專利名稱：穩(wěn)定的口服懸浮液配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括一種不易溶于水的藥物的可口服的藥物組合物、涉及包括將該組合物口服給藥至需要這樣做的研究對(duì)象的治療方法，還涉及在藥劑制造中該組合物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
如溶液、懸浮液、酏劑和漿液的液體劑型，已經(jīng)成為一種由此送達(dá)藥物的重要方式。已知這樣劑型可為那些難以吞服固體藥物的患者提供方便的給藥，并且通過改善所用藥物的味道和/或質(zhì)感，提高了藥物在某些患者群體中的可接受性。液體劑型進(jìn)一步的優(yōu)勢(shì)在于，劑量的計(jì)量連續(xù)可變，可以提供無限的劑量變化。對(duì)于嬰兒、兒童和老年人，便于吞咽以及劑量變化的好處具有特別的優(yōu)勢(shì)。
在一些情況下，懸浮液是一種有利的液體劑型。例如，一些藥物在溶液中是化學(xué)不穩(wěn)定的，但是在懸浮液中是穩(wěn)定的。此外，一些藥物在溶液中有令人難以接受的味道，但其為未溶解的顆粒時(shí)味道不錯(cuò)。
遺憾地是，一些有用的藥物是憎水性的，在水介質(zhì)中具有較低的溶解性，并且因此難以在水相媒介物中調(diào)配成懸浮液。準(zhǔn)確地說，因?yàn)檫@些性質(zhì)，通常需要濕潤(rùn)劑以促進(jìn)憎水性藥物顆粒在水介質(zhì)中的懸浮。表面活性濕潤(rùn)劑(也就是表面活性劑)，例如十二烷基磺酸鈉，眾所周知能夠通過降低藥物顆粒與懸浮液介質(zhì)之間的界面張力的方法，至少是部分提高憎水性藥物在水介質(zhì)中的懸浮性能，由此使得懸浮液介質(zhì)滲透到藥物聚集體和/或藥物顆?？紫吨?。然而，除了對(duì)藥物懸浮的有利影響外，在懸浮液中使用表面活性劑也經(jīng)常導(dǎo)致加溶和/或溶解游離藥物這樣的不需要的結(jié)果。由于加溶和/或溶解藥物易于化學(xué)降解和/或與其它組分相互作用，含有游離藥物的懸浮液會(huì)化學(xué)不穩(wěn)定。
使用相對(duì)較大量的表面活性劑以促進(jìn)低溶解性藥物的懸浮，這樣做所導(dǎo)致的其它不需要的后果是由于表面活性劑穩(wěn)定氣泡，在此類懸浮液的均化或搖振過程中被夾帶的空氣易于殘留在其中。由于殘留空氣隨攪拌力、攪拌的持續(xù)時(shí)間及攪拌開始的時(shí)間的改變而改變，懸浮量必然發(fā)生變化，使得均勻藥劑的容積萃取隨時(shí)間推移變得艱難或不可能。
如果以懸浮液的形式使用一種水溶性差的藥物，為了獲得適宜的劑量均勻性，希望懸浮液是緩慢沉降的。相反，如果發(fā)生快速沉降，比如在非結(jié)構(gòu)性媒介物的情況下，為了獲得穩(wěn)定的劑量均勻性，每次使用前必須搖振懸浮液。其它因素相同(例如藥物粒度、均勻性和密度)，當(dāng)具體懸浮液介質(zhì)的粘度提高的時(shí)候，藥物顆粒沉降的速率會(huì)降低。因此，懸浮液帶有適當(dāng)?shù)恼承砸砸种苹驕p緩藥物顆粒的沉降，這是合意的。然而，較高的粘度提高了物理穩(wěn)定性，但也增加了傾倒或服用該懸浮液的難度。許多在本領(lǐng)域中公知的懸浮液在適宜的物理穩(wěn)定性與適宜的傾倒性之間，無法充分達(dá)到明顯的平衡。
授予Beaurline的美國專利No.5,112,604公開了一種口服懸浮液配方，其能夠在大約90天中保持劑量均勻性。然而此處沒有公開涉及流變性或傾倒性的信息。
在許多情況下，抗絮凝懸浮液也是合意的。在一種結(jié)構(gòu)性媒介物中，較大的顆粒通常會(huì)比較小的顆粒沉降得快。因此，考慮到要減緩沉降速率，一種其中的藥物顆粒以不相連本體(與松散的聚集體或絮狀物相對(duì))的方式存在的抗絮凝懸浮液是合意的?？剐跄龖腋∫旱倪M(jìn)一步的優(yōu)勢(shì)在于其無需添加絮凝劑。如電解質(zhì)(例如硅酸鋁鎂或氯化鋁)那樣的常用絮凝劑可以導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)的催化以及隨后藥物或其它組分的降解。因此，考慮到既要降低沉降速率，又要保持化學(xué)穩(wěn)定性，與絮凝懸浮液相比，抗絮凝懸浮液是更為合意的。
因此，在本領(lǐng)域中始終需要在低水溶性藥物的懸浮液配方中，懸浮液是化學(xué)和物理穩(wěn)定的，并具有適宜的流變性以便傾倒和服用。
舉例來說，明顯有此需要的藥物類別有低水溶性的選擇性環(huán)氧酶-2(COX-2)抑制類藥物。據(jù)報(bào)道，大量化合物具有能用于治療和/或預(yù)防的選擇性環(huán)氧酶-2(COX-2)抑制作用，并且已經(jīng)公開了其在特殊的COX-2中介失調(diào)狀態(tài)或通常的失調(diào)狀態(tài)的治療或預(yù)防過程中是有效的。在這些化合物中包括大量如在授予Talley等人的美國專利No.5,760,068中所報(bào)道的取代吡唑基苯磺酰胺，包括例如化合物4-[5-(4-甲基苯基)-3-(氟代甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，在這里又被稱為塞來昔布(celecoxib)(I)，和化合物4-[5-(3-氟代-4-甲氧苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，在這里又被稱為德拉昔布(deracoxib)(II)。
報(bào)道過的具有用于治療或預(yù)防的選擇性COX-2抑制作用的其它化合物包括如在授予Talley等人的美國專利No.5,633,272中所報(bào)道的取代異噁唑基苯磺酰胺，包括化合物4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，在這里又被稱為戊地昔布(valdecoxib)(III)。
報(bào)道過的具有用于治療或預(yù)防的選擇性COX-2抑制作用的其它化合物還包括如在授予Ducharme等人的美國專利No.5,474,995中所報(bào)道的取代(甲磺酰)苯基呋喃酮，包括化合物3-苯基-4-[4-(甲磺酰)苯基]-5H-呋喃-2-酮，在這里又被稱為羅非昔布(rofecoxib)(IV)。
授予Belley等人的美國專利No.5,981,576公開了更進(jìn)一步的一系列(甲磺酰)苯基呋喃酮，其可用作選擇性COX-2抑制類藥物，包括3-(1-環(huán)丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰)苯基]-5H-呋喃-2-酮和3-(1-環(huán)丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰)苯基]-5H-呋喃-2-酮。
授予Dube等人的美國專利No.5,861,419公開了取代吡啶，其可用作選擇性COX-2抑制類藥物，包括，例如化合物5-氯-3-(4-甲磺酰)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶(V)，在這里又被稱為依他昔布(etoricoxib)。
歐洲專利申請(qǐng)No.0863134公開了化合物2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮，其可用作選擇性COX-2抑制類藥物。
美國專利No.6,034,256公開了一系列苯并吡喃，其可用作選擇性COX-2抑制類藥物，包括化合物(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(VI)。
已經(jīng)公開了含有低水溶性的選擇性COX-2抑制類藥物的液體劑型。例如，上面所引的美國專利No.5,760,068公開了其主題吡唑基苯磺酰胺(例如塞來昔布和德拉昔布)能夠以在多種溶劑中的等滲溶液的方式不經(jīng)腸地給藥，所述溶劑包括聚乙二醇和丙二醇。
上面所引的美國專利No.5,633,272公開了其主題異噁唑基苯磺酰胺(例如戊地昔布)能夠以在多種溶劑中的等滲溶液的方式不經(jīng)腸地給藥，所述溶劑包括聚乙二醇和丙二醇。
上面所引的美國專利No.5,474,995公開了其主題(甲磺酰)苯基呋喃酮(例如羅非昔布)能夠以在1，3-丁二醇中的等滲溶液的方式不經(jīng)腸地給藥。在美國專利No.5,474,995中還公開了用于口服給藥的漿液和酏劑，用聚乙二醇作為香化劑配制而成。
此外，在共同轉(zhuǎn)讓PCT專利No.WO00/32189中公開了在蘋果汁這樣的非結(jié)構(gòu)性媒介物中的微粒塞來昔布的懸浮液。這里沒有提供這樣一種組合物的化學(xué)或物理穩(wěn)定性的信息。
如在下文指出的那樣，在極大量的環(huán)氧酶-2中介失調(diào)狀態(tài)和不適狀態(tài)中，需要施用低水溶性COX-2抑制類藥物進(jìn)行治療。因此，如果能夠制備一種可口服送達(dá)的、物理和化學(xué)穩(wěn)定的、易于傾倒的、低可溶性藥物(例如選擇性COX-2抑制類藥物)的水相懸浮液，在許多不適狀態(tài)和失調(diào)狀態(tài)的治療中，將取得重大的進(jìn)步，特別在需要各種藥物的易吞服劑型的情況中。
發(fā)明概述現(xiàn)在，制備一種可口服送達(dá)的藥物組合物，其包括低水溶性的藥物和水成液媒介物，其水成液媒介物包括(a)藥理學(xué)可接受的濕潤(rùn)劑、(b)藥理學(xué)可接受的觸變性增稠劑、和(c)藥理學(xué)可接受的無機(jī)懸浮劑，其中至少主要部分的藥物以顆粒的形式懸浮在媒介物中形成懸浮液，而且其中濕潤(rùn)劑、增稠劑和懸浮劑的總量和相對(duì)量可以使懸浮液為觸變的、基本上絮凝的、以及基本上物理穩(wěn)定的。
在優(yōu)選的實(shí)施例中，藥物為低水溶性的選擇性COX-2抑制類藥物。
用于描述懸浮液的術(shù)語“基本上物理穩(wěn)定”在這里的意思是(a)在制得懸浮液后的至少48小時(shí)的恒定室溫儲(chǔ)藏的過程中，藥物顆粒在懸浮體媒介物中保持懸浮，以能夠獲得劑量均勻性(是對(duì)按體積提取的二或更多等分的樣品進(jìn)行測(cè)量而得的)，和/或(b)在制備過程后的至少48小時(shí)的恒定室溫儲(chǔ)藏的過程中，懸浮液顯示藥物顆粒分散基本均勻，并且基本沒有析相作用。
術(shù)語“劑量均勻性”在這里的意思是對(duì)于按體積提取自相同懸浮液的二或更多等分，或者是同時(shí)或不同時(shí)提取以及從相同或不同的懸浮液中區(qū)域提取的，所有等分中均含有基本相似量(也就是±約15％)的懸浮藥物和基本相似量的游離藥物。可以通過任何適當(dāng)?shù)姆椒y(cè)量在給定懸浮液體積中的藥物的量，例如通過高效液相色譜法。
在這里“觸變的”懸浮液是這樣的懸浮液，當(dāng)施加的應(yīng)力持續(xù)和/或增加，粘度明顯減小。此定義包括在其它地方被定義為假塑性或剪切稀化的懸浮液。
