專利名稱：嘧啶核苷衍生物的晶體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)異的抗腫瘤活性的嘧啶核苷衍生物的晶體、含有該晶體作為有效成分的藥物組合物(特別是抗腫瘤劑)、晶體在制造該藥物組合物過(guò)程中的應(yīng)用、或?qū)⑺幚砩嫌行Я康脑摼w給與溫血?jiǎng)游?特別是人)的疾病(特別是腫瘤性疾病)的預(yù)防方法或治療方法。
背景技術(shù)：
日本專利第2569251號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了式(I)表示的嘧啶核苷衍生物(以下稱為化合物(I)。)?；衔?I)顯示了優(yōu)異的抗腫瘤活性，有望作為有效的腫瘤性疾病的治療藥和預(yù)防藥。
但是，以本化合物作為藥物原料實(shí)際應(yīng)用時(shí)，需要進(jìn)一步要求原料的保存穩(wěn)定性、使用的簡(jiǎn)便性等。
發(fā)明的公開(kāi)發(fā)明人進(jìn)行了各種研究，結(jié)果成功地獲得了含有化合物(I)的晶體。該晶體與日本專利第2569251號(hào)公報(bào)中實(shí)施例1記載的化合物(I)的粉末狀物質(zhì)比較，保存穩(wěn)定性和使用的簡(jiǎn)便性得到顯著改善，另外發(fā)現(xiàn)由于經(jīng)口吸收性等體內(nèi)動(dòng)力學(xué)指標(biāo)優(yōu)異，因而在藥物實(shí)際應(yīng)用方面，是極為有效的晶體，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明是(1)下式(I)
表示的化合物的晶體；(2)(1)的晶體，其中式(I)所示化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽為式(I)所示化合物的水合物；(3)對(duì)(1)或(2)的晶體使用銅Kα射線(波長(zhǎng)λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射線衍射中，在晶面距離為19.53、13.03、9.75、4.17、4.00、3.82、3.68和3.41埃處顯示主峰的晶體；(4)對(duì)(1)或(2)的晶體使用銅Kα射線(波長(zhǎng)λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射線衍射中，在晶面距離為19.36、12.87、9.63、4.70、4.64、4.28、4.10、3.92、3.77和3.48埃處顯示主峰的晶體；(5)對(duì)(1)或(2)的晶體使用銅Kα射線(波長(zhǎng)λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射線衍射中，在晶面距離為19.62、13.06、9.82、4.72、4.63、4.56、4.15、3.98、3.93、3.82、3.45和3.40埃處顯示主峰的晶體；(6)對(duì)(1)或(2)的晶體使用銅Kα射線(波長(zhǎng)λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射線衍射中，在晶面距離為22.52、5.17、4.60、4.28和3.87埃處顯示主峰的晶體；(7)含有(1)～(6)的任意一項(xiàng)所述的晶體作為有效成分的藥物組合物；(8)(7)中所述的藥物組合物，所述藥物組合物是用于預(yù)防或治療腫瘤性疾病的組合物；
(9)(1)～(6)的任意一項(xiàng)所述的晶體用于制造藥物組合物的應(yīng)用；(10)(9)中所述的應(yīng)用，其中藥物組合物是用于預(yù)防或治療腫瘤性疾病的組合物；(11)疾病的預(yù)防或治療方法，所述方法是將藥理上有效量的(1)～(6)中任意一項(xiàng)所述的晶體給與溫血?jiǎng)游铮?12)(11)所述的方法，其中所述疾病是腫瘤性疾?。?13)(11)或(12)所述的方法，其中所述溫血?jiǎng)游餅槿恕?br> 本發(fā)明的晶體是指其內(nèi)部立體結(jié)構(gòu)中，構(gòu)成原子(或原子集團(tuán))規(guī)則地重復(fù)排列的固體，可區(qū)別于不具規(guī)則排列的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的非晶形固體。
即使是相同化合物的晶體，根據(jù)結(jié)晶條件的不同，也可以生成多種具有不同的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)的晶體(多晶型)，本發(fā)明的晶體可以是這些多晶型的任意一種，也可以是2種以上多晶型的混合物。
