穩(wěn)定的培西加南配方的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供了一種培西加南的局部配方，其中，所述培西加南在長時間保存之后 仍能保持化學和物理性質(zhì)穩(wěn)定；以及提供制備所述配方的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 傷口治療中最引人關(guān)注的是感染。被感染的傷口會推遲傷口愈合過程和延長住院 治療時間。傷口感染往往會導致繼發(fā)感染、截肢甚至死亡。耐抗生素細菌的蔓延對于傷口 感染的治療是一個特別嚴重的問題。事實上，通過廣泛的長期使用，大多數(shù)抗生素實際上形 成了抗藥菌。
[0003] 容易被感染的一種傷口類型是與糖尿病有關(guān)的傷口，包括糖尿病足部潰瘍、以及 在糖尿病人易患的慢性傷口。由糖尿病并發(fā)癥導致的傷口是非常普遍的。糖尿病涉及周圍 神經(jīng)病，它會增加感染傷口不能被系統(tǒng)的抗生素治療治愈的幾率?？赡苄枰?jīng)過數(shù)月才能 使得潰瘍?nèi)@使得病人有再次感染和出現(xiàn)新感染的風險，包括骨感染（骨髓炎）和/或 進行性壞疽的風險。在發(fā)達國家，一般而言，糖尿病，特別是糖尿病足部感染是導致非創(chuàng)傷 性截肢的主要原因；足部潰瘍是目前導致糖尿病相關(guān)疾病住院治療的最常見原因。因此，傷 口感染是對于病人和醫(yī)療系統(tǒng)的主要負擔。
[0004] 系統(tǒng)性抗生素治療常用于治療傷口感染。然而，系統(tǒng)療法經(jīng)常導致若干種副作用， 特別是對于腎臟和肝功能受損的糖尿病患者。此外，由于傷口部位供血受損，系統(tǒng)療法也常 常導致組織滲透不足。大多數(shù)常用的系統(tǒng)抗生素因過度使用都形成了耐藥菌。因此，將抗 生素制劑遞送到傷口的給藥途徑經(jīng)常優(yōu)選有效的局部治療。
[0005] 培西加南是一種用于局部給藥的廣譜抗菌肽。它對經(jīng)常感染皮膚和軟組織的革蘭 氏陽性和革蘭氏陰性微生物具有抗微生物活性。由于培西加南的作用機理的結(jié)果，它具有 誘導耐藥性可能性低和現(xiàn)存治療性抗生素沒有交叉耐藥性的優(yōu)點。然而，很難配制穩(wěn)定的 局部用藥型培西加南組合物，并且目前也沒有這種產(chǎn)品。
[0006] 由于它們表現(xiàn)出化學性質(zhì)不穩(wěn)定、具有多種構(gòu)象、傾向于自我結(jié)合以及同樣表現(xiàn) 出復(fù)雜的物理性質(zhì)不穩(wěn)定，尤其是在局部給藥劑型中，人們往往試圖將肽制成配方?；瘜W和 物理學性質(zhì)的穩(wěn)定性對于有效的和商業(yè)化的制藥配方都是非常關(guān)鍵的。不穩(wěn)定的配方導致 效力減少、質(zhì)量和病人依從性差。尤其是在局部配方中，其在容器中長期保存后，當應(yīng)用于 皮膚時必須要保持穩(wěn)定。因此，仍然存在培西加南局部給藥制劑的需求，該劑型能夠為傷口 感染提供有效的治療，并且該劑型經(jīng)過長期保存后仍然保持化學性質(zhì)和物理性質(zhì)穩(wěn)定。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 總結(jié)
[0008] 本發(fā)明克服了上述問題，并通過提供一種穩(wěn)定的用于局部給藥的培西加南配方推 進了現(xiàn)有技術(shù)。本發(fā)明的配方同時增加了長時期的化學穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性。
[0009] 同樣地，在一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種包含培西加南或其酸加成鹽的局 部配方，包含HLB值在大約12至大約17之間的第一親水型表面活性劑和HLB值在大約3. 5 至大約5. 5之間的第二疏水型表面活性劑，其中，所述第一親水型表面活性劑和第二疏水 型表面活性劑占配方的大約I. 5% w/w至大約5. 0% w/w，并且第一親水型表面活性劑和第 二疏水型表面活性劑之間的重量比使得混合HLB值在大約12. 5至大約14. 5之間。