在這里術(shù)語“絮凝的”指的是，在懸浮液中藥物顆粒凝結(jié)和/或附聚在一起，形成疏松填充的聚集體或絮凝物。此處的“絮凝懸浮液”是一種懸浮液，其中所有藥物顆粒中的至少肉眼可見部分為絮凝藥物顆粒。術(shù)語“基本抗絮凝”在這里指的是一種懸浮液中的藥物顆粒，其不會(huì)凝結(jié)和/或附聚在一起形成絮凝物。此處的“抗絮凝懸浮液”是一種懸浮液，其中藥物顆粒的肉眼可見部分基本上沒有絮凝。
典型地，給出一種絮凝懸浮液和一種抗絮凝懸浮液，其具有相同的藥物顆粒尺寸分布、藥物顆粒形狀、藥物顆粒密度和媒介物粘度，與在絮凝懸浮液中的藥物顆粒相比，在抗絮凝懸浮液中的藥物顆粒沉降更慢。另外，當(dāng)被置于低粘度的懸浮液媒介物(例如非結(jié)構(gòu)性媒介物)中時(shí)，抗絮凝藥物顆粒通常會(huì)沉降形成緊密堆積的沉積層，其在適度的搖振下不會(huì)輕易分散；而絮凝顆粒通常會(huì)沉降形成易破碎的、松散的沉積層，適度的搖振即可使其再次分散。
此處的“結(jié)構(gòu)性媒介物”是含有一種或多種粘度提供型懸浮劑的媒介物，所述懸浮劑可以充分降低分散顆粒的沉積速率。
由本發(fā)明還可以獲得采用本發(fā)明的組合物進(jìn)行治療和/或預(yù)防的方法，以及在用于治療和/或預(yù)防COX-2中介疾病或失調(diào)的藥劑的制造中使用本發(fā)明的組合物的方法。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物以令人驚訝的有效方式，至少解決了一些上面提到的困難。首先，本發(fā)明的組合物基本上是物理穩(wěn)定的。第二，本發(fā)明的組合物是觸變的，因此在輕微攪拌后易于傾倒和服用。第三，至少部分由于游離藥物濃度的降低，本發(fā)明的組合物提高了化學(xué)穩(wěn)定性。
本發(fā)明的其它特點(diǎn)一部分是明顯的，一部分在下文中提到。
附圖簡(jiǎn)要說明

圖1顯示如在實(shí)施例3中所述，將實(shí)施例1的塞來昔布懸浮液S1-S3在1500rpm旋轉(zhuǎn)離心5、10和30分鐘后得到的沉降體積。
圖2顯示如在實(shí)施例3中所述，將實(shí)施例1的塞來昔布懸浮液S1和S3在2500rpm旋轉(zhuǎn)離心30、60和90分鐘后得到的沉降體積。
圖3顯示如在實(shí)施例3中所述，將實(shí)施例1的塞來昔布懸浮液S1-S3在3000rpm旋轉(zhuǎn)離心5、10和20分鐘后得到的沉降體積。
發(fā)明詳述本發(fā)明的新的藥物組合物包括一種或多種可口服的劑量單位。術(shù)語“可口服的”在這里的意思是適于以口服方式給藥。術(shù)語“口服給藥”在這里包括以任何方式將治療劑或其組合物送達(dá)研究對(duì)象，其中藥物或組合物放置在研究對(duì)象的口中，無論藥劑或組合物是否被吞咽。由此，“口服給藥”既包括口腔和舌下給藥，又包括食道給藥。藥劑的吸收可以發(fā)生在胃腸道的任意某個(gè)或某些部位，包括嘴、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸。術(shù)語“劑量單位”在這里的意思是含有一定量治療劑的一部分藥物組合物，其適于一次性口服給藥以獲得治療效果。典型的，一個(gè)劑量單位，或少量(最多大約為4)劑量單位可以供給足量的藥劑以獲得滿意的效果。
低水溶性藥物每一劑量單位或少量劑量單位含有能夠有效治療或預(yù)防的藥量的低水溶性藥物?！暗退苄运幬铩被颉皹O低水溶性藥物”在這里指的是，在37℃下測(cè)量，其在水中的溶解度不超過約10毫克/毫升，優(yōu)選不超過約1毫克/毫升的任意藥物或化合物。由于藥物在37℃下測(cè)量的在水中的溶解度不超過約0.1毫克/毫升，本發(fā)明的組合物尤為有利，這是預(yù)期的。
許多藥物在水中的溶解度可以通過標(biāo)準(zhǔn)藥物參考書來輕易地確定，例如，The Merck Index，第11版，1989(Merck & Co.，Inc.，Rahway，NJ出版)；United States Pharmacopoeia，第24版(USP 24)，2000；TheExtra Pharmacopoeia，第29版，1989(Pharmaceutical Press，London出版)；和Physicians Desk Reference(PDR)，2001版(Medical EconomicsCo.，Montvale，NJ出版)，其中每個(gè)在此引入作為參考。
例如，這里定義的低水溶性的藥物包括那些在USP 24,2254到2298頁，以“微溶”、“極微溶”、“基本不溶”和“不溶”歸類的藥物；和那些列示在USP 24,2299到2304頁的，以溶解1克藥物需要100毫升或更多水來歸類的藥物。
例如，適宜的低水溶性藥物包括——但不限于——來自下列類別的藥物墮胎藥、ACE抑制劑、α-和β-腎上腺素能興奮劑、α-和β-腎上腺素能阻斷劑、腎上腺皮質(zhì)抑制藥、促腎上腺皮質(zhì)激素、醇類滅菌劑、醛糖還原酶抑制劑、醛甾酮拮抗劑、合成代謝藥(anabolics)、止痛藥(包括麻醉藥和非麻醉藥類止痛藥)、雄性激素類、血管緊張素II受體拮抗劑、減食欲藥、解酸藥、蠕蟲藥、antiacne agents、抗變應(yīng)性藥物、抗脫毛劑、殺阿米巴藥、抗雄激素類藥物、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗動(dòng)脈硬化藥、抗關(guān)節(jié)炎藥/抗風(fēng)濕藥(包括選擇性COX-2抑制劑)、止喘藥、抗菌藥、抗菌添加劑、抗膽堿能藥、抗凝血藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止瀉藥、抗利尿藥、解毒藥、抗運(yùn)動(dòng)障礙藥、抗?jié)裾钏?、止吐藥、抗雌激素藥、抗纖維化藥、抗腸胃氣脹藥、殺真菌藥、抗青光眼藥、抗促性腺激素藥、抗痛風(fēng)藥、抗阻胺劑、抗亢奮藥、抗高脂蛋白血藥、抗高磷酸鹽血藥、抗高血壓藥、抗甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)藥、抗低血壓藥、抗甲狀腺機(jī)能減退藥、抗炎癥藥、抗瘧藥、抗狂躁藥、抗正缺血紅蛋白血藥、抗偏頭痛藥、抗毒蕈堿藥、抗分支桿菌藥、抗腫瘤藥和附加物、抗中性白細(xì)胞減少癥藥、抗骨質(zhì)疏松藥、抗畸形骨炎藥、抗帕金森病藥、抗嗜鉻細(xì)胞瘤藥、抗肺囊蟲藥、抗前列腺肥大藥、抗原生動(dòng)物藥、止癢劑、治牛皮癬藥、抗精神病藥、退熱藥、抗立克次體藥、抗皮質(zhì)溢藥、防腐劑/消毒劑、鎮(zhèn)痙藥、抗梅毒藥、抗血小板增多藥、抗血栓形成藥、止咳藥、抗?jié)兯?、抗尿結(jié)石形成藥、抗動(dòng)物毒素、抗病毒藥、抗焦慮藥、芳香酶反應(yīng)抑制劑、收斂劑、苯并二氮雜草拮抗劑、骨再吸收抑制劑、心博徐緩劑、舒緩激肽拮抗劑、支氣管擴(kuò)張藥、鈣通道阻斷劑、鈣調(diào)節(jié)劑、碳酸酐酶抑制劑、強(qiáng)心劑、CCK拮抗劑、螯合劑、膽石溶解藥、利膽劑、膽堿能藥、膽堿脂酶抑制劑、膽堿脂酶再生劑、CNS興奮劑、避孕藥、清除劑、解充血藥、脫色劑、皰疹樣皮炎抑制劑、助消化劑、利尿劑、多巴胺受體興奮劑、多巴胺受體拮抗劑、殺寄生蟲藥、催吐藥、腦菲肽酶抑制劑、酶、輔酶、雌激素、除痰劑、纖維蛋白原受體拮抗劑、氟化物添加劑、胃及胰腺分泌刺激劑、胃細(xì)胞保護(hù)劑、胃質(zhì)子泵抑制劑、胃分泌抑制劑、gastroprokinetics、糖皮質(zhì)激素、α-葡糖苷酶抑制劑、促性腺素、生長(zhǎng)激素抑制劑、生長(zhǎng)激素釋放因子、生長(zhǎng)刺激劑、補(bǔ)血?jiǎng)⒃煅獎(jiǎng)?、溶血?jiǎng)?、止血?jiǎng)⒏嗡剞卓箘?、肝酶誘導(dǎo)劑、肝保護(hù)劑、組胺H2受體拮抗劑、HTV蛋白酶抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、胰島素敏化劑、離子交換樹脂、角質(zhì)層分離劑、刺激乳汁分泌激素、輕瀉劑/瀉藥、白細(xì)胞三烯拮抗劑、LH-RH拮抗劑、抗脂肪肝藥、5-脂肪氧合酶抑制劑、紅斑狼瘡抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、礦物類皮質(zhì)激素、縮瞳藥、單胺氧化酶抑制劑、黏液溶解劑、肌肉松弛劑、擴(kuò)瞳藥、麻醉拮抗劑、神經(jīng)保護(hù)劑、增智藥(nootropics)、卵巢激素、催產(chǎn)藥、胃蛋白酶抑制劑、色素形成劑、血漿體積膨脹劑、鉀通道活化劑/開啟劑、孕激素類、催乳素抑制劑、前列腺素、蛋白酶抑制劑、放射性藥物、5α-還原酶抑制劑、呼吸刺激劑、反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、鎮(zhèn)靜劑/催眠藥、serenics、5-羥色胺去甲腎上腺素再吸收抑制劑、5-羥色胺受體興奮劑、5-羥色胺受體拮抗劑、5-羥色胺吸收抑制劑、生長(zhǎng)激素釋放的抑制因子同型物、溶解血栓劑、凝血噁烷A2受體拮抗劑、甲狀腺激素、促甲狀腺激素、tocolytics、局部異構(gòu)酶I和II抑制劑、促尿酸尿藥、包括血管擴(kuò)張劑和血管收縮劑的血管調(diào)節(jié)劑、血管保護(hù)劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑，以及其混合物。
適宜的低水溶性藥物的非限制的說明性實(shí)例包括對(duì)乙酰苯磺酰環(huán)己脲、乙酰水楊酸、alclofenac、別嘌呤醇、阿托品、芐噻嗪、氯咔唑丙酸、塞來昔布、利眠寧、氯丙嗪、氯壓定、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、德拉昔布、diacerein、二氯胺苯乙酸、diltiazem、雌二醇、etodolac、鬼臼乙叉苷、依他昔布、苯酮酸、芬氯酸、苯氧苯丙酸鈣、fentiazac、氯聯(lián)苯丙酸、灰黃霉素、氟哌啶醇、布洛芬、茚甲新、吲哚洛芬、酮洛芬、氯羥去甲安定、6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮、甲地孕酮、甲氧呋豆素、甲基脫氫皮質(zhì)甾醇、嗎啡、硫酸嗎啡、萘普生、麥角溴煙酯、硝苯吡啶、niflumic、惡丙嗪、氯羥氧二氮草、羥基保泰松、paclitaxel、苯茚滿二酮、苯巴比妥、吡氧噻嗪、吡丙芬、氫化潑尼松、潑尼松、普魯卡因、黃體酮、嘧啶甲胺、羅非昔布、磺胺嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、硫代異噁唑、蘇靈大、噻丙芬、羥基安定、tiaprofenic acid、tilomisole、tolmetic、戊地昔布、等等。