含有本發(fā)明的化合物(I)的晶體其中的一個(gè)形式可以是例如使用銅Kα射線(波長(zhǎng)λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射線衍射中，在晶面距離d＝19.53、13.03、9.75、4.17、4.00、3.82、3.68和3.41埃處顯示主峰的晶體。這里，主峰是以表示晶面距離d＝9.75埃的峰強(qiáng)度為100時(shí)，相對(duì)強(qiáng)度為36以上的峰。
晶面距離d可以在式2dsinθ＝nλ中，以n＝1來(lái)計(jì)算。
還可以是例如使用銅Kα射線(波長(zhǎng)λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射線衍射中，在晶面距離d＝19.36、12.87、9.63、4.70、4.64、4.28、4.10、3.92、3.77和3.48埃處顯示主峰的晶體。這里，主峰是以表示晶面距離d＝3.92埃的峰強(qiáng)度為100時(shí)，相對(duì)強(qiáng)度為53以上的峰。
進(jìn)一步可以是例如使用銅Kα射線(波長(zhǎng)λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射線衍射中，在晶面距離d＝19.62、13.06、9.82、4.72、4.63、4.56、4.15、3.98、3.93、3.82、3.45和3.40埃處顯示主峰的晶體。這里，主峰是以表示晶面距離d＝4.56埃的峰強(qiáng)度為100時(shí)，相對(duì)強(qiáng)度為30以上的峰。
進(jìn)一步還可以是例如使用銅Kα射線(波長(zhǎng)λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射線衍射中，在晶面距離d＝22.52、5.17、4.60、4.28和3.87埃處顯示主峰的晶體。這里，主峰是以表示晶面距離d＝22.52埃的峰強(qiáng)度為100時(shí)，相對(duì)強(qiáng)度為36以上的峰。
當(dāng)化合物(I)的晶體放置于大氣中、或與水或有機(jī)溶劑混合，吸收水或溶劑，形成水合物或溶劑化物時(shí)，這些水合物和溶劑化物也包含在本發(fā)明中。
化合物(I)可以按照日本專利第2569251號(hào)公報(bào)所公開(kāi)的方法或類似的方法制備。
化合物(I)晶體的制備可以是將化合物(I)溶解于適當(dāng)?shù)娜軇?，調(diào)節(jié)pH，濃縮溶液，冷卻，進(jìn)行良好溶劑與弱溶劑的混合等，使化合物(I)成為過(guò)飽和態(tài)并析出。
另外，可以使某種晶體或非晶形的固體懸浮于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，成為漿狀，然后通過(guò)攪拌，使其通過(guò)溶劑介質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N晶體。
晶體的析出可以在反應(yīng)容器中自然開(kāi)始，也可以通過(guò)加入晶種、給予超聲波刺激、摩擦反應(yīng)容器表面等機(jī)械刺激來(lái)使其開(kāi)始析出或促進(jìn)析出。
使化合物(I)或其藥理上可接受的鹽結(jié)晶的溫度通常為0～60℃，優(yōu)選5～45℃。
析出的晶體可以通過(guò)例如過(guò)濾、離心或傾析法來(lái)分離。分離后的晶體可以根據(jù)需要用適當(dāng)?shù)娜軇┫礈?。洗滌可以采用例如水；乙醇、異丙醇等醇類；丙酮等酮類；甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類；甲苯、二甲苯等芳族烴類；乙腈等腈類；二乙醚、四氫呋喃等醚類等溶劑以及它們的混合溶劑進(jìn)行，優(yōu)選含水或無(wú)水乙酸甲酯。
分離后的晶體通常使其在10～100℃，優(yōu)選30～50℃下干燥至重量幾乎恒定。晶體的干燥可以根據(jù)需要，在硅膠或氯化鈣等干燥劑存在下、或減壓下進(jìn)行。
干燥后的晶體通?？梢允蛊湓?0～30℃溫度和20～90％相對(duì)濕度下，優(yōu)選在20～30℃溫度和50～80％相對(duì)濕度下吸濕至重量幾乎恒定。
得到的晶體可通過(guò)重結(jié)晶和晶漿提純來(lái)提高其純度和品質(zhì)。
