專利名稱：蒽醌在腎病治療中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及蒽醌在腎病治療中的應用。
背景技術：
腎病包括嚴重的、危及生命的病癥，例如腎炎、腎病和腎炎綜合征。目前對這些病癥的治療使用皮質類固醇類、抗生素和免疫抑制劑。但是，這些治療經常與嚴重的副作用如類固醇毒性有關。在大部分的患者中，這些治療方案是無效的，許多患者需要透析和移植。
相關的病癥，即紅斑狼瘡，是一種嚴重的危及生命的自體免疫疾病。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)通常導致產生腎炎和腎退化。結果腎損害是其本身的一個嚴重的并發(fā)癥，導致死亡。目前，狼瘡的這個方面治療效果較差；雖然使用類固醇、細胞毒性劑和免疫抑制劑，但這些試劑本身是有毒的，在大部分患者中腎移植是唯一的選擇。
已表明雙醋瑞因和活性代謝物，大黃酸減少前-炎性細胞因子IL-1的產生，參見Yaron等人，骨關節(jié)炎和軟骨(Osteoarthritis andCartilage)1999，7(3)272-280；和Moldovan，骨關節(jié)炎和軟骨(Osteoarthritis and Cartilage)2000，8(3)186-196。此外，已報道雙醋瑞因和大黃酸減少可誘導的一氧化氮合成酶的產生和一氧化氮的產生(骨軟骨細胞-IL-1b刺激的)；參見Pelletier，J.Rheumatology(1998)。
目前已確定大黃酸下調重要的基質金屬蛋白酶MMPs1、3、9和13和pro-MMPs的產生，并額外地增加重要的MMP’s的天然抑制劑，即基質MMP-1、TIMP1的組織抑制劑的產生。這種活性的整體作用是降低蛋白水解酶活性；參見Tamura等人，骨關節(jié)炎和軟骨(Osteoarthritis and Cartilage)，2001，9257-263。
發(fā)明概述本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)雙醋瑞因，例如與先前存在的治療劑組合的雙醋瑞因用于治療腎疾病，包括與紅斑狼瘡有關的腎損害。現(xiàn)存的皮質類固醇類、抗生素或免疫抑制劑治療的效力可以得到加強。此外，現(xiàn)存治療的副作用可以通過減少劑量而得到改善。
根據本發(fā)明，選自大黃酸及其衍生物的化合物用于制備治療腎病癥或導致腎損害的病癥的藥物。
附圖的簡要說明

圖1是PK曲線，即大黃酸(mg/ml)的血漿濃度對100、200和300mg/kg雙醋瑞因給藥后的時間(min)的曲線圖。
圖2是顯示關于5種治療，即分別為對照、2mg/kg潑尼松龍和50、100和200mg/kg雙醋瑞因治療的蛋白尿(mg蛋白/天)對時間(患病后的天數(shù))的曲線圖。
圖3是顯示關于與圖2所報道的相同的治療的總新月體計數(shù)評分。
優(yōu)選實施方案描述根據本發(fā)明治療的病癥如上述，它包括腎炎、腎病、腎病綜合征，紅斑狼瘡和SLE。
可以用于本發(fā)明的化合物是下式的蒽醌衍生物 其中R1＝R2＝H而R3＝OH(大黃酸)或者R1＝R2＝Ac而R3＝OH(雙醋瑞因)，以及一乙?；簏S酸，或者任何這些活性組分的前藥。這些前藥包括酯、酰胺和鹽，例如R1和R2處的乙?；苌铮蚏3處的酯和酰胺衍生物。這種類型的化合物和它們的制備如US-A-6057461和EP-A-0570091所述，這里引入其內容作為參考。
關于應用，例如一般將活性試劑與常規(guī)的稀釋或載體一起制成適于通過口、靜脈內、直腸、陰道、局部皮膚、吸入或關節(jié)內途徑遞送的藥物。優(yōu)選口服遞送。這種制劑和適宜的劑量對本領域技術人員來說是已知的，并將根據常規(guī)考慮如藥物的效力、病癥的嚴重程度和給藥途徑來選擇。
用于口服的適宜的組合物包括片劑、錠劑、糖錠、水或油懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿和酏劑。適宜的添加劑包括甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑。片劑包含與無毒的藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分，例如所述賦形劑為惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑如玉米淀粉或褐藻酸；粘合劑如淀粉、明膠或阿拉伯樹膠；和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。所述片劑可以是未包衣的或者它們可以用已知的技術包衣以延遲在胃腸道中崩解和吸收，從而提供在較長時間內的持續(xù)作用。例如可以使用延時材料如甘油基單硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯。它們也可以包衣形成用于控釋的滲透性治療片劑。硬明膠膠囊可以包括惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；軟明膠膠囊可以包括水或油介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油。