根據(jù)公知的藥學(xué)原理選擇摻入本發(fā)明劑型中的藥物的量。藥物的有效治療量是特別預(yù)期的。這里使用的術(shù)語“有效治療和/或預(yù)防量”指的是藥物的量，其足以獲得所需要的或想得到的治療和/或預(yù)防反應(yīng)。優(yōu)選地，按照重量/重量基數(shù)，懸浮液中的治療劑的濃度為至少約0.01％，至少約0.1％、至少約1％或至少約10％，優(yōu)選地，直到不大于約90％、不大于約75％、不大于約50％或不大于約35％。除非另外說明，規(guī)定這里所給的所有百分?jǐn)?shù)值都是按照重量/重量基數(shù)來計(jì)算的。
在特別優(yōu)選的實(shí)施例中，藥物是低水溶性的選擇性COX-2抑制類藥物。可以使用任何在本領(lǐng)域內(nèi)公知的此類選擇性COX-2抑制類藥物，并不受限制地包括在下面所列的專利和公布中公開的化合物。
授權(quán)給Reitz和Li的美國專利No.5,344,991授權(quán)給Norman等人的美國專利No.5,380,738授權(quán)給Reitz等人的美國專利No.5,393,790授權(quán)給Lee的美國專利No.5,401,765授權(quán)給Huang和Reitz的美國專利No.5,418,254
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國際專利申請(qǐng)No.WO 99/24404.
國際專利申請(qǐng)No.WO 99/25695.
國際專利申請(qǐng)No.WO 99/35130.
國際專利申請(qǐng)No.WO 99/61016.
國際專利申請(qǐng)No.WO 99/61436.
國際專利申請(qǐng)No.WO 99/62884.
國際專利申請(qǐng)No.WO 99/64415.
國際專利申請(qǐng)No.WO 00/01380.
國際專利申請(qǐng)No.WO 00/08024.
國際專利申請(qǐng)No.WO 00/10993.
國際專利申請(qǐng)No.WO 00/13684.
國際專利申請(qǐng)No.WO 00/18741.
國際專利申請(qǐng)No.WO 00/18753.
國際專利申請(qǐng)No.WO 00/23426.
上面所引的國際專利申請(qǐng)No.WO 00/24719.
國際專利申請(qǐng)No.WO 00/26216.
國際專利申請(qǐng)No.WO 00/31072.
國際專利申請(qǐng)No.WO 00/40087.
國際專利申請(qǐng)No.WO 00/56348.
歐洲專利申請(qǐng)No.0 799 823.
歐洲專利申請(qǐng)No.0 846 689.
上面所引的歐洲專利申請(qǐng)No.0 863 134.
歐洲專利申請(qǐng)No.0 985 666.
對(duì)于具有結(jié)構(gòu)式(VII)的化合物，本發(fā)明的組合物尤其有用 這里R3是甲基或氨基，R4是氫或C1-4的烷基或烷氧基，X是N或CR5，此處R5是氫或鹵素，Y和Z獨(dú)立地為碳或氮原子，其為未取代的或是在一個(gè)或多個(gè)位置被氧、鹵素、甲基或鹵甲基取代的五元到六元環(huán)的鄰接原子。優(yōu)選的此類五元到六元環(huán)是在不超過一個(gè)位置上被取代的環(huán)戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異噁唑和吡啶環(huán)。
例如，塞來昔布、德拉昔布、戊地昔布、羅非昔布、依他昔布、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氯甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸和2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰)苯基]-3-(2H)-噠嗪酮，更具體為塞來昔布、戊地昔布、羅非昔布、依他昔布，并且再更具體為塞來昔布和戊地昔布，其在本發(fā)明的組合物中是有益的。
以塞來昔布為例對(duì)本發(fā)明做詳細(xì)說明。任何其它在水中溶解度低的藥物，如果需要，可以被這里所述的組合物中的塞來昔布全部或部分替換，這是可以理解的。
當(dāng)藥物為塞來昔布時(shí)，典型地，組合物含有有效治療和/或預(yù)防總量(為每劑量單位約2毫克到約1000毫克)的塞來昔布。當(dāng)藥物為COX-2而非塞來昔布時(shí)，沒劑量單位中藥物的治療量等同于約2毫克到1000毫克的塞來昔布。
用于研究對(duì)象的藥物的有效治療和/或預(yù)防量，在各種因素中，取決于研究對(duì)象的體重，這是可以理解的。在這里，被施用治療劑或其組合物的“研究對(duì)象”包括任一性別和任意年齡的人類對(duì)象或患者，也包括非人類動(dòng)物，特別是家畜或?qū)櫸?，例如貓、狗或馬。
當(dāng)研究對(duì)象為嬰兒、幼兒或小動(dòng)物(例如狗)時(shí)，例如，在約2毫克到約1000毫克的優(yōu)選范圍中相對(duì)較低的塞來昔布的量，可能與治療效果相符。當(dāng)研究對(duì)象為成年人或大動(dòng)物(例如馬)時(shí)，可能需要含有相對(duì)較大量的塞來昔布的劑量單位以獲得治療效果。對(duì)于成年人來說，在本發(fā)明的組合物中每劑量單位塞來昔布的有效治療量典型為約50毫克到約400毫克。每劑量單位塞來昔布的特別優(yōu)選量為約100毫克到約200毫克。
對(duì)于其它選擇性COX-2抑制類藥物來說，每劑量單位藥物量應(yīng)該在一個(gè)公知的對(duì)此類藥物有治療效果的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，每劑量單位藥量在一個(gè)范圍內(nèi)，其在治療效果上等效于上面剛剛提到的劑量范圍中的塞來昔布。
本發(fā)明的塞來昔布懸浮液組合物優(yōu)選含有總重量的約0.01到約15％，更優(yōu)選為約0.01到約10％，再更優(yōu)選為約0.01到約5％的塞來昔布。通常，此濃度相當(dāng)于全部干的、不流動(dòng)成分重量的約1％到約90％，優(yōu)選為約1％到約75％，更優(yōu)選為約1％到約50％，再更優(yōu)選為約1％到約35％的量的塞來昔布。
當(dāng)選擇性COX-2抑制類藥物是除塞來昔布之外的藥物，且與塞來昔布相比有效治療的劑量較低，懸浮液中的COX-2抑制類藥物的最小量可以低于上面剛剛提到的塞來昔布的量，在戊地昔布的情況中，藥物的量可以是總重量的約0.1％。
優(yōu)選約50％到100％，更優(yōu)選約75％到100％，再更優(yōu)選約85％到100％，進(jìn)一步更加優(yōu)選基本全部的本發(fā)明組合物中的塞來昔布以微粒方式懸浮。在本發(fā)明的組合物中溶解和/或加溶的塞來昔布優(yōu)選小于約25％，更優(yōu)選小于約10％，再更優(yōu)選小于約5％，進(jìn)一步更優(yōu)選為基本沒有。
本發(fā)明組合物懸浮液中的粒狀塞來昔布的D90粒度優(yōu)選為約0.5微米到約50微米，更優(yōu)選為約0.5微米到約40微米，進(jìn)一步更優(yōu)選為約0.5微米到約30微米。在這里，D90被定義為直徑的長(zhǎng)度測(cè)量，其具有這樣的值配方中90wt％的顆粒，其最大尺寸小于那個(gè)直徑。
濕潤(rùn)劑在本發(fā)明的懸浮液組合物中含有一種或多種濕潤(rùn)劑。一種或多種濕潤(rùn)劑被認(rèn)為能夠促進(jìn)低水溶性藥物的懸浮，但是也可以有其它功能。
可以使用表面活性劑、親水聚合物和某種粘土作濕潤(rùn)劑以幫助如塞來昔布的疏水性藥物的懸浮。在本發(fā)明的懸浮液組合物中，表面活性劑，包括非離子型、陰離子型、陽離子型和兩性離子型表面活性劑，是優(yōu)選的濕潤(rùn)劑。可以在本發(fā)明的組合物中用作濕潤(rùn)劑的表面活性劑的非限制性實(shí)例包括如氯芐烷胺、苯索氯胺和氯化十六烷基吡啶的季胺化合物，琥珀酸二辛基磺酸鈉，如壬基酚聚醚9、壬基酚聚醚10和辛基酚聚醚9的聚氧乙烯化烷基苯基醚，聚羥亞烴(poloxamers)(聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物)、如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油酯和甘油二酯(例如，Gattefosse的LabrasolTM)的聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油類，聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油；如聚氧乙烯(20)十六醚和十八醚混合物的聚氧乙烯烷基醚，如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯的聚氧乙烯脂肪酸酯，如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80(例如，ICI的TweenTM80)的聚氧乙烯山梨醇酐酯，如丙二醇月桂酸酯(例如，Gattefosse的LauroglycolTM如油酸、油酸鈉和油酸合三乙醇胺的脂肪酸及其鹽類，如硬脂酸甘油酯的甘油脂肪酸酯，如失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇一油酸酯、失水山梨糖醇甘油一棕櫚酸酯和失水山梨糖醇一硬脂酸酯的山梨醇酐酯，四丁酚醛，及其混合物。優(yōu)選的濕潤(rùn)劑的種類是聚氧乙烯山梨醇酐酯。
氯芐烷胺、苯索氯胺、氯化十六烷基吡啶、琥珀酸二辛基磺酸鈉、壬基酚聚醚9、壬基酚聚醚10、辛基酚聚醚9、聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油酯和甘油二酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(20)十六醚和十八醚混合物、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(10)油醚、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、丙二醇月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉、失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇一油酸酯、失水山梨糖醇甘油一棕櫚酸酯、失水山梨糖醇一硬脂酸酯和四丁酚醛是優(yōu)選的濕潤(rùn)劑。聚山梨醇酯80是特別優(yōu)選的濕潤(rùn)劑。