重結(jié)晶可以通過(guò)下述有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域通常使用的方法，使化合物(I)或其藥理上可接受的鹽重結(jié)晶①加熱溶解后冷卻的方法；②溶解后，餾去溶劑進(jìn)行濃縮的方法；③溶解于良好溶劑，通過(guò)加入弱溶劑使晶體析出的方法等。
晶漿提純是指將化合物的晶體懸浮于適當(dāng)?shù)娜軇瑪嚢柙搼腋∫?，重新收集結(jié)晶的提純方法。
晶漿提純中使用的溶劑可以有例如丙酮、丁酮等酮類；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類；乙腈等腈類；二氯甲烷、三氯甲烷等鹵化烴類；甲苯、二甲苯等芳族烴類；乙醇、異丙醇等醇類；二乙醚、四氫呋喃等醚類；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類；水；己烷等脂族烴類；二異丙醚、二乙醚等醚類等溶劑以及它們的混合溶劑，優(yōu)選丙酮、丁酮等酮類；甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類；乙腈等腈類；或乙醇、異丙醇等醇類以及它們的含水溶劑，更優(yōu)選含水或無(wú)水乙酸甲酯。
重結(jié)晶和晶漿提純得到的晶體也可以與上述同樣地分離。
將化合物(I)的晶體作為藥物，特別是腫瘤疾病的治療劑或預(yù)防劑使用時(shí)，其本身，或與適當(dāng)?shù)乃幚砩峡山邮艿馁x形劑、稀釋劑等混合，可以制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、注射劑、軟膏劑、溶液劑、混懸劑、氣霧劑、錠劑等，經(jīng)口或非經(jīng)口給與。
這些制劑可以使用下述添加劑按照周知的方法制造賦形劑(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇等糖類；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；普魯蘭；輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅鋁酸鎂等硅酸鹽類；磷酸鈣等磷酸鹽類；碳酸鈣等碳酸鹽類；硫酸鈣等硫酸鹽類等)、粘合劑(例如上述賦形劑；明膠；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇等)、崩解劑(例如上述賦形劑；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等化學(xué)改性淀粉或纖維素衍生物等)、潤(rùn)滑劑(例如滑石粉；硬脂酸；硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；硅膠；V字膠；蜂蠟、鯨蠟等蠟類；硼酸；乙二醇；富馬酸、己二酸等羧酸類；苯甲酸鈉等羧酸鈉鹽；硫酸鈉等硫酸鹽類；亮氨酸；十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂等十二烷基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；上述賦形劑中的淀粉衍生物等)、穩(wěn)定劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等對(duì)羥基苯甲酸酯類；氯代丁醇、芐醇、苯乙醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚等酚類；硫柳汞；乙酸酐；山梨酸等)、矯味劑(例如通常使用的甜味劑、酸味劑、香料等)、懸浮劑(例如聚山梨醇酯80、羧甲基纖維素鈉等)、稀釋劑、制劑用溶劑(例如水、乙醇、甘油等)。
其使用量根據(jù)受藥者的癥狀、體重、年齡等而不同，優(yōu)選根據(jù)癥狀，每天給與下限0.1mg(優(yōu)選1mg)、上限100mg(優(yōu)選50mg)，每天1次至數(shù)次給藥。
實(shí)施發(fā)明的最佳形式下面例舉實(shí)施例、試驗(yàn)例和制劑例，更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。
(實(shí)施例1)晶體B(a)向30g日本專利第2569251號(hào)公報(bào)實(shí)施例1(1d)的化合物2’-氰基-2’-脫氧-N4-棕櫚酰-1-β-D-阿糖呋喃基胞嘧啶中加入300ml 2.5％體積的含水乙酸甲酯，加熱至約55℃使其溶解。以約0.5℃/min的速度冷卻至5℃。冷卻過(guò)程中，在45℃附近時(shí)析出了片狀晶體。在5℃攪拌20分鐘，然后將其過(guò)濾，用30ml 2.5％體積的含水乙酸甲酯洗滌，得到28.78g(含量為97.9％)的目標(biāo)晶體，收率為96.0％[N/N]。