藥物可以與用于緩解腎病癥狀的其它治療劑組合遞送。已知用于此目的的藥物包括皮質類固醇類、細胞毒性劑、免疫抑制劑(例如硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤)和抗生素(例如滅滴靈、環(huán)丙沙星或奧格門汀)。也可以與任何具有前列腺素類作用的藥物組合應用。聯(lián)合治療的藥物應用可以允許減少毒性免疫抑制劑(例如減少類固醇量)。
以下的研究提供關于本發(fā)明的基礎的證據。此研究顯示雙醋瑞因對蛋白尿和與腎毒性腎炎有關的腎損害具有顯著的作用。所述作用甚至好于對潑尼松龍所觀察到的作用，潑尼松龍對腎毒性腎炎的作用在實驗結束時消失?？紤]到潑尼松龍是一種類固醇(一種在臨床上有效的具有充足的抗炎作用的選擇藥物)，這是潛在的重要的臨床結果。這在考慮到雙醋瑞因具有比潑尼松龍和相關的腎炎藥物如環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤更小的和較輕的副作用時更是如此。
研究使用腎炎(腎毒性腎炎)大鼠模型(Karkar等人，KidneyInternational，1997)進行實驗。這是一種侵襲性免疫驅動模型，其并存的臨床病癥如狼瘡腎炎、腎小球腎炎、IgA腎病和其它免疫介導的腎病。
首先，測定藥代動力學參數(shù)；這如圖1所示。發(fā)現(xiàn)大鼠獲得藥物的治療血漿濃度所需的口服劑量(Nicolas等人，Drug Disposition，1998)大大高于人的劑量(100-200mg/kg比0.8mg/kg)。因此，腎毒性腎炎實驗的劑量大約以此劑量范圍為基礎(參見以下)。
在整個實驗中雙醋瑞因每天口服一次，劑量為50、100和150mg/kg雙醋瑞因。通過在疾病開始后每6和10天蛋白尿(在對照組中)的程度和第10天的腎組織學測定腎毒性腎炎的進展，由損害的腎單位(新月)的數(shù)量/組織切片來定量。這些終點用于確定雙醋瑞因治療的成功。與雙醋瑞因治療平行地進行陰性對照(僅藥物賦形劑)和陽性對照(2mg/kg潑尼松龍)試驗。
在雙醋瑞因治療之后，發(fā)現(xiàn)與對照組相比在第6天蛋白尿以劑量依賴性方式減少，在最高劑量下達到統(tǒng)計學顯著性(*p＜0.01)。所述作用在第10天再次看到，并且與對照組相比劑量依賴性地減少蛋白尿，在最高劑量下達到統(tǒng)計學顯著性(*p＜0.01)。在對照組中，蛋白尿如預期地隨時間增加，而潑尼松龍治療在第6天顯著地減少蛋白尿，并意外地在第10天反彈至對照組蛋白尿水平之上(參見圖2)。
組織學數(shù)據顯示腎單位損害在50和100mg/kg雙醋瑞因劑量下減小，而在200mg/kg劑量下又輕微升高(參見圖3)。100mg/kg劑量作用是顯著的(*P＜0.05)。潑尼松龍對腎損害的作用是可以忽略的(與對照切片相同)。
權利要求
1.選自大黃酸及其衍生物的化合物用于制備治療腎病癥或導致腎損害的病癥的藥物的應用。
2.根據權利要求1的應用，所述藥物適于通過口服途徑遞送。
3.根據權利要求1或2的應用，其中所述化合物為大黃酸、一乙?；簏S酸或雙醋瑞因。
4.根據權利要求3的應用，其中所述化合物為雙醋瑞因。
5.根據前述任一權利要求的應用，其中所述的病癥為腎炎、腎病或腎炎綜合征。
6.根據權利要求1-4之任一項的應用，其中所述病癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
7.根據權利要求1-5之任一項的應用，其中治療的受試者還接受至少一種選自皮質類固醇類、抗生素和免疫抑制劑的其它試劑的治療。
8.根據權利要求6的應用，其中治療的受試者還接受至少一種選自類固醇、細胞毒性劑和免疫抑制劑的其它試劑的治療。
全文摘要
蒽醌如雙醋瑞因用于治療腎病癥和導致腎損害的病癥(如SLE)。
文檔編號A61K31/56GK1547468SQ02816668
公開日2004年11月17日 申請日期2002年8月27日 優(yōu)先權日2001年8月25日
發(fā)明者R·M·班尼斯特, R M 班尼斯特, A·羅瑟爾, N·庫珀 申請人:阿拉凱斯有限公司