如表面活性劑的濕潤(rùn)劑過量或選擇不當(dāng)，因幾個(gè)原因是不合需要的。表面活性劑濃度基本為零，可以導(dǎo)致絮凝藥物顆粒比抗絮凝藥物顆粒沉降更快。表面活性劑濃度基本為零，也會(huì)導(dǎo)致溶解和/或加溶的藥物，與粒狀的相同藥物相比，更易于發(fā)生化學(xué)降解，并產(chǎn)生使人不愉快的味道。因此，在特別優(yōu)選的實(shí)施例中，應(yīng)含有一定總量的一種或多種濕潤(rùn)劑，其總量應(yīng)足以促進(jìn)藥物顆粒的懸浮，但在充分的藥物不加溶和藥物不溶解的量的范圍之內(nèi)。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，一種或多種濕潤(rùn)劑以一定的總量和相對(duì)量存在，其量足以使至少約70％，更優(yōu)選至少約85％和再更優(yōu)選基本全部的藥物以粒狀懸浮，而其總量和相對(duì)量小于將導(dǎo)致組合物中的藥物的約25％或更多，優(yōu)選10％或更多，更優(yōu)選充分任意部分加溶和/或溶解的量。
過量表面活性劑也能導(dǎo)致在本發(fā)明的懸浮液組合物中的存氣的保留。通常，當(dāng)懸浮液在制備過程中被均化時(shí)，會(huì)帶走其中的空氣。擺脫理論的束縛，表面活性劑和其它濕潤(rùn)劑被認(rèn)為是通過降低起泡表面的表面張力的方法，至少部分穩(wěn)定了氣泡。由此，與含有相對(duì)較大量的游離表面活性劑的懸浮液相比，具有較低的游離表面活性劑濃度的懸浮液被認(rèn)為含有較少的穩(wěn)定夾帶氣泡，并且展示出更好的劑量/體積均勻性。
通常，一種或多種濕潤(rùn)劑總共占組合物總重量的約0.01％到約2％，優(yōu)選約0.1％到約1.5％，更優(yōu)選約0.25％到約0.75％。
觸變性增稠劑本發(fā)明的組合物含有一種或多種觸變性增稠劑。適宜的觸變性增稠劑為天然或合成聚合物，將其加入水介質(zhì)時(shí)，賦予水介質(zhì)觸變性能。優(yōu)選的觸變性增稠劑是纖維素聚合物，例如甲基纖維素、微晶纖維素(例如FMC Corp.的Avicel)、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等等。更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物中的觸變性增稠劑是多糖樹膠。為了非限制性地舉例說明，適宜的多糖樹膠包括黃原膠、瓜耳膠、阿拉伯樹膠和黃蓍膠。
觸變性增稠劑優(yōu)選以約0.25％(重量/重量基數(shù))到約2％，優(yōu)選約0.3％到約2％，更優(yōu)選約0.4％到約2％的總量存在于在本發(fā)明的組合物中。雖然術(shù)語“多糖樹膠”在這里有時(shí)用來指代觸變性增稠劑，但這樣的增稠劑不限于多糖樹膠。
無機(jī)懸浮劑任何藥理學(xué)可接受的無機(jī)懸浮劑可以用在本發(fā)明的組合物中。適宜的無機(jī)懸浮劑的非限制性的例子包括二氧化硅、膨潤(rùn)土、水合硅酸鋁(例如，高嶺土)及其混合物。二氧化硅是特別優(yōu)選的無機(jī)懸浮劑。雖然術(shù)語膠態(tài)二氧化硅有時(shí)用在這里，以指代無機(jī)懸浮劑，但是無機(jī)懸浮劑不限于膠態(tài)二氧化硅。
雖然已知相對(duì)較高濃度(例如，約5到約15％)的膠態(tài)二氧化硅能賦予某些凝膠和半固體制劑以觸變性能，我們出乎意料地發(fā)現(xiàn)，小量的膠態(tài)二氧化硅(例如，約2％或更少)與多糖樹膠一起具有協(xié)同效應(yīng)，提高了本發(fā)明組合物的觸變性能。特別地，當(dāng)膠態(tài)二氧化硅和多糖樹膠共存于本發(fā)明的組合物中的時(shí)候，與兩種成分分別加入后所帶來的觸變性能的提高相比，更能提高觸變性能。
令人驚訝的是，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)向本發(fā)明的懸浮液組合物中加入小量膠態(tài)二氧化硅，可以提高其中藥物的化學(xué)穩(wěn)定性。無需遵循特別的理論，目前認(rèn)為，本發(fā)明的組合物中的膠態(tài)二氧化硅可以吸收濕潤(rùn)劑，獲得與其它不含膠態(tài)二氧化硅的相似組合物相比較低的游離濕潤(rùn)劑濃度；反過來說，較低的游離濕潤(rùn)劑的濃度被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致游離藥物濃度降低，并隨后導(dǎo)致比游離藥物更不易于化學(xué)降解的粒狀藥物的比例升高。
本發(fā)明的組合物中的膠態(tài)二氧化硅還可以提供令人驚訝的有利條件——減少存氣的保留性，并隨即提高劑量均勻性。如上面所述，游離的濕潤(rùn)劑可以穩(wěn)定殘留在懸浮液中的氣泡。無需被理論束縛，游離濕潤(rùn)劑被本發(fā)明的組合物中的膠態(tài)二氧化硅吸收，被認(rèn)為導(dǎo)致了游離濕潤(rùn)劑濃度的降低，并隨后導(dǎo)致了殘留氣泡更加不穩(wěn)定。
任何藥理學(xué)可接受的膠態(tài)二氧化硅源可以用在本發(fā)明的組合物中。適宜的膠態(tài)二氧化硅的非限制性異名物和其實(shí)例包括Degussa的AerosilTM、Cabot Corp.的Cab-O-SilTM硅酐、熱解二氧化硅、膠態(tài)硅石等等。
在目前的優(yōu)選實(shí)施例中，膠態(tài)二氧化硅的比表面積為約50到約400，更優(yōu)選為約100到約400，進(jìn)一步更優(yōu)選為約150到約400m2/g。優(yōu)選的膠態(tài)二氧化硅的重均粒徑為約7到約40納米，更優(yōu)選為約10到約25納米。Cab-O-SilTM二氧化硅。
通常在本發(fā)明的組合物中含有總量為約0.01wt％到約3.0wt％，優(yōu)選約0.1wt％到約2.0wt％，更優(yōu)選約0.25wt％到約1.0wt％的一種或多種無機(jī)懸浮劑。
觸變特性本發(fā)明的組合物的一個(gè)有益的特性是，在穩(wěn)態(tài)下，組合物是充分物理穩(wěn)定的，而且其在適度攪拌下易于傾倒。在這里術(shù)語“易于傾倒”的意思是組合物易于從例如罐子或瓶子這樣適宜的容器中傾倒出來。本發(fā)明的組合物的相對(duì)較高的增益值提高了物理穩(wěn)定性。在這里“增益值”(在這里也可指最大粘度)是在應(yīng)力下懸浮液開始流動(dòng)的起始阻力的測(cè)量值。
為了使藥物顆粒具有適宜的流變性和抗絮凝性，并獲得最小的游離藥物濃度，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以在這里提供的劑量范圍內(nèi)，輕易地優(yōu)選濕潤(rùn)劑、無機(jī)懸浮劑和觸變性增稠劑的總量和相對(duì)量。此優(yōu)選法會(huì)考慮其它相關(guān)因素，例如特殊的藥物、藥物顆粒大小、均勻性和密度、藥物濃度、附加的賦形劑的存在、希望的儲(chǔ)存期限等等。
為了應(yīng)用的目的，根據(jù)試驗(yàn)I確定這里的特定組合物是否具有觸變性。
試驗(yàn)I在保持靜止至少60分鐘后，從懸浮液試樣中吸取1毫升樣品，放入一個(gè)溫度在整個(gè)試驗(yàn)中始終保持在25℃的HAAKE CV100粘度計(jì)(裝有PK30-4錠子)的P45杯中。
對(duì)樣品施加剪切應(yīng)力，并在三分鐘內(nèi)由0遞增至3秒-1，隨即在三分鐘內(nèi)由3遞減至0秒-1。當(dāng)保持穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，在2秒-1的剪切速率下測(cè)量其動(dòng)態(tài)粘度。采用對(duì)2秒-1到3秒-1之間的數(shù)據(jù)做線性回歸，計(jì)算其增益值。
如果，在試驗(yàn)期間，樣品具有約5到約50Pa·S的最大粘度，以及在2秒-1下測(cè)得的約0.3到約20Pa·S的動(dòng)態(tài)粘度，那么認(rèn)為該組合物是觸變的。
優(yōu)選地，觸變性增稠劑和無機(jī)懸浮劑的總量和相對(duì)量應(yīng)該是這樣的在根據(jù)試驗(yàn)I分析本發(fā)明的組合物時(shí)，組合物在2秒-1的剪切速率下的最大粘度為約5到約40，更優(yōu)選為約5到約30，最優(yōu)選為約5到約25Pa·S，組合物的動(dòng)態(tài)粘度為0.3到約20，優(yōu)選為約0.4到約15，更優(yōu)選為約0.5到約7Pa·S。
通常，加入的觸變性增稠劑和無機(jī)懸浮劑的重量比為約10∶1到約1∶10，優(yōu)選為約5∶1到約1∶5，更優(yōu)選為約2∶1到約1∶2。
重要地，因?yàn)楸景l(fā)明的組合物是充分抗絮凝且充分物理穩(wěn)定的，所以無需搖振或攪拌以在給藥前再分散或混合懸浮液。中度搖振會(huì)提高本發(fā)明的懸浮液組合物的流動(dòng)性。
藥用賦形劑本發(fā)明的組合物中可以含有任何附加的藥理學(xué)可接受的賦形劑。術(shù)語“賦形劑”在這里的意思是，任意物質(zhì)，本身不是治療劑，被用作運(yùn)送治療劑給研究對(duì)象的載體或媒介物，或被加入到藥物組合物中，用來改善其加工、儲(chǔ)藏、分解、分散、溶解、釋放或器官感覺性，或是用來允許或促進(jìn)本發(fā)明組合物的劑量單位成型為如膠囊這樣的適于口服的散件。賦形劑可以包括(僅為舉例說明而非為限制)稀釋劑、聚合物、為了遮掩或中和不受歡迎的味道或氣味而添加的物質(zhì)、調(diào)味劑、染料、防腐劑、香料、以及為了改善組合物外觀而添加的物質(zhì)。
可以通過任何適宜的方法制備本發(fā)明的組合物，而不局限于這里描述的方法。一種例證性方法包括將塞來昔布、一種或多種濕潤(rùn)劑、多糖樹膠和二氧化硅與其它任何需要的賦形劑混合在一起，制得粉末混合物，并將粉末混合物和水一起均化形成懸浮液。
本發(fā)明組合物的實(shí)用性當(dāng)本發(fā)明的組合物含有低水溶性COX-2抑制類藥物時(shí)，其可用于治療和預(yù)防范圍很廣的由COX-2引起的失調(diào)，包括但不限于以炎癥、疼痛和/或發(fā)熱為特征的失調(diào)。這樣的組合物特別可用做抗炎劑，例如治療關(guān)節(jié)炎，其附帶的好處是與缺乏對(duì)COX-2的選擇性超過COX-1的傳統(tǒng)的非甾族抗炎藥物(NSAIDs)的組合物相比，其有害性的副作用明顯更少。具體地，本發(fā)明的組合物降低了胃腸中毒和胃腸炎癥，包括早期胃腸潰瘍和胃腸出血的潛在可能性；降低了對(duì)腎的副作用，如降低腎功能導(dǎo)致積液和高血壓惡化的潛在可能性；對(duì)出血時(shí)間的影響(包括血小板功能抑制)較小；并且與傳統(tǒng)的NSAIDs組合物相比，能夠減少引起阿司匹林過敏性哮喘患者哮喘發(fā)作的效力。因此本發(fā)明的組合物特別可用于當(dāng)顯示使用NSAIDs不當(dāng)時(shí)取代傳統(tǒng)NSAIDs，這種使用不當(dāng)?shù)那闆r例如是對(duì)患有胃潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎或有胃腸損傷的重復(fù)性歷史的患者；胃腸出血、包括如亞凝血酶原血、血友病或其它出血難題的貧血的凝血失調(diào)；腎??；或?qū)τ谠谕饪剖中g(shù)前的患者或使用了凝血?jiǎng)┑幕颊摺?br> 預(yù)期的組合物可用于治療多種關(guān)節(jié)炎癥，包括但不限于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和青少年關(guān)節(jié)炎。
