一種抑制具酚式羥基的化合物溶解或懸浮于含水溶劑中時(shí)出現(xiàn)的起泡的方法，該方法包括在溶解或懸浮時(shí)離解酚式羥基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的抑制起泡的方法，其中所述化合物滿足下面要求1)其解離常數(shù)(pKa值)為8或更大的值；和2)由威廉米法(溶劑水，測(cè)定溫度25℃)測(cè)定表面張力，則包含30-40mM濃度的所述化合物的溶液或懸浮液顯示60mN/m或以下的表面張力。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的抑制起泡的方法，所述方法使用了堿性試劑來進(jìn)行離解。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的抑制起泡的方法，其中所述堿性試劑使溶液或懸浮液的pH為8.5或以上。
20.根據(jù)權(quán)利要求16-19中任一項(xiàng)的抑制起泡的方法，其中所述化合物為權(quán)利要求2中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求16-20中任一項(xiàng)的抑制起泡的方法，其中所述化合物為權(quán)利要求2中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑合物，并且向100mg份所述化合物中加入了0.5-20mg份堿性試劑。
22.一種抑制根據(jù)權(quán)利要求2的醫(yī)藥制劑中式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑合物產(chǎn)生分解產(chǎn)物的方法，該方法包括向制劑加入糖。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抑制制備溶液或懸浮液時(shí)可能出現(xiàn)的起泡的方法。具體地說，本發(fā)明涉及使溶液或懸浮液制備時(shí)可能造成不利影響的起泡得到抑制的醫(yī)藥制劑、食品等。
文檔編號(hào)A61K47/26GK1555265SQ0281800
公開日2004年12月15日 申請(qǐng)日期2002年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月17日
發(fā)明者都保啟, 昭, 田井秀昭, 一, 藤金和一 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社