[0010] 優(yōu)選地，第一親水型表面活性劑的HLB值在大約13至大約16之間，更優(yōu)選地，第 一親水型表面活性劑的HLB值為14. 9。優(yōu)選地，第二疏水型表面活性劑的HLB值在大約3. 5 至大約5. 5之間，更優(yōu)選地，第二疏水型表面活性劑的HLB值為4. 7。
[0011] 優(yōu)選地，第一親水型和第二疏水型表面活性劑占配方的大約2 % w/w至大約4. 5% w/w。更優(yōu)選地，第一親水型和第二疏水型表面活性劑占配方的大約3. 5 % w/w。
[0012] 優(yōu)選地，第一親水型和第二疏水型表面活性劑混合HLB值在大約12. 5至大約14. 5 之間。更優(yōu)選地，第一親水型和第二疏水型表面活性劑混合HLB值在大約13.6。同樣優(yōu)選 地，第一疏水型表面活性劑和第二疏水型表面活性混合HLB值為14. 4。
[0013] 優(yōu)選地,第一親水型表面活性劑是吐溫（Tween)60,第二疏水型表面活性劑是 Span60。
[0014] 在另外一個實施方式中，所述穩(wěn)定的局部配方可包含I. 05(% w/w)的培西加南醋 酸鹽；20·0((%w/w)的丙二醇；0·l( (%w/w)的EDTA;7·5((%w/w)的硬脂醇；2·0( (%w/w) 的鯨錯醇；1. 0 (% w/w)的肉豆蘧酸異丙酯；0,1 (% w/w)的BHT ;0. 43 (% w/w)的Span 60 ; 3. 07 (% w/w)吐溫60 ;0· I (% w/w)的吐溫80和（適量的）醋酸鈉緩沖液。
[0015] 在另外一個實施方式中，所述穩(wěn)定的局部配方可包含I. 05(% w/w)的培西加南醋 酸鹽；20·0((%w/w)的丙二醇；0·l( (%w/w)的EDTA;6·0((%w/w)的硬脂醇；2·0( (%w/w) 的鯨錯醇；3. 0 (% w/w)的肉豆蘧酸異丙酯；0,1 (% w/w)的BHT ;0. 17 (% w/w)的Span 60 ; 3. 33 (% w/w)吐溫60 ;0· I (% w/w)的吐溫80和（適量的）醋酸鈉緩沖液。
[0016] 在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種治療皮膚或傷口感染的方法，其包含在 有需要的病人的感染部位局部施用有效量的本發(fā)明所述的配方。
[0017] 詳細描述
[0018] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以制備包含化學和物理性質(zhì)穩(wěn)定的培西加南局部配方。根據(jù)下述實 施方式的具體描述，能更明顯地展現(xiàn)本發(fā)明的另外方面。
[0019] 為了公開本發(fā)明，下述術(shù)語具有以下含義：
[0020] 術(shù)語"有效成分"指具有治療活性或美容活性的成分。
[0021] 術(shù)語"局部應(yīng)用"指施用于皮膚，包括施用于皮膚傷口、頭發(fā)、耳朵、黏膜、直腸、鼻 腔以及口腔中的牙齒。
[0022] 術(shù)語"穩(wěn)定的配方"指具有足夠的穩(wěn)定性使得可以用作藥物的任意配方。優(yōu)選地， 所述配方具有足夠的穩(wěn)定性使得可以在適合的溫度，優(yōu)選在KTC至30°C之間保存合理的 時間段，優(yōu)選超過一個月，更優(yōu)選超過三個月，甚至更優(yōu)選超過六個月，最優(yōu)選超過一年。優(yōu) 選地，配方在室溫即25°C保存一段時間以后仍保持穩(wěn)定。
[0023] 術(shù)語"物理穩(wěn)定性"是指油和水乳液結(jié)合在一起，在油相和水相之間沒有表現(xiàn)出分 離，產(chǎn)品的物理性質(zhì)沒有顯著改變。
[0024] 術(shù)語"化學穩(wěn)定性"意味著理想比例的治療性制劑保持完整，以及通過化學途徑例 如氧化或水解生成的降解產(chǎn)物的比例處于可接受的水平。特別地，如果在產(chǎn)品的目的保存 溫度經(jīng)過長期保存之后，藥物濃度的降解不超過10%，則一般認為該配方是化學性質(zhì)穩(wěn)定 的；即把藥物濃度保持在大約90%對于有效的產(chǎn)品是很重要的。長期保存之后的穩(wěn)定性可