這樣的組合物可用于治療哮喘、支氣管炎、月經(jīng)疼痛、pretermlabor、腱炎、粘液囊炎、過敏性神經(jīng)炎、細(xì)胞巨化病毒傳染、包括HIV引致程序性細(xì)胞死亡在內(nèi)的程序性細(xì)胞死亡、腰痛、包括肝炎在內(nèi)的肝臟疾病、例如牛皮癬、濕疹、痤瘡、灼傷、皮炎和包括曬斑在內(nèi)的紫外線損傷之類的與皮膚有關(guān)的疾病，以及包括例如白內(nèi)障手術(shù)或折射手術(shù)的眼部外科手術(shù)之后的炎癥在內(nèi)的手術(shù)后炎癥。
這樣的組合物可用于治療胃腸疾病，例如腸炎、克羅恩氏病、胃炎、腸部易受刺激綜合癥和潰瘍性結(jié)腸炎。
這樣的組合物可用于治療在一些疾病中的炎癥，這些疾病如偏頭痛、動(dòng)脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金病、sclerodoma、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、包括重癥肌無力的神經(jīng)肌肉交匯病變、包括多發(fā)性硬化在內(nèi)的白質(zhì)病變、肉狀瘤病、腎病綜合癥、貝切特氏綜合癥、多肌炎、齒齦炎、腎炎、超敏性、包括腦水腫在內(nèi)的受傷后發(fā)生的水腫、心肌缺血以及類似疾病。
這樣的組合物可用于治療眼科疾病，例如視網(wǎng)膜炎、結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜變性、眼色素層炎、眼睛畏光和對(duì)眼部組織的急性傷害。
這樣的組合物可用于治療肺部炎癥，例如與病毒感染和囊腫性纖維化并發(fā)的炎癥，以及如與骨質(zhì)疏松癥并發(fā)的骨再吸收中的炎癥。
這樣的組合物可用于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，例如包括阿爾茨海默爾氏病在內(nèi)的皮質(zhì)性癡呆、神經(jīng)變性，以及由擊打、局部缺血和外傷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。上下文中的術(shù)語“治療”包括對(duì)癡呆癥的局部或整體抑制，包括阿爾茨海默爾氏病、脈管癡呆、多處梗塞癡呆、前老年性癡呆、酗酒導(dǎo)致的癡呆和老年性癡呆。
這樣的組合物可以用于治療過敏性鼻炎、呼吸窘迫綜合癥、內(nèi)毒素休克綜合癥以及肝臟疾病。
這樣的組合物可用于治療疼痛，包括但不限于手術(shù)后疼痛、牙痛、肌肉疼痛和由癌癥導(dǎo)致的疼痛。例如，這樣的組合物可用于減輕多種疾病中的疼痛、發(fā)熱及炎癥，這里的多種疾病包括風(fēng)濕熱、包括感冒在內(nèi)的流行性感冒和其它病毒感染、微弱的背部和頸部疼痛、痛經(jīng)、頭痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經(jīng)痛、滑膜炎、包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)變性病(骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)和關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎在內(nèi)的關(guān)節(jié)炎、粘液囊炎、灼傷、以及外科程序與牙科程序后隨之而來的外傷。
這樣的組合物可用于治療并預(yù)防與炎癥有關(guān)的心血管失調(diào)，包括血管病、冠心病、動(dòng)脈瘤、血管排斥、小動(dòng)脈硬化、包括心臟移植動(dòng)脈硬化癥在內(nèi)的動(dòng)脈粥樣硬化癥、心肌梗塞、栓塞、擊打、包括靜脈血栓癥在內(nèi)的血栓癥、包括不穩(wěn)定咽痛在內(nèi)的咽痛、冠狀斑炎癥、包括衣原體引起的炎癥在內(nèi)的由細(xì)菌引起的炎癥、由病毒引起的炎癥、以及與外科手術(shù)并發(fā)的炎癥，例如包括冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)在內(nèi)的血管移植手術(shù)、包括血管形成術(shù)、stent placement、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、或其它涉及動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)管侵入法在內(nèi)的的血管再生。
這樣的組合物可用于治療研究對(duì)象的與血管發(fā)生相關(guān)的失調(diào)，例如用于抑制腫瘤血管發(fā)生。這樣的組合物可用于治療包括轉(zhuǎn)移的腫瘤形成；眼科疾病，例如角膜移植排斥、眼睛的新血管形成、包括受傷或感染后新血管形成在內(nèi)的視網(wǎng)膜的新血管形成、糖尿病視網(wǎng)膜病、斑點(diǎn)惡化、晶狀體后纖維組織形成和新血管化青光眼；潰瘍性疾病，例如胃潰瘍；病態(tài)但非惡性的疾病，例如，包括幼兒hemaginomas在內(nèi)的血管瘤、鼻咽的血管角質(zhì)瘤和骨頭的無血管壞疽；以及女性生殖系統(tǒng)的疾病，例如子宮內(nèi)膜異位。
這樣的組合物可用于預(yù)防或治療良性和惡性腫瘤以及癌變，包括癌癥，例如直腸癌、腦癌、骨癌、如基細(xì)胞癌變的上皮細(xì)胞生成型癌變(上皮癌變)、腺癌、如唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結(jié)腸癌的胃腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳腺癌、如鱗狀上皮細(xì)胞和基細(xì)胞癌的皮膚癌、前列腺癌、腎臟細(xì)胞癌變、以及其它公知的影響全身上皮細(xì)胞的癌癥。預(yù)期本發(fā)明的組合物對(duì)其特別有用的癌變是胃腸癌、巴雷特氏食道、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳腺癌和皮膚癌。這樣的組合物也可以用于治療放射療法引起的纖維癥。這樣的組合物也可以用于治療患有腺瘤息肉的患者，包括那些患有遺傳性腺瘤息肉病(FAP)的患者。另外，這樣的組合物可以用于預(yù)防息肉在處于FAP危險(xiǎn)下的患者體內(nèi)形成。
這樣的組合物能夠通過限制合成收縮性前列腺素的方法來抑制前列腺素類引發(fā)的平滑肌收縮，并因此可用于治療痛經(jīng)、早產(chǎn)、哮喘和與嗜曙紅細(xì)胞相關(guān)的疾病。其也可用于減輕骨質(zhì)流失(例如治療骨質(zhì)疏松癥)，特別是對(duì)絕經(jīng)后的婦女，并可用于治療青光眼。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，通?？捎糜诳刂铺弁?特別是對(duì)空腔手術(shù)后疼痛、全身手術(shù)后疼痛、矯形外科手術(shù)后疼痛、以及骨關(guān)節(jié)炎的突然劇痛)，可用于治療阿爾茨海默爾氏病，并可用于化學(xué)預(yù)防結(jié)腸癌。
為治療風(fēng)濕行關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，可以使用本發(fā)明的組合物以獲得約50毫克到約1000毫克，優(yōu)選為約100毫克到約600毫克，更優(yōu)選為約150毫克到約500毫克，進(jìn)一步優(yōu)選為約175毫克到約400毫克，例如大約為200毫克的塞來昔布日劑量。當(dāng)以本發(fā)明的組合物的方式給藥時(shí)，通常較為合適的塞來昔布日劑量為每千克體重約0.7到約13毫克，優(yōu)選為每千克體重約1.3到約8毫克，更優(yōu)選為每千克體重約2到約6.7毫克，進(jìn)一步優(yōu)選為每千克體重約2.3到約5.3毫克，例如每千克體重約2.7毫克。日劑量可按每日一次至四次服用，優(yōu)選每日一或兩次。
為治療阿爾茨海默爾氏病或癌癥，可以使用本發(fā)明的組合物以獲得約50毫克到約1000毫克，優(yōu)選為約100毫克到約800毫克，更優(yōu)選為約150毫克到約600毫克，進(jìn)一步優(yōu)選為約175毫克到約400毫克，例如大約為400毫克的塞來昔布日劑量。當(dāng)以本發(fā)明的組合物的方式給藥時(shí)，通常較為合適的塞來昔布日劑量為每千克體重約0.7到約13毫克，優(yōu)選為每千克體重約1.3到約10.7毫克，更優(yōu)選為每千克體重約2到約8毫克，進(jìn)一步優(yōu)選為每千克體重約2.3到約5.3毫克，例如每千克體重約5.3毫克。日劑量可按每日一次至四次服用，優(yōu)選每日一或兩次。
為控制疼痛，可以使用本發(fā)明的組合物以獲得約50毫克到約1000毫克，優(yōu)選為約100毫克到約600毫克，更優(yōu)選為約150毫克到約500毫克，進(jìn)一步優(yōu)選為約175毫克到約400毫克，例如大約為200毫克的塞來昔布日劑量。當(dāng)以本發(fā)明的組合物的方式給藥時(shí)，通常較為合適的塞來昔布日劑量為每千克體重約0.7到約13毫克，優(yōu)選為每千克體重約1.3到約8毫克，更優(yōu)選為每千克體重約2到約6.7毫克，進(jìn)一步優(yōu)選為每千克體重約2.3到約5.3毫克，例如每千克體重約2.7毫克。日劑量可按每日一次至四次服用。按照如下速率服藥一日四次每次一個(gè)50毫克劑量單位，一日兩次每次一個(gè)100毫克劑量單位或兩個(gè)50毫克劑量單位、或一日一次每次一個(gè)200毫克劑量單位、兩個(gè)100劑量單位或四個(gè)50毫克劑量單位，這是優(yōu)選的。
對(duì)于除了塞來昔布以外的選擇性COX-2抑制類藥物，可以根據(jù)上文中引用的專利文獻(xiàn)，選擇適當(dāng)?shù)膭┝俊?br> 除用于人類的治療外，本發(fā)明的組合物也可以用于家養(yǎng)動(dòng)物、野生動(dòng)物、農(nóng)場(chǎng)牲畜及類似動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物的獸醫(yī)治療。更特別地，本發(fā)明的組合物可用于治療馬、狗和貓的COX-2中介失調(diào)。
本發(fā)明進(jìn)一步針對(duì)治療那些需要采用COX-2抑制類藥物來治療的疾病或失調(diào)的醫(yī)療方法，該方法包括將本發(fā)明的組合物口服給藥至需要此藥物的研究對(duì)象。預(yù)防、緩解或改善疾病或失調(diào)的劑量控制優(yōu)選與一日一次或一日兩次的治療相符，但是可以根據(jù)許多因素對(duì)其進(jìn)行改良。這些因素包括血型、年齡、體重、性別、日常飲食和患者的醫(yī)療條件，以及失調(diào)的特性與嚴(yán)重程度。由此，實(shí)際應(yīng)用的劑量控制可以在較大范圍內(nèi)改變，并因此偏離上面提出的優(yōu)選劑量控制。
可以以上面提到的劑量控制開始最初的治療。如果需要的話，治療通常持續(xù)一段時(shí)期，幾周至幾個(gè)月或幾年，直到疾病或失調(diào)得到控制或被消除?？梢酝ㄟ^本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)公知的方法對(duì)接受本發(fā)明組合物治療的研究對(duì)象做例行監(jiān)控，以確定其療效。對(duì)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)的連續(xù)分析允許在治療期間對(duì)治療制度做改良，以使及時(shí)在任何點(diǎn)服用最優(yōu)療效劑量，并可以確定治療的持續(xù)時(shí)間。這樣，可以在整個(gè)治療過程中，理性地對(duì)治療制度和劑量表進(jìn)行改良，以使服用的組合物能夠以最小量而獲得令人滿意效果，并且給藥過程僅僅持續(xù)成功治療疾病或失調(diào)所必需的那么長(zhǎng)時(shí)間。
本發(fā)明的組合物可以與類鴉片和其它止痛劑相結(jié)合使用，包括麻醉止痛劑、Mu受體止痛劑、Kappa受體止痛劑、非麻醉性(例如，非成癮性)止痛劑、一元胺攝入抑制劑、腺苷調(diào)節(jié)劑、大麻素衍生物、P物質(zhì)拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑和鈉通道阻塞劑。優(yōu)選的聯(lián)合治療法包括與一種或多種化合物一起使用本發(fā)明的組合物，這里的化合物選自aceclofenac、acemetacin、e-乙酰氨基己酸、乙酰氨基苯、乙酰氨基水楊酸苯酯、N-乙酰苯胺、乙酰水楊酸(阿司匹林)、S-腺苷甲硫氨酸、烯氯苯乙酸、阿爾芬太尼、allylprodine、alminoprofen、aloxiprin、alphaprodine、二乙酰水楊酸鋁、氨基苯?；揭宜?、aminochlorthenoxazin、3-氨基-4-羧基丁酸、2-氨基-4-皮考啉、aminopropylon、氨基比林、amixetrine、水楊酸銨、am吡氧噻嗪、amtolmetin guacil、anileridine、安替比林、水楊酸安替比林、antrafenine、apazone、bendazac、benorylate、benoxaprofen、benzpiperylon、benzydamine、benzylmorphine、bermoprofen、bezitramide、α-紅沒藥醇、bromfenac、p-乙酰溴苯胺、5-溴代水楊酸乙酸酯、溴代水楊甙、bucetin、bucloxic acid、bucolome、bufexamac、bumadizon、buprenorphine、butacetin、butibufen、butophanol、乙酰水楊酸鈣、氨甲酰氮草、carbiphene、氯咔唑丙酸、carsalam、氯代丁醇、chlorthenoxazin、膽堿水楊酸鹽、辛可芬、cinmetacin、ciramadol、clidanac、chlometacin、clonitazene、clonixin、clopirac、丁香、可待因、溴甲基可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、cropropamid、crotethamide、desomorphine、dexoxadrol、dextromoramide、dezocine、diampromide、diclofenac sodium、difenamizole、吡啶基聯(lián)苯基乙酰胺、diflunisal、二氫可待因酮、二氫可待因酮烯醇乙酸酯、二氫嗎啡、二羥基鋁乙酰水楊酸鹽、dimenoxadol、dimepheptanol、dimethylthiambutene、dioxaphetyl butyrate、dipipanone、diprocetyl、聯(lián)吡喃酮、ditazol、droxicam、emorfazone、enfenamic acid、epirizole、eptazocine、etersalate、ethenzamide、ethoheptazine、ethoxazene、ethylmethylthiambutene、ethylmorphine、etodolac、etofenamate、etonitazene、丁子香酚、felbinac、苯酮酸、fendosal、fenoprofen、芬太奴、fentiazac、fepradinol、feprazone、floctafenine、flufenamic acid、flunoxaprofen、fluoresone、flupirtine、fluproquazone、氯聯(lián)苯丙酸、fosfosal、龍膽酸、glafenine、glucametacin、水楊酸乙二醇酯、guaiazulene、hydrocodone、hydromorphone、羥基哌魚替啶、ibufenac、布洛芬、ibuproxam、水楊酸咪唑、茚甲新、吲哚洛芬、isofezolac、isoladol、異美沙酮、isonixin、isoxepac、isoxicam、ketobemidone、酮洛芬、ketorolac、p-lactophenetide、lefetamine、levorphanol、lofentanil、lonazolac、lornoxicam、loxoprofen、賴氨酸乙酰水楊酸酯、乙酰水楊酸鎂、meclofenamic acid、甲滅酸、鹽酸麥佩里定、meptazinol、mesalamine、metazocine、美舍東鹽酸鹽、methotrimeprazine、metiazinic acid、metofoline、麥托朋、mofebutazone、mofezolac、morazone、嗎啡、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、水楊酸嗎啡、myrophine、nabumetone、nalbuphine、1-水楊酸萘酯、萘普生、罌粟堿、nefopam、nicomorphine、nifenazone、niflumic acid、nimesulide、5’-氨基-2’-丙氧基退熱冰、norlevorphanol、normethadone、normorphine、norpipanone、olsalazine、鴉片、oxaceprol、oxametacine、惡丙嗪、oxycodone、氧化嗎啡、羥基保泰松、papaveretum、paranyline、parsalmide、戊唑辛、苯基異噁唑基六氫吡啶乙醇、非那西汀、phenadoxone、苯唑星、phenazopyridinehydrochloride、非諾可、phenoperidine、phenopyrazone、苯基乙酰水楊酸、苯基丁氮酮、苯基水楊酸、phenyramidol、pi酮洛芬、piminodine、pipebuzone、piperylone、piprofen、氯苯基氟苯基吡唑乙酸、piritramide、吡氧噻嗪、pranoprofen、proglumetacin、proheptazine、promedol、propacetamol、propiram、丙氧芬、propyphenazone、proquazone、protizinicacid、ramifenazone、remifentanil、rimazolium metilsulfate、salacetamide、水楊苷、水楊酰胺、o-乙酸水楊酰胺、水楊基磺酸、salsalte、salverine、simetride、水楊酸鈉、sufentanil、sulfasalazine、蘇靈大、過氧化岐化酶、噻丙芬、suxibuzone、talniflumate、tenidap、tenoxicam、terofenamate、tetrandrine、噻唑丁酮、tiaprofenic acid、tiaramide、tilidine、tinoridine、tolfenamic acid、tolmetin、tramadol、tropesin、viminol、xenbucin、ximoprofen、zaltoprofen和氯苯酰二甲基吡咯乙酸(參見The MerckIndex，第12版(1996)，Therapeutic Category and Biological ActivityIndex(醫(yī)療類和生物活性索引)，這里列出的題目為“止痛劑”、“抗炎癥”和“退熱劑”)。
特別優(yōu)選的聯(lián)合治療法包括與類鴉片化合物一起使用本發(fā)明的組合物，更特別的是這里類鴉片化合物是可待因、鹽酸麥佩里定、嗎啡以及這些藥物的衍生物。
與選擇性COX-2抑制類藥物一起給藥的化合物可以與藥物分開單獨(dú)配制，也可以與本發(fā)明組合物中的藥物一起共配制。當(dāng)選擇性COX-2抑制類藥物與例如類鴉片藥物的第二種藥物一起共配制時(shí)，第二種藥物可以以立即脫離、快速作用、持續(xù)釋放或雙重釋放方式配制。
實(shí)施例接下來的實(shí)施例僅用于舉例說明的用途，不可被認(rèn)為是限制本發(fā)明領(lǐng)域的意思。實(shí)施例會(huì)使讀者更好的理解本發(fā)明，并更好地感受其優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)施例1制備六個(gè)含有表1所示成分的塞來昔布懸浮液。將所有成分混合，采用Silverson Laboratory Mixer Emulsifier將懸浮液均化5分鐘。
表1.塞來昔布懸浮液S1-S6的組合物(％)

實(shí)施例2取樣前，將實(shí)施例的塞來昔布懸浮液S1到S6在室溫下保持24小時(shí)。每一懸浮液吸取1.5毫升樣品，并分別以60分鐘15800g或10分鐘43000g離心。離心后，用移液吸管從各懸浮液中移取上層清液的0.1到0.5毫升等分試樣；分別用甲醇將各等分試樣稀釋到沉淀的黃原膠中。稀釋的樣品隨即以15分鐘15800g離心。通過對(duì)稀釋的上層清液進(jìn)行高效液相色譜分析，對(duì)懸浮液S1和S3到S5的游離藥物濃度進(jìn)行分析，游離藥物濃度列示在表2中。
表2.塞來昔布懸浮液S1和S3到S5中的游離藥物濃度(毫克/毫升)

如表2中所示，與不含膠態(tài)二氧化硅的塞來昔布懸浮液S1相比，含有膠態(tài)二氧化硅(S3到S5)的塞來昔布懸浮液具有較低的游離藥物濃度，這些數(shù)據(jù)指出，與不含膠態(tài)二氧化硅的懸浮液相比，在含有膠態(tài)二氧化硅的塞來昔布懸浮液中的藥物不易發(fā)生化學(xué)降解。
實(shí)施例3為了評(píng)定膠態(tài)二氧化硅對(duì)沉降和化學(xué)穩(wěn)定性的影響，在三個(gè)不同速率下分別離心塞來昔布懸浮液S1到S3的10毫升等分試樣。在離心過程中的幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，測(cè)量所得沉降物的體積(圖1到3)。如圖1中所示，在1500rpm下離心5、15和30分鐘后，塞來昔布懸浮液S2(含有膠態(tài)二氧化硅，但不含黃原膠)導(dǎo)致0.0375毫升的沉降物體積，在裝有塞來昔布懸浮液S1(含有黃原膠，但不含膠態(tài)二氧化硅)和S3(含有黃原膠和膠態(tài)二氧化硅)的容器中沒有觀察到沉降。
如圖2中所示，在2500rpm下離心30、60和90分鐘后，塞來昔布懸浮液S1顯示出比塞來昔布懸浮液S3更大的沉降物體積。此外，如圖3中所示，在3000rpm下離心5、10和20分鐘后，塞來昔布懸浮液S1和S2可獲得與同等條件下離心的塞來昔布懸浮液S3相比更大的沉降物體積。
數(shù)據(jù)顯示，與單獨(dú)含有黃原膠或膠態(tài)二氧化硅的懸浮液相比，黃原膠和膠態(tài)二氧化硅均存在可以極大提高塞來昔布懸浮液的抗沉降性能?？钩两敌阅苷f明了塞來昔布懸浮液在物理穩(wěn)定性方面的提高。
實(shí)施例4根據(jù)上面所述的試驗(yàn)I測(cè)定塞來昔布懸浮液S1到S4和S6的流變性，在2秒-1下測(cè)量所得的動(dòng)態(tài)粘度和增益值列示在表3中。
表3.塞來昔布懸浮液S1-S4和S6的流變性

如表3中所示，與含有膠態(tài)二氧化硅但不含黃原膠(S2和S6)和含有黃原膠但不含膠態(tài)二氧化硅(S1)的塞來昔布懸浮液相比，既含有黃原膠又含有膠態(tài)二氧化硅(塞來昔布懸浮液S3和S4)會(huì)在增益值方面產(chǎn)生協(xié)合效應(yīng)。在增益值方面的提高顯示了在低應(yīng)力(例如包括在顆粒沉降中的重力應(yīng)力)下存在相對(duì)較高的流阻。不管塞來昔布懸浮液S3和S4顯示的高增益值，在剪切速率為2秒-1下測(cè)量得到的動(dòng)態(tài)粘度仍然相對(duì)較低，顯示了增益值受影響后懸浮液良好的流動(dòng)性。數(shù)據(jù)表明，塞來昔布懸浮液S3和S4在靜止時(shí)是粘稠的，但在中度攪拌后變得易流。靜止時(shí)較高的稠度導(dǎo)致較高的物理穩(wěn)定性。
實(shí)施例5制備五個(gè)含有表4所示成分的塞來昔布懸浮液S7到S11。將所有成分混合，采用Silverson Laboratory Mixer Emulsifier將懸浮液均化5分鐘。
表4.塞來昔布懸浮液S7-S11的組合物(％)

實(shí)施例6根據(jù)上面所述的試驗(yàn)I測(cè)定塞來昔布懸浮液S7到S11的流變性，在2秒-1下測(cè)量所得的動(dòng)態(tài)粘度與增益值列示在表5中。
表5.塞來昔布懸浮液S7到S11的流變性

如表5中所示，在塞來昔布懸浮液S8、S9和S10中的黃原膠含量太少(0.2％或更少)，甚至在有膠態(tài)二氧化硅存在的情況下(S8和S10)，也不足以使懸浮液獲得適宜的物理穩(wěn)定性和觸變性能。相反，對(duì)于塞來昔布懸浮液S11來說，0.5％的黃原膠可以使塞來昔布懸浮液S11獲得適宜的流變性能。塞來昔布懸浮液S7顯示的結(jié)果表明，在本發(fā)明的組合物中高濃度的糖極大提高了增益值和動(dòng)態(tài)粘度，使得懸浮液甚至在輕度攪拌后也不易于浸漬。
所有本說明書中的引文，其內(nèi)容在此引入作為參考。引文的討論不過是為了概括其作者的主張，并不承認(rèn)任何參考包括與專利性相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。說明書保留挑戰(zhàn)所引文獻(xiàn)的正確度及相關(guān)性的權(quán)利。
權(quán)利要求
1.一種口服藥物組合物，其包括低水溶性的藥物和水成液媒介物，其水成液媒介物包括(a)藥理學(xué)可接受的濕潤(rùn)劑、(b)藥理學(xué)可接受的觸變性增稠劑、和(c)藥理學(xué)可接受的無機(jī)懸浮劑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中至少主要部分的藥物以顆粒的形式懸浮在媒介物中形成懸浮液，而且其中濕潤(rùn)劑、增稠劑和懸浮劑的總量和相對(duì)量使得懸浮液為觸變的、基本上絮凝的、以及基本上物理穩(wěn)定的。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中藥物以有效治療和/或預(yù)防的總量存在。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中藥物是低水溶性的選擇性COX-2抑制類藥物。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中選擇性COX-2抑制類藥物是具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物 其中這里R3是甲基或氨基，R4是氫或C1-4的烷基或烷氧基，X是N或CR5，此處R5是氫或鹵素，，Y和Z分別為碳或氮原子，其為未取代的或是在一個(gè)或多個(gè)位置被氧、鹵素、甲基或鹵甲基取代的五元到六元環(huán)的鄰接原子。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中五元到六元環(huán)選自在不超過一個(gè)位置上被取代的環(huán)戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異噁唑和吡啶環(huán)。
7.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中選擇性環(huán)氧酶-2抑制類藥物選自塞來昔布、德拉昔布、戊地昔布、羅非昔布、依他昔布、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氯甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸。
8.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中選擇性環(huán)氧酶-2抑制類藥物是塞來昔布。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中藥物含量占組合物總重量的約0.01％到約15％。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中藥物含量占組合物總重量的約0.01％到約5％。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中濕潤(rùn)劑選自季胺化合物、琥珀酸二辛基磺酸鈉、聚氯乙烯化烷基苯基醚、聚羥亞烴、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油類、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐酯、丙二醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、脂肪酸及其鹽類、甘油脂肪酸酯、山梨醇酐酯、四丁酚醛、及其混合物。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中濕潤(rùn)劑選自氯芐烷胺、苯索氯胺、氯化十六烷基吡啶、琥珀酸二辛基磺酸鈉、壬基酚聚醚9、壬基酚聚醚10、辛基酚聚醚9、聚氧乙烯8辛酸/癸酸甘油酯和甘油二酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯20十六醚和十八醚混合物、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯10油醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、丙二醇月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉、失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇一油酸酯、失水山梨糖醇甘油一棕櫚酸酯、失水山梨糖醇一硬脂酸酯和四丁酚醛及其混合物。
13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中濕潤(rùn)劑是聚山梨醇酯80。
14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中濕潤(rùn)劑的含量為約0.01wt％到約2wt％。
15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中濕潤(rùn)劑的含量為約0.25wt％到約0.75wt％。
16.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中觸變性增稠劑是一種纖維素聚合物。
17.如權(quán)利要求16所述的組合物，其中觸變性增稠劑選自甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素。
18.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中觸變性增稠劑是一種多糖樹膠。
19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中多糖樹膠選自黃原膠、瓜耳膠、阿拉伯樹膠和黃蓍膠。
20.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中多糖樹膠是黃原膠。
21.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中觸變性增稠劑的含量為約0.25wt％到約2wt％。
22.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中觸變性增稠劑的含量為約0.4wt％到約2wt％。