(b)向8.7Kg日本專利第2569251號(hào)公報(bào)實(shí)施例1(1d)的化合物2’-氰基-2’-脫氧-N4-棕櫚酰-1-β-D-阿糖呋喃基胞嘧啶中加入80L 1.9％體積的含水乙酸甲酯，在約23℃下攪拌1.5小時(shí)，然后將其過(guò)濾，用20L 1.9％體積的含水乙酸甲酯洗滌，干燥，得到7.7Kg(含量為97.3％)的目標(biāo)晶體，收率為90.1％[N/N]。
(實(shí)施例2)晶體C(a)向30g日本專利第2569251號(hào)公報(bào)實(shí)施例1(1d)的化合物2’-氰基-2’-脫氧-N4-棕櫚酰-1-β-D-阿糖呋喃基胞嘧啶中加入600ml 4％體積的含水乙酸甲酯，加熱至約50℃使其溶解。以約0.5℃/min的速度冷卻至40℃并攪拌。攪拌過(guò)程中析出了晶體B，但緩緩轉(zhuǎn)變?yōu)獒槧罹w。攪拌60分鐘后，以約0.5℃/min的速度冷卻至25℃。在25℃下攪拌60分鐘，然后將其過(guò)濾，用30ml 4％體積的含水乙酸甲酯洗滌，得到23.74g(含量為98.5％)的目標(biāo)晶體，收率為79.7％[N/N]。
(b)向60g日本專利第2569251號(hào)公報(bào)實(shí)施例1(1d)的化合物2’-氰基-2’-脫氧-N4-棕櫚酰-1-β-D-阿糖呋喃基胞嘧啶中加入600ml 2.5％體積的含水乙酸甲酯，在約23℃下攪拌2小時(shí)。以約0.5℃/min的速度冷卻至12℃，攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾，用180mL 2.5％體積的含水乙酸甲酯洗滌，干燥，得到55.1g(含量為94.5％)的目標(biāo)晶體，收率為89.6％[N/N]。
(實(shí)施例3)晶體C(I)1)將干燥的晶體C在濕度45％以上的氣氛下放置約20分鐘，得到目標(biāo)晶體。
2)向干燥的晶體C中加入約1/3重量％的水，揉合3分鐘，得到目標(biāo)晶體。
(實(shí)施例4)晶體D(a)向10.0g日本專利第2569251號(hào)公報(bào)實(shí)施例1(1d)的化合物2’-氰基-2’-脫氧-N4-棕櫚酰-1-β-D-阿糖呋喃基胞嘧啶中加入400ml無(wú)水乙酸甲酯，加熱至約60℃使其溶解。以約0.5℃/min的速度冷卻，在43℃析出了晶體。冷卻至25℃后過(guò)濾，得到8.8g目標(biāo)晶體，收率為88.4％。
(b)向50g日本專利第2569251號(hào)公報(bào)實(shí)施例1(1d)的化合物2’-氰基-2’-脫氧-N4-棕櫚酰-1-β-D-阿糖呋喃基胞嘧啶中加入1500ml乙酸甲酯，加熱至約50℃，攪拌1小時(shí)。以約0.5℃/min的速度冷卻至40℃。攪拌30分鐘后過(guò)濾、干燥，得到37.0g(含量99.2％)目標(biāo)晶體，收率為74.2％[N/N]。
(試驗(yàn)例1)穩(wěn)定性試驗(yàn)以日本專利第2569251號(hào)公報(bào)實(shí)施例1(1d)所記載的化合物(I)的非晶形粉末(非晶形A)為對(duì)照，將實(shí)施例1、2和4中得到的本發(fā)明的晶體B、晶體C和晶體D以及上述對(duì)照非晶形A在60℃、氮?dú)鈿夥障旅芊獗４?，測(cè)定5天、10天、17天后的殘存率。
使用高效液相色譜(HPLC)進(jìn)行測(cè)定，以開(kāi)始時(shí)的含量為100％，由保存后的化合物含量值計(jì)算得出化合物的殘存率(％)。HPLC的測(cè)定條件如下所示。
柱化學(xué)品檢查協(xié)會(huì)L-column ODS(4.6mm×250mm)流動(dòng)相乙腈∶水∶乙酸＝750∶250∶1流速1.0mL/min檢測(cè)249nm柱溫40℃ 各化合物在60℃、氮?dú)鈿夥障碌姆€(wěn)定性(殘存率)

表1的結(jié)果表明在60℃、氮?dú)鈿夥障?，化合?I)的非晶形粉末(非晶形A)穩(wěn)定性極低，17天后，殘存率降至62.5％。而本發(fā)明的實(shí)施例1和2中得到的晶體B和C在同樣條件下，顯示殘存率為100％，另外實(shí)施例4中得到的晶體D顯示98.4％，具有極高的穩(wěn)定性。
(制劑例1)溶液劑1配制溶液劑，使實(shí)施例1的化合物為10％(W/W)、苯扎氯銨為0.04％(W/W)、苯乙醇為0.40％(W/W)、凈化水為89.56％(W/W)。