23.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中無機(jī)懸浮劑選自膠態(tài)二氧化硅、膨潤(rùn)土、高嶺土。
24.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中無機(jī)懸浮劑為膠態(tài)二氧化硅。
25.如權(quán)利要求24所述的組合物，其中膠態(tài)二氧化硅的比表面積為約50到約400m2/g。
26.如權(quán)利要求24所述的組合物，其中膠態(tài)二氧化硅的比表面積為約150到約400m2/g。
27.如權(quán)利要求24所述的組合物，其中膠態(tài)二氧化硅的重均粒徑為約7到約40nm。
28.如權(quán)利要求24所述的組合物，其中膠態(tài)二氧化硅的重均粒徑為約10到約25nm。
29.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中無機(jī)懸浮劑的含量為約0.01wt％到約3wt％。
30.如權(quán)利要求24所述的組合物，其中無機(jī)懸浮劑的含量為約0.25wt％到約1wt％。
31.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中觸變性增稠劑和無機(jī)懸浮劑的重量比為約10∶1到約1∶10。
32.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中觸變性增稠劑和無機(jī)懸浮劑的重量比為約2∶1到約1∶2。
33.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中約75％到約100％的藥物是以粒狀懸浮。
34.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中基本所有藥物是以粒狀懸浮。
35.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中少于約25％的藥物是溶解和/或加溶的。
36.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中基本沒有藥物是溶解和/或加溶的。
37.如權(quán)利要求1所述的組合物，按照Test I對(duì)其進(jìn)行分析，其最大粘度為約5到約50Pa·s，在2秒-1下測(cè)得動(dòng)態(tài)粘度為約0.3到約20Pa·s。
38.如權(quán)利要求1所述的組合物，按照Test I對(duì)其進(jìn)行分析，其最大粘度為約5到約25Pa·s，在2秒-1下測(cè)得動(dòng)態(tài)粘度為約0.5到約7Pa·s。
39.一種提高低水溶性藥物的藥物組合物的物理穩(wěn)定性的方法，該方法包括向組合物中加入藥理學(xué)可接受的觸變性增稠劑和足以使其發(fā)生協(xié)合作用以提高組合物物理穩(wěn)定性的量的藥理學(xué)可接受的無機(jī)懸浮劑。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中組合物進(jìn)一步含有濕潤(rùn)劑。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中基本全部藥物以粒狀懸浮在賦形劑中以形成懸浮液。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中組合物基本為抗絮凝的。
43.如權(quán)利要求39所述的方法，其中觸變性增稠劑是纖維素聚合物。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中觸變性增稠劑選自甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、和羥丙基甲基纖維素。
45.如權(quán)利要求39所述的方法，其中觸變性增稠劑是多糖樹膠。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中多糖樹膠選自黃原膠、瓜耳膠、阿拉伯樹膠和黃蓍膠。
47.如權(quán)利要求45所述的方法，其中多糖樹膠是黃原膠。
48.如權(quán)利要求39所述的方法，其中觸變性增稠劑的含量為約0.25wt％到約2wt％。
49.如權(quán)利要求39所述的方法，其中觸變性增稠劑的含量為約0.4wt％到約2wt％。
50.如權(quán)利要求39所述的方法，其中無機(jī)懸浮劑選自膠態(tài)二氧化硅、膨潤(rùn)土、高嶺土。
51.如權(quán)利要求39所述的方法，其中無機(jī)懸浮劑是膠態(tài)二氧化硅。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中膠態(tài)二氧化硅的比表面積為約50到約400m2/g。
53.如權(quán)利要求51所述的方法，其中膠態(tài)二氧化硅的比表面積為約150到約400m2/g。
54.如權(quán)利要求51所述的方法，其中膠態(tài)二氧化硅的重均粒徑為約7到約40nm。
55.如權(quán)利要求51所述的方法，其中膠態(tài)二氧化硅的重均粒徑為約10到約25nm。
56.如權(quán)利要求39所述的方法，其中無機(jī)懸浮劑的含量為約0.01wt％到約3wt％。
57.如權(quán)利要求56所述的方法，其中無機(jī)懸浮劑的含量為約0.25wt％到約1wt％。
58.如權(quán)利要求39所述的方法，其中觸變性增稠劑和無機(jī)懸浮劑的重量比為約10∶1到約1∶10。
59.如權(quán)利要求39所述的方法，其中觸變性增稠劑和無機(jī)懸浮劑的重量比為約2∶1到約1∶2。
60.如權(quán)利要求40所述的方法，其中濕潤(rùn)劑選自季胺化合物、琥珀酸二辛基磺酸鈉、聚氯乙烯化烷基苯基醚、聚羥亞烴、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油類、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐酯、丙二醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、脂肪酸及其鹽類、甘油脂肪酸酯、山梨醇酐酯、四丁酚醛、及其混合物。
61.如權(quán)利要求40所述的方法，其中濕潤(rùn)劑選自氯芐烷胺、苯索氯胺、氯化十六烷基吡啶、琥珀酸二辛基磺酸鈉、壬基酚聚醚9、壬基酚聚醚10、辛基酚聚醚9、聚氧乙烯8辛酸/癸酸甘油酯和甘油二酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯20十六醚和十八醚混合物、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯10油醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、丙二醇月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉、失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇一油酸酯、失水山梨糖醇甘油一棕櫚酸酯、失水山梨糖醇一硬脂酸酯和四丁酚醛及其混合物。
62.如權(quán)利要求40所述的方法，其中濕潤(rùn)劑是聚山梨醇酯80。
63.如權(quán)利要求40所述的方法，其中濕潤(rùn)劑的含量為約0.01wt％到約2wt％。
64.如權(quán)利要求40所述的方法，其中濕潤(rùn)劑的含量為約0.25wt％到約0.75wt％。
65.如權(quán)利要求39所述的方法，其中藥物以有效治療和/或預(yù)防的總量存在。
66.如權(quán)利要求39所述的方法，其中藥物是低水溶性的選擇性環(huán)氧酶-2抑制類藥物。
67.如權(quán)利要求66所述的方法，其中選擇性環(huán)氧酶-2抑制類藥物是具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物 其中這里R3是甲基或氨基，R4是氫或C1-4的烷基或烷氧基，X是N或CR5，此處R5是氫或鹵素，，Y和Z分別為碳或氮原子，其為未取代的或是在一個(gè)或多個(gè)位置被氧、鹵素、甲基或鹵甲基取代的五元到六元環(huán)的鄰接原子。
68.如權(quán)利要求67所述的方法，其中五元到六元環(huán)選自在不超過一個(gè)位置上被取代的環(huán)戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異噁唑和吡啶環(huán)。
69.如權(quán)利要求68所述的方法，其中選擇性環(huán)氧酶-2抑制類藥物選自塞來昔布、德拉昔布、戊地昔布、羅非昔布、依他昔布、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氯甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸。
70.如權(quán)利要求69所述的方法，其中選擇性環(huán)氧酶-2抑制類藥物是塞來昔布。
71.如權(quán)利要求39所述的方法，其中藥物含量占組合物總重量的約0.01％到約15％。
72.如權(quán)利要求39所述的方法，其中藥物含量占組合物總重量的約0.01％到約5％。
73.如權(quán)利要求41所述的方法，其中約75％到約100％的藥物是以粒狀懸浮。
74.如權(quán)利要求73所述的方法，其中基本所有藥物是以粒狀懸浮。
75.如權(quán)利要求39所述的方法，其中少于約25％的藥物是溶解和/或加溶的。
76.如權(quán)利要求39所述的方法，其中基本沒有藥物是溶解和/或加溶的。
77.如權(quán)利要求39所述的方法，按照Test I對(duì)其進(jìn)行分析，其最大粘度為約5到約50Pa·s，在2秒-1下測(cè)得動(dòng)態(tài)粘度為約0.3到約20Pa·s。
78.如權(quán)利要求39所述的方法，按照Test I對(duì)其進(jìn)行分析，其最大粘度為約5到約25Pa·s，在2秒-1下測(cè)得動(dòng)態(tài)粘度為約0.5到約7Pa·s。
全文摘要
提供一種口服藥物組合物，由懸浮在水成液媒介物中的低水溶性藥物所組成，此處的水成液媒介物含有濕潤(rùn)劑、觸變性增稠劑和無機(jī)懸浮劑。組合物是觸變性的、基本抗絮凝的、和基本物理穩(wěn)定的。
文檔編號(hào)A61K47/20GK1549704SQ02815522
公開日2004年11月24日 申請(qǐng)日期2002年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月6日
發(fā)明者G·W·盧, G W 盧 申請(qǐng)人:法瑪西公司