(制劑例2)溶液劑2配制溶液劑，使實(shí)施例1的化合物為10％(W/W)、苯扎氯銨為0.04％(W/W)、聚乙二醇400為10％(W/W)、丙二醇為30％(W/W)、凈化水為39.96％(W/W)。
(制劑例3)散劑配制散劑，使實(shí)施例1的化合物為40％(W/W)、乳糖為60％(W/W)。
(制劑例4)氣霧劑配制氣霧劑，使實(shí)施例1的化合物為10％(W/W)、卵磷脂為0.5％(W/W)、氟里昂11為34.5％(W/W)、氟里昂12為55％(W/W)。
工業(yè)可利用性本發(fā)明的化合物(I)的晶體與非晶形粉末比較，是保存穩(wěn)定性優(yōu)異、方便實(shí)際應(yīng)用的晶體，另外，其經(jīng)口吸收性等體內(nèi)動(dòng)力學(xué)性能優(yōu)異，因此可用作藥物原料(特別是腫瘤疾病的治療劑或預(yù)防劑)。


圖1是用銅Kα射線(波長(zhǎng)λ＝1.54埃)照射實(shí)施例1中得到的晶體B得到的粉末X射線衍射圖譜。
圖2是用銅Kα射線(波長(zhǎng)λ＝1.54埃)照射實(shí)施例2中得到的晶體C得到的粉末X射線衍射圖譜。
圖3是用銅Kα射線(波長(zhǎng)λ＝1.54埃)照射實(shí)施例3中得到的晶體C(I)得到的粉末X射線衍射圖譜。
圖4是用銅Kα射線(波長(zhǎng)λ＝1.54埃)照射實(shí)施例4中得到的晶體D得到的粉末X射線衍射圖譜。
圖1～圖4中，粉末X射線分析圖譜的縱軸以計(jì)數(shù)/秒(cps)單位表示衍射強(qiáng)度，橫軸表示衍射角2θ(度)。
權(quán)利要求
1.下式(I) 表示的化合物的晶形。
2.權(quán)利要求1的晶形，所述式(I)所示化合物是水合物。
3.權(quán)利要求1或2的晶形，所述晶形在用銅Kα射線(波長(zhǎng)λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射線衍射中，在晶面距離為19.53、13.03、9.75、4.17、4.00、3.82、3.68和3.41埃處顯示主峰。
4.權(quán)利要求1或2的晶形，所述晶形在用銅Kα射線(波長(zhǎng)λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射線衍射中，在晶面距離為19.36、12.87、9.63、4.70、4.64、4.28、4.10、3.92、3.77和3.48埃處顯示主峰。
5.權(quán)利要求1或2的晶形，所述晶形在用銅Kα射線(波長(zhǎng)λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射線衍射中，在晶面距離為19.62、13.06、9.82、4.72、4.63、4.56、4.15、3.98、3.93、3.82、3.45和3.40埃處顯示主峰。
6.權(quán)利要求1或2的晶形，所述晶形在用銅Kα射線(波長(zhǎng)λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射線衍射中，在晶面距離為22.52、5.17、4.60、4.28和3.87埃處顯示主峰。
7.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有權(quán)利(1)～(6)的任意一項(xiàng)的晶形作為有效成分。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，所述藥物組合物是用于預(yù)防或治療腫瘤疾病的組合物。
9.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的晶形在制備用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游锏哪[瘤的藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述溫血?jiǎng)游锸侨恕?br> 全文摘要
本發(fā)明提供具有優(yōu)異的抗腫瘤活性的嘧啶核苷衍生物晶形。所述晶形是下式(I)表示的化合物的晶形。
文檔編號(hào)A61K31/7068GK1501939SQ0280793
公開(kāi)日2004年6月2日 申請(qǐng)日期2002年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月9日
發(fā)明者瀧田崇, 大塚惠一, 沼上英治, 原島達(dá), 一, 